JP6949645B2 - 医薬組成物 - Google Patents

Description

本発明は、シャクヤク及び／又はそのエキスの不快臭を抑制できる医薬組成物に関する。

シャクヤク及びそのエキスには、筋緊張緩和作用、血管拡張、抗炎症、鎮静、鎮痛等の作用があることが知られており、医薬品への応用が検討されている。例えば、特許文献１には、シャクヤク、ショ糖脂肪酸エステル、モノグリセリン脂肪酸エステル、グリチルリチン酸又はその塩、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及びポリビニルピロリドンを含む経口液剤組成物は、低温で保存しても沈殿や白濁の生成を抑制でき、性状を長期間安定に維持できることが開示されている。また、特許文献２には、フェニルプロピオン酸系消炎鎮痛薬、特定量のシャクヤクエキス、及び特定量の制酸剤を含む医薬組成物は、フェニルプロピオン酸系消炎鎮痛薬の副作用である胃粘膜障害を軽減できることが開示されている。しかしながら、シャクヤク及びそのエキスには特有の不快臭があり、シャクヤク及び／又はそのエキスを含む製剤は、シャクヤク及び／又はそのエキスに起因する不快臭が経時的に増大するという欠点がある。このような不快臭は、服用感の悪化や服薬コンプライアンスの低下をもたらすため、シャクヤク及び／又はそのエキスの不快臭を抑制するため製剤化技術の開発が求められている。

従来、不快臭を伴う成分については、コーティング錠や糖衣錠に製剤化することによって、不快臭をマスキングできることが知られている。しかしながら、コーティング錠や糖衣錠として製剤化する場合、製造時間やコストの増大を招くという欠点がある。

また、特許文献３には、シャクヤクを含む葛根湯液剤に関して、（ａ）白糖、ハチミツ及び／又は異性化糖と、（ｂ）スクラロース、ステビア及び／又はソーマチンと、（ｃ）特定のフルーツ系香料、ショウガ香料及び／又はトウガラシ香料とを特定量組み合わせて含み、且つ糖度が２〜２０である葛根湯液剤組成物は、葛根湯液剤に由来する不快臭を抑制できることが開示されている。しかしながら、特許文献３では、シャクヤク及び／又はそのエキス自体の不快臭に対する抑制効果については検証されていない。また、特許文献３の技術では、液剤にしか適用されず、しかも複数の甘味料の配合が不可欠になっているため、製剤処方に制約が多く、近年の多様化する製剤処方に対応できないケースがある。そこで、シャクヤク及び／又はそのエキスの不快臭を抑制できる新たな製剤技術の開発が望まれている。

一方、ナブメトンは、白色〜帯黄白色を呈する結晶又は結晶性の粉末であり、水には殆ど解けず、それ自体は味も示さない成分である。また、ナブメトンは、長時間作用型の鎮痛作用があり、繰り返す痛みをぶり返しなく鎮めるのに適していることが知られている。しかしながら、従来、ナブメトンをシャクヤク及び／又はそのエキスと共に配合した製剤は報告されておらず、ナブメトンが、シャクヤク及び／又はそのエキスの不快臭に対して及ぼす影響については一切明らかにされていない。

国際公開第2007/135774号 特開2014-070024号公報 特開2012-193178号公報

本発明の目的は、シャクヤク及び／又はそのエキスを含む医薬組成物において、シャクヤク及び／又はそのエキスの不快臭を抑制する製剤化技術を提供することである。

本発明者は、前記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、シャクヤク及び／又はそのエキスと共にナブメトンを配合した医薬組成物では、シャクヤク及び／又はそのエキスの不快臭を抑制できることを見出した。また、本発明者は、シャクヤク及び／又はそのエキスを製剤化して保存すると、シャクヤク及び／又はそのエキスの不快臭は経時的に増大するという新たな知見を得たが、シャクヤク及び／又はそのエキスと共に所定量のナブメトンを配合した場合には、経時的に増大する不快臭をより一層効果的に抑制できることをも見出した。本発明は、これらの知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである。

即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１． シャクヤク及び／又はそのエキス、並びにナブメトンを含有する、医薬組成物。
項２． シャクヤク及び／又はそのエキスの原生薬換算量の総量１００重量部当たり、ナブメトンを１〜１０００００重量部含む、項１に記載の医薬組成物。
項３． シャクヤクを０．０１〜９５重量％、又はシャクヤクエキスを医薬組成物１００重量部当たり原生薬換算量で０．０１〜９５０重量部含む、項１又は２に記載の医薬組成物。
項４． ナブメトンを５〜９９．９重量％含む、項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
項５． 固体状製剤である、項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
項６． ナブメトンを有効成分とする、シャクヤク及び／又はそのエキスの不快臭抑制剤。
項７． 医薬組成物に、シャクヤク及び／又はそのエキスと共にナブメトンを配合する、シャクヤク及び／又はそのエキスの不快臭低減方法。

本発明によれば、医薬組成物に含まれるシャクヤク及び／又はそのエキスの不快臭を抑制できる。特に、本発明の好適な一態様では、経時的に増大するシャクヤク及び／又はそのエキスの不快臭をより一層効果的に抑制することもできる。そのため、本発明によれば、シャクヤク及び／又はそのエキスを含む医薬組成物を服用し易くし、服薬コンプライアンスを高めることができる。

１．医薬組成物
本発明の医薬組成物は、シャクヤク及び／又はそのエキス、並びにナブメトンを含有することを特徴とする。以下、本発明の医薬組成物について詳述する。

シャクヤク及び／又はそのエキス
本発明の医薬組成物はシャクヤク及び／又はそのエキスを含有する。シャクヤク及び／又はそのエキスには不快臭があるが、本発明では、ナブメトンを使用することによって、かかる欠点を克服し、シャクヤク及び／又はそのエキスの不快臭を抑制することができる。

シャクヤク（芍薬）は、ボタン科（Ｐａｅｏｎｉａｃｅａｅ）のシャクヤクＰａｅｏｎｉａ ｌａｃｔｉｆｌｏｒａ Ｐａｌｌａｓ又はその他近縁植物の根であり、生薬（日本薬局方）として使用されている公知の成分である。本発明に使用されるシャクヤクは、粉砕物、細切物、及びこれらの乾燥物のいずれであってもよい。

また、シャクヤクエキスは、医薬部外品原料規格にも記載されている公知の成分であり、シャクヤク又はその他近縁植物の根に対して抽出溶媒を用いて抽出処理することにより得ることができる。

シャクヤクエキスの抽出処理に使用される抽出溶媒としては、例えば、水；エタノール等の低級アルコール；１，３−ブチレングリコール等の多価アルコール；これらの混合液等の極性溶媒が挙げられ、好ましくは水、エタノール、１，３−ブチレングリコール、又はこれらの混合溶媒である。

シャクヤクエキスの製造にて採用される抽出方法については、特に制限されず、植物抽出物の製造に使用される一般的な抽出手法であればよい。例えば抽出溶媒中にシャクヤクを冷浸、温浸等によって浸漬し、必要に応じて撹拌する方法；パーコレーション法；水蒸気蒸留法等を挙げることができる。得られた抽出液を、必要に応じてろ過または遠心分離によって固形物を除去することにより、シャクヤクエキスを回収できる。本発明の医薬組成物では、上記抽出処理により得られた液状のエキスをそのまま使用してもよいが、必要に応じて、一部又は全ての溶媒を除去して濃縮液若しくは乾燥物（エキス末、乾燥エキス）として使用してもよい。また、これらの濃縮物若しくは乾燥物を更に精製処理に供してもよく、更にこれらを適当な溶剤に溶解もしくは懸濁して用いることもできる。

シャクヤク及びそのエキスについては、商業的に販売されているので、本発明では商業的に入手したものを使用してもよい。

本発明の医薬組成物では、シャクヤク又はそのエキスの一方を単独で使用してもよく、これらを併用してもよい。特に、シャクヤクエキスは、有効成分が濃縮されており、製剤量を減じることができ、所望の剤型への製剤化も容易であるため、本発明において好適に使用される。

本発明の医薬組成物において、シャクヤク及び／又はそのエキスの含有量については、剤型、用途、一日当たりの投与量等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、シャクヤク自体を使用する場合であれば、シャクヤクの含有量として、０．０１〜９５重量％、好ましくは０．１〜９５重量％、更に好ましくは１〜９５重量％、特に好ましくは１０〜９０重量％、より好ましくは１５〜８０重量％、特に好ましくは１５〜７０重量％、より一層好ましくは１５〜６０重量％が挙げられる。また、シャクヤクのエキスを使用する場合であれば、本発明の医薬組成物の総量１００重量部当たり、シャクヤクエキスが原生薬換算量で０．０１〜９５０重量部、好ましくは０．１〜６７０重量部、更に好ましくは１〜６７０、特に好ましくは１０〜６３０重量部、より好ましくは１０〜４００重量部、特に好ましくは１０〜３００重量部、より一層好ましくは１５〜２００重量部が挙げられる。

なお、本明細書において、「原生薬換算量」とは、その成分量を得るために必要な原生薬の重量（乾燥重量）である。シャクヤク自体の場合であれば配合するシャクヤクの重量が原生薬換算量になり、シャクヤクエキスの場合であれば、配合されるシャクヤクエキスの量を得るために必要な原生薬（シャクヤク）の乾燥重量が原生薬換算量になる。

本発明の医薬組成物において、シャクヤク及び／又はそのエキスの一日当たりの投与量については、剤型、用途、投与形態等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、原生薬換算量で１〜９０００ｍｇ／日、好ましくは１０〜６０００ｍｇ／日、更に好ましくは３０〜６０００ｍｇ／日、特に好ましくは６０〜５５００ｍｇ／日が挙げられる。

ナブメトン
本発明の医薬組成物では、シャクヤク及び／又はそのエキスの不快臭を抑制するために、ナブメトンを含有する。

ナブメトンとは、４−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−２−ブタノンとも称される公知の化合物である。

また、本発明の医薬組成物において、ナブメトンの含有量については、剤型等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、５〜９９．９重量％、好ましくは１０〜９５重量％、更に好ましくは２０〜９０重量％が挙げられる。また、後記する試験例に示すようにシャクヤク及び／又はそのエキスの不快臭は経時的に増大することが確認されているが、ナブメトンの含有量が、３０〜８５重量％、特に４０〜８５重量％の場合には、経時的に増大するシャクヤク及び／又はそのエキスの不快臭をより一層効果的に抑制することが可能になる。それ故、本発明の医薬組成物におけるナブメトンの含有量の特に好適な範囲として、３０〜８５重量％、とりわけ４０〜８５重量％が挙げられる。

本発明の医薬組成物において、シャクヤク及び／又はそのエキスに対するナブメトンの比率については、両成分の含有量に応じて定まるが、シャクヤク及び／又はそのエキスの不快臭をより一層効果的に抑制するという観点から、シャクヤク及び／又はそのエキスの原生薬換算量の総量１００重量部当たり、ナブメトンが１〜１０００００重量部、好ましくは３〜９０００重量部、更に好ましくは５〜３０００重量部、より好ましくは１０〜１５００重量部、特に好ましくは１０〜２００重量部、最も好ましくは３０〜２００重量部となる比率が挙げられる。

本発明の医薬組成物において、ナブメトンの一日当たりの投与量については、特に制限されないが、例えば、１００〜１０００ｍｇ／日、好ましくは２００〜９００ｍｇ／日、更に好ましくは４００〜９００ｍｇ／日、特に好ましくは６００〜８００ｍｇ／日が挙げられる。

その他の含有成分
本発明の医薬組成物には、シャクヤク及び／又はそのエキス並びにナブメトン以外に、必要に応じて、他の薬理成分を含んでいてもよい。このような薬理成分の種類については、特に制限されないが、例えば、ナブメトン以外の鎮痛剤、腸管運動改善剤、制酸剤、健胃剤、消化剤、整腸剤、鎮痙剤、粘膜修復剤、抗炎症剤、収れん剤、鎮吐剤、鎮咳剤、去痰剤、消炎酵素剤、鎮静催眠剤、抗ヒスタミン剤、強心利尿剤、抗菌剤、血管収縮剤、血管拡張剤、局所麻酔剤、シャクヤク以外の生薬、シャクヤクエキス以外の生薬エキス末、ビタミン類、カフェイン類、メントール類、ポリフェノール等が挙げられる。これらの薬理成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、これらの薬理成分の含有量については、使用する薬理成分の種類や医薬組成物の剤型等に応じて適宜設定すればよい。

本発明の医薬組成物には、所望の剤型に調製するために、必要に応じて、薬学的に許容される基剤や添加剤等が含まれていてもよい。このような基剤及び添加剤としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、等張化剤、可塑剤、分散剤、乳化剤、溶解補助剤、湿潤化剤、安定化剤、懸濁化剤、粘着剤、コーティング剤、光沢化剤、水、油脂類、ロウ類、炭化水素類、脂肪酸類、高級アルコール類、エステル類、水溶性高分子、界面活性剤、金属石鹸、低級アルコール類、多価アルコール、ｐＨ調整剤、緩衝剤、酸化防止剤、紫外線防止剤、防腐剤、矯味剤、香料、粉体、増粘剤、色素、キレート剤、等が挙げられる。これらの基剤や添加剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、これらの基剤や添加剤の含有量については、使用する添加成分の種類や医薬組成物の剤型等に応じて適宜設定すればよい。

剤型・投与形態
本発明の医薬組成物の剤型については、固体状、半固体状、又は液体状のいずれであってもよい。

本発明の医薬組成物の剤型として、具体的には、錠剤、丸剤、カプセル剤（軟カプセル剤、硬カプセル剤）、散剤、顆粒剤（ドライシロップを含む）等の固体状製剤；ゼリー剤、フォーム剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤等の半固体状製剤；液剤、懸濁剤、シロップ剤、ローション剤、スプレー剤、エアゾール剤、乳液剤等の液体状製剤が挙げられる。これらの剤型の中でも、固体状製剤は、シャクヤク及び／又はそのエキスの不快臭が顕著に感じられ易く、その抑制が強く求められる剤型であり、本発明の医薬組成物の剤型として好適である。

本発明の医薬組成物を前記剤型に調製するには、シャクヤク及び／又はそのエキス、ナブメトン、並びに必要に応じて添加される他の薬理成分、基剤、及び添加剤を用いて、医薬分野で採用されている通常の製剤化手法に従って製剤化すればよい。

本発明の医薬組成物の投与形態については、特に制限されず、経口投与、経皮投与、経腸投与、経粘膜投与、血管内（動脈内又は静脈内）投与等のいずれであってもよいが、好ましくは経口投与が挙げられる。

用途
本発明の医薬組成物は、シャクヤク及び／又はそのエキスによる筋緊張緩和作用、血管拡張、抗炎症、鎮静、鎮痛等の作用を発揮すると共に、ナブメトンによる鎮痛作用を発揮できるので、例えば、頭痛・月経痛（生理痛）・歯痛・抜歯後の疼痛・咽喉痛・腰痛・関節痛・神経痛・筋肉痛・肩こり痛・耳痛・打撲痛・骨折痛・ねんざ痛・外傷痛の鎮痛；悪寒・発熱時の解熱等の目的で使用することができる。

２．シャクヤク及び／又はそのエキスの不快臭抑制剤、及びシャクヤク及び／又はそのエキスの不快臭低減方法
前述するように、ナブメトンは、シャクヤク及び／又はそのエキスの不快臭を抑制することができる。従って、本発明は、更に、ナブメトンを有効成分とするシャクヤク及び／又はそのエキスの不快臭抑制剤を提供する。また、本発明は、医薬組成物に、シャクヤク及び／又はそのエキスと共にナブメトンを配合する、シャクヤク及び／又はそのエキスの不快臭低減方法を提供する。

前記不快臭抑制剤はナブメトンの添加剤としての用途であり、また、前記不快臭低減方法は、ナブメトンを利用して、シャクヤク及び／又はそのエキスを含む医薬組成物の不快臭を抑制する方法である。

前記不快臭抑制剤及び不快臭低減方法において、使用する成分の種類や使用量、医薬組成物の形態等については、前記「１．医薬組成物」の欄に示す通りである。

以下に実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

試験例１
表１に示す組成の錠剤（１錠当たり３００ｍｇ、１日当たりの投与量６錠）を常法に従って調製した。製造直後に各錠剤１０錠をアルミラミネート袋に入れて、ヒートシールにより密封し、６０℃で２週間保管した。

保管前にアルミラミネート袋を開封し、無臭の場合を０点、強い臭いを感じる場合を１５点として、臭いの強さに応じて段階的に評点化することにより、不快臭の評価を行った。更に、保管後に、品温が常温になるまで戻した後に、アルミラミネート袋を開封し、同様に不快臭の評価を行った。なお、本評価法において、評点が９点以下と判断される場合には、服用感の点では問題ないレベルの臭いであることを示している。

得られた結果を表１に示す。シャクヤクエキスを単独で含む錠剤（比較例１〜３）は、保管前に不快臭が強く感じられ、保管後には不快臭が増大していた。これに対して、シャクヤクエキス及びナブメトンを含む錠剤（実施例１〜８）では、比較例の錠剤に比べて保管前後で不快臭を効果的に低減できていた。特に、シャクヤクエキスと共にナブメトンを４４重量％含んでいる錠剤（実施例１〜５）では、保管前の不快臭を十分に抑制すると共に、保管後の不快臭に対しても格段顕著に抑制できていた。

処方例
表２〜９に示す組成の錠剤（１錠当たり３００ｍｇ、１日当たりの投与量６錠）を調製した。なお、表２〜９に示す錠剤において、使用したシャクヤクエキスは７倍濃縮品のエキス末である。得られた錠剤は、いずれも、シャクヤクエキスの不快臭を抑制できていた。

Claims (7)

1. シャクヤク及び／又はそのエキス、並びにナブメトンを含有する、医薬組成物。
2. シャクヤク及び／又はそのエキスの原生薬換算量の総量１００重量部当たり、ナブメトンを１〜１０００００重量部含む、請求項１に記載の医薬組成物。
3. シャクヤクを０．０１〜９５重量％、又はシャクヤクエキスを医薬組成物１００重量部当たり原生薬換算量で０．０１〜９５０重量部含む、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
4. ナブメトンを５〜９９．９重量％含む、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
5. 固体状製剤である、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
6. ナブメトンを有効成分とする、シャクヤク及び／又はそのエキスの不快臭抑制剤。
7. 医薬組成物に、シャクヤク及び／又はそのエキスと共にナブメトンを配合する、シャクヤク及び／又はそのエキスの不快臭低減方法。