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JP7088906B2 - Ｆｇｆｒ４阻害剤並びにその製造方法及び使用 - Google Patents
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Ｆｇｆｒ４阻害剤並びにその製造方法及び使用 Download PDF

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Description

本発明は、薬物合成の分野に属し、具体的には、ＦＧＦＲ４阻害剤並びにその製造方法及び使用に関する。
線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）は、受容体型チロシンキナーゼの膜貫通受容体に属し、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及びＦＧＦＲ４の４つの受容体サブタイプを含む。ＦＧＦＲは、細胞の増殖、生存、分化及び移動等の様々な機能を調節し、ヒトの成長と成人の様々な生体機能に重要な役割を果たす。様々なヒト腫瘍において、ＦＧＦＲは、遺伝子増幅、突然変異及び過剰発現を含む異常発現があるため、腫瘍標的治療の研究の重要なターゲットである。
ＦＧＦＲ４は、ＦＧＦＲ受容体ファミリーの一員であり、その配位子の線維芽細胞増殖因子１９（ＦＧＦ１９）との結合により、細胞膜にダイマーを形成し、これらのダイマーの形成がＦＧＦＲ４自身の細胞内の主要なチロシン残基のリン酸化を引き起こすことにより、細胞内の複数の下流シグナル経路を活性化し、これらの細胞内のシグナル経路は、細胞の増殖、生存及び抗アポトーシスの過程において重要な役割を果たす。様々な癌症において、ＦＧＦＲ４の過剰発現は、悪性腫瘍浸潤の予測因子である。ＦＧＦＲ４発現の減少や低下は、細胞増殖を減少させると共に、細胞アポトーシスを促進することができる。最近、ますます多くの研究によると、約３分の１の肝癌患者のＦＧＦ１９／ＦＧＦＲ４シグナル経路の持続的な活性化は、これらの患者の肝癌発生の主な発がん因子である。同時に、ＦＧＦＲ４発現又は高発現は、多くの他の腫瘍、例えば、胃癌、前立腺癌、皮膚癌、卵巣癌、肺癌、乳癌、結腸癌などに密接な関係をもつ。
中国の肝癌罹患率が世界で１位になり、毎年、新発と死亡患者は、約世界総数の半分を占めている。現在、中国の肝癌罹患率は、約２８．７／１０万であり、２０１２年に３９４７７０例の新発症例があり、死亡率がわずかに胃癌、肺癌に次ぐ第３位の悪性腫瘍となっている。原発性肝癌の発症は、多因子性、多段階の複雑な過程であり、その浸潤性が高く、予後が悪い。肝切除及び肝移植のような手術治療は、一部の患者の生存率を高めるが、わずかな患者は手術治療を受けることができ、かつ手術後に大部分の患者は、再発と転移のために、予後が依然として悪い。Ｓｏｒａｆｅｎｉｂは、現在、市場で承認された唯一の肝癌治療薬物であり、臨床的に約３ヶ月の全生存期間のみを延長することができ、治療効果が理想的ではないため、新規な標的分子の肝癌の系統的治療薬物の開発が緊急の課題である。ＦＧＦＲ４は、ごく一部の肝癌の主な発がん因子として、その小分子阻害剤の開発は、臨床応用には巨大な潜在力がある。
現在、幾つかのＦＧＦＲ阻害剤は、抗腫瘍薬として臨床研究の段階に入ったが、それらは、いずれもＦＧＦＲ１、２及び３に対する阻害剤であり、ＦＧＦＲ４に対する活性阻害作用が弱く、かつＦＧＦＲ１－３に対する阻害は、高リン血症等のターゲット関連副作用を引き起こす。ＦＧＦＲ４高選択的阻害剤は、ＦＧＦＲ４シグナル経路の異常に起因した癌疾患を効果的に治療すると共に、ＦＧＦＲ１－３に対する阻害に起因した高リン血症等の関連副作用を回避することもでき、ＦＧＦＲ４の高選択的小分子阻害剤は、腫瘍の標的治療の分野において大きな利用可能性を有する。
研究過程において、発明者は、式（Ｉ）の構造を有するＦＧＦＲ４阻害剤を発見し、該系列の化合物は、ＦＧＦＲ４キナーゼ活性に対して強い阻害作用を示し、かつ非常に高い選択性を示し、癌症、特に肝癌、胃癌、前立腺癌、皮膚癌、卵巣癌、肺癌、乳癌又は結腸癌を治療する薬物の製造に広く適用され、新世代のＦＧＦＲ４阻害剤薬物として開発されることが期待されている。
本発明の第１の態様は、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 0007088906000001
（式中、
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－８アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－８アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～８員のヘテロ環基、３～８員のヘテロ環オキシ基、３～８員のヘテロ環チオ基、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ９、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ１０、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ０－８－ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は－Ｎ（Ｒ１２）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択され、
Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～８員のヘテロ環基、３～８員のヘテロ環オキシ基、３～８員のヘテロ環チオ基、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ９、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ１０、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ０－８－ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は－Ｎ（Ｒ１２）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択され、
好ましくは、さらに、ハロゲン、ヒドロキシル基、アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－８アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～８員のヘテロ環基、３～８員のヘテロ環オキシ基、３～８員のヘテロ環チオ基、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ９、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ１０、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ０－８－ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は－Ｎ（Ｒ１２）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される１つ以上の置換基で置換され、
或いは、Ｒ１とＲ２は、直接結合した炭素原子と共に５～７員の環基又は５～７員のヘテロ環基を形成し、好ましくは、さらにハロゲン、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－８アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～８員のヘテロ環基、３～８員のヘテロ環オキシ基、３～８員のヘテロ環チオ基、Ｃ５－１０アリール基、Ｃ５－１０アリールオキシ基、Ｃ５－１０アリールチオ基、５～１０員のヘテロアリール基、５～１０員のヘテロアリールオキシ基、５～１０員のヘテロアリールチオ基、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ９、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ１０、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ０－８－ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は－Ｎ（Ｒ１２）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、メルカプト基、シアノ基、チオシアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～８員のヘテロ環基、Ｃ１－８アルキルオキシ基、Ｃ３－８シクロアルコキシ基又は３～８員のヘテロ環オキシ基から選択され、
好ましくは、さらにハロゲン、ヒドロキシル基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－８アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～８員のヘテロ環基、３～８員のヘテロ環オキシ基、３～８員のヘテロ環チオ基、Ｃ５－１０アリール基、Ｃ５－１０アリールオキシ基、Ｃ５－１０アリールチオ基、５～１０員のヘテロアリール基、５～１０員のヘテロアリールオキシ基、５～１０員のヘテロアリールチオ基、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ９、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ１０、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ０－８－ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は－Ｎ（Ｒ１２）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ４は、水素、重水素、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ３－８シクロアルキル基又は３～８員のヘテロ環基から選択され、好ましくは、さらにハロゲン、ヒドロキシル基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－８アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～８員のヘテロ環基、３～８員のヘテロ環オキシ基、３～８員のヘテロ環チオ基、Ｃ５－１０アリール基、Ｃ５－１０アリールオキシ基、Ｃ５－１０アリールチオ基、５～１０員のヘテロアリール基、５～１０員のヘテロアリールオキシ基、５～１０員のヘテロアリールチオ基、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ９、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ１０、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ０－８－ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は－Ｎ（Ｒ１２）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ５は、Ｃ１－８アルキル基又は３～８員のヘテロ環基から選択され、好ましくは、さらにハロゲン、ヒドロキシル基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－８アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～８員のヘテロ環基、３～８員のヘテロ環オキシ基、３～８員のヘテロ環チオ基、Ｃ５－１０アリール基、Ｃ５－１０アリールオキシ基、Ｃ５－１０アリールチオ基、５～１０員のヘテロアリール基、５～１０員のヘテロアリールオキシ基、５～１０員のヘテロアリールチオ基、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ９、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ１０、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ０－８－ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は－Ｎ（Ｒ１２）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される１つ以上の置換基で置換され、
或いは、
Ｒ４とＲ５は、直接結合したアミド基と共に５～７員のアミド含有ヘテロ環基を形成し、好ましくは、さらにハロゲン、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－８アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～８員のヘテロ環基、３～８員のヘテロ環オキシ基、３～８員のヘテロ環チオ基、Ｃ５－１０アリール基、Ｃ５－１０アリールオキシ基、Ｃ５－１０アリールチオ基、５～１０員のヘテロアリール基、５～１０員のヘテロアリールオキシ基、５～１０員のヘテロアリールチオ基、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ９、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ１０、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ０－８－ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は－Ｎ（Ｒ１２）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される１つ以上の置換基で置換され、条件として、前記置換基は、ヒドロキシル基、アセチル基、Ｃ１－３アルキル基又はジＣ１－３アルキルアミノ基ではなく、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－８アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－８アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～８員のヘテロ環基、３～８員のヘテロ環オキシ基、３～８員のヘテロ環チオ基、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ９、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ１０、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ０－８－ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は－Ｎ（Ｒ１２）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択され、
Ｒ９は、水素、重水素、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ１－８アルキル基Ｃ１－８アルキルオキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、置換もしくは非置換の３～８員のヘテロ環基、ハロゲン化Ｃ１－８アルキル基、フェニル基、ｐ－メチルフェニル基、アミノ基、モノＣ１－８アルキルアミノ基、ジＣ１－８アルキルアミノ基又はＣ１－８アルカノイルアミノ基から選択され、
Ｒ１０は、水素、重水素、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ１－８アルキル基Ｃ１－８アルキルオキシ基、Ｃ５－１０アリール基、ハロゲン化Ｃ１－８アルキル基又はヒドロキシル化Ｃ１－８アルキル基から選択され、
Ｒ１１は、水素、重水素、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルキルオキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ３－８シクロアルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－８アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－８アルキルオキシ基、ヒドロキシル化Ｃ１－８アルキル基又はヒドロキシル化Ｃ１－８アルキルオキシ基から選択され、
Ｒ１２、Ｒ１３は、それぞれ独立して水素、重水素、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルキル基Ｃ１－８アルキルオキシ基、Ｃ１－８アルキルオキシ基Ｃ１－８アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基Ｃ１－８アルキル基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、置換もしくは非置換の３～８員のヘテロ環基、置換もしくは非置換のＣ５－１０アリール基、置換もしくは非置換の５～１０員のヘテロアリール基又はＣ１－８アルカノイル基から選択され、
Ｙは、Ｏ又はＳから選択され、
ｒは、０、１又は２である。）
好ましい態様として、一般式（Ｉ－ａ）に示される化合物である、前記式（Ｉ）の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩である。
Figure 0007088906000002
（式中、
Ａは、５～６員のヘテロ環基又はヘテロアリール基であり、
Ｒａは、水素、重水素、ハロゲン、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－８アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～８員のヘテロ環基、３～８員のヘテロ環オキシ基、３～８員のヘテロ環チオ基、Ｃ５－１０アリール基、Ｃ５－１０アリールオキシ基、Ｃ５－１０アリールチオ基、５～１０員のヘテロアリール基、５～１０員のヘテロアリールオキシ基、５～１０員のヘテロアリールチオ基、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ９、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ１０、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ０－８－ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は－Ｎ（Ｒ１２）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される置換基で置換され、条件として、前記置換基は、ヒドロキシル基、アセチル基又はジＣ１－３アルキルアミノ基ではなく、かつ、
ｘは０、１、２又は３である。）
好ましい態様として、一般式（Ｉ－ａ）に示される化合物である、前記式（Ｉ）の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩である。
Figure 0007088906000003
（式中、
Ｂは、５～６員のヘテロ環基、アリール基又はヘテロアリール基であり、
Ｒｂは、水素、重水素、ハロゲン、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－８アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～８員のヘテロ環基、３～８員のヘテロ環オキシ基、３～８員のヘテロ環チオ基、Ｃ５－１０アリール基、Ｃ５－１０アリールオキシ基、Ｃ５－１０アリールチオ基、５～１０員のヘテロアリール基、５～１０員のヘテロアリールオキシ基、５～１０員のヘテロアリールチオ基、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ９、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ１０、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ０－８－ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は－Ｎ（Ｒ１２）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される置換基で置換され、条件として、前記置換基は、ヒドロキシル基、アセチル基又はジＣ１－３アルキルアミノ基ではなく、かつ、
ｙは、０、１、２又は３である。）
より好ましい態様として、前記式（Ｉ）の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩は、下記式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）又は（ＩＩｆ）（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）又は（ＩＩｋ）の化合物から選択される。
Figure 0007088906000004
（式中、
Ｒ１４、Ｒ１５は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－８アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～８員のヘテロ環基、３～８員のヘテロ環オキシ基、３～８員のヘテロ環チオ基、Ｃ５－１０アリール基、Ｃ５－１０アリールオキシ基、Ｃ５－１０アリールチオ基、５～１０員のヘテロアリール基、５～１０員のヘテロアリールオキシ基、５～１０員のヘテロアリールチオ基、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ９、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ１０、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ０－８－ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は－Ｎ（Ｒ１２）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される置換基で置換され、
Ｒ４は、水素、重水素、Ｃ１－８アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－８アルキル基、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ１－８アルキルオキシ基Ｃ１－８アルキル基、アミノ基Ｃ１－８アルキル基、ヒドロキシル基Ｃ１－８アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基Ｃ１－８アルキル基、３～８員のヘテロ環基Ｃ１－８アルキル基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基又は３～８員のヘテロ環基から選択される。）
より好ましい態様として、前記Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、３－オキセタニル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、アセトキシ基、アミノ基又はアセトアミノ基から選択され、
Ｒ２は、３～８員のヘテロ環基、３～８員のヘテロ環オキシ基、３～８員のヘテロ環チオ基、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ９、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ１０又は－Ｃ０－８－ＮＲ１２Ｒ１３から選択され、
前記３～８員のヘテロ環基、３～８員のヘテロ環オキシ基及び３～８員のヘテロ環チオ基のうちのいずれか１つは、さらに水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルキルオキシ基、ハロゲン化Ｃ１－８アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～８員のヘテロ環基、３～８員のヘテロ環オキシ基、３～８員のヘテロ環チオ基、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ９、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ１０、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ０－８－ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は－Ｎ（Ｒ１２）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ９は、水素、重水素、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルキルオキシ基及び３～８員のヘテロ環基から選択され、前記Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルキルオキシ基及び３～８員のヘテロ環基のうちのいずれか１つは、さらに水素、ハロゲン、Ｃ１－８アルキル基又はＣ１－８アルキルオキシ基から選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ１０は、水素、重水素、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルキルオキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基及び３～８員のヘテロ環基から選択され、前記Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルキルオキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基及び３～８員のヘテロ環基のうちのいずれか１つは、さらに水素、ハロゲン、Ｃ１－８アルキル基又はＣ１－８アルキルオキシ基から選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ１１は、水素、重水素、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルキルオキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ３－８シクロアルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－８アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－８アルキルオキシ基、ヒドロキシル化Ｃ１－８アルキル基又はヒドロキシル化Ｃ１－８アルキルオキシ基から選択され、
Ｒ１２、Ｒ１３は、それぞれ独立して水素、重水素、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルキルオキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基及び３～８員のヘテロ環基から選択され、前記Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルキルオキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基及び３～８員のヘテロ環基のうちのいずれか１つは、さらに水素、ハロゲン、Ｃ１－８アルキル基又はＣ１－８アルキルオキシ基から選択される１つ以上の置換基で置換され、
或いは、Ｒ１とＲ２は、直接結合した炭素原子と共に５～７員の環基又は５～７員のヘテロ環基を形成し、前記５～７員のヘテロ環基は、以下の構造から選択され、
Figure 0007088906000005
好ましくは、さらにハロゲン、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－８アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～８員のヘテロ環基、３～８員のヘテロ環オキシ基、３～８員のヘテロ環チオ基、Ｃ５－１０アリール基、Ｃ５－１０アリールオキシ基、Ｃ５－１０アリールチオ基、５～１０員のヘテロアリール基、５～１０員のヘテロアリールオキシ基、５～１０員のヘテロアリールチオ基、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ９、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ１０、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ０－８－ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は－Ｎ（Ｒ１２）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ４は、水素、重水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、エトキシエチル基、メトキシメチル基、アミノメチル基、ヒドロキシルメチル基、ヒドロキシルエチル基、アルデヒド基、メチルアセチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、アリル基、エチニル基又は３－オキセタニル基から選択される。
最も好ましい態様として、前記式（Ｉ）の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩は、以下の化合物を含むが、これらに限定されない。
Figure 0007088906000006
Figure 0007088906000007
Figure 0007088906000008
Figure 0007088906000009
好ましい態様として、前記式（Ｉ）の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩は、下記式（ＩＩＩ）の化合物から選択される。
Figure 0007088906000010
（式中、
Ｒ１６は、水素、重水素、ハロゲン、メルカプト基、シアノ基、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルキルオキシ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１－８アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～８員のヘテロ環基、３～８員のヘテロ環オキシ基、３～８員のヘテロ環チオ基、Ｃ５－１０アリール基、Ｃ５－１０アリールオキシ基、Ｃ５－１０アリールチオ基、５～１０員のヘテロアリール基、５～１０員のヘテロアリールオキシ基、５～１０員のヘテロアリールチオ基、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ９、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ１０、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ０－８－ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は－Ｎ（Ｒ１２）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される置換基で置換され、条件として、前記置換基は、ヒドロキシル基、アセチル基又はジＣ１－３アルキルアミノ基ではなく、
ｍは、０、１、２又は３から選択される。）
より好ましい態様として、前記Ｒ１６は、ハロゲン、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、アリル基、アルキニル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、３－オキセタニル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、アセトキシ基、アセトアミノ基、アミノ基、ジメチルアミノ基又はエトキシカルボニル基から選択される。
好ましい態様として、前記式（Ｉ）の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩は、下記式（ＩＩＩ－ａ）、（ＩＩＩ－ｂ）及び（ＩＩＩ－ｃ）の化合物から選択される。
Figure 0007088906000011
（式中、
Ｇは、ＮＨ、Ｏ、Ｓから選択され、
Ｗは、Ｃ３－８シクロアルキル基と３～８員のヘテロ環基から選択され、前記Ｃ３－８シクロアルキル基と３～８員のヘテロ環基は、好ましくは、さらに水素、ハロゲン、Ｃ１－８アルキル基、－Ｃ０－８－ＮＲ１２Ｒ１３又はＣ１－８アルキルオキシ基から選択される１つ以上の置換基で置換され、
ＲｃとＲｄは、それぞれ独立して水素、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルキルオキシ基、ハロゲンから選択され、
Ｒｅは、水素、ハロゲン、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルキルオキシ基、－Ｃ０－８－ＮＲ１２Ｒ１３から選択され、かつ
ｑは、０、１、２、３から選択され、
Ｒ１６、ｍの定義は、請求項７と同様である。）
最も好ましい態様として、前記式（Ｉ）の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩は、以下の化合物を含むが、これらに限定されない。
Figure 0007088906000012
Figure 0007088906000013
Figure 0007088906000014
Figure 0007088906000015
好ましい態様として、前記Ｒ４は、水素、重水素、Ｃ１－８アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルキルオキシ基Ｃ１－８アルキル基、アミノ基Ｃ１－８アルキル基、ヒドロキシル基Ｃ１－８アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基Ｃ１－８アルキル基、３～８員のヘテロ環基Ｃ１－８アルキル基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基又は３～８員のヘテロ環基から選択され、
Ｒ５は、水素、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルキルオキシ基Ｃ１－８アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－８アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基Ｃ１－８アルキル基、３～８員のヘテロ環基Ｃ１－８アルキル基、ヒドロキシル基Ｃ１－８アルキル基から選択される。
より好ましい態様として、前記Ｒ４は、水素、重水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、アミノメチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチル基、シクロペンチルメチル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフラニル基、ピロリジン基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロフラニルメチル基、テトラヒドロチオフラニルメチル基、ピロリジンメチル基、イミダゾリジニルメチル基から選択され、
Ｒ５は、水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、エトシキメチル基、エトキシエチル基から選択される。
最も好ましい態様として、前記式（Ｉ）の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩は、以下の化合物を含むが、これらに限定されない。
Figure 0007088906000016
本発明の第２の態様は、以下のステップを含む、上記式（Ｉ）の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩の製造方法を提供する。
Figure 0007088906000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｙ、ｒの定義は、請求項１と同様であり、
Ｐｇ１、Ｐｇ２は、ヒドロキシル保護基であり、好ましくは、それぞれ独立して、ベンジル基、２－テトラヒドロフラニル基、メトキシメチル基、エトキシエチル基、Ｃ１－８アルキル基、アリル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ－ブチルジメチルシリル基又はｔ－ブチルジフェニルシリル基から選択され、或いは、Ｐｇ１、Ｐｇ２は、共同でエチリデン基又はプロピリデン基から選択され、より好ましくは、それぞれ独立してメチル基、エチル基又はベンジル基から選択され、或いは、Ｐｇ１、Ｐｇ２は、共同でエチリデン基から選択され、
Ｐｇ３は、アミノ保護基であり、好ましくは、ｔ－ブトキシカルボニル基、アリルカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル基、メチルオキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、トリメチルシリルエトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基から選択され、より好ましくは、ｔ－ブトキシカルボニル基から選択される。）
本発明の別の態様は、治療有効量の各一般式に示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はそれらの混合物形式、又は薬学的に許容される塩、及び一種又は複数種の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。本発明は、さらに各一般式に示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はそれらの混合物形式、又は薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を混合することを含む上記医薬組成物の製造方法に関する。
本発明の第３の態様は、治療有効量の上記式（Ｉ）の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の第４の態様は、ＦＧＦＲ４阻害剤薬物の製造における上記式（Ｉ）の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩、又は上記医薬組成物の使用を提供する。
本発明は、さらに患者に、治療有効量の一般式（Ｉ）に示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー又はそれらの混合物形式、又はその薬学的に許容される塩、又はそれを含む医薬組成物を投与することを含む、ＦＧＦＲ４阻害剤媒介の病理学的特徴を有する疾患を治療予防及び／又は治療予防する方法に関する。
本発明の第５の態様は、癌症を治療する薬物の製造における上記式（Ｉ）の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩、又は上記医薬組成物の使用を提供する。
本発明の別の態様は、患者に、治療有効量の本発明の一般式（Ｉ）の前記化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はそれらの混合物形式、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、癌症を治療する方法に関する。該方法は、優れた治療効果と少ない副作用を示し、前記癌症は、乳癌、子宮頚癌、結腸癌、肺癌、胃癌、直腸癌、膵臓癌、脳癌、皮膚癌、口腔癌、前立腺癌、骨癌、腎癌、卵巣癌、膀胱癌、肝癌、卵管癌、卵巣腫、腹膜腫瘍、ＩＶ期黒色腫、神経膠腫、横紋筋肉腫、神経膠芽腫、肝細胞癌、乳頭状腎細胞癌、頭頸部腫瘍、白血病、リンパ腫、骨髄腫及び非小細胞性肺癌から選択されてよく、好ましい態様として、前記癌症は、肝癌、胃癌、前立腺癌、皮膚癌、卵巣癌、肺癌、乳癌、結腸癌、神経膠腫又は横紋筋肉腫であってよい。
詳細な説明：特に反する記載がない限り、明細書及び特許請求の範囲に用いられる以下の用語は、下記の意味を有する。
「Ｃ１－８アルキル基」とは、１～８個の炭素原子を有する直鎖アルキル基及び分岐鎖アルキル基を指し、アルキル基とは、飽和脂肪族炭化水素基を指し、好ましくは、１～６個の炭素原子を有するアルキル基であり、より好ましくは、１～３個の炭素原子を有するアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ｎ－ヘキシル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、２，３－ジメチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、４－メチルヘキシル基、５－メチルヘキシル基、２，３－ジメチルペンチル基、２，４－ジメチルペンチル基、２，２－ジメチルペンチル基、３，３－ジメチルペンチル基、２－エチルペンチル基、３－エチルペンチル基、ｎ－オクチル基、２，３－ジメチルヘキシル基、２，４－ジメチルヘキシル基、２，５－ジメチルヘキシル基、２，２－ジメチルヘキシル基、３，３－ジメチルヘキシル基、４，４－ジメチルヘキシル基、２－エチルヘキシル基、３－エチルヘキシル基、４－エチルヘキシル基、２－メチル－２－エチルペンチル基、２－メチル－３－エチルペンチル基又はその様々な分岐鎖異性体等である。
「シクロアルキル基」とは、飽和又は一部不飽和の単環又は多環式の環状炭化水素置換基を指し、「Ｃ３－８シクロアルキル基」とは、３～８個の炭素原子を有し、好ましくは３～６個の炭素原子を有し、より好ましくは４～６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指し、例えば、
単環式シクロアルキル基の非限定的な例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基などを含む。
多環式シクロアルキル基は、スピロ環、縮合環及び橋かけ環式のシクロアルキル基を含む。「スピロアルキル基」とは、単環間に１つの炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有し、これらの環が、１つ又は複数の二重結合を含んでもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環がない多環式基を指す。環と環が共有するスピロ原子の数量に応じて、スピロアルキル基を単環のスピロアルキル基、二重環のスピロアルキル基又は多環式スピロアルキル基に分け、スピロアルキル基の非限定的な例は、以下を含む。
Figure 0007088906000018
「縮合環アルキル基」とは、系における各環と体系における他の環が隣接する一対の炭素原子を共有し、１つ又は複数の環が、１つ又は複数の二重結合を含んでもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環がない全炭素多環式基を指す。構成する環の数量に応じて、二環、三環、四環又は多環式の縮合環アルキル基に分けられてよく、縮合環アルキル基の非限定的な例は、以下を含む。
Figure 0007088906000019
「橋かけ環式アルキル基」とは、いずれか２つの環が直接結合しない２つの炭素原子を共有し、これらの環が、１つ又は複数の二重結合を含んでもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環がない全炭素多環式基を指す。構成する環の数量に応じて、二環、三環、四環又は多環式の橋かけ環式アルキル基に分けられてもよく、橋かけ環式アルキル基の非限定的な例は、以下を含む。
Figure 0007088906000020
前記シクロアルキル環は、アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル環に縮合されてもよく、親構造と結合された環は、シクロアルキル基であり、非限定的な例は、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、ベンゾシクロヘプテン基等を含む。
シクロアルキル基は、任意に置換されるか又は置換されなくてもよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、独立してハロゲン、ヒドロキシル基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～８員のヘテロ環基、３～８員のヘテロ環オキシ基、３～８員のヘテロ環チオ基、Ｃ５－１０アリール基、Ｃ５－１０アリールオキシ基、Ｃ５－１０アリールチオ基、５～１０員のヘテロアリール基、５～１０員のヘテロアリールオキシ基、５～１０員のヘテロアリールチオ基、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ９、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ１０、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ０－８－ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は－Ｎ（Ｒ１２）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される１つ以上の置換基で置換される。
「ヘテロ環基」とは、１つ又は複数の環原子が窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｒ（ｒが整数の０、１、２である）のヘテロ原子から選択されるが、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－又は－Ｓ－Ｓ－の環部分を含まず、他の環原子が炭素である飽和又は一部不飽和の単環又は多環式の環状炭化水素置換基を指す。「５～１０員のヘテロ環基」とは、５～１０個の環原子を有する環基を指し、「３～８員のヘテロ環基」とは、３～８個の環原子を有する環基を指し、好ましくは、５～６員のヘテロ環基である。
複素単環式基の非限定的な例は、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ピペリジニル基、ピラニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ホモピペラジニル基等を含み、好ましくは、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基及びピラニル基である。
複素多環式基は、スピロ環、縮合環及び橋かけ環式のヘテロ環基を含む。「スピロヘテロ環基」とは、単環間に１つの原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有し、１つ又は複数の環原子が窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｒ（ｒが整数の０、１、２である）のヘテロ原子から選択され、他の環原子が炭素である複素多環式基を指す。これらの環が、１つ又は複数の二重結合を含んでもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環がない。環と環が共有するスピロ原子の数量に応じて、スピロアルキル基を単環式スピロヘテロ環基、二重環式スピロヘテロ環基又は多環式スピロヘテロ環基に分ける。スピロアルキル基の非限定的な例は、以下を含む。
Figure 0007088906000021
「縮合ヘテロ環基」とは、系における各環と体系における他の環が隣接する一対の原子を共有し、１つ又は複数の環が、１つ又は複数の二重結合を含んでもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環がなく、かつ１つ又は複数の環原子が窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｒ（ｒが整数の０、１、２である）のヘテロ原子から選択され、他の環原子が炭素である複素多環式基を指す。構成する環の数量に応じて、二環、三環、四環又は多環式の縮合環ヘテロシクロアルキル基に分けられてもよく、縮合環ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例は、以下を含む。
Figure 0007088906000022
「橋かけ環式ヘテロ環基」とは、いずれか２つの環が直接結合しない２つの原子を共有し、これらの環が、１つ又は複数の二重結合を含んでもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環がなく、かつ１つ又は複数の環原子が窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｒ（ｒが整数の０、１、２である）のヘテロ原子から選択され、他の環原子が炭素である複素多環式基を指す。構成する環の数量に応じて、二環、三環、四環又は多環式の橋かけ環式アルキル基に分けられてもよく、橋かけ環式アルキル基の非限定的な例は、以下を含む。
Figure 0007088906000023
前記ヘテロ環基環は、アリール基、ヘテロアリール基又はシクロアルキル基の環に縮合されてもよく、親構造と結合された環はヘテロ環基であり、非限定的な例は、以下を含む。
Figure 0007088906000024
ヘテロ環基は、任意に置換されるか又は置換されなくてもよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、独立してハロゲン、ヒドロキシル基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～８員のヘテロ環基、３～８員のヘテロ環オキシ基、３～８員のヘテロ環チオ基、Ｃ５－１０アリール基、Ｃ５－１０アリールオキシ基、Ｃ５－１０アリールチオ基、５～１０員のヘテロアリール基、５～１０員のヘテロアリールオキシ基、５～１０員のヘテロアリールチオ基、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ９、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ１０、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ０－８－ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は－Ｎ（Ｒ１２）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される１つ以上の置換基で置換される。
「アリール基」とは、全炭素単環式又は縮合多環式（つまり、隣接する炭素原子対を共有する環）の基と、共役したπ電子系を有する多環式（つまり、それが隣接する対の炭素原子を含む環）の基とを指し、「Ｃ５－１０アリール基」とは、５～１０個の炭素原子を有する全炭素アリール基を指し、「５～１０員のアリール基」とは、５～１０個の炭素原子を有する全炭素アリール基を指し、好ましくは、５－８員のアリール基であり、より好ましくは、５～６員のアリール基であり、例えばフェニル基、ナフチル基である。前記アリール環は、ヘテロアリール基、ヘテロ環基又はシクロアルキル基の環に縮合されてもよく、親構造と結合された環はアリール環であり、非限定的な例は、以下を含む。
Figure 0007088906000025
アリール基は、置換又は非置換であってもよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、独立してハロゲン、ヒドロキシル基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～８員のヘテロ環基、３～８員のヘテロ環オキシ基、３～８員のヘテロ環チオ基、Ｃ５－１０アリール基、Ｃ５－１０アリールオキシ基、Ｃ５－１０アリールチオ基、５～１０員のヘテロアリール基、５～１０員のヘテロアリールオキシ基、５～１０員のヘテロアリールチオ基、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ９、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ１０、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ０－８－ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は－Ｎ（Ｒ１２）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される１つ以上の置換基で置換される。
「ヘテロアリール基」とは、窒素、酸素及びＳ（Ｏ）ｒ（ｒが整数の０、１、２である）のヘテロ原子を含む１～４個のヘテロ原子を含むヘテロ芳香族系の基を指す。５～７員のヘテロアリール基とは、好ましくは、５～６員のヘテロアリール基であり、フリル基、チエニル基、ピリジン基、ピロリル基、Ｎ－アルキルピロリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基などの５～７個の環原子を含むヘテロ芳香族系の基を指す。前記ヘテロアリール環は、アリール基、ヘテロ環基又はシクロアルキル基の環に縮合されてもよく、親構造と結合された環はヘテロアリール環であり、非限定的な例は、以下を含む。
Figure 0007088906000026
ヘテロアリール基は、任意に置換されるか又は置換されなくてもよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、独立してハロゲン、ヒドロキシル基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～８員のヘテロ環基、３～８員のヘテロ環オキシ基、３～８員のヘテロ環チオ基、Ｃ５－１０アリール基、Ｃ５－１０アリールオキシ基、Ｃ５－１０アリールチオ基、５～１０員のヘテロアリール基、５～１０員のヘテロアリールオキシ基、５～１０員のヘテロアリールチオ基、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ９、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ１０、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ０－８－ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は－Ｎ（Ｒ１２）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される１つ以上の置換基で置換される。
「アルケニル基」とは、少なくとも２つの炭素原子と少なくとも１つの炭素－炭素二重結合からなる、上記のように定義したアルキル基を指し、Ｃ２－８アルケニル基とは、２～８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルケニル基を指す。例えば、ビニル基、１－アリル基、２－アリル基、１－，２－又は３－ブテニル基等である。
アルケニル基は、置換又は非置換であってもよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、独立してハロゲン、ヒドロキシル基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～８員のヘテロ環基、３～８員のヘテロ環オキシ基、３～８員のヘテロ環チオ基、Ｃ５－１０アリール基、Ｃ５－１０アリールオキシ基、Ｃ５－１０アリールチオ基、５～１０員のヘテロアリール基、５～１０員のヘテロアリールオキシ基、５～１０員のヘテロアリールチオ基、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ９、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ１０、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ０－８－ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は－Ｎ（Ｒ１２）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される１つ以上の置換基で置換される。
「アルキニル基」とは、少なくとも２つの炭素原子と少なくとも１つの炭素－炭素三重結合からなる、上記のように定義したアルキル基を指し、Ｃ２－８アルキニル基とは、２～８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキニル基を指す。例えば、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－，２－又は３－ブチニル基等である。
アルキニル基は、置換又は非置換であってもよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、独立してハロゲン、ヒドロキシル基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～８員のヘテロ環基、３～８員のヘテロ環オキシ基、３～８員のヘテロ環チオ基、Ｃ５－１０アリール基、Ｃ５－１０アリールオキシ基、Ｃ５－１０アリールチオ基、５～１０員のヘテロアリール基、５～１０員のヘテロアリールオキシ基、５～１０員のヘテロアリールチオ基、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ９、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ１０、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ０－８－ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は－Ｎ（Ｒ１２）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される１つ以上の置換基で置換される。
「アルキルオキシ基」とは、定義が上記と同様である－Ｏ－（アルキル基）を指す。「Ｃ１－８アルキルオキシ基」とは、好ましくは、１～６個の炭素原子、より好ましくは１～３個の炭素原子を含むアルキルオキシ基を指し、非限定的な例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等を含む。
アルキルオキシ基は、任意に置換されるか又は置換されなくてもよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、独立してハロゲン、ヒドロキシル基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～８員のヘテロ環基、３～８員のヘテロ環オキシ基、３～８員のヘテロ環チオ基、Ｃ５－１０アリール基、Ｃ５－１０アリールオキシ基、Ｃ５－１０アリールチオ基、５～１０員のヘテロアリール基、５～１０員のヘテロアリールオキシ基、５～１０員のヘテロアリールチオ基、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ９、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ１０、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ０－８－ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は－Ｎ（Ｒ１２）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される１つ以上の置換基で置換される。
「シクロアルコキシ基」とは、定義が上記と同様である－Ｏ－（非置換のシクロアルキル基）を指す。「Ｃ３－８シクロアルコキシ基」とは、３～８個の炭素原子を含むシクロアルコキシ基を指し、非限定的な例は、シクロプロピルオキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等を含む。
アルキルオキシ基は、任意に置換されるか又は置換されなくてもよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、独立してハロゲン、ヒドロキシル基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～８員のヘテロ環基、３～８員のヘテロ環オキシ基、３～８員のヘテロ環チオ基、Ｃ５－１０アリール基、Ｃ５－１０アリールオキシ基、Ｃ５－１０アリールチオ基、５～１０員のヘテロアリール基、５～１０員のヘテロアリールオキシ基、５～１０員のヘテロアリールチオ基、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ９、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ１０、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ０－８－ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１又は－Ｎ（Ｒ１２）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される１つ以上の置換基で置換される。
「ハロゲン化Ｃ１－８アルキル基」とは、アルキル基の水素が任意にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子で置換された１～８個の炭素アルキル基を指す。例えば、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基等である。
「ハロゲン化Ｃ１－８アルキルオキシ基」とは、アルキル基の水素が任意にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子で置換された１～８個の炭素アルキルオキシ基を指す。例えば、ジフルオロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリブロモメトキシ基等である。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
「ＴＨＦ」とは、テトラヒドロフランを指す。
「ＥｔＯＡｃ」とは、酢酸エチルを指す。
「ＭｅＯＨ」とは、メタノールを指す。
「ＤＭＦ」とは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを指す。
「ＤＩＰＥＡ」とは、ジイソプロピルエチルアミンを指す。
「ＴＦＡ」とは、トリフルオロ酢酸を指す。
「ＭｅＣＮ」とは、アセトニトリルを指す。
「ＤＭＡ」とは、ジメチルアセトアミドを指す。
「Ｅｔ２Ｏ」とは、エチルエーテルを指す。
「ＤＣＥ」とは、１，２ジクロロエタンを指す。
「ＤＩＰＥＡ」とは、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを指す。
「ＮＢＳ」とは、Ｎ－ブロモスクシンイミドを指す。
「ＮＩＳ」とは、Ｎ－ヨードスクシンイミドを指す。
「Ｃｂｚ－Ｃｌ」とは、クロロギ酸ベンジルを指す。
「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」とは、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを指す。
「Ｄｐｐｆ」とは、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを指す。
「ＨＡＴＵ」とは、２－（７－オキシベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを指す。
「ＫＨＭＤＳ」とは、カリウムヘキサメチルジシラジドを指す。
「ＬｉＨＭＤＳ」とは、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを指す。
「ＭｅＬｉ」とは、メチルリチウムを指す。
「ｎＢｕＬｉ」とは、ｎ－ブチルリチウムを指す。
「ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３」とは、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを指す。
「ＮａＢＨ（ＣＮ）３」とは、トリシアノ水素化ホウ素ナトリウムを指す。
「ＸがＡ、Ｂ、又はＣから選択される」、「ＸがＡ、Ｂ及びＣから選択される」、「ＸがＡ、Ｂ又はＣである」、「ＸがＡ、Ｂ及びＣである」という異なる用語は、いずれも同じ意味を持ち、つまり、ＸがＡ、Ｂ、Ｃのうちのいずれか１つ又は複数であってもよいことを示す。
「立体異性」は、幾何異性（シス－トランス異性）、光学異性、配座異性の三種類を含む。
本発明の水素原子は、いずれもその同位体である重水素で置換されてよく、本発明の実施例に係る化合物のいずれか１つの水素原子は、重水素原子で置換されてもよい。
「好ましい」又は「好ましくは」は、後に記載されるイベント又は環境が発生してもよいが、必ずしも発生することではないことを示し、該説明は、該イベント又は環境が発生するか又は発生しない場合を含む。例えば、「好ましくはアルキル基で置換されたヘテロ環基」は、アルキル基が存在してもよいが、必ずしも存在するものではないことを示し、該説明は、ヘテロ環基がアルキル基で置換される場合と、ヘテロ環基がアルキル基で置換されない場合とを含む。
「置換」とは、基の１つ又は複数の水素原子がそれぞれ独立して対応する数量の置換基で置換されることを指す。置換基が可能な化学部位のみにあることは言うまでもない。当業者であれば、努力することなく、（実験又は理論により）可能又は不可能な置換を同定することができる。例えば、遊離水素を有するアミノ基又はヒドロキシル基と不飽和結合を有する炭素原子（例えば、アルケン）が結合する場合、安定しない可能性がある。
「医薬組成物」は、一種又は複数種の本発明の前記化合物又はその生理学的／薬学的に許容される塩又はプロドラッグと他の化学成分の混合物と、生理学的／薬学的に許容される担体と賦形剤のような他の成分とを含むことを示す。医薬組成物は、生体への投与を促進し、活性成分の吸収を容易にすることにより、生理活性を発揮することを目的とする。
以下、実施例を組み合わせて本発明をさらに詳細に、より完全に説明するが、以下の実施例は、本発明を限定するものではなく、本発明は実施例に限定されない。
本発明の化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は／及び液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣ－ＭＳ）により決定される。ＮＭＲ化学シフト（δ）は、１００万分の１の単位で表す。ＮＭＲの測定は、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ－４００核磁気共鳴装置を用いて、測定溶媒を重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）及び重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）とし、内部標準をテトラメチルシラン（ＴＭＳ）とする。
液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣ－ＭＳ）の測定は、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｓｅｒｉｅｓ質量分析計を用いる。ＨＰＬＣの測定は、アジレント１２００ＤＡＤ高速液体クロマトグラフィー（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍカラムクロマトグラフィー）とＷａｔｅｒｓ ２６９５－２９９６高速液体クロマトグラフィー（Ｇｉｍｉｎｉ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍカラムクロマトグラフィー）を用いる。
薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートは、煙台黄海ＨＳＧＦ２５４又は青島ＧＦ２５４シリカゲルプレートを用いて、ＴＬＣの規格は０．１５ｍｍ～０．２０ｍｍであり、薄層クロマトグラフィーによる分離精製製品の規格は０．４ｍｍ～０．５ｍｍである。カラムクロマトグラフィーは、一般に煙台黄海シリカゲル２００～３００メッシュのシリカゲルを担体として用いる。
本発明の実施例の出発原料は既知であり、かつ市場から購入するか、又は当技術分野において公知の方法に従って合成することができる。
別途記載されない限り、本発明の反応は全て、乾燥窒素又はアルゴン雰囲気下、連続的に磁気撹拌しながら行い、溶媒を乾燥溶媒とし、反応温度は、摂氏度を単位とする。
中間体の製造
中間体１：６－アミノ－４－フルオロニコチノニトリルの製造
Figure 0007088906000027
ステップ１：４－フルオロ－５－ヨードピリジン－２－アミンの製造
Figure 0007088906000028
４－フルオロピリジン－２－アミン（９ｇ、８０ｍｍｏｌ）、ＮＩＳ（１９．８ｇ、８８ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（３．６５ｇ、３２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２９０ｍＬ）に混合し、室温で一晩反応させる。酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して標題化合物４－フルオロ－５－ヨードピリジン－２－アミン（１５．８ｇ、８３％）を得る。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６－アミノ－４－フルオロニコチノニトリルの製造
Figure 0007088906000029
４－フルオロ－５－ヨードピリジン－２－アミン（１５．８ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（８．２ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（０．８７ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（５５ｍＬ）に混合し、窒素雰囲気下でＰｄ２（ｄｂａ）３（２．４ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）とｄｐｐｆ（７．４ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスで３回置換し、窒素雰囲気下で１１０℃に加熱して３ｈ反応させる。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）を加え、分液し、水相を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して標題化合物６－アミノ－４－フルオロニコチノニトリル（７．３ｇ、８０％）を得る。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２：６－アミノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ニコチノニトリルの製造
Figure 0007088906000030
６－アミノ－４－フルオロニコチノニトリル（４．１１ｇ、３０ｍｍｏｌ）、２－メトキシエタン－１－アミン（４．５ｇ、６０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．１６ｇ、９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２０ｍＬ）に混合し、６０℃で一晩反応させる。反応液を濃縮し、残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）水溶液を加え、分液し、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより標題化合物６－アミノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ニコチノニトリル（３．８４ｇ、６７％）を得る。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９３（ｓ，１Ｈ）、６．３９（ｓ，２Ｈ）、６．１４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２９－３．２２（ｍ，５Ｈ）、
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３：６－アミノ－４－（ジメチルアミノ）ニコチノニトリルの製造
Figure 0007088906000031
６－アミノ－４－（ジメチルアミノ）ニコチノニトリルの製造方法は、中間体２の製造方法を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４：６－アミノ－４－（２－メトキシエトキシ）ニコチノニトリルの製造
Figure 0007088906000032
６－アミノ－４－（２－メトキシエトキシ）ニコチノニトリルの製造方法は、中間体２の製造方法を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５：（Ｒ）－６－アミノ－４－（（１－メトキシプロパン－２－イル）オキソ）ニコチノニトリルの製造
Figure 0007088906000033
（Ｒ）－６－アミノ－４－（（１－メトキシプロパン－２－イル）オキソ）ニコチノニトリルの製造の製造方法は、中間体２の製造方法を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６：６－アミノ－４－（（２－メトキシエチル）チオ）ニコチノニトリルの製造
Figure 0007088906000034
６－アミノ－４－（（２－メトキシエチル）チオ）ニコチノニトリルの製造方法は、中間体２の製造方法を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７：（Ｓ）－６－アミノ－４－（３－メトキシピロリジン－２－イル）ニコチノニトリルの製造
Figure 0007088906000035
（Ｓ）－６－アミノ－４－（３－メトキシピロリジン－２－イル）ニコチノニトリルの製造方法は、中間体２の製造方法を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８：（Ｓ）－６－アミノ－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）チオ）ニコチノニトリルの製造
Figure 0007088906000036
（Ｓ）－６－アミノ－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）チオ）ニコチノニトリルの製造方法は、中間体２の製造方法を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９：（Ｓ）－６－アミノ－４－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）ニコチノニトリルの製造
Figure 0007088906000037
（Ｓ）－６－アミノ－４－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）ニコチノニトリルの製造方法は、中間体２の製造方法を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１０：６－アミノ－４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ニコチノニトリルの製造
Figure 0007088906000038
６－アミノ－４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ニコチノニトリルの製造方法は、中間体２の製造方法を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１１：６－アミノ－４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ニコチノニトリルの製造
Figure 0007088906000039
６－アミノ－４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ニコチノニトリルの製造方法は、中間体２の製造方法を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１２：６－アミノ－４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）オキソ）ニコチノニトリルの製造
Figure 0007088906000040
６－アミノ－４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）オキソ）ニコチノニトリルの製造方法は、中間体２の製造方法を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１３：６－アミノ－４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－３－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキソ）ニコチノニトリルの製造
Figure 0007088906000041
６－アミノ－４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－３－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキソ）ニコチノニトリルの製造方法は、中間体２の製造方法を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１４：６－アミノ－４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキソ）ニコチノニトリルの製造
Figure 0007088906000042
６－アミノ－４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキソ）ニコチノニトリルの製造方法は、中間体２の製造方法を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１５：６－アミノ－４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）ニコチノニトリルの製造
Figure 0007088906000043
６－アミノ－４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）ニコチノニトリルの製造方法は、中間体２の製造方法を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１６：６－アミノ－４－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロブトキシ）ニコチノニトリルの製造
Figure 0007088906000044
６－アミノ－４－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロブトキシ）ニコチノニトリルの製造方法は、中間体２の製造方法を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１７：６－アミノ－４－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メトキシシクロブトキシ）ニコチノニトリルの製造
Figure 0007088906000045
６－アミノ－４－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メトキシシクロブトキシ）ニコチノニトリルの製造方法は、中間体２の製造方法を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１８：６－アミノ－４－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロブチル）アミノ）ニコチノニトリルの製造
Figure 0007088906000046
６－アミノ－４－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロブチル）アミノ）ニコチノニトリルの製造方法は、中間体２の製造方法を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１９：６－アミノ－４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メトキシシクロブチル）アミノ）ニコチノニトリルの製造
Figure 0007088906000047
６－アミノ－４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メトキシシクロブチル）アミノ）ニコチノニトリルの製造方法は、中間体２の製造方法を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２０：２－（ジメトキシメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－ホルムアルデヒドの製造
Figure 0007088906000048
ステップ１：２－（ジメトキシメチル）－１，８－ナフチリジンの製造
Figure 0007088906000049
２－アミノニコチンアルデヒド（２５．０ｇ、２０５ｍｍｏｌ）、１，１－ジメトキシプロパン－２－ケトン（３１．４ｇ、２６６ｍｍｏｌ）を混合してエタノール（５００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、またＮａＯＨ水溶液（３Ｍ、８８．７ｍＬ、２６６ｍｍｏｌ）を滴下し、その後に室温で３時間撹拌する。反応液を濃縮し、残液をＥｔＯＡｃで溶解させた後、飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して標題化合物２－（ジメトキシメチル）－１，８－ナフチリジン（４２．３ｇ）を得て、そのまま次の反応に用いる。
ステップ２：７－（ジメトキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジンの製造
Figure 0007088906000050
２－（ジメトキシメチル）－１，８－ナフチリジン（４２．３ｇ、２０５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（６００ｍＬ）にＰｔＯ２（１．２５ｇ）を加え、常温常圧で水素雰囲気下で３６時間反応させた後、硅藻土で触媒を濾過除去する。濾液を濃縮して、標題化合物７－（ジメトキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン（４２．７ｇ）を得て、そのまま次の反応に用いる。
ステップ３：６－ブロモ－７－（ジメトキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジンの製造
Figure 0007088906000051
室温で、７－（ジメトキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン（４２．７ｇ、２０５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（１Ｌ）に、ＮＢＳ（３８．３ｇ、２１５ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、その後に１時間撹拌し続ける。反応液を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で溶解させた後、順に１ＭＮａＯＨ水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより標題化合物６－ブロモ－７－（ジメトキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン（４７．５ｇ、３ステップの全収率が８１％である）を得る。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２７（ｓ，１Ｈ）、５．５５（ｓ，１Ｈ）、５．３９（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．４５（ｓ，６Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４、２－（ジメトキシメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－ホルムアルデヒドの製造
Figure 0007088906000052
－７８℃で、６－ブロモ－７－（ジメトキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン（１１４ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）にＭｅＬｉ（１．６ＭＴＨＦ溶液、０．３０ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を滴下する。該温度で反応物を５分間撹拌した後、ｎ－ＢｕＬｉ（１．６ＭＴＨＦ溶液、０．５０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を滴下し、かつ該温度で１５分間撹拌し続ける。乾燥後のＤＭＦ（０．１２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を徐々に滴下する。反応物を室温まで徐々に加熱し、また３０分間撹拌する。反応液に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、５分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより標題化合物２－（ジメトキシメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－ホルムアルデヒド（７３ｍｇ、７８％）を得る。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．３２（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、５．９３（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．４４（ｓ，１Ｈ）、３．４９（ｍ，８Ｈ）、２．７６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．９１（ｍ，２Ｈ）、
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２１：１－（（２－（ジメトキシメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－イル）メチル）－３－メトキシピロリジン－２－ケトンの製造
Figure 0007088906000053
ステップ１：４－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－ヒドロキシブタン酸の製造
Figure 0007088906000054
氷水浴下で、４－アミノ－２－ヒドロキシブタン酸（１０ｇ、８４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３４．８ｇ、２５２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（８０ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２０ｇ、８４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）溶液を徐々に滴下し、室温で一晩反応させる。反応液をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ×２）で洗浄し、水相に対して、塩酸（２Ｎ）でｐＨを４－５に調節し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して標題化合物４－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－ヒドロキシブタン酸（１２．２ｇ、６６％）を得る。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：メチル４－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メトキシ酪酸エステルの製造
Figure 0007088906000055
氷水浴下で、４－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－ヒドロキシブタン酸（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、Ａｇ２Ｏ（４．２３ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＭｅＩ（６．５ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、氷水浴下で一晩遮光反応させる。反応物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し（５０ｍＬ×５）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより標題化合物メチル４－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メトキシ酪酸エステル（０．３３ｇ、２９％）を得る。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：メチル４－アミノ－２－メトキシ酪酸エステル塩酸塩の製造
Figure 0007088906000056
氷水浴下で、メチル４－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メトキシ酪酸エステル（０．３３ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、塩酸ジオキサン（５ｍＬ）を加え、室温まで徐々に加熱し、また２時間撹拌し、反応液を濃縮して、標題化合物メチル４－アミノ－２－メトキシ酪酸エステル塩酸塩を得て、そのまま次の反応に用いる。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４、１－（（２－（ジメトキシメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－イル）メチル）－３－メトキシピロリジン－２－ケトンの製造
Figure 0007088906000057
室温で、２－（ジメトキシメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－ホルムアルデヒド（１３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、４－アミノ－２－メトキシ酪酸エステル塩酸塩（１２１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（５ｍＬ）溶液に溶解させる。その後にトリエチルアミン（７３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、また無水酢酸（６．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加える。その後に室温で一晩撹拌させ、翌日に反応液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより標題化合物１－（（２－（ジメトキシメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－イル）メチル）－３－メトキシピロリジン－２－ケトン（９１ｍｇ、４９％）を得る。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｓ，１Ｈ）、５．４２（ｓ，１Ｈ）、５．３１（ｓ，１Ｈ）、４．６８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｓ，３Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．５３－３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．３９－３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．２６－３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５７－２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．２１（ｓ，１Ｈ）、２．０６－１．８８（ｍ，３Ｈ）、
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２２：（Ｒ）－６－アミノ－４－（（１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）ニコチノニトリルの製造
Figure 0007088906000058
室温で、６－アミノ－４－フルオロニコチノニトリル（１．５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－アミン（１．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（４．２ｇ、３３ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃まで加熱する。該温度で反応液を１２時間撹拌し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより化合物（Ｒ）－６－アミノ－４－（（１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）ニコチノニトリル（２ｇ、８９％）を得る。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２３：（Ｒ）－１－（（２－（ジメトキシメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－イル）メチル）－３－メトキシピロリジン－２－ケトンの製造
Figure 0007088906000059
ステップ１、メチル（Ｒ）－４－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メトキシ酪酸エステルの合成
Figure 0007088906000060
メチル（Ｒ）－４－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メトキシ酪酸エステル（６．０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を乾燥後のＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解させ、８℃まで冷却し、窒素雰囲気下でＡｇ２Ｏ（２３．８ｇ、１０２．９ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、ＭｅＩ（３６．５ｇ、２５７．２ｍｍｏｌ）を滴下する。反応物を８℃で１８時間遮光撹拌し、その後にＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、硅藻土で濾過し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより化合物メチル（Ｒ）－４－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メトキシ酪酸エステル（３．９ｇ、６１％）を得る。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．８０（ｓ，１Ｈ）、３．８６－３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、３．３４－３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．２１－３．１７（ｍ，１Ｈ）、１．９９－１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２：メチル（Ｒ）－４－アミノ－２－メトキシ酪酸エステルの合成
Figure 0007088906000061
メチル（Ｒ）－４－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メトキシ酪酸エステル（１．５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解させ、５℃まで冷却し、窒素雰囲気下で塩酸ジオキサン（８ｍＬ）を加え、室温まで徐々に加熱し、かつ該温度で２．５時間撹拌し、反応液を濃縮して、化合物メチル（Ｒ）－４－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メトキシ酪酸エステルの塩酸塩を得て、そのまま次の反応に用いる。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（Ｒ）－１－（（２－（ジメトキシメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－イル）メチル）－３－メトキシピロリジン－２－ケトンの合成
Figure 0007088906000062
２－（ジメトキシメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－ホルムアルデヒド（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、メチル（Ｒ）－４－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メトキシ酪酸エステル塩酸塩（０．７５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１５ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．５６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、その後に無水酢酸（６３．５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１２時間撹拌し、その後にＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、有機相を順に水（１０ｍＬ）と飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、かつ無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより化合物（Ｒ）－１－（（２－（ジメトキシメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－イル）メチル）－３－メトキシピロリジン－２－ケトン（１．１ｇ、７７％）を得る。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｓ，１Ｈ）、５．４２（ｓ，１Ｈ）、５．３１（ｓ，１Ｈ）、４．６８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｓ，３Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．５３－３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．３９－３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．２６－３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５７－２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．２１（ｓ，１Ｈ）、２．０６－１．８８（ｍ，３Ｈ）、
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２４：（Ｓ）－６－アミノ－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ニコチノニトリルの製造
Figure 0007088906000063
６－アミノ－４－フルオロニコチノニトリル（２．５４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－アミン塩酸塩（４．９４ｇ、４０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７７ｇ、６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に混合し、１１０℃で一晩反応させる。反応液を濃縮し、残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）水溶液を加え、分液し、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより標題化合物（Ｓ）－６－アミノ－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ニコチノニトリル（２．８５ｇ、７０％）を得る。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２５：（Ｒ）－６－アミノ－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ニコチノニトリルの製造
Figure 0007088906000064
６－アミノ－４－フルオロニコチノニトリル（２．５４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－アミン塩酸塩（４．９４ｇ、４０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７７ｇ、６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に混合し、１１０℃で一晩反応させる。反応液を濃縮し、残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）水溶液を加え、分液し、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより標題化合物（Ｒ）－６－アミノ－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ニコチノニトリル（２．６８ｇ、６６％）を得る。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例の製造
実施例１
（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000065
ステップ１：１－（２－（ジメトキシメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミンの製造
Figure 0007088906000066
２－（ジメトキシメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－ホルムアルデヒド（２．００ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（５．６０ｇ、８４．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（６０ｍＬ）にＮａＢＨ３ＣＮ（１．３２ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を一括して加える。その後に室温で一晩撹拌させ、反応液を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で溶解させ、順に１ＭＫＯＨ水溶液、飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得て、そのまま次の反応に用いる。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ｔ－ブチル（（２－（ジメトキシメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－イル）メチル）（メチル）カルバメートの製造
Figure 0007088906000067
氷水浴下で、１－（２－（ジメトキシメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（前のステップにおける粗生成物、約８．４４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．３６ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５０ｍＬ）にＢｏｃ２Ｏ（２．２０ｍＬ、９．５５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩反応させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより標題化合物ｔ－ブチル（（２－（ジメトキシメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－イル）メチル）（メチル）カルバメート（２．２０ｇ、２ステップの収率が７４％である）を得る。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０３（ｓ，１Ｈ）、５．２４（ｍ，１Ｈ）、４．８９（ｓ，１Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，８Ｈ）、２．７０（ｍ，５Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｓ，９Ｈ）、
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：フェニル６－（（（ｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）－７－（ジメトキシメチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸エステルの製造
Figure 0007088906000068
ドライアイス－アセトン浴下で、ｔ－ブチル（（２－（ジメトキシメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－イル）メチル）（メチル）カルバメート（１．９２ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）、ジフェニルカーボネート（１．４０ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）にＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（１Ｍ、６．０１ｍＬ、６．０１ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後に、室温まで徐々に加熱し、また３０分間撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を終了させた後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーによりフェニル６－（（（ｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）－７－（ジメトキシメチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸エステル（１．８０ｇ、７０％）を得る。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：ｔ－ブチル（（８－（（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－２－（ジメトキシメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－イル）メチル）（メチル）カルバメートの製造
Figure 0007088906000069
ドライアイス－アセトン浴下で、フェニル６－（（（ｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）－７－（ジメトキシメチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸エステル（１．８０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、６－アミノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ニコチノニトリル（１．００ｇ、５．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液にＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、６．１１ｍＬ、６．１１ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後に、室温まで徐々に加熱し、かつ一晩撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を終了させた後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーによりｔ－ブチル（（８－（（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－２－（ジメトキシメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－イル）メチル）（メチル）カルバメート（１．９５ｇ、９０％）を得る。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３．７２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．４２（ｍ，１Ｈ）、５．２３（ｍ，１Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｍ，８Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、２．８１（ｍ，５Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｍ，９Ｈ）、
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－（ジメトキシメチル）－６－（（メチルアミノ）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造
Figure 0007088906000070
ｔ－ブチル（（８－（（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－２－（ジメトキシメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－イル）メチル）（メチル）カルバメート（２．００ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を０．３Ｍの塩酸メタノール溶液に溶解させ、室温で４日間撹拌する。氷水浴下で、反応液がアルカリ性になるまで、トリエチルアミンを滴下する。反応液を濃縮した後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で溶解させた後、また飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーによりＮ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－（ジメトキシメチル）－６－（（メチルアミノ）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド（１．００ｇ、６１％）を得る。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３．５５（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，１Ｈ）、５．２７（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８（ｓ，６Ｈ）、３．４９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、１．９９（ｍ，２Ｈ）、
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造
Figure 0007088906000071
Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－（ジメトキシメチル）－６－（（メチルアミノ）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド（２７０ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（８０ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１９０ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８４ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）を、室温で１時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。粗生成物をＴＨＦ（１１ｍＬ）で溶解させ、その後に順に水（４ｍＬ）、濃塩酸（１．５ｍＬ）を加える。室温で１時間撹拌する。泡が出なくなり、かつ大量の不溶物が発生するまで、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を徐々に滴下する。ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、有機層を合わせる。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド（２２６ｍｇ、７５％）を得る。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３．６０（ｍ，１Ｈ）、１０．２７（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）、５．４０（ｍ，１Ｈ）、５．２０（ｍ，２Ｈ）、４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｍ，４Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｓ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，３Ｈ）、２．００（ｍ，６Ｈ）、
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２
（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000072
（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３．６４（ｍ，１Ｈ）、１０．２８（ｍ，１Ｈ）、８．１９（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，２Ｈ）、５．４４（ｍ，１Ｈ）、５．１０（ｍ，２Ｈ）、４．７３（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｍ，４Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、３．０９（ｓ，２Ｈ）、２．９２（ｍ，３Ｈ）、２．００（ｍ，６Ｈ）、
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３
Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（Ｎ－メチルオキセタン－３－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000073
Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（Ｎ－メチルオキセタン－３－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３．６０（ｍ，１Ｈ）、１０．２３（ｍ，１Ｈ）、８．１７（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｍ，２Ｈ）、５．３５（ｍ，１Ｈ）、５．０７（ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｍ，４Ｈ）、４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｍ，３Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｓ，１Ｈ）、２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｓ，２Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４
Ｎ－（５－シアノ－４－（ジメチルアミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000074
Ｎ－（５－シアノ－４－（ジメチルアミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３．５７（ｍ，１Ｈ）、１０．２５（ｍ，１Ｈ）、８．２３（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、５．００（ｍ，３Ｈ）、４．００（ｍ，４Ｈ）、３．２７（ｓ，６Ｈ）、３．０９（ｓ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，３Ｈ）、２．０４（ｍ，６Ｈ）、
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５
Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－３－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000075
Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－３－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３．６１（ｍ，１Ｈ）、１０．２８（ｍ，１Ｈ）、８．１９（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、５．５０（ｍ，１Ｈ）、５．０７（ｍ，２Ｈ）、４．０８（ｍ，３Ｈ）、３．９３（ｍ，３Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．０４（ｍ，３Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｍ，４Ｈ）、
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６
（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－３－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000076
（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－３－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３．５９（ｍ，１Ｈ）、１０．２５（ｍ，１Ｈ）、８．１７（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，２Ｈ）、５．３０（ｍ，１Ｈ）、５．０６（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｍ，６Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｍ，５Ｈ）、２．０５（ｍ，４Ｈ）、
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７
（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－３－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000077
（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－３－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３．６０（ｍ，１Ｈ）、１０．２４（ｍ，１Ｈ）、８．１７（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，２Ｈ）、５．３０（ｍ，１Ｈ）、５．０７（ｍ，２Ｈ）、４．０９（ｍ，３Ｈ）、３．９１（ｍ，３Ｈ）、３．６０（ｍ，５Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｍ，５Ｈ）、２．０８（ｍ，４Ｈ）、
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８
（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（Ｎ－メチルピロリジン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000078
（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（Ｎ－メチルピロリジン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９
（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－６－（（Ｎ，１－ジメチルピロリジン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－７－ホルミル－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000079
（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－６－（（Ｎ，１－ジメチルピロリジン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－７－ホルミル－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３．６１（ｍ，１Ｈ）、１０．２５（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，２Ｈ）、５．３１（ｍ，１Ｈ）、５．０８（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｍ，５Ｈ）、２．２０（ｍ，１１Ｈ）、
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０
（Ｒ）－６－（（１－アセチル－Ｎ－メチルピロリジン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000080
（Ｒ）－６－（（１－アセチル－Ｎ－メチルピロリジン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３．４０（ｍ，１Ｈ）、１０．２５（ｍ，１Ｈ）、８．１７（ｍ，１Ｈ）、７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、５．３９（ｍ，４Ｈ）、４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｍ，６Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｍ，５Ｈ）、２．０４（ｍ，９Ｈ）、
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１
（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（テトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000081
（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（テトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２
（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（２－メトキシエトキシ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000082
（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（２－メトキシエトキシ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３
（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（２－メトキシエトキシ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000083
（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（２－メトキシエトキシ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル）オキソ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000084
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル）オキソ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル）オキソ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000085
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル）オキソ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．２０－１３．８０（ｍ，１Ｈ）、１０．５０－１０．３０（ｍ，１Ｈ）、８．５０－８．３５（ｍ，２Ｈ）、７．６５－７．４５（ｍ，１Ｈ）、５．２８－４．８８（ｍ，２Ｈ）、４．７８－４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．１７－３．８４（ｍ，４Ｈ）、３．７１－３．５５（ｍ，３Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、３．１６－３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．６５－１．８０（ｍ，６Ｈ）、１．４７（ｓ，３Ｈ）、
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６
（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）チオ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000086
（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）チオ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．２０－１３．８０（ｍ，１Ｈ）、１０．５０－１０．２５（ｍ，１Ｈ）、８．５０－８．３５（ｍ，２Ｈ）、７．６５－７．４５（ｍ，１Ｈ）、５．２５－４．８５（ｍ，２Ｈ）、４．７７－４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．１５－３．８３（ｍ，４Ｈ）、３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．１５－２．７８（ｍ，５Ｈ）、２．５５－１．７０（ｍ，６Ｈ）、
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７
Ｎ－（５－シアノ－４－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000087
Ｎ－（５－シアノ－４－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．２０－１３．８０（ｍ，１Ｈ）、１０．５０－１０．２５（ｍ，１Ｈ）、８．５０－８．３５（ｍ，２Ｈ）、７．６５－７．４５（ｍ，１Ｈ）、５．２５－４．８５（ｍ，２Ｈ）、４．７７－４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．２０－３．７４（ｍ，９Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．１５－２．７８（ｍ，５Ｈ）、２．５５－１．７０（ｍ，８Ｈ）、
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８
Ｎ－（５－シアノ－４－（（Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000088
Ｎ－（５－シアノ－４－（（Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．２０－１３．８０（ｍ，１Ｈ）、１０．５０－１０．２５（ｍ，１Ｈ）、８．５０－８．３５（ｍ，２Ｈ）、７．６５－７．４５（ｍ，１Ｈ）、５．２５－４．８５（ｍ，２Ｈ）、４．７７－４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．２０－３．７４（ｍ，９Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．１５－２．７８（ｍ，５Ｈ）、２．５５－１．７０（ｍ，８Ｈ）、
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）チオ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000089
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）チオ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．２０－１３．８０（ｍ，１Ｈ）、１０．５０－１０．２５（ｍ，１Ｈ）、８．５０－８．３５（ｍ，２Ｈ）、７．６５－７．４５（ｍ，１Ｈ）、５．２５－４．８５（ｍ，２Ｈ）、４．７７－４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．４５－４．３３（ｍ，１Ｈ）、４．２０－３．７４（ｍ，８Ｈ）、３．１５－２．７８（ｍ，５Ｈ）、２．５５－１．７０（ｍ，８Ｈ）、
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）チオ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000090
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）チオ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１
Ｎ－（５－シアノ－４－（（Ｓ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000091
Ｎ－（５－シアノ－４－（（Ｓ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２
Ｎ－（５－シアノ－４－（（Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000092
Ｎ－（５－シアノ－４－（（Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３
（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000093
（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000094
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（３Ｒ，４Ｓ）－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000095
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（３Ｒ，４Ｓ）－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）オキソ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000096
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）オキソ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）オキソ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000097
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）オキソ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキソ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000098
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキソ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキソ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000099
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキソ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキソ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000100
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキソ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000101
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000102
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３
Ｎ－（５－シアノ－４－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロブトキシ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000103
Ｎ－（５－シアノ－４－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロブトキシ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４
Ｎ－（５－シアノ－４－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メトキシシクロブトキシ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000104
Ｎ－（５－シアノ－４－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メトキシシクロブトキシ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５
Ｎ－（５－シアノ－４－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メトキシシクロブトキシ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000105
Ｎ－（５－シアノ－４－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メトキシシクロブトキシ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６
Ｎ－（５－シアノ－４－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メトキシシクロブトキシ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000106
Ｎ－（５－シアノ－４－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メトキシシクロブトキシ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロブチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000107
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロブチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メトキシシクロブチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000108
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メトキシシクロブチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メトキシシクロブチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000109
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メトキシシクロブチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メトキシシクロブチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000110
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メトキシシクロブチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１
（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－３－フルオロ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000111
（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－３－フルオロ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２
Ｎ－（（Ｒ）－７－シアノ－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000112
Ｎ－（（Ｒ）－７－シアノ－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３
Ｎ－（（Ｓ）－７－シアノ－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000113
Ｎ－（（Ｓ）－７－シアノ－２－（メトキシメチル）－２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４
Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000114
ステップ１：フェニル７－（ジメトキシメチル）－６－（（３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸エステル
Figure 0007088906000115
１－（（２－（ジメトキシメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－イル）メチル）－３－メトキシピロリジン－２－ケトン（９１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ジフェニルカーボネート（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に混合し、Ｎ２雰囲気下で、－７８℃まで冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（０．５４ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を滴下し、室温まで自然に昇温させ、一晩反応させる。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより標題化合物フェニル７－（ジメトキシメチル）－６－（（３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸エステル（６１ｍｇ、４９％）を得る。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．３４－７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．１７－７．０４（ｍ，３Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、５．１４（ｓ，１Ｈ）、４．６５（ｑ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，６Ｈ）、３．１９－３．００（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．０３－１．８９（ｍ，２Ｈ）、
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－（ジメトキシメチル）－６－（（３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造
Figure 0007088906000116
６－アミノ－４－（（２－（メトキシエチル）ニコチノニトリル（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、フェニル７－（ジメトキシメチル）－６－（（３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸エステル（６８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に混合し、Ｎ２雰囲気下で、－７８℃まで冷却し、ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ（０．３３ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、室温まで自然に昇温させ、一晩反応させる。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより標題化合物Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－（ジメトキシメチル）－６－（（３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド（５１ｍｇ、４６％）を得る。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．６３（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，１Ｈ）、５．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｍ，２Ｈ）、４．０３－３．８７（ｍ，３Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，８Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｄｍ，１Ｈ）、２．７４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２６（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．８８－１．８３（ｍ，１Ｈ）、
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造
Figure 0007088906000117
Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－（ジメトキシメチル）－６－（（３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド（５１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（体積比：１１／４、１．５ｍＬ）に溶解させ、濃ＨＣｌ（０．１５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２ｈ反応させる。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより標題化合物Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド（１５ｍｇ、３２％）を得る。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．５８（ｓ，１Ｈ）、１０．２４（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，１Ｈ）、４．９７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３－４．０４（ｍ，２Ｈ）、４．０４－３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、３．５１－３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、３．４１－３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．３４－３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．３９－２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．０６－２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．９８－１．８８（ｍ，１Ｈ）、
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５
（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000118
ステップ１：（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－（ジメトキシメチル）－６－（（３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの合成
Figure 0007088906000119
５℃で、６－アミノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ニコチノニトリル（３５８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液をＮ，Ｎ’－カルボニルジ（１，２，４－トリアゾール）（３０６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に徐々に滴下し、かつ５℃下で１時間撹拌する。その後に室温まで徐々に加熱し、また１．５ｈ撹拌し、（Ｒ）－１－（（２－（ジメトキシメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－イル）メチル）－３－メトキシピロリジン－２－ケトン（２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を滴下し、室温で一晩撹拌する。その後に水（２０ｍＬ）を滴下し、反応液から析出した固体を濾過し、乾燥して（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－（ジメトキシメチル）－６－（（３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド（０．２８ｇ、６７％）を得る。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの合成
Figure 0007088906000120
（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例４４のステップ３を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．５８（ｓ，１Ｈ）、１０．２４（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，１Ｈ）、４．９７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３－４．０４（ｍ，２Ｈ）、４．０４－３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、３．５１－３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、３．４１－３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．３４－３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．３９－２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．０６－２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．９８－１．８８（ｍ，１Ｈ）、
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６
（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000121
（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例４４を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．５８（ｓ，１Ｈ）、１０．２４（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，１Ｈ）、４．９７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３－４．０４（ｍ，２Ｈ）、４．０４－３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、３．５１－３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、３．４１－３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．３４－３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．３９－２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．０６－２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．９８－１．８８（ｍ，１Ｈ）、
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７
（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（２－メトキシエトキシ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000122
（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（２－メトキシエトキシ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例４４を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４８
（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（２－メトキシエトキシ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000123
（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（２－メトキシエトキシ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例４４を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル）オキソ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000124
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル）オキソ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例４４を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５０
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル）オキソ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000125
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル）オキソ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例４４を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．８２（ｓ，１Ｈ）、１０．２４（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、４．９７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８－４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．１４－４．０５（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２－３．５４（ｍ，４Ｈ）、３．４６－３．３６（ｍ，４Ｈ）、３．２８（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４３－２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．０９－２．００（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５１
Ｎ－（５－シアノ－４－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000126
Ｎ－（５－シアノ－４－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例４４を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５２
Ｎ－（５－シアノ－４－（（Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000127
Ｎ－（５－シアノ－４－（（Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例４４を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５３
Ｎ－（５－シアノ－４－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000128
Ｎ－（５－シアノ－４－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例４４を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．５０（ｓ，１Ｈ）、１０．２２（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、４．９７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１－４．０５（ｍ，３Ｈ）、４．０３－３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．８６－３．７８（ｍ，４Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、３．４０－３．３６（ｍ，４Ｈ）、３．３１－３．２６（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４２－２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．２５－２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．０５－１．９２（ｍ，４Ｈ）、
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５４
Ｎ－（５－シアノ－４－（（Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000129
Ｎ－（５－シアノ－４－（（Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例４４を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．５０（ｓ，１Ｈ）、１０．２２（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、４．９７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３－４．０６（ｍ，３Ｈ）、４．０３－３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．８６－３．７８（ｍ，４Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、３．４４－３．３４（ｍ，４Ｈ）、３．３１－３．２６（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４１－２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．２５－２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．０５－１．９３（ｍ，４Ｈ）、
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５５
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）チオ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000130
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）チオ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例４４を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５６
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）チオ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000131
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）チオ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例４４を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５７
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）チオ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000132
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）チオ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例４４を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５８
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）チオ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000133
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）チオ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例４４を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５９
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000134
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例４４を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６０
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（３Ｒ，４Ｓ）－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000135
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（３Ｒ，４Ｓ）－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例４４を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６１
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）オキソ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000136
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）オキソ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例４４を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６２
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）オキソ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000137
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）オキソ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例４４を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６３
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000138
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例４４を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６４
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（３Ｒ，４Ｓ）－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000139
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（３Ｒ，４Ｓ）－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例４４を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６５
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）オキソ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000140
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）オキソ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例４４を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６６
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）オキソ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000141
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）オキソ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例４４を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６７
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メトキシシクロブチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000142
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メトキシシクロブチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例４４を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６８
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロブチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000143
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロブチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例４４を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６９
Ｎ－（５－シアノ－４－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メトキシシクロブトキシ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000144
Ｎ－（５－シアノ－４－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メトキシシクロブトキシ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例４４を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７０
Ｎ－（５－シアノ－４－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロブトキシ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000145
Ｎ－（５－シアノ－４－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロブトキシ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例４４を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７１
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メトキシシクロブチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000146
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メトキシシクロブチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例４４を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７２
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロブチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000147
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロブチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例４４を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７３
Ｎ－（５－シアノ－４－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メトキシシクロブトキシ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000148
Ｎ－（５－シアノ－４－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メトキシシクロブトキシ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例４４を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７４
Ｎ－（５－シアノ－４－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロブトキシ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000149
Ｎ－（５－シアノ－４－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロブトキシ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例４４を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７５
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メトキシシクロブチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000150
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メトキシシクロブチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例４４を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７６
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メトキシシクロブチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000151
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メトキシシクロブチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例４４を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７７
Ｎ－（５－シアノ－４－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メトキシシクロブトキシ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000152
Ｎ－（５－シアノ－４－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メトキシシクロブトキシ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例４４を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７８
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メトキシシクロブチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000153
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メトキシシクロブチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例４４を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７９
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メトキシシクロブチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000154
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メトキシシクロブチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例４４を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８０
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メトキシシクロブチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000155
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メトキシシクロブチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例４４を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８１
Ｎ－（５－シアノ－４－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メトキシシクロブトキシ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000156
Ｎ－（５－シアノ－４－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メトキシシクロブトキシ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例４４を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８２
Ｎ－（５－シアノ－４－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メトキシシクロブトキシ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000157
Ｎ－（５－シアノ－４－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メトキシシクロブトキシ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例４４を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８３
（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（オキセタン－３－イルアミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000158
（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（オキセタン－３－イルアミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例４４を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３．６６（ｓ，１Ｈ）、１０．２２（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、５．４０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．９７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ１Ｈ）、４．８９（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ１Ｈ）、４．８７－４．８１（ｍ，１Ｈ）、４．６３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１３－４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、３．４２－３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．３１－３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．３９－２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．０８－２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．９８－１．９１（ｍ，１Ｈ）、
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８４
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000159
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例４４を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３．６４（ｓ，１Ｈ）、１０．２４（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．０９（ｓ，１Ｈ）、４．９７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ１Ｈ）、４．９０（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４－４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．１１－３．９７（ｍ，５Ｈ）、３．９１－３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、３．４２－３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．３２－３．２６（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８－２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．０７－２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．９９－１．８９（ｍ，２Ｈ）、
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８５
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000160
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例４４を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３．６４（ｓ，１Ｈ）、１０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．１３（ｓ，１Ｈ）、４．９７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ１Ｈ）、４．９０（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４－４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．１１－３．９７（ｍ，５Ｈ）、３．９１－３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、３．４４－３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．３２－３．２６（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０－２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．０１－２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．９９－１．９１（ｍ，２Ｈ）、
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８６
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（トランス）－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000161
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（トランス）－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例４４を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．６５（ｓ，１Ｈ）、１０．２３（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、５．０２－４．８８（ｍ，３Ｈ）、４．１６－４．０６（ｍ，５Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２－３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．８５－３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．４２－３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．３２－３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．４３－２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．０５－１．９３（ｍ，３Ｈ）、
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８７
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000162
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例４４を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．６３（ｓ，１Ｈ）、１０．２２（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、５．１１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２－４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．１２－４．０６（ｍ，２Ｈ）、４．０６－３．９６（ｍ，３Ｈ）、３．９１－３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．８２－３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、３．４７－３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．３２－３．２６（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４５－２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．１５－１．８８（ｍ，４Ｈ）、
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８８
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000163
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例４４を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８９
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000164
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例４４を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．５５（ｓ，１Ｈ）、１０．２２（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、５．２０－５．１４（ｍ，１Ｈ）、４．９７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０－４．０５（ｍ，２Ｈ）、４．０２－３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．９６－３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、３．５３－３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．４７－３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．４１－３．３６（ｍ，４Ｈ）、３．３１－３．２６（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．４１－２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．０６－１．９３（ｍ，３Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９０
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000165
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例４４を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．５５（ｓ，１Ｈ）、１０．２１（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、５．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６－３．８７（ｍ，４Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、３．４９－３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、３．３４－３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４５－２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．２０－１．８６（ｍ，３Ｈ）、１．３２－１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９１
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造
Figure 0007088906000166
ステップ１：ジフェニル（Ｒ）－（５－シアノ－４－（（１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ビスカルバマート
Figure 0007088906000167
室温下で、（Ｒ）－６－アミノ－４－（（１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）ニコチノニトリル（１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させ、順にピリジン（１．９２ｇ、２４ｍｍｏｌ）、フェニルクロロホルメート（１．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌し、その後に反応液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、有機相を順に水（１０ｍＬ）と飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、かつ無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより化合物ジフェニル（Ｒ）－（５－シアノ－４－（（１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ビスカルバマート（１．５６ｇ、７２％）を得る。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－（ジメトキシメチル）－６－（（（Ｒ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの合成
Figure 0007088906000168
室温下で、（Ｒ）－１－（（２－（ジメトキシメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－イル）メチル）－３－メトキシピロリジン－２－ケトン（０．３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ジフェニル（Ｒ）－（５－シアノ－４－（（１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ビスカルバマート（０．６４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させ、１０５℃まで加熱し、該温度下で８時間撹拌し、その後に反応物を室温まで冷却する。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、有機相を順に水（１０ｍＬ）と飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、かつ無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより化合物Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－（ジメトキシメチル）－６－（（（Ｒ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド（０．２３ｇ、４５％）を得る。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．７０（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、５．４３（ｓ，１Ｈ）、５．１２（ｍ，１Ｈ）、４．７３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１－３．９９（ｍ，３Ｈ）、３．９６－３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、３．５３－３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、３．４６－３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、３．３４－３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．２１－３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３７－２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．０５－１．８７（ｍ，３Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの合成
Figure 0007088906000169
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－３－メトキシ－２－カルボニルピロリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造は、実施例４４のステップ３と同様である。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．５５（ｓ，１Ｈ）、１０．２１（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、５．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６－３．８７（ｍ，４Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、３．４９－３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、３．３４－３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４５－２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．２０－１．８６（ｍ，３Ｈ）、１．３２－１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９２
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000170
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．２０－１３．８０（ｍ，１Ｈ）、１０．５０－１０．３０（ｍ，１Ｈ）、８．５０－８．３５（ｍ，２Ｈ）、７．６５－７．４５（ｍ，１Ｈ）、５．１８－４．８０（ｍ，２Ｈ）、４．７０－４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．１０－３．８０（ｍ，４Ｈ）、３．４５－３．２５（ｍ，６Ｈ）、３．０５－２．７５（ｍ，５Ｈ）、２．３５－１．７０（ｍ，６Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９３
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000171
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．２０－１３．８０（ｍ，１Ｈ）、１０．５０－１０．３０（ｍ，１Ｈ）、８．５０－８．３５（ｍ，２Ｈ）、７．６５－７．４５（ｍ，１Ｈ）、５．１８－４．８０（ｍ，２Ｈ）、４．７０－４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．１０－３．８０（ｍ，４Ｈ）、３．４５－３．２５（ｍ，６Ｈ）、３．０５－２．７５（ｍ，５Ｈ）、２．３－１．７０５（ｍ，６Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９４
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000172
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３．６１（ｍ，１Ｈ）、１０．２５（ｍ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、４．７５（ｍ，４Ｈ）、４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｍ，８Ｈ）、３．００（ｍ，５Ｈ）、２．０４（ｍ，８Ｈ）、
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９５
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000173
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３．６０（ｍ，１Ｈ）、１０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｍ，２Ｈ）、５．１０（ｍ，３Ｈ）、４．８０（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｍ，９Ｈ）、３．００（ｍ，６Ｈ）、２．１０（ｍ，６Ｈ）、
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９６
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（トランス）－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000174
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（トランス）－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．７０－１３．５８（ｍ，１Ｈ）、１０．２７－１０．２２（ｍ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．６３－７．４５（ｍ，１Ｈ）、５．２２－５．０９（ｍ，１Ｈ）、５．０２－４．８５（ｍ，２Ｈ）、４．７６－４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．１７－４．０６（ｍ，５Ｈ）、４．０３－３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．９４－３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．８５－３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｓ，２Ｈ）、２．９６－２．８８（ｍ，３Ｈ）、２．３５－２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．１７－１．９６（ｍ，５Ｈ）、
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９７
（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－６－（（１－エチル－Ｎ－メチルピロリジン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－７－ホルミル－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000175
（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－６－（（１－エチル－Ｎ－メチルピロリジン－２－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－７－ホルミル－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３．５０（ｍ，１Ｈ）、１０．２５（ｍ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，２Ｈ）、５．３１（ｍ，１Ｈ）、５．０７（ｍ，２Ｈ）、４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｍ，３Ｈ）、３．４９（ｍ，３Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｍ，７Ｈ）、２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｍ，６Ｈ）、１．２８（ｍ，３Ｈ）、
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９８
Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（Ｎ－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000176
Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（Ｎ－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３．６４（ｍ，１Ｈ）、１０．３０（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，２Ｈ）、５．５０（ｍ，１Ｈ）、５．０４（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｍ，４Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｍ，７Ｈ）、３．００（ｍ，３Ｈ）、２．９０（ｍ，３Ｈ）、２．０３（ｍ，４Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９９
（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（Ｎ－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000177
（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（Ｎ－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３．６８（ｍ，１Ｈ）、１０．２７（ｍ，１Ｈ）、８．２１（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，２Ｈ）、５．１５（ｍ，１Ｈ）、５．０３（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｍ，８Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｍ，３Ｈ）、２．９０（ｍ，３Ｈ）、２．０３（ｍ，８Ｈ）、
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１００
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－３－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000178
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－３－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０１
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－３－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000179
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－３－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０２
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－３－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000180
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－３－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０３
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－３－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000181
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｓ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－３－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０４
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－３－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000182
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－３－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０５
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－３－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000183
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（（Ｒ）－Ｎ－メチルテトラヒドロフラン－３－炭素ヘテロオキサミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０６
（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（２－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000184
（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（２－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．５４－１３．４０（ｍ，１Ｈ）、１０．２６－１０．２２（ｍ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．６３－７．４０（ｍ，２Ｈ）、５．０８－４．９６（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｓ，１Ｈ）、４．１１－４．０５（ｍ，４Ｈ）、３．８４－３．７７（ｍ，４Ｈ）、３．４９（ｓ，２Ｈ）、３．３９－３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．０１－２．９６（ｍ，３Ｈ）、２．９５－２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．２６－２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．０８－１．９９（ｍ，３Ｈ）、
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０７
（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（２－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000185
（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（２－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．５４－１３．４０（ｍ，１Ｈ）、１０．２６－１０．２２（ｍ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．６３－７．４０（ｍ，２Ｈ）、５．０８－４．９６（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｓ，１Ｈ）、４．１１－４．０５（ｍ，４Ｈ）、３．８４－３．７７（ｍ，４Ｈ）、３．４９（ｓ，２Ｈ）、３．３９－３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．０１－２．９６（ｍ，３Ｈ）、２．９５－２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．２５－２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．０８－１．９９（ｍ，３Ｈ）、
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０８
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（トランス）－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（２－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000186
Ｎ－（５－シアノ－４－（（（トランス）－４－メトキシテトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（２－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．７０－１３．５６（ｍ，１Ｈ）、１０．２６－１０．２２（ｍ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．６３－７．４１（ｍ，１Ｈ）、５．０７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３－４．９６（ｍ，２Ｈ）、４．１９－４．０７（ｍ，７Ｈ）、３．９２－３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．８６－３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．５５－３．５３（ｍ，３Ｈ）、３．４９（ｓ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，１Ｈ）、３．０２－２．９７（ｍ，３Ｈ）、２．９５－２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．０８－２．００（ｍ，２Ｈ）、
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０９
（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（Ｎ－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アセトアミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000187
ステップ１：（Ｒ）－１－（２－（ジメトキシメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－イル）－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）メチルアミンの製造
Figure 0007088906000188
１００ｍＬの一ツ口フラスコで、２－（ジメトキシメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－ホルムアルデヒド（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）と（Ｒ）－（テトラヒドロフラン－２－イル）メチルアミン（０．６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）をメタノール（３５ｍＬ）に溶解させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．６８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加え、室温条件下で一晩撹拌する。ＬＣ－ＭＳを用いて原料が完全に反応したと監視すると、反応を停止させ、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより（Ｒ）－１－（２－（ジメトキシメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－イル）－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）メチルアミン（０．７５ｇ、５５％）を得る。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（Ｒ）－Ｎ－（（２－（ジメトキシメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－イル）メチル）－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アセトアミドの製造
Figure 0007088906000189
１００ｍＬの一ツ口フラスコで、（Ｒ）－Ｎ－（（２－（ジメトキシメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－イル）メチル）－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アセトアミド（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解させ、無水酢酸（５７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ）を加え、室温条件下で一晩撹拌する。反応を停止させ、水（５０ｍＬ）を加え、反応を終了させ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより分離して、（Ｒ）－Ｎ－（（２－（ジメトキシメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－イル）メチル）－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アセトアミド（９０ｍｇ、５３％）を得る。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（Ｎ－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アセトアミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造
Figure 0007088906000190
１００ｍＬの一ツ口フラスコで、６－アミノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ニコチノニトリル（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、氷浴で０℃まで冷却し、ジ（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ケトン（８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、上記溶液に滴下し、１０分間後に滴下を終了させ、０℃で４５分間撹拌し続け、その後に室温下で９０分間撹拌し、（Ｒ）－Ｎ－（（２－（ジメトキシメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－イル）メチル）－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アセトアミド（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させ、上記反応に加え、室温条件下で一晩撹拌する。反応を停止させ、水（４０ｍＬ）を加え、反応を終了させ、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した後、調製した薄層クロマトグラフィーにより分離して、（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（Ｎ－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アセトアミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド（３２ｍｇ、３１％）を得る。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４、（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（Ｎ－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アセトアミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造
Figure 0007088906000191
１００ｍＬの一ツ口フラスコで、（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（Ｎ－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アセトアミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド（３６．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、４ｍｏｌ／Ｌの塩酸（１．５ｍＬ）を加え、室温条件下で４ｈ撹拌する。反応を停止させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、反応を終了させ、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した後、調製した薄層クロマトグラフィーにより分離して、（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（Ｎ－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アセトアミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド（２６．０ｍｇ、７８％）を得る。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．５５（ｄ，Ｊ＝３４．０Ｈｚ，１Ｈ）、１０．２５（ｄ，Ｊ＝３４．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｔ，２Ｈ）、５．３３（ｓ，１Ｈ）、５．１７－５．００（ｍ，２Ｈ）、４．１４－４．０４（ｍ，３Ｈ）、３．８８－３．６２（ｍ，４Ｈ）、３．５１－３．４３（ｍ，３Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，２Ｈ）、２．０５（ｍ，４Ｈ）、１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｍ，１Ｈ）、
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１０
（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（Ｎ－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）ホルミルアミノ）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000192
（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（Ｎ－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）ホルミルアミノ）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１０９を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．６１－１３．５２（ｍ，１Ｈ）、１０．２４（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．６６－７．５９（ｍ，２Ｈ）、５．３２（ｓ，１Ｈ）、５．１４－５．００（ｍ，２Ｈ）、４．１１－３．６２（ｍ，７Ｈ）、３．５１－３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、３．２８－３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．９６－２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．０６－１．９５（ｍ，５Ｈ）、１．５７－１．４１（ｍ，１Ｈ）、
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１１
（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（Ｎ－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アセトアミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000193
（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（Ｎ－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アセトアミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１０９を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．６５－１３．５（ｍ，１Ｈ）、１０．２５（ｄ，Ｊ＝３４．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５－７．４６（ｍ，２Ｈ）、５．３３（ｓ，１Ｈ）、５．１７－５．００（ｍ，２Ｈ）、４．１４－４．０４（ｍ，３Ｈ）、３．８８－３．６２（ｍ，４Ｈ）、３．５１－３．４３（ｍ，３Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、３．２９－３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．９５－２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，２Ｈ）、２．０７－１．９９（ｍ，４Ｈ）、１．９５－１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．５３－１．４３（ｍ，１Ｈ）、
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１２
（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（Ｎ－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）ホルミルアミノ）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000194
（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（Ｎ－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）ホルミルアミノ）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１０９を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．６０－１３．５２（ｍ，１Ｈ）、１０．２４（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．６６－７．５０（ｍ，２Ｈ）、５．３２（ｓ，１Ｈ）、５．１４－５．００（ｍ，２Ｈ）、４．１１－３．６２（ｍ，７Ｈ）、３．５１－３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、３．３０－３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．９６－２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．０６－１．９５（ｍ，５Ｈ）、１．５３－１．４３（ｍ，１Ｈ）、
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１３
（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（Ｎ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アセトアミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000195
（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（Ｎ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アセトアミド）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１０９を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１３．５７－１３．４５（ｍ，１Ｈ）、１０．２８（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、５．３２（ｍ，２Ｈ）、４．９５（ｍ，２Ｈ）、４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．６０－３．７８（ｍ，４Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１４
（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ホルミルアミノ）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミド
Figure 0007088906000196
（Ｓ）－Ｎ－（５－シアノ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－７－ホルミル－６－（（Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ホルミルアミノ）メチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－ホルムアミドの製造方法は、実施例１０９を参照する。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１３．５７－１３．４６（ｍ，１Ｈ）、１０．２７（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、４．３３－４．２８（ｍ，２Ｈ）、４．１１－４．０６（ｍ，２Ｈ）、４．０２－３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．６０－３．７５（ｍ，６Ｈ）、３．５２－３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、２．９６－２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．０８－２．０１（ｍ，２Ｈ）、
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
生物学的試験評価
１、ＦＧＦＲ４酵素学実験
本実験は、蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ－ＦＲＥＴ）の方法を用いて、化合物のＦＧＦＲ４キナーゼ活性に対する阻害作用を測定し、かつ化合物のＦＧＦＲ４キナーゼ活性に対する半数阻害濃度ＩＣ５０を得る。
１）３８４ウェルプレートに、１～５ｕＬのＦＧＦＲ４酵素溶液を加え、酵素最終濃度を０．１～５ｎＭとする。
２）勾配希釈した化合物溶液を１～５ｕＬ加える。
３）最終濃度が５～５０ｎＭの基質ポリペプチドと、最終濃度が１０～２００ｕＭのＡＴＰとを含む基質混合液を１～５ｕＬ加える。
４）室温で０．５～３時間インキュベートする。
５）１０ｕＬのＥＤＴＡと、標識抗体を含む検出液とを加え、室温で１時間インキュベートする。
６）ＥＬＩＳＡリーダーで各ウェルプレートの６６５ｎｍ蛍光信号の値を測定する。
７）蛍光信号の値により阻害率を計算する。
８）異なる濃度の阻害率に基づいて、カーブフィッティングにより、化合物のＩＣ５０を得て、具体的な実施例の酵素学的活性を表１に示す。
２、ＦＧＦＲ１酵素学実験
本実験は、蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ－ＦＲＥＴ）の方法を用いて、化合物のＦＧＦＲ１キナーゼ活性に対する阻害作用を測定し、かつ化合物のＦＧＦＲ１キナーゼ活性に対する半数阻害濃度ＩＣ５０を得る。
１）３８４ウェルプレートに、１～５ｕＬのＦＧＦＲ１酵素溶液を加え、酵素最終濃度を０．１～５ｎＭとする。
２）勾配希釈した化合物溶液を１～５ｕＬ加える。
３）最終濃度が５～５０ｎＭの基質ポリペプチドと、最終濃度が１０～２００ｕＭのＡＴＰとを含む基質混合液を１～５ｕＬ加える。
４）室温で０．５～３時間インキュベートする。
５）１０ｕＬのＥＤＴＡと、標識抗体を含む検出液とを加え、室温で１時間インキュベートする。
６）ＥＬＩＳＡリーダーで各ウェルプレートの６６５ｎｍ蛍光信号の値を測定する。
７）蛍光信号の値により阻害率を計算する。
異なる濃度の阻害率に基づいて、カーブフィッティングにより、化合物のＩＣ５０を得て、具体的な実施例の酵素学的活性を表１に示す。
Figure 0007088906000197
具体的な実施例の化合物の酵素学的活性に対するデータから分かるように、本発明の一連の化合物は、ＦＧＦＲ４キナーゼ活性に対して強い阻害作用を有するが、ＦＧＦＲ１キナーゼ活性に対して、ほとんど阻害作用を有していない。したがって、本発明の一連の化合物は、ＦＧＦＲ４キナーゼ活性に対して、非常に高い選択性を有する。
３、Ｈｅｐ３Ｂ細胞増殖阻害実験
本実験は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏの方法を用いて、化合物のＨｅｐ３Ｂ細胞増殖に対する阻害作用を測定し、かつ化合物が細胞増殖活性を阻害する半数阻害濃度ＩＣ５０を得る。
１）９６ウェル細胞培養プレート内に、Ｈｅｐ３Ｂ細胞懸濁液を５０～１００ｕＬ接種し、密度を１～５×１０４細胞／ｍＬとし、培養プレートをインキュベータ（３７℃、５％ＣＯ２）内で１６～２４時間培養する。
２）培養プレート内の細胞に勾配希釈した異なる濃度の被検化合物溶液を加え、培養プレートをインキュベータ（３７℃、５％ＣＯ２）内で７２時間インキュベートする。
３）各ウェルにＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬を５０～１００ｕＬ加え、室温で５～３０分間振動するか又は静置する。
４）ＥＬＩＳＡリーダーで各プレートの化学発光信号の値を測定する。
５）化学発光信号の値により阻害率を計算する。
６）異なる濃度の阻害率に基づいて、カーブフィッティングにより、化合物のＩＣ５０を得て、具体的な実施例の細胞活性を表２に示す。
４、ＨｕＨ－７細胞増殖阻害実験
本実験は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏの方法を用いて、化合物のＨｕＨ－７細胞増殖に対する阻害作用を測定し、かつ化合物が細胞増殖活性を阻害する半数阻害濃度ＩＣ５０を得る。
１）９６ウェル細胞培養プレート内に、ＨｕＨ－７細胞懸濁液を５０～１００ｕＬ接種し、密度を１～５×１０４細胞／ｍＬとし、培養プレートをインキュベータ（３７℃、５％ＣＯ２）内で１６～２４時間培養する。
２）培養プレート内の細胞に勾配希釈した異なる濃度の被検化合物溶液を加え、培養プレートをインキュベータ（３７℃、５％ＣＯ２）内で７２時間インキュベートする。
３）各ウェルにＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬を５０～１００ｕＬ加え、室温で５～３０分間振動するか又は静置する。
４）ＥＬＩＳＡリーダーで各プレートの化学発光信号の値を測定する。
５）化学発光信号の値により阻害率を計算する。
６）異なる濃度の阻害率に基づいて、カーブフィッティングにより、化合物のＩＣ５０を得て、具体的な実施例の細胞活性を表２に示す。
５、ＳＫ－ＨＥＰ－１細胞増殖阻害実験
本実験は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏの方法を用いて、化合物のＳＫ－ＨＥＰ－１細胞増殖に対する阻害作用を測定し、かつ化合物が細胞増殖活性を阻害する半数阻害濃度ＩＣ５０を得る。
１）９６ウェル細胞培養プレート内に、ＳＫ－ＨＥＰ－１細胞懸濁液を５０～１００ｕＬ接種し、密度を１～５×１０４細胞／ｍＬとし、培養プレートをインキュベータ（３７℃、５％ＣＯ２）内で１６～２４時間培養する。
２）培養プレート内の細胞に勾配希釈した異なる濃度の被検化合物溶液を加え、培養プレートをインキュベータ（３７℃、５％ＣＯ２）内で７２時間インキュベートする。
３）各ウェルにＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬を５０～１００ｕＬ加え、室温で５～３０分間振動するか又は静置する。
４）ＥＬＩＳＡリーダーで各プレートの化学発光信号の値を測定する。
５）化学発光信号の値により阻害率を計算する。
異なる濃度の阻害率に基づいて、カーブフィッティングにより、化合物のＩＣ５０を得て、具体的な実施例の細胞活性を表２に示す。
Figure 0007088906000198
具体的な実施例の化合物の細胞活性に対するデータから分かるように、本発明の一連の化合物は、ＦＧＦ１９とＦＧＦＲ４を高発現するＨｅｐ３ＢとＨｕＨ－７細胞増殖活性に対して、強い阻害作用を有するが、ＦＧＦ１９とＦＧＦＲ４を低発現するＳＫ－ＨＥＰ－１細胞増殖に対して、阻害作用を有してらず、優れた細胞活性と選択性を示す。
６、ラットのＰＫ分析
本発明の好ましい実施例のラットの薬物動態学実験は、ＳＤラット（上海傑思捷実験動物有限公司）を用いて行う。
投与方法：１回胃内投与。
投与量：５ｍｇ／１０ｍｌ／ｋｇ。
製剤の配合成分：０．５％ＣＭＣと１％Ｔｗｅｅｎ８０、超音波で溶解させる。
サンプリング時間点：投与後の０．５、１、２、４、６、８及び２４時間。
試料処理：
１、静脈から１．０ｍＬの血を採取し、Ｋ２ＥＤＴＡ試験管中に置き、室温で５～２０分間１０００～３０００ｇ遠心分離して血漿を分離し、－８０℃で保存する。
２、４０ｕＬの血漿試料を１６０ｕＬのアセトニトリル沈殿に加え、混合後に５～２０分間５００～２０００×ｇ遠心分離する。
３、１００ｕＬの処理後の溶液を用いて、被検化合物の濃度にＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を行い、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析機器は、ＡＢＳｃｉｅｘＡＰＩ４０００を用いる。
液体クロマトグラフィー分析：
液体クロマトグラフィー条件：ＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ－２０ＡＤポンプ
カラムクロマトグラフィー：ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｕ５ｕｍＣ１８５０×４．６ｍｍ
移動相：Ａ液を０．１％ギ酸水溶液とし、Ｂ液をアセトニトリルとし、
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
溶出時間：０～３．５分間、溶出液は以下のとおりである：
Figure 0007088906000199
質量分析：
質量分析計の設定条件：陽イオンエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）モード。
ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ６．１で計算して主なパラメータを得て、ラットの薬物動態学実験結果を以下の表３に示す。
Figure 0007088906000200
表中のラットの薬物動態学実験結果からわかるように、本発明の実施例の化合物は、優れた代謝特性を示し、暴露量ＡＵＣと最高血中濃度Ｃｍａｘは、いずれも優れている。
７、ＦＧＦＲ４薬効試験ステップ及び試験結果
７．１試薬及び材料
Ｈｅｐ３Ｂ２．１－７細胞株は、中国科学院細胞バンクから購入され、ＭＥＭ細胞培地、ウシ胎児血清、トリプシンは、ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ会社から購入され、細胞培養フラスクは、Ｃｏｒｎｉｎｇ会社から購入され、使い捨て細胞計数盤は、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ会社から購入され、トリパンブルー溶液は、Ｓｉｇｍａ会社から購入される。使い捨て滅菌注射器は、国薬集団薬業から購入され、使い捨てマウス胃内投与針は、ＦＵＣＨＩＧＡＭＩ会社から購入され、眼科手術用ハサミと眼科手術用鉗子は、国薬集団から購入される。ＢＡＬＢ／ｃＡ－ｎｕｄｅヌードマウスは、５～７週、♀、上海西普爾－必凱実験動物有限公司から購入される。
７．２細胞培養と細胞懸濁液の製造
ａ、細胞バンクからＨｅｐ３Ｂ細胞を得て、ＭＥＭ培地（ＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋１％Ｇｌｕ＋１％ＳＰ）を用いて細胞を解凍し，解凍後の細胞を細胞培養フラスク（フラスクの壁に細胞種類、日取り、培養者の名前等のマークが付けられている）に入れて、ＣＯ２インキュベータに置いて培養する（インキュベータの温度を３７℃とし、ＣＯ２の濃度を５％とする）。
ｂ、細胞を培養フラスク底部で８０－９０％集密になるまで培養すると継代し、継代後に細胞をＣＯ２インキュベータで培養し続ける。細胞数がｉｎ ｖｉｔｒｏ薬効の要求を満たすまで、該過程を繰り返す。
ｃ、培養細胞を収集し、全自動細胞計数装置で計数し、計数結果に応じてＰＢＳで細胞を再懸濁して、細胞懸濁液（密度７×１０７／ｍＬ）を製造し、氷皿に置いて使用に備える。
７．３細胞接種、腫瘍測定：
１、接種前に細胞を均一に混合し、１ｍＬ注射器で０．５ｍＬの細胞懸濁液を抽出し、気泡を除去し、その後に注射器をアイスバッグに置いて使用に備える。
２、左手でヌードマウスを固定し、７５％アルコールでヌードマウスの右側背部の皮膚を消毒し、３０秒後に接種する。
３、接種時、右手で１ｍＬ注射器を持って、ヌードマウスの右側背部の左肩よりも右側の肩部部位で、０．１ｍＬの細胞懸濁液を皮下接種し、接種の合間に、注射器をアイスバッグに置く。試験ヌードマウスに順に接種する。
４、腫瘍増殖の状況に応じて、接種後の１４～１６日に腫瘍を測定し、かつ腫瘍の大きさを計算する。
腫瘍体積の計算：腫瘍体積（ｍｍ３）＝長さ（ｍｍ）×幅（ｍｍ）×幅（ｍｍ）／２
５、腫瘍の大きさに応じて、無作為に群に分ける。
６、治療薬物の投与を開始した後、毎週、腫瘍を測定し、２回重さを量る。
７、Ｅｘｃｅｌ等のソフトウェアを用いてデータを処理する。
７．４投与：
１、投与前にヌードマウスの番号を照合し、重さを量り、１ｍＬ注射器の針を除去し、８号マウス用胃内投与針で、対応する体積の薬物を抽出し、空気を除去して使用に備える。
２、左手でヌードマウスを固定し、右手で注射器を持って胃内投与し、試験ヌードマウスに順に胃内投与する。
３、投与頻度：２回／日。
＊溶媒：０．５％のＣＭＣ／１％のポリソルベート８０。
７．５ 試験結果を以下の表４に示す。
Figure 0007088906000201
７．６結果
上記結果から分かるように、上記実施例の腫瘍抑制率は明らかであり、一部の実施例の化合物は、一定の時間内で、腫瘍の大きさを小さくし、ひいては腫瘍を除去することができる。

Claims (11)

  1. 下記式（ＩＩＩ）の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 0007088906000202
     （式中、
    Ｒ２は、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～８員のヘテロ環基、３～８員のヘテロ環オキシ基、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ９、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ１０、－Ｃ ０－８ －ＮＲ １２ Ｒ １３ 、及び－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３から選択され、
    ここで、Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル基、アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－８アルキル基、－Ｃ ０－８ －Ｏ－Ｒ １０ 、－Ｃ ０－８ －ＮＲ １２ Ｒ １３ から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ９は、水素、重水素、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルキル基で置換されたＣ１－８アルキルオキシ基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、置換もしくは非置換の３～８員のヘテロ環基、ハロゲン化Ｃ１－８アルキル基、フェニル基、ｐ－メチルフェニル基、アミノ基、モノＣ１－８アルキルアミノ基、ジＣ１－８アルキルアミノ基及びＣ１－８アルカノイルアミノ基から選択され、
    Ｒ１０は、水素、重水素、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルキル基で置換されたＣ１－８アルキルオキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ５－１０アリール基、ハロゲン化Ｃ１－８アルキル基及びヒドロキシル化Ｃ１－８アルキル基から選択され、
    Ｒ１２、Ｒ１３は、それぞれ独立して水素、重水素、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルキル基で置換されたＣ１－８アルキルオキシ基、Ｃ１－８アルキルオキシ基で置換されたＣ１－８アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基で置換されたＣ１－８アルキル基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、置換もしくは非置換の３～８員のヘテロ環基、置換もしくは非置換のＣ５－１０アリール基、置換もしくは非置換の５～１０員のヘテロアリール基及びＣ１－８アルカノイル基から選択され、
    Ｒ１６は、Ｃ１－８アルキルオキシ基であり、
    ｍは０、１、２又は３であり、かつ、
    ｒは０である。）
  2. Ｒ１６は、メトキシ基、エトキシ基、又はイソプロポキシ基である、請求項１に記載の式（ＩＩＩ）の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
  3. 下記式（ＩＩＩ－ａ）、（ＩＩＩ－ｂ）及び（ＩＩＩ－ｃ）の化合物から選択されることを特徴とする、請求項１又は２に記載の式（ＩＩＩ）の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 0007088906000203
     （式中、
    Ｇは、ＮＨ、Ｏ、及びＳから選択され、
    Ｗは、Ｃ３－６シクロアルキル基と５又は６員のヘテロ環基から選択され、前記Ｃ３－６シクロアルキル基と５又は６員のヘテロ環基は、さらにハロゲン、Ｃ１－８アルキル基及びＣ１－８アルキルオキシ基から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
    ＲｃとＲｄは、それぞれ独立して水素、Ｃ１－８アルキル基、及びＣ１－８アルキルオキシ基から選択され、
    Ｒｅは、水素、ハロゲン、Ｃ１－８アルキル基、及びＣ１－８アルキルオキシ基から選択され、かつ
    ｑは０、１、２、３から選択され、
    Ｒ１６の定義は、請求項１と同様である。）
  4. 以下の化合物から選択される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 0007088906000204
    Figure 0007088906000205
    Figure 0007088906000206
    Figure 0007088906000207
  5. 以下のステップを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の式（ＩＩＩ）の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩の製造方法。
    Figure 0007088906000208
     （式中、
    Ｒ２、Ｒ１６、及びｍの定義は、請求項１と同様であり、
    Ｐｇ１、Ｐｇ２は、ヒドロキシル保護基である。）
  6. Ｐｇ１、Ｐｇ２は、それぞれ独立して、ベンジル基、２－テトラヒドロフラニル基、メトキシメチル基、エトキシエチル基、Ｃ１－８アルキル基、アリル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ－ブチルジメチルシリル基及びｔ－ブチルジフェニルシリル基から選択され、或いは、Ｐｇ１、Ｐｇ２は、共同でエチリデン基又はプロピリデン基から選択される、請求項５に記載の方法。
  7. Ｐｇ１、Ｐｇ２は、それぞれ独立してメチル基、エチル基及びベンジル基から選択され、或いはＰｇ１、Ｐｇ２は、共同でエチリデン基である、請求項５に記載の方法。
  8. 治療有効量の請求項１～４のいずれか１項に記載の式（ＩＩＩ）の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  9. ＦＧＦＲ４阻害剤薬物の製造における、請求項１～４のいずれか１項に記載の式（ＩＩＩ）の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩の使用。
  10. 癌症を治療する薬物の製造における、請求項１～４のいずれか１項に記載の式（ＩＩＩ）の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩の使用。
  11. 前記癌症は、肝癌、胃癌、前立腺癌、皮膚癌、卵巣癌、肺癌、乳癌、結腸癌、神経膠腫又は横紋筋肉腫である請求項１０に記載の使用。
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