JP7110229B2 - 薬剤転写デバイスおよび薬剤層の形成方法 - Google Patents

Description

本発明は、バルーン等の医療器具の表面に薬剤を転写するための薬剤転写デバイスおよび医療器具の表面の薬剤層の形成方法に関する。

近年、生体管腔内に生じた病変部（狭窄部）の改善のために、バルーンカテーテルが用いられている。バルーンカテーテルは、通常、長尺なシャフト部と、シャフト部の遠位側に設けられて径方向に拡張可能なバルーンとを備えている。収縮されているバルーンを、細い生体管腔を経由して体内の目的場所まで到達させた後に拡張させることで、病変部を押し広げることができる。

しかしながら、病変部を強制的に押し広げると、平滑筋細胞が過剰に増殖して病変部に新たな狭窄（再狭窄）が発症する場合がある。このため、最近では、バルーンの表面に狭窄を抑制するための薬剤をコーティングした薬剤溶出バルーン（Ｄｒｕｇ Ｅｌｕｔｉｎｇ Ｂａｌｌｏｏｎ：ＤＥＢ）が用いられている。薬剤溶出バルーンは、拡張することで表面にコーティングされている薬剤を病変部へ瞬時に放出し、これにより、再狭窄を抑制することができる。

バルーンの表面に薬剤の層を形成する方法として、例えば特許文献１には、バルーンに薬剤を含む溶液をスプレーする方法、ディッピングする方法、ブラシにより塗布する方法、回転体により塗布する方法、ピペットにより供給する方法などが挙げられている。

特許文献２には、印刷ローラに薬剤を含むコーティング材料を付着させた後、印刷ローラからインプラントへコーティング材料を移送して付着させる方法が記載されている。

米国特許第８５９７７２０号明細書 特表２００７－５１０４４６号公報

特許文献１および２に記載の方法は、バルーンの表面に適切な量の薬剤を迅速かつ容易に配置することが困難である。

本発明は、上述した課題を解決するためになされたものであり、医療器具の表面に、適切な量の薬剤を迅速かつ容易に配置できる薬剤転写デバイスおよび薬剤層の形成方法を提供することを目的とする。

上記目的を達成する本発明に係る薬剤転写デバイスは、生体内に挿入して使用される医療器具の表面に薬剤を転写するための薬剤転写デバイスであって、熱収縮チューブと、熱収縮チューブの内面に配置される薬剤層と、前記薬剤層の内面に配置される接着層と、を有し、前記接着層は、前記薬剤転写デバイスの最内面を形成し、加熱されるまでは接着力を発揮せず、加熱により接着力を発揮する。

上記目的を達成する本発明に係る薬剤層の形成方法は、生体内に挿入して使用される医療器具の表面に薬剤を配置するための薬剤層の形成方法であって、熱収縮チューブの内面に薬剤層が被覆され、前記薬剤層の内面に、加熱されるまでは接着力を発揮せず、加熱により接着力を発揮する接着層が配置された薬剤転写デバイスを前記医療器具に被せるステップと、前記熱収縮チューブを加熱して収縮させ、前記薬剤層の内面に配置される接着層を前記医療器具の表面に接着させて、加熱によって接着力を発揮させた前記接着層により前記薬剤層を前記医療器具の表面に転写するステップと、前記熱収縮チューブを前記薬剤層から取り除くステップと、を有する。

上記のように構成した薬剤転写デバイスは、医療器具に被せて加熱されることで、熱収縮チューブが収縮する。これにより、熱収縮チューブの収縮力により医療器具の表面へ薬剤層を転写し、医療器具の表面に、適切な量の薬剤を迅速かつ容易に配置できる。

薬剤転写デバイスは、前記薬剤層の内面に配置される接着層をさらに有してもよい。これにより、接着層を医療器具の表面へ接着して、薬剤層を医療器具の表面へ効果的に配置できる。

前記薬剤層は水不溶性であり、前記接着層は水溶性であってもよい。これにより、水溶性の接着層を水不溶性の薬剤層の内面に形成する際に、水を含む接着層の材料により、接着層の薬剤が溶けることを抑制できる。また、薬剤層の転写時に、医療器具が水分を含んでいることで、良好な接着性を発揮するとともに、薬剤が溶けることを抑制できる。

前記薬剤層の薬剤は、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、およびエベロリムスからなる群から選択される少なくとも１つを含有してもよい。これにより、薬剤層により、血管内の狭窄部の再狭窄を良好に抑制できる。

前記薬剤層の薬剤は、水不溶性薬剤、水溶性薬剤、親水性ポリマーからなる群から選択される少なくとも１つを含有してもよい。これにより、多様な薬剤から、条件等に合わせた適切な薬剤を単独で、または組み合わせて薬剤層に適用できる。

前記接着層は、加熱により接着力を発揮してもよい。これにより、熱収縮チューブを加熱する際に接着層も加熱され、接着層が接着力を発揮する。このため、加熱する前に、接着層が意図しない位置に接着されることを抑制できる。したがって、薬剤層を医療器具に対して高精度に位置決めした後、熱収縮チューブを医療器具の表面の適切な位置に接着できる。

前記熱収縮チューブは、当該熱収縮チューブの他の部位よりも脆弱な脆弱部を有してもよい。これにより、脆弱部を破壊することで、熱収縮させた熱収縮チューブを、医療器具の表面から容易に取り除くことができる。

前記医療器具は、拡張および収縮が可能なバルーンであってもよい。これにより、バルーンの表面に、薬剤層を迅速かつ容易に配置できる。

上記のように構成した薬剤層の形成方法は、医療器具に薬剤転写デバイスを被せて加熱することで、収縮する熱収縮チューブにより医療器具の表面へ薬剤層を転写できる。このため、薬剤が被覆された医療器具を容易に形成できる。

前記転写するステップにおいて、前記薬剤層の内面に配置される接着層を前記医療器具の表面に接着させてもよい。これにより、接着層を医療器具の表面へ接着させて、薬剤層を医療器具の表面へ効果的に配置できる。

前記薬剤転写デバイスを医療器具に被せるステップにおいて、生体内から抜去した前記医療器具に前記薬剤転写デバイスを被せてもよい。これにより、生体内で使用した医療器具を生体から抜去した後、同じ医療器具に薬剤層を配置して再利用できる。

前記医療器具は、拡張および収縮が可能なバルーン、ガイドワイヤ、ガイディングシース、ガイディングカテーテルまたはステントであってもよい。これにより、バルーン、ガイドワイヤ、ガイディングシース、ガイディングカテーテルまたはステントの表面に、適切な量の薬剤層を迅速かつ容易に配置できる。医療器具がバルーンであれば、バルーンの表面に、適切な量の薬剤層を迅速かつ容易に配置できる。また、生体の目的部位の前拡張（プレ拡張）に使用したバルーンを抜去した後、同じバルーンに薬剤層を配置して、目的部位の後拡張（ポスト拡張）に再利用できる。

実施形態に係る薬剤転写デバイスを示す斜視図である。 図１のＡ－Ａ線に沿う断面図である。 バルーンカテーテルを示す正面図である。 バルーンカテーテルの遠位部を示す正面図である。 図４のＢ－Ｂ線に沿う断面図である。 薬剤転写デバイスがバルーンを覆った状態を示す平面図である。 図６のＣ－Ｃ線に沿う断面図である。 薬剤転写デバイスを収縮させた状態を示す断面図である。 薬剤転写デバイスの脆弱部を破壊した状態を示す平面図である。 バルーンから熱収縮チューブを取り除いた状態を示す断面図である。 バルーンに転写される薬剤層の変形例を示す断面図であり、（Ａ）はバルーンの外表面に転写された薬剤層の外側に、さらに薬剤転写デバイスを配置した状態、（Ｂ）はバルーンの外表面に転写された薬剤層の外側に、さらに薬剤層が転写された状態を示す。 バルーンに転写された薬剤層の他の変形例を示す平面図であり、（Ａ）は薬剤層が並んで配置された状態、（Ｂ）は薬剤層が重畳されるとともに並んで配置された状態を示す。 薬剤転写デバイスの薬剤層のさらに他の変形例を示す平面図である。

以下、図面を参照して、本発明の実施の形態を説明する。なお、図面の寸法比率は、説明の都合上、誇張されて実際の比率とは異なる場合がある。

本発明の実施形態に係る薬剤転写デバイス１０は、図１、２に示すように、血管等の生体管腔の狭窄部に挿入して押し広げるためのバルーン３０（図３を参照）の表面に、薬剤の層を配置し、薬剤溶出型のバルーンとするためのデバイスである。なお、薬剤付与デバイス１０により薬剤の層を配置する医療器具は、バルーン３０に限定されず、例えば、ガイドワイヤ、ガイディングシース、ガイディングカテーテル、ステント等であってもよい。以下では、薬剤付与デバイス１０によりバルーン３０に薬剤の層を配置する場合を例示する。

薬剤転写デバイス１０は、加熱することで収縮する熱収縮チューブ１１と、薬剤を含む薬剤層１２と、接着力を有する接着層１３とを備えている。

熱収縮チューブ１１は、加熱することで縮径するチューブである。熱収縮チューブ１１は、熱収縮チューブ１１は、貫通孔１４を維持できる強度を備えている。なお、筒状のフィルムであってもよい。筒状のフィルムは、柔軟かつ薄いため、貫通孔１４を維持できる強度を備えるとは限らず、貫通孔１４が塞がるように平板状に変形可能である。

熱収縮チューブ１１の構成材料は、加熱することで縮径すれば限定されないが、熱収縮チューブ１１は、内周面に薬剤を被覆できる材料であることが好ましい。熱収縮チューブ１１は、比較的低温の加熱温度で収縮することが好ましい。熱収縮チューブ１１が収縮する温度は、例えば４０～１５０℃、好ましくは４０～１００℃である。熱収縮チューブ１１が、比較的低温で収縮することで、薬剤の変質やバルーン３０の変形等を抑制できる。熱収縮チューブ１１の内径の収縮率（収縮後の内径／収縮前の内径）は、特に限定さないが、好ましくは４０～８０％である。

熱収縮チューブ１１の厚さは、特に限定されないが、例えば０．０１～０．２０ｍｍ、好ましくは０．０３～０．０８ｍｍである。

チューブ状の熱収縮チューブ１１の構成材料は、例えばポリオレフィン、フッ素系ポリマー、ポリ塩化ビニル、シリコーン（ｓｉｌｉｃｏｎｅ）、熱可塑性エラストマー等である。チューブ状の熱収縮チューブ１１の厚さは、特に限定されないが、例えば０．０１～０．２ｍｍ、好ましくは０．０３～０．０８ｍｍである。

筒状のフィルムである場合の熱収縮チューブ１１の構成材料は、例えばポリオレフィン、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート等である。筒状のフィルムである熱収縮チューブ１１の厚さは、特に限定されないが、例えば０．００５～０．２５ｍｍ、好ましくは０．０１～０．１０ｍｍである。フィルムである熱収縮チューブ１１の内径の収縮率は、特に限定さないが、好ましくは１０～８０％である。

熱収縮チューブ１１は、貫通孔１４の一方の開口部１５Ａから他方の開口部１５Ｂへ延在する２つの脆弱部１６を備えている。２つの脆弱部１６は、熱収縮チューブ１１の周方向へ１８０度以下の角度で離れて平行に配置されている。なお、２つの脆弱部１６は、平行でなくてもよい。２つの脆弱部１６は、例えば複数の小孔１７が並ぶミシン目である。なお、脆弱部１６は、一方の開口部１５Ａから他方の開口部１５Ｂまで延在する溝であってもよい。または、脆弱部１６は、スリットであってもよい。熱収縮チューブ１１は、一方の開口部１５Ａの縁に、２つの脆弱部１６に挟まれる把持部１８を備えている。把持部１８は、指で把持する部位であり、把持しやすいように、開口部１５Ａの縁から突出している。

薬剤層１２は、熱収縮チューブ１１の内周面に設けられる。なお、薬剤層１２は、指に付着しないように、把持部１８には設けられないことが好ましい。薬剤層１２に含まれる薬剤は、水溶性であってもよく、水不溶性薬剤であってもよい。水不溶性薬剤とは、水に不溶または難溶性である薬剤を意味し、具体的には、水に対する溶解度は、１ｍｇ／ｍＬ未満、さらに、０．１ｍｇ／ｍＬ未満でもよい。水不溶性薬剤は脂溶性薬剤を含む。薬剤層１２に含まれる薬剤量は、特に限定されないが、０．１～１０μｇ／ｍｍ^２の密度で含まれ、好ましくは０．５～５μｇ／ｍｍ^２の密度、より好ましくは０．５～３．５μｇ／ｍｍ^２の密度で含まれる。薬剤層１２の厚さは、特に限定されないが、０．１～１００μｍであり、好ましくは０．５～５０μｍ、より好ましくは０．５～１０μｍ若しくは１０～３０μｍである。水不溶性または水溶性である薬剤の形態は、特に限定されず、例えば結晶であっても、結晶でなくてもよい。

いくつかの好ましい水不溶性薬剤の例は、免疫抑制剤、例えば、シクロスポリンを含むシクロスポリン類、ラパマイシン等の免疫活性剤、パクリタキセル等の抗がん剤、抗ウイルス剤または抗菌剤、抗新生組織剤、鎮痛剤および抗炎症剤、抗生物質、抗てんかん剤、不安緩解剤、抗麻痺剤、拮抗剤、ニューロンブロック剤、抗コリン作動剤およびコリン作動剤、抗ムスカリン剤およびムスカリン剤、抗アドレナリン作用剤、抗不整脈剤、抗高血圧剤、ホルモン剤ならびに栄養剤を含む。

水不溶性薬剤は、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、エベロリムスからなる群から選択される少なくとも１つが好ましい。本明細書においてラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、エベロリムスとは、同様の薬効を有する限りそれらの類似体および／またはそれらの誘導体を含む。例えば、パクリタキセルとドセタキセルは類似体の関係にある。ラパマイシンとエベロリムスは誘導体の関係にある。これらのうちでは、パクリタキセルがさらに好ましい。

水溶性薬剤は、水に対する溶解度が１ｍｇ／ｍＬ以上、好ましくは５ｍｇ／ｍＬ以上、より好ましくは１０ｍｇ／ｍＬ以上、さらに好ましくは３３ｍｇ／ｍＬ以上の薬剤であればよい。水溶性の抗血小板薬としては、クロピドグレル硫酸塩、チクロピジン塩酸塩、プラスグレル塩酸塩、サルポグレラート塩酸塩などである（なお、水不溶性の抗血小板薬は、アスピリン、シロスタゾール、チカグレロルなどがある）。水溶性の血液凝固阻止剤としては、ワルファリン、エドキサバントシル酸塩水和物、ヘパリン、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩等が挙げられる。薬剤はまた、親水性ポリマーであってもよく、親水性ポリマーによる湿潤コーティング（水に濡れると潤滑性を発揮するコーティング）が可能である。薬剤は、バルーンカテーテルの表面（内外表面）に限らず、血管内に挿入する医療機器（例えば、ガイドワイヤ、ガイディングシース、ガイディングカテーテル等）の表面（内外表面）に、親水性ポリマーとして適用されてもよい。

薬剤層１２は、添加剤（賦形剤）を含んでもよい。薬剤層１２に添加剤が含まれる場合、添加剤は、例えば、水溶性の低分子化合物や生分解性ポリマーである。水溶性の低分子化合物の分子量は、５０～２０００であり、好ましくは５０～１０００であり、より好ましくは５０～５００であり、さらに好ましくは５０～２００である。水溶性の低分子化合物は、水不溶性薬剤１００質量部に対して、好ましくは１０～５０００質量部、より好ましくは５０～３０００質量部、さらに好ましくは１００～１０００質量部である。水溶性の低分子化合物の構成材料は、セリンエチルエステルなどのアミノ酸エステル、グルコースなどの糖類、ソルビトールなどの糖アルコール、クエン酸エステル、ポリソルベート、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリグリセリン、尿素、水溶性ポリマー、造影剤、短鎖モノカルボン酸のグリセロールエステル、医薬として許容される塩および界面活性剤等、あるいはこれら二種以上の混合物等が使用できる。水溶性の低分子化合物は、親水基と疎水基を有し、水に溶解することを特徴とする。水溶性の低分子化合物は、非膨潤性または難膨潤性であることが好ましい。水溶性の低分子化合物を含む添加剤は、熱収縮チューブ１１の表面上で水不溶性薬剤を均一に分散させる効果を有する。添加剤は、ハイドロゲルでないことが好ましい。添加剤は低分子化合物を含有することで、水溶液に接すると膨潤することなく速やかに溶解する。さらに、血管内でのバルーン３０の拡張時に添加剤が溶解しやすくなることで、バルーン３０の表面上の水不溶性薬剤の結晶粒子を放出しやすくなり、血管への薬剤の結晶粒子の付着量を増加させる効果を有する。生分解性ポリマーは、例えば、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）共重合体、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール－ポリエステルジブロック共重合体等である。生分解性ポリマーの分子量は、４０００～２５０００であり、好ましくは４０００～１０００００、より好ましくは４０００～５００００である。

水溶性低分子化合物は、分子量が５０～２０００であって１ｍｇ／ｍＬ以上水に溶け、好ましくは５ｍｇ／ｍＬ以上水に溶け、さらに好ましくは１０ｍｇ／ｍＬ以上水に溶け、さらに好ましくは３３ｍｇ／ｍＬ以上水に溶け、膨潤せずに水に溶解することが好ましい。水溶性低分子化合物は、ハイドロゲルではないことが好ましい。水溶性低分子化合物は、ポリマーではないことが好ましく、さらには水不溶性ポリマーではないことが好ましい。水溶性低分子化合物は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および水溶性ＰＥＧ（たとえば、ポリエチレングリコール２００－６００）ではないことが好ましい。

物質の溶解性は、２０℃で３０分以内に溶ける度合いで定義できる。例えば、物質の溶解性は、溶質１ｇ（又は１ｍＬ）を溶かすのに要する溶媒量（水の量）で定義できる。溶質１ｇを溶かすのに要する溶媒量が１ｍＬ未満である場合、溶質は溶媒に極めて溶けやすい。この場合、溶解量は１０００ｍｇ／ｍＬ超である。このような物質は、例えばソルビトール、尿素、グリセロールが挙げられる。溶質１ｇを溶かすのに要する溶媒量が１ｍＬ以上１０ｍＬ未満である場合、溶質は溶媒に溶けやすい。この場合、溶解量は１００ｍｇ／ｍＬを超えて１０００ｍｇ／ｍＬ以下である。このような物質は、例えばポリソルベート、アミノ酸エステル、ポリエチレングリコール２００－６００、セリンエチルエステル、造影剤（イオプロミド）、水溶性ポリマーが挙げられる。溶質１ｇを溶かすのに要する溶媒量が１０ｍＬ以上３０ｍＬ未満である場合、溶質は溶媒にやや溶けやすい。この場合、溶解量は３３ｍｇ／ｍＬを超えて１００ｍｇ／ｍＬ以下である。このような物質は、例えばポリエチレングリコールが挙げられる。溶質１ｇを溶かすのに要する溶媒量が３０ｍＬ以上１００ｍＬ未満である場合、溶質は溶媒にやや溶けにくい。この場合、溶解量は１０ｍｇ／ｍＬを超えて３３ｍｇ／ｍＬ以下である。溶質１ｇを溶かすのに要する溶媒量が１００ｍＬ以上１０００ｍＬ未満である場合、溶質は溶媒に溶けにくい。この場合、溶解量は１ｍｇ／ｍＬを超えて１０ｍｇ／ｍＬ以下である。溶質１ｇを溶かすのに要する溶媒量が１０００ｍＬ以上１００００ｍＬ未満である場合、溶質は溶媒に極めて溶けにくい。この場合、溶解量は０．１ｍｇ／ｍＬを超えて１ｍｇ／ｍＬ以下である。溶質１ｇを溶かすのに要する溶媒量が１００００ｍＬ以上である場合、溶質は溶媒にほとんど溶けない。この場合、溶解量は０．１ｍｇ／ｍＬ以下である。このような物質は、例えばグリセリンの脂肪酸エステルが挙げられる。水溶性とは、「極めて溶けにくい」および「ほとんど溶けない」物質以外の物質をいう。水溶性とは、具体的には「極めて溶けやすい」、「溶けやすい」、「やや溶けにくい」、および「溶けにくい」物質を指す。水溶性とは、好ましくは「極めて溶けやすい」、「溶けやすい」および「やや溶けにくい」物質を指す。

接着層１３は、薬剤層１２の内周面に設けられる。接着層１３は、バルーン３０の表面に接着される層である。接着層１３の厚さは、特に限定されないが、０．０１～５０μｍであり、好ましくは０．１～３０μｍ、より好ましくは０．１～５μｍである。

接着層１３を構成する材料は、水溶性であることが好ましいが、これに限定されない。接着層１３を構成する水溶性の材料は、例えば、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコチド）共重合体、ポリカプロラクトンなどのポリマーや、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン脂肪酸ジエステルやポリオキシエチレン脂肪酸モノエステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの界面活性剤、グリセリンやプロピレングリコールなどの溶剤、医療用の接着剤として使用されているＧｅｌａｔｉｎ－Ｒｅｓｏｒｃｉｎ Ｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｅ、α－シアノアクリレート系接着剤、フィブリン系接着剤等である。また、接着層１３を構成する材料は、熱収縮チューブ１１を加熱する温度に昇温することで接着力を発揮する材料であってもよい。加熱により接着力を発揮する材料は、例えばポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコチド）共重合体、ポリカプロラクトンなどのポリマーや、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン脂肪酸ジエステルやポリオキシエチレン脂肪酸モノエステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマーなどの界面活性剤、医療用の接着剤として使用されているα－シアノアクリレート系接着剤、フィブリン系接着剤等である。

薬剤転写デバイス１０は、内部にバルーン３０を収容して使用される。したがって、薬剤転写デバイス１０の内径は、バルーン３０の外径よりも大きいことが好ましい。薬剤転写デバイス１０は、拡張したバルーン３０または収縮したバルーン３０の表面に、薬剤の層を配置することができる。したがって、薬剤転写デバイス１０が、拡張したバルーン３０の表面に薬剤の層を配置する場合には、薬剤転写デバイス１０の内径は、拡張したバルーン３０の外径よりも大きいことが好ましい。薬剤転写デバイス１０が、収縮したバルーン３０の表面に薬剤の層を配置する場合には、薬剤転写デバイス１０の内径は、収縮したバルーン３０の外径よりも大きいことが好ましい。薬剤転写デバイス１０の内径は、例えば１．５～２０ｍｍであり、好ましくは１．５～１５ｍｍ、より好ましくは１．５～１０ｍｍである。

薬剤転写デバイス１０の開口部１５Ａから開口部１５Ｂまでの長さは、バルーン３０の薬剤が配置される範囲の軸方向の長さ以上であることが好ましい。薬剤転写デバイス１０の長さは、例えば１０～４００ｍｍであり、好ましくは１５～３５０ｍｍ、より好ましくは２０～３００ｍｍである。

次に、薬剤転写デバイス１０も用いて薬剤を配置するバルーンカテーテル５０について、図３～５を参照しつつ説明する。なお、本明細書では、バルーンカテーテル５０の生体管腔に挿入する側を「遠位側」、操作する手元側を「近位側」と称することとする。

バルーンカテーテル５０は、長尺なシャフト部２０と、シャフト部２０の遠位部に設けられるバルーン３０と、シャフト部２０の近位端に固着されたハブ２６とを有している。

シャフト部２０は、遠位端および近位端が開口した管体である外管２１と、外管２１の内部に配置される管体である内管２２とを備えている。内管２２は、外管２１の中空内部に納められており、シャフト部２０は、遠位部において二重管構造となっている。内管２２の中空内部は、ガイドワイヤを挿通させるガイドワイヤルーメン２４である。また、外管２１の中空内部であって、内管２２の外側には、バルーン３０の拡張用流体を流通させる拡張ルーメン２３が形成される。内管２２は、側面開口部２５において外部に開口している。内管２２は、外管２１の遠位端よりもさらに遠位側まで突出している。内管２２の遠位部に、別部材である先端チップが設けられてもよい。

バルーン３０（医療器具）は、軸心方向における中央部に形成されるストレート部３１と、ストレート部３１の近位側に位置する近位テーパ部３２と、ストレート部３１の遠位側に位置する遠位テーパ部３３とを備えている。ストレート部３１は、拡張させた際に外径が略等しい円筒状となる。近位テーパ部３２は、ストレート部３１から近位側へ向かって外径が徐々に減少している。遠位テーパ部３３は、ストレート部３１から遠位側へ向かって外径が徐々に減少している。

ストレート部３１は、薬剤転写デバイス１０により、薬剤が配置される部位である。なお、薬剤転写デバイス１０によって薬剤が配置される範囲は、ストレート部３１のみに限定されず、ストレート部３１に加えて近位テーパ部３２や遠位テーパ部３３の少なくとも一部が含まれてもよい。または、薬剤転写デバイス１０によって薬剤が配置される範囲は、ストレート部３１の一部のみであってもよい。

バルーン３０は、近位テーパ部３２の近位端に位置するバルーン融着部３４が外管２１の遠位部に融着されている。また、バルーン３０は、遠位テーパ部３３の遠位端に位置するバルーン融着部３５が内管２２の遠位部に融着されている。なお、バルーン３０を、外管２１および内管２２に固定する方法は、融着に限定されず、例えば接着されてもよい。これにより、バルーン３０の内部が拡張ルーメン２３と連通している。拡張ルーメン２３を介してバルーン３０に拡張用流体を注入することで、バルーン３０を拡張させることができる。拡張用流体は気体でも液体でもよく、例えばヘリウムガス、ＣＯ_２ガス、Ｏ_２ガス、Ｎ_２ガス、Ａｒガス、空気、混合ガス等の気体や、生理食塩水、造影剤等の液体を用いることができる。

バルーン３０は、径方向へ突出するように形状付けられた複数の羽根部３７を有している。羽根部３７は、周方向に寝かせて畳むことができる。羽根部３７は、バルーン３０の略軸心方向に延びる折り目によって形成される。羽根部３７の長軸方向の長さは、バルーン３０の長さを超えない。羽根部３７の数は特に限定されず、例えば１～７枚であるが、本実施形態では３枚である。複数の羽根部３７は、バルーン３０の周方向に均一に配置されることが好ましいが、これに限定されない。

バルーン３０の軸心方向の長さは特に限定されないが、好ましくは５～５００ｍｍ、より好ましくは１０～３００ｍｍ、さらに好ましくは２０～２００ｍｍである。バルーン３０の拡張時の外径は、特に限定されないが、好ましくは１～１０ｍｍ、より好ましくは１．５～８ｍｍである。

バルーン３０は、ある程度の柔軟性を有するとともに、血管や組織等に到達した際に拡張されて、その表面に有する薬剤を放出できるようにある程度の硬度を有するものが好ましい。具体的には、金属や、樹脂で構成されるが、薬剤が設けられるバルーン３０の少なくとも表面は、樹脂で構成されていることが好ましい。バルーン３０の少なくとも表面の構成材料は、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン、エチレン－プロピレン共重合体、エチレン－酢酸ビニル共重合体、アイオノマー、あるいはこれら二種以上の混合物等のポリオレフィンや、軟質ポリ塩化ビニル樹脂、ポリアミド、ポリアミドエラストマー、ナイロンエラストマー、ポリエステル、ポリエステルエラストマー、ポリウレタン、フッ素樹脂等の熱可塑性樹脂、シリコーンゴム、ラテックスゴム等が使用できる。そのなかでも、好適にはポリアミド類が挙げられる。

ハブ２６は、外管２１の拡張ルーメン２３と連通して拡張用流体を流入出させるポートとして機能する近位開口部２７が形成されている。

次に、薬剤転写デバイス１０を製造する方法について説明する。

まず、薬剤を含むコーティング溶液を準備する。コーティング溶液は、薬剤を含む溶液または懸濁液であり、水不溶性薬剤、有機溶媒および水を含んでいる。なお、コーティング溶液は、添加剤（賦形剤）を含んでもよい。また、コーティング溶液は、水を含まなくてもよい。

有機溶媒は、特に限定されず、テトラヒドロフラン、アセトン、グリセリン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、ヘキサン、エチルアセテート等である。

次に、熱収縮チューブ１１の内部に、薬剤を含むコーティング溶液を注入または噴霧し、熱収縮チューブ１１を、軸心を中心に回転させる。コーティング溶液は、熱収縮チューブ１１が回転することで、熱収縮チューブ１１の内面に均一に広がる。この後、有機溶媒が揮発することで、熱収縮チューブ１１の内面に、薬剤の結晶および非晶質（アモルファス）の少なくとも一方を含む薬剤層１２が形成される。

次に、接着層１３の材料を水に溶解した接着液を、熱収縮チューブ１１の内部に注入または、噴霧し、熱収縮チューブ１１を、軸心を中心に回転させる。接着液は、熱収縮チューブ１１が回転することで、薬剤層１２の内面に均一に広がる。この後、水が蒸発することで、薬剤層１２の内面に、接着層１３が形成される。これにより、図１、２に示す薬剤転写デバイス１０が完成する。なお、接着液は、水よりも少ない量の他の溶媒（例えば、エタノール）を含んでもよい。接着液は、有機溶媒を含まず、または少量しか含んでいないため、水不溶性薬剤を含む薬剤層１２は、接着液の溶媒に溶解しない。

次に、本実施形態に係る薬剤転写デバイス１０の作用を説明する。

薬剤転写デバイス１０によりバルーン３０に薬剤を配置する際には、図６、７に示すように、ハブ２６の近位開口部２７より、インデフレーターまたはシリンジ等を用いて拡張用流体を所定量注入し、拡張ルーメン２３を通じてバルーン３０の内部に拡張用流体を送り込む。これにより、折り畳まれたバルーン３０が拡張する。次に、薬剤転写デバイス１０の貫通孔１４に、バルーン３０を挿入する。なお、薬剤転写デバイス１０の貫通孔１４に、バルーン３０を挿入した後に、バルーン３０を拡張させてもよい。または、薬剤転写デバイス１０の貫通孔１４に挿入したバルーン３０を、拡張させなくてもよい。この場合、収縮した状態のバルーン３０に薬剤を配置することになる。

次に、薬剤転写デバイス１０を、電流が流れることで熱風を供給するドレイヤーやオーブン等により、熱収縮チューブ１１が収縮する温度へ加熱する。これにより、図８に示すように、熱収縮チューブ１１が縮径し、接着層１３がバルーン３０に密着する。これにより、接着層１３がバルーン３０の表面に接着される。

次に、図９に示すように、把持部１８を把持して、バルーン３０の径方向外側へ向かって引く。これにより、熱収縮チューブ１１が脆弱部１６で破断される。次に、熱収縮チューブ１１をバルーン３０から剥がす。このとき、熱収縮チューブ１１が脆弱部１６で破断されているため、熱収縮チューブ１１をバルーン３０から剥がすことが容易である。薬剤層１２は、図１０に示すように、接着層１３によってバルーン３０に接着される。このため、薬剤層１２は、熱収縮チューブ１１から離脱して、バルーン３０の表面に接着された状態で残存する。これにより、バルーン３０の表面に薬剤層１２が転写される。

次に、バルーン３０の内部から、拡張用流体をハブ２６の近位開口部２７より吸引して排出する。これにより、バルーン３０が収縮して折り畳まれた状態となる。これにより、バルーン３０を、薬剤溶出型のバルーンとして、血管等の生体管腔内の狭窄部の拡張に利用できる。

以上のように、本実施形態に係る薬剤転写デバイス１０は、バルーン３０の表面に薬剤を転写するための薬剤転写デバイス１０であって、熱収縮チューブ１１と、熱収縮チューブ１１の内面に配置される薬剤層１２と、を有する。

上記のように構成した薬剤転写デバイス１０は、バルーン３０に被せて加熱されることで、熱収縮チューブ１１が収縮する。これにより、収縮する熱収縮チューブ１１によりバルーン３０の表面へ薬剤層１２を転写し、バルーン３０の表面に、適切な量の薬剤を迅速かつ容易に配置できる。薬剤転写デバイス１０は、バルーン３０に薬剤層１２を迅速かつ容易に配置できるため、使用の場所を選ばず、例えば臨床現場において、使用後のバルーン３０に被せて使用することもできる。このため、例えば、狭窄部の前拡張（プレ拡張）に使用して生体から抜去したバルーン３０に適用して、薬剤層１２を有する後拡張（ポスト拡張）用のバルーン３０とすることができる。したがって、前拡張用のバルーンと後拡張用のバルーンが必要である場合に、１つのバルーン３０で２つの役割を果たすことが可能となる。また、バルーン３０に薬剤層１２を迅速かつ容易に配置できるため、バルーン３０を使用する際に、適切な量の薬剤を有する薬剤転写デバイス１０を、例えば薬剤の形態型や量の異なる複数の薬剤転写デバイス１０から選択して使用できる。

薬剤転写デバイス１０は、薬剤層１２の内面に配置される接着層１３をさらに有する。これにより、接着層１３をバルーン３０の表面へ接着して、薬剤層１２をバルーン３０の表面へ効果的に転写できる。

薬剤層１２は水不溶性であり、接着層１３は水溶性である。これにより、水溶性の接着層１３を水不溶性の薬剤層１２の内面に形成する際に、水を含む接着層１３の材料により、薬剤層１２の薬剤が溶けることを抑制できる。また、薬剤層１２の転写時に、バルーン３０が水分を含んでいることで、良好な接着性を発揮するとともに、薬剤層１２の薬剤が溶けることを抑制できる。このため、バルーン３０に薬剤転写デバイス１０を被せる前に、バルーン３０の表面を濡らしてもよい。また、前拡張の後に生体から抜去したバルーン３０であれば、水分を含んでいる可能性が高く、接着性が向上する。

薬剤層１２の水不溶性薬剤は、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、およびエベロリムスからなる群から選択される少なくとも１つを含有する。これにより、薬剤層１２により、血管内の狭窄部の再狭窄を良好に抑制できる。

薬剤層１２の薬剤は、水不溶性薬剤、水溶性薬剤、親水性ポリマーからなる群から選択される少なくとも１つを含有してもよい。これにより、多様な薬剤から、条件等に合わせた適切な薬剤を単独で、または組み合わせて薬剤層１２に適用できる。

接着層１３は、加熱により接着力を発揮してもよい。これにより、熱収縮チューブ１１を加熱する際に接着層１３も加熱され、接着層１３が接着力を発揮する。このため、加熱する前に、接着層１３が意図しない位置に接着されることを抑制できる。したがって、薬剤層１２をバルーン３０に対して高精度に位置決めした後、熱収縮チューブ１１をバルーン３０の表面の適切な位置に接着できる。

熱収縮チューブ１１は、当該熱収縮チューブ１１の他の部位よりも脆弱な脆弱部１６を有する。これにより、脆弱部１６を破壊することで、熱収縮させた熱収縮チューブ１１を、バルーン３０の表面から容易に取り除くことができる。

また、本発明は、バルーン３０の表面に薬剤を配置するための薬剤層の形成方法をも含む。当該薬剤層の形成方法は、熱収縮チューブ１１の内面に薬剤層１２が被覆された薬剤転写デバイス１０をバルーン３０に被せるステップと、熱収縮チューブ１１を加熱して収縮させ、薬剤層１２をバルーン３０の表面に転写するステップと、熱収縮チューブ１１を薬剤層１２から取り除くステップと、を有する。

上記のように構成した薬剤層の形成方法は、バルーン３０に薬剤転写デバイス１０を被せて加熱することで、収縮する熱収縮チューブ１１によりバルーン３０の表面へ薬剤層１２を転写できる。これにより、熱収縮チューブ１１の収縮力によりバルーン３０の表面へ薬剤層１２を転写し、バルーン３０の表面に、適切な量の薬剤を迅速かつ容易に配置できる。

転写するステップにおいて、薬剤層１２の内面に配置される接着層１３をバルーン３０の表面に接着させてもよい。これにより、接着層１３をバルーン３０の表面へ接着して、薬剤層１２をバルーン３０の表面へ効果的に転写できる。

薬剤転写デバイス１０をバルーン３０に被せるステップにおいて、生体内から抜去したバルーン３０に薬剤転写デバイス１０を被せてもよい。これにより、生体の目的部位の前拡張に使用したバルーン３０を抜去した後、同じバルーン３０に薬剤層１２を配置して、後拡張に再利用できる。

なお、本発明は、上述した実施形態のみに限定されるものではなく、本発明の技術的思想内において当業者により種々変更が可能である。例えば、バルーンカテーテル５０は、ラピッドエクスチェンジ型（Ｒａｐｉｄ ｅｘｃｈａｎｇｅ ｔｙｐｅ）であるが、オーバーザワイヤ型（Ｏｖｅｒ－ｔｈｅ－ｗｉｒｅ ｔｙｐｅ）であってもよい。

また、薬剤層１２は、複数の薬剤転写デバイス１０によって、１つのバルーン３０に対して重畳して配置されてもよい。例えば、図１０に示すように、薬剤転写デバイス１０を用いて薬剤層１２が接着層１３によってバルーン３０に接着された後、図１１（Ａ）に示すように、他の薬剤転写デバイス１０の貫通孔１４に、バルーン３０を挿入する。この後、前述した方法と同様に、バルーン３０を拡張させ、熱収縮チューブ１１を縮径させる。そして、熱収縮チューブ１１をバルーン３０から剥がし、図１１（Ｂ）に示すように、医療器具に対して２つの薬剤層１２を重畳して設けることができる。薬剤転写デバイス１０を更に使用することで、薬剤層１２は、医療器具に対して３層以上設けられてもよい。２つ以上の薬剤層１２を医療器具に対して重畳して形成することで、薬剤の搭載量を調製することが可能である。

また、図１２（Ａ）に示すように、バルーン３０の隣接する領域に、重ならないように少なくとも２つの薬剤層１２が形成されてもよい。少なくとも２つの薬剤層１２は、異なる薬剤転写デバイス１０によりバルーン３０に対して転写される。なお、異なる薬剤層１２は、部分的に重なってもよい。また、複数の薬剤転写デバイス１０を用いることで、図１２（Ｂ）に示すように、１つの医療器具に対して、複数の薬剤層１２を重畳させつつ並べて配置することもできる。したがって、複数の薬剤転写デバイス１０を用いることで、１つの医療器具（例えば、バルーン３０）に対して、薬剤層１２を重畳して配置でき、または並べて配置でき、または重畳しつつ並べて配置することができる。

また、搭載される薬剤の種類が異なる複数の薬剤転写デバイス１０を用いることで、図１１、１２に示すように、複数の薬剤層１２の薬剤の種類を異ならせることができる。例えば、再狭窄を抑制する薬剤、抗血小板剤、血液抗凝固剤などの複数種類の薬剤を、併用して搭載することも可能である。

また、薬剤転写デバイス１０により薬剤を転写する対象は、生体内に挿入して使用される医療器具であれば、バルーン３０に限定されず、例えばステント、カバードステント、インプラント等であってもよい。

また、バルーンカテーテル５０は、収縮した状態でバルーン３０が折り畳まれているが、折り畳まれなくてもよい。すなわち、バルーン３０は、伸縮性を有する材料により形成され、バルーン３０の膜厚が薄くなりつつ拡張してもよい。

また、薬剤層１２をバルーン３０の表面に転写できるのであれば、接着層１３は設けられなくてもよい。また、薬剤層１２に含まれる添加剤が、バルーン３０に張り付くための接着剤として機能してもよい。

また、接着層１３の内面に、接着層１３から剥離可能な保護フィルムが張り付けられてもよい。これにより、使用前の接着層１３に、ごみ等が付着することを抑制できる。保護フィルムは、接着層１３をバルーン３０に転写させる前に、容易に剥がすことができる。保護フィルムの厚さは、特に限定されないが、例えば０．００５～０．０５ｍｍである。

また、薬剤層１２は、図１３に示す変形例のように、熱収縮チューブ１１の内面に、部分的に配置されてもよい。なお、薬剤層１２が設けられる範囲の形状は、特に限定されない。したがって、薬剤転写デバイス１０は、薬剤層１２が設けられる範囲を任意に設定できる。

なお、本出願は、２０１７年１１月２２日に出願された日本特許出願番号２０１７－２２４３３７号に基づいており、それらの開示内容は、参照され、全体として、組み入れられている。

１０ 薬剤転写デバイス
１１ 熱収縮チューブ
１２ 薬剤層
１３ 接着層
１４ 貫通孔
１５Ａ 開口部
１５Ｂ 開口部
１６ 脆弱部
１８ 把持部
３０ バルーン（医療器具）

Claims (8)

1. 生体内に挿入して使用される医療器具の表面に薬剤を転写するための薬剤転写デバイスであって、
   熱収縮チューブと、
   熱収縮チューブの内面に配置される薬剤層と、
   前記薬剤層の内面に配置される接着層と、を有し、
   前記接着層は、前記薬剤転写デバイスの最内面を形成し、加熱されるまでは接着力を発揮せず、加熱により接着力を発揮する薬剤転写デバイス。
2. 前記薬剤層は水不溶性であり、前記接着層は水溶性である請求項１に記載の薬剤転写デバイス。
3. 前記薬剤層の薬剤は、水不溶性薬剤、水溶性薬剤、親水性ポリマーからなる群から選択される少なくとも１つを含有する請求項１に記載の薬剤転写デバイス。
4. 前記熱収縮チューブは、当該熱収縮チューブの他の部位よりも脆弱な脆弱部を有する請求項１～３のいずれか１項に記載の薬剤転写デバイス。
5. 前記医療器具は、拡張および収縮が可能なバルーンである請求項１～４のいずれか１項に記載の薬剤転写デバイス。
6. 生体内に挿入して使用される医療器具の表面に薬剤を配置するための薬剤層の形成方法であって、
   熱収縮チューブの内面に薬剤層が被覆され、前記薬剤層の内面に前記薬剤転写デバイスの最内面を形成する接着層が配置された薬剤転写デバイスを前記医療器具に被せるステップと、
   前記熱収縮チューブを加熱して収縮させ、前記薬剤層の内面に配置される前記接着層を前記医療器具の表面に接着させて、加熱によって接着力を発揮させた前記接着層により前記薬剤層を前記医療器具の表面に転写するステップと、
   前記熱収縮チューブを前記薬剤層から取り除くステップと、を有する薬剤層の形成方法。
7. 前記薬剤転写デバイスを医療器具に被せるステップにおいて、生体内から抜去した前記医療器具に前記薬剤転写デバイスを被せる請求項６に記載の薬剤層の形成方法。
8. 前記医療器具は、拡張および収縮が可能なバルーン、ガイドワイヤ、ガイディングシース、ガイディングカテーテルまたはステントである請求項６または７に記載の薬剤層の形成方法。

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