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JP7110503B2 - インターフェロン遺伝子の刺激因子（ｓｔｉｎｇ）の次世代モジュレーター - Google Patents
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JP7110503B2 - インターフェロン遺伝子の刺激因子（ｓｔｉｎｇ）の次世代モジュレーター - Google Patents

インターフェロン遺伝子の刺激因子（ｓｔｉｎｇ）の次世代モジュレーター Download PDF

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Description

本発明は、ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子の刺激因子）のモジュレーターとして有用な式（Ｉ）の化合物およびその塩、立体異性体、互変異性体またはＮ－オキシドに関する。本発明はさらに、薬物として使用するための式（Ｉ）の化合物および前記化合物を含む医薬組成物に関する。
細胞の自然免疫系は、病原体感染の認識および効果的な宿主防御の確立に不可欠である。ＴＭＥＭ１７３、ＭＰＹＳ、ＭＩＴＡおよびＥＲＩＳとしても知られている、アダプタータンパク質であるＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子の刺激因子）は、細胞質核酸に対する自然免疫応答における重要なシグナル伝達分子として同定されている(H. Ishikawa, G. N. Barber, Nature, 2008, vol. 455, pp. 674-678）。ＳＴＩＮＧは、とりわけ、細胞が、ウイルス、マイコバクテリウムおよび細胞内寄生体などの細胞内病原体と感染すると、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）産生を誘導する。
ＳＴＩＮＧの活性化はＩＲＦ３およびＮＦｋＢ依存性シグナル伝達を促進し、その結果、がん免疫療法において特に重要なＩ型およびＩＩＩ型インターフェロンならびにＴＮＦαを含む、炎症性サイトカインおよびインターフェロンの産生をもたらす。ＳＴＩＮＧは、病原体または宿主起源の両方の細胞質核酸および環状ジヌクレオチド（ＣＤＮ）と呼ばれるそれらの誘導体（例えば、細菌またはウイルス由来の二本鎖ＤＮＡおよび細胞質の自己ＤＮＡ）の検出に関与する。
内因性ＳＴＩＮＧ直接アゴニスト２’，３’－ｃＧＡＭＰ（２’，３’－環状グアノシン一リン酸－アデノシン一リン酸）は、酵素ｃＧＡＳ（環状ＧＭＰ－ＡＭＰシンターゼ、ＭＢ２１Ｄ１またはＣ６ｏｒｆｌ５０）によって哺乳動物細胞において産生され（P. Gao et al., Cell, 2013, 153, pp. 1094-1107, Wu et al. Science, 2013, 339, pp. 786-791）、その誘導体と一緒に、ＳＴＩＮＧ依存経路をモジュレートする際の活性が証明されている（L. Corrales et al., J Immunother Cancer, 2013, 1(Suppl 1): O15, L. Corrales et al., Cell Rep., 2015, May 19; 11(7), pp. 1018-30, S-R. Woo et al., Trends Immunol., 2015, 36 (4), 250, J. Fu et al., Sci. Trans. Med., Vol. 7, Issue 283, pp. 283ra52）。
最近の証拠により、ＳＴＩＮＧが、腫瘍微小環境内、好ましくは腫瘍に存在する樹状細胞内でＣＤＮによって活性化されると、Ｉ型ＩＦＮおよびＴＮＦα放出を促進し、免疫媒介性の抗腫瘍応答をもたらすという発見が支持されている。抗原提示細胞（ＡＰＣ）のＳＴＩＮＧ依存性活性化は、新抗原に対する高度に特異的なＴ細胞プライミングを効果的に引き起こす（L. Corrales and TF. Gajewski, Clin Cancer Res, 2015, 21 (21), pp. 4774-9）。ＳＴＩＮＧ活性化は、腫瘍を直接根絶する腫瘍特異的キラーＴ細胞の生成を提供するだけでなく、がんの再発から防御するワクチンのような長期にわたる免疫ももたらす。
したがって、合成ＳＴＩＮＧアゴニストは潜在的な抗がん剤として特に興味深い。Ｉ型インターフェロン産生の活性化または阻害は、ウイルス感染症および自己免疫疾患を含むヒト疾患の治療または予防のための重要なストラテジーである。Ｉ型インターフェロン産生を活性化または阻害する化合物は、感染性疾患の自然免疫だけでなく、がん（L. Zitvogel et al., Nature Reviews Immunology, 2015, vol. 15(7), pp. 405-414）、アレルギー性疾患（J. Moisan et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2006, vol. 290, L987-995）、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症などの神経変性疾患（H. Lemos et al., J. Immunol, 2014, vol. 192(12), pp. 5571-8; E. Cirulli et al., Science, 2015, vol. 347(6229), pp. 1436-41; A. Freischmidt et al., Nat. Neurosci., vol. 18(5), 631-6）、過敏性大腸疾患などの他の炎症状態（S. Rakoff-Nahoum, Cell, 2004, 23, 118(2), pp. 229-41）においても、また、ワクチンアジュバント（Persing et al., Trends Microbiol. 2002, 10(10 Suppl), S32-7; Dubensky et al, Therapeutic Advances in Vaccines, published online Sept. 5, 2013）としても有用であり得ることが見出されている。
ＳＴＩＮＧは、様々なＤＮＡおよびＲＮＡウイルスならびに細菌に対する保護を含む、抗菌性宿主防御に不可欠である（Barber et al., Nat. Rev. Immunol., 2015, vol. 15(2), pp. 87-103, Ma and Damania, Cell Host & Microbe, 2016, vol. 19(2), pp. 150-158に概説されている）。ヘルペスウイルス科（Herpesviridae）、フラビウイルス科（Flaviviridae）、コロナウイルス科（Coronaviridae）、パピローマウイルス科（Papillomaviridae）、アデノウイルス科（Adenoviridae）、ヘパドナウイルス科（Hepadnaviridae）、オルト（ortho）およびパラミクソウイルス科（paramyxoviridae）ならびにラブドウイルス科（rhabdoviridae）は、ＳＴＩＮＧ媒介性Ｉ型インターフェロン産生を阻害し、宿主免疫制御を回避するための進化した機構を有する（Holm et al., Nat Comm., 2016, vol. 7, p. 10680; Ma et al., PNAS2015, vol. 112(31) E4306-E4315; Wu et al., Cell Host Microbe, 2015, vol. 18(3), pp. 333-44; Liu et al., J Virol, 2016, vol. 90(20), pp. 9406-19; Chen et al., Protein Cell 2014, vol. 5(5), pp. 369-81; Lau et al., Science, 2013, vol. 350(6260), pp. 568-71; Ding et al., J Hepatol, 2013, vol. 59(1), pp. 52-8; Nitta et al., Hepatology, 2013, vol. 57(1), pp. 46-58; Sun et al., PloS One, 2012, vol. 7(2), e30802; Aguirre et al., PloS Pathog, 2012, vol. 8(10), el002934; Ishikawa et al., Nature, 2009, vol. 461(7265), pp. 788-92）。したがって、ＳＴＩＮＧの小分子活性化は、これらの感染性疾患を治療するために有益であると考えられる。
対照的に、Ｉ型ＩＦＮ産生の増加および長期化は、マイコバクテリウム（Collins et al., Cell Host Microbe, 2015, vol. 17(6), pp. 820-8); Wassermann et al., Cell Host Microbe, 2015, vol. 17(6), pp. 799-810; Watson et al., Cell Host Microbe, 2015, vol. 17(6), pp. 811-9)、フランシセラ（Franciscella）（Storek et al., J Immunol., 2015, vol. 194(7), pp. 3236- 45; Jin et al., J Immunol., 2011, vol. 187(5), pp. 2595-601）、クラミジア（Chlamydia）（Prantner et al., J Immunol, 2010, vol. 184(5), pp. 2551-60)、プラスモジウム（Plasmodium）（Sharma et al., Immunity, 2011, vol. 35(2), pp. 194-207）およびＨＩＶ（Herzner et al., Nat Immunol, 2015, vol. 16(10), pp. 1025-33; Gao et al., Science, 2013, vol. 341(6148), pp. 903-6）を含む、様々な慢性感染症に関連する。同様に、過剰なＩ型インターフェロン産生は、自己免疫疾患の複雑な形態を有する患者の間で見出される。ヒトにおける遺伝的証拠および動物モデルにおける研究からの支持により、ＳＴＩＮＧの阻害が、自己免疫疾患を引き起こすＩ型インターフェロンの低減をもたらすという仮説が支持される（Y. J. Crow et al., Nat. Genet., 2006, vol. 38(8), pp. 38917- 920, D. B. Stetson et al., Cell, 2008, pp. 134587-598）。したがって、ＳＴＩＮＧの阻害剤は、感染症または複雑な自己免疫疾患に関連する慢性Ｉ型インターフェロンおよび炎症性サイトカイン産生を伴う患者に治療を提供する。アレルギー性疾患はアレルゲンに対するＴｈ２に基づく免疫応答に関連する。Ｔｈ２応答はＩｇＥレベルの上昇に関連し、これは、肥満細胞に対するその影響により、アレルゲンに対する過敏性を促進し、例えば、アレルギー性鼻炎および喘息に見られる症状をもたらす。健康な個体では、アレルゲンに対する免疫応答は、混合されたＴｈ２／Ｔｈ１および制御性Ｔ細胞応答とよりバランスが取れている。１型インターフェロンの誘導は、局所環境におけるＴｈ２型サイトカインの低減をもたらし、Ｔｈ１／Ｔｒｅｇ応答を促進することが示されている。この文脈では、例えば、ＳＴＩＮＧの活性化による１型インターフェロンの誘導は、喘息およびアレルギー性鼻炎などのアレルギー性疾患の治療に利益をもたらし得る（J. P. Huber et al., J Immunol, 2010, vol. 185, pp. 813-817）。
上記を考慮して、ＳＴＩＮＧをモジュレートする化合物は、炎症性、アレルギー性、および自己免疫疾患、感染性疾患、がん、前がん状態症候群からなる群から選択される１つまたは複数の疾患を治療するのに有用であり、ならびに／または免疫原性組成物もしくはワクチンアジュバントとして有用である。特に関連があるものは、がんおよびウイルス感染症、特に前立腺がん、腎癌、黒色腫、膵がん、子宮頸がん、卵巣がん、結腸がん、頭頸部がん、肺がん、線維肉腫、乳がんおよびＢ型肝炎の免疫療法である。さらに、病変に対する局所免疫応答の活性化は、好ましくは腫瘍内または全身治療アプローチであると考えられる。
したがって、ＳＴＩＮＧの活性をモジュレートし、それによって、ＳＴＩＮＧのモジュレーションが有益である、疾患の治療において治療的影響を提供する、化合物についての必要性が存在する。
したがって、本発明の目的は、ＳＴＩＮＧをモジュレートする化合物、特にＳＴＩＮＧアゴニストとして作用し、それによってＳＴＩＮＧを活性化する化合物を提供することである。特に、ＳＴＩＮＧアゴニストとして高い活性を有する化合物を提供することに関心がある。
本発明の別の目的は、医薬としての使用に適した化合物を提供することである。本発明の別の目的は、ＳＴＩＮＧモジュレーションに関連する、１つまたは複数の疾患の治療における使用に適した化合物を提供することである。炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、感染性疾患、がん、および前がん状態症候群からなる群から選択される１つまたは複数の疾患の治療における使用に適した化合物を提供することがさらに別の目的である。特に、がん、特に、前立腺がん、肺がん、乳がん、頭頸部がん、膀胱がん、および／または黒色腫の治療に適した化合物を提供することが目的である。免疫原性組成物における使用、およびワクチンアジュバントとしての使用に適した化合物を提供することがさらに別の目的である。
上記の目的は、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物およびそれを含む医薬組成物によって、ならびにその医学的使用によって達成することができる。
本発明の発明者らは、とりわけ驚くべきことに、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物が、ＳＴＩＮＧをモジュレートすること、特にＳＴＩＮＧアゴニストとして作用することを見出した。したがって、式（Ｉ）の化合物は、特に、炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、感染性疾患、がん、および前がん状態症候群からなる群から選択される１つまたは複数の疾患を治療するための医薬として使用することができる。特に、式（Ｉ）の化合物は、がん、特に、前立腺がん、肺がん、乳がん、頭頸部がん、膀胱がん、および／または黒色腫の治療に適している。さらに、式（Ｉ）の化合物は、免疫原性組成物における使用およびワクチンアジュバントとしての使用に適している。
第１の態様では、したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物
Figure 0007110503000001
 またはその塩、立体異性体、互変異性体、もしくはＮ－オキシド
（式中、
Ｘ１はＣＲ１またはＮであり、
Ｘ２はＣＲ３またはＮであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ、ＮＲＦＣ（＝Ｏ）ＲＥ、ＮＲＦ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ、または４員から６員の飽和、部分もしくは完全不飽和、もしくは芳香族のカルボシクリル、カルボシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、もしくはヘテロシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキルであり、上述の複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、上述の基における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されており、
Ｒ４は、５員もしくは６員の芳香族の炭素環式環もしくは複素環式環、または９員もしくは１０員の芳香族の炭素二環式環もしくは複素二環式環であり、複素環式環または複素二環式環は、少なくとも１つの窒素原子および任意選択で、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるさらなるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、上述の環式環における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されており、
Ｒ５は、５員または６員の飽和複素環式環であり、前記複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＹで置換されており、
ＲＮは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ＨＯ（Ｃ＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、または３員もしくは４員の飽和のカルボシクリルもしくはヘテロシクリルであり、前記複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、上述の基における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されており、
ＲＡは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３－アルキル、Ｃ１～Ｃ３－アルコキシ、または３員から６員の飽和、部分もしくは完全不飽和、もしくは芳香族のカルボシクリルもしくはヘテロシクリルであり、上述の複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、上述の基における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されており、
ＲＣおよびＲＤは、独立して、Ｈ、またはＣ１～Ｃ２－アルキルであるか、あるいは
ＲＣおよびＲＤは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員または６員の飽和、部分または完全不飽和、または芳香族の複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、複素環式環における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されており、
ＲＥは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、フェニル、ベンジル、ＯＲＧ、もしくはＮＲＨＲＩ、または５員もしくは６員の飽和、部分もしくは完全不飽和のヘテロシクリルであり、前記複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、上述の基における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＦで置換されており、
ＲＦは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、フェニル、ベンジル、またはＣ（＝Ｏ）ＮＲＨＲＩであり、
ＲＧは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、または５員もしくは６員の芳香族のカルボシクリル、カルボシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキルであり、上述の複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、
ＲＨおよびＲＩは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、または５員もしくは６員の芳香族のカルボシクリル、カルボシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキルであり、上述の複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であるか、あるいは
ＲＨおよびＲＩは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５員または６員の飽和、部分または完全不飽和、または芳香族の複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されている、または非酸化であり、複素環式環における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されており、
ＲＸは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、Ｃ１～Ｃ２－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ２－アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）ＲＥであるか、または２つのＲＸは＝Ｏを形成するか、または２つのＲＸは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員から５員の飽和、部分もしくは完全不飽和、もしくは芳香族の炭素環式環を形成し、
ＲＹは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、Ｃ１～Ｃ２－アルキル－ＯＨ、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ２－アルコキシ、ＮＲＣＲＤ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＣＲＤ、Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ、または５員もしくは６員の飽和、部分もしくは完全不飽和、もしくは芳香族のカルボシクリル、カルボシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキルであり、上述の複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、上述の基における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されているか、または２つのＲＹは＝Ｏを形成するか、または同一もしくは隣接する炭素原子に結合している２つのＲＹは、３員炭素環式環を形成することができる）に関する。
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
Figure 0007110503000002
 またはその塩、立体異性体、互変異性体、もしくはＮ－オキシド
（式中、
Ｘ１はＣＲ１またはＮであり、
Ｘ２はＣＲ３またはＮであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ、ＮＲＦＣ（＝Ｏ）ＲＥ、ＮＲＦ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ、または４員から６員の飽和、部分もしくは完全不飽和、もしくは芳香族のカルボシクリル、カルボシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、もしくはヘテロシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキルであり、上述の複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、上述の基における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されており、
Ｒ４は、５員もしくは６員の芳香族の炭素環式環もしくは複素環式環、または９員もしくは１０員の芳香族の炭素二環式環もしくは複素二環式環であり、複素環式環または複素二環式環は、少なくとも１つの窒素原子および任意選択で、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるさらなるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、上述の環式環における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されており、
Ｒ５は、５員または６員の飽和複素環式環であり、前記複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＹで置換されており、
ＲＮは、Ｈ、ＣＨ３、ＨＯ（Ｃ＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、または３員もしくは４員の飽和のカルボシクリルもしくはヘテロシクリルであり、前記複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、上述の基における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されており、
ＲＡは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３－アルキル、Ｃ１～Ｃ３－アルコキシ、または３員から６員の飽和、部分もしくは完全不飽和、もしくは芳香族のカルボシクリルもしくはヘテロシクリルであり、上述の複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、上述の基における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されており、
ＲＣおよびＲＤは、独立して、Ｈ、またはＣ１～Ｃ２－アルキルであるか、あるいは
ＲＣおよびＲＤは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員または６員の飽和、部分または完全不飽和、または芳香族の複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、複素環式環における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されており、
ＲＥは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、フェニル、ベンジル、ＯＲＧ、もしくはＮＲＨＲＩ、または５員もしくは６員の飽和、部分もしくは完全不飽和のヘテロシクリルであり、前記複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、上述の基における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＦで置換されており、
ＲＦは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、フェニル、ベンジル、またはＣ（＝Ｏ）ＮＲＨＲＩであり、
ＲＧは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、または５員もしくは６員の芳香族のカルボシクリル、カルボシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキルであり、上述の複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、
ＲＨおよびＲＩは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、または５員もしくは６員の芳香族のカルボシクリル、カルボシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキルであり、上述の複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であるか、あるいは
ＲＨおよびＲＩは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５員または６員の飽和、部分または完全不飽和、または芳香族の複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、複素環式環における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されており、
ＲＸは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、Ｃ１～Ｃ２－アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）ＲＥであるか、または２つのＲＸは＝Ｏを形成し、
ＲＹは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、Ｃ１～Ｃ２－アルキル－ＯＨ、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ２－アルコキシ、ＮＲＣＲＤ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＣＲＤ、Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ、または５員もしくは６員の飽和、部分もしくは完全不飽和、もしくは芳香族のカルボシクリル、カルボシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキルであり、上述の複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、上述の基における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されているか、または２つのＲＹは＝Ｏを形成するか、または同一もしくは隣接する炭素原子に結合している２つのＲＹは、３員炭素環式環を形成することができる）に関する。
以下の実施形態は上記の態様と関連して関係がある。
好ましい実施形態では、
ＲＡはＨである。
１つの好ましい実施形態では、
ＲＮは、Ｈ、ＣＨ３またはシクロプロピル、好ましくはＣＨ３である。
別の好ましい実施形態では、
ＲＮはシクロプロピルである。
別の好ましい実施形態では、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はＨである。
別の好ましい実施形態では、
Ｒ５は、６員の飽和複素環式環であり、前記複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＹで置換されている。
より好ましい実施形態では、
Ｒ５はピペリジンであり、ピペリジン環における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＹで置換されている。
別のより好ましい実施形態では、
Ｒ５はピペリジンであり、ピペリジン環における各々の置換可能な炭素原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＹで置換されており、ピペリジン環における窒素原子は、好ましくは、ピリジニルであるＲＹで置換されている。
別のより好ましい実施形態では、
Ｒ５はピペリジンであり、ピペリジン環における各々の置換可能な炭素原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＹで置換されており、ピペリジン環における窒素原子は、ピリジニルであるＲＹで置換されており、ＲＹは非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されており、ＲＸは好ましくはメチルである。
好ましい実施形態では、
Ｒ４はピリジニルであり、環式環における各々の置換可能な炭素原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されている。
別の好ましい実施形態では、
Ｘ１はＣＲ１であり、
Ｘ２はＣＲ３であり、
Ｒ１およびＲ３は好ましくはＨである。
１つの好ましい実施形態では、
ＲＸは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、またはＣ１～Ｃ２－アルコキシである。
別の好ましい実施形態では、
ＲＸは、ＮＯ２、Ｃ（＝Ｏ）ＲＥであるか、または２つのＲＸは＝Ｏを形成する。
好ましい実施形態では、
ＲＹは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、または５員もしくは６員の飽和、部分もしくは完全不飽和、もしくは芳香族のカルボシクリル、カルボシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキルであり、上述の複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、上述の基における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されている。
１つのより好ましい実施形態では、式（Ｉ）による化合物は、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［１－（ピリダジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（２－メトキシピリミジン－５－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（３－ブロモピリジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－クロロピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（２－クロロピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（２－メトキシピリジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２－エチルピリジン－４－イル）メチル］［１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－６－フルオロ－１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、メチル１－［１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－メトキシ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（５－ブロモピリミジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
３－（｛［５，５－ジフルオロ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（２－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（ピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－メトキシ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－（ピペラジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－７－［４－（２，２－ジフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－（２－オキソピペラジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－（オキセタン－３－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、２－［３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－１－イル］酢酸、および１－シクロプロピル－７－｛４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル｝－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンからなる群から選択される。
別のより好ましい実施形態では、式（Ｉ）による化合物は、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［１－（ピリダジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（２－メトキシピリミジン－５－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（３－ブロモピリジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－クロロピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（２－クロロピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（２－メトキシピリジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２－エチルピリジン－４－イル）メチル］［１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－６－フルオロ－１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、メチル１－［１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、および１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－メトキシ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オンからなる群から選択される化合物である。
別のより好ましい実施形態では、式（Ｉ）による化合物は、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［１－（ピリダジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（２－メトキシピリミジン－５－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（３－ブロモピリジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－クロロピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（２－クロロピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（２－メトキシピリジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２－エチルピリジン－４－イル）メチル］［１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－６－フルオロ－１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、メチル１－［１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンおよび１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンからなる群から選択される化合物である。
１つのさらにより好ましい実施形態では、式（Ｉ）による化合物は、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－６－フルオロ－１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－メトキシ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－メトキシ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－（ピペラジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、および１－シクロプロピル－７－｛４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル｝－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンからなる群から選択される。
別のさらにより好ましい実施形態では、式（Ｉ）による化合物は、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－６－フルオロ－１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－メトキシ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オンからなる群から選択される。
別のさらにより好ましい実施形態では、式（Ｉ）による化合物は、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－６－フルオロ－１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンおよび１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンからなる群から選択される。
さらに別の１つのより好ましい実施形態では、式（Ｉ）による化合物は、１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（２－クロロピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（１，２－チアゾール－５－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－１－シクロプロピル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－４－オン、７－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、８－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン、６－フルオロ－７－メトキシ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン、３－（｛［（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、および１－シクロプロピル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－（モルホリン－３－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；からなる群から選択され、
好ましくは、３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、６－フルオロ－７－メトキシ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン、および１－シクロプロピル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－（モルホリン－３－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンからなる群から選択される化合物である。
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
Figure 0007110503000003
 またはその塩、立体異性体、互変異性体、もしくはＮ－オキシド
（式中、
Ｘ１はＣＲ１であり、
Ｘ２はＣＲ３であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ、ＮＲＦＣ（＝Ｏ）ＲＥ、または５員から６員の飽和、部分もしくは完全不飽和、もしくは芳香族のカルボシクリル、カルボシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキルであり、上述の複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、上述の基における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されており、
Ｒ４は、５員もしくは６員の芳香族の炭素環式環もしくは複素環式環、または９員もしくは１０員の芳香族の炭素二環式環もしくは複素二環式環であり、複素環式環または複素二環式環は、少なくとも１つの窒素原子および任意選択で、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるさらなるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、上述の環式環における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されており、
Ｒ５は、５員または６員の飽和複素環式環であり、前記複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＹで置換されており、
ＲＮは、Ｈ、ＣＨ３またはシクロプロピルであり、
ＲＡは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３－アルキル、Ｃ１～Ｃ３－アルコキシ、または３員から６員の飽和、部分もしくは完全不飽和、もしくは芳香族のカルボシクリルもしくはヘテロシクリルであり、上述の複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、上述の基における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されており、
ＲＣおよびＲＤは、独立して、Ｈ、またはＣ１～Ｃ２－アルキルであるか、あるいは
ＲＣおよびＲＤは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員または６員の飽和、部分または完全不飽和、または芳香族の複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、複素環式環における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されており、
ＲＥは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、フェニル、ベンジル、ＯＲＧ、もしくはＮＲＨＲＩであり、
ＲＦは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、フェニル、またはベンジルであり、
ＲＧは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、または５員もしくは６員の芳香族のカルボシクリル、カルボシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキルであり、上述の複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、
ＲＨおよびＲＩは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、または５員もしくは６員の芳香族のカルボシクリル、カルボシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキルであり、上述の複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であるか、あるいは
ＲＨおよびＲＩは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５員または６員の飽和、部分または完全不飽和、または芳香族の複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、複素環式環における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されており、
ＲＸは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、またはＣ１～Ｃ２－アルコキシであり、
ＲＹは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ２－アルコキシ、ＮＲＣＲＤ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＣＲＤ、Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ、または５員もしくは６員の飽和、部分もしくは完全不飽和、もしくは芳香族のカルボシクリル、カルボシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキルであり、上述の複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、上述の基における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されている）に関する。
好ましい実施形態では、
ＲＡはＨである。
別の好ましい実施形態では、
ＲＮは、Ｈ、ＣＨ３またはシクロプロピル、好ましくはＣＨ３である。
別の好ましい実施形態では、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はＨである。
別の好ましい実施形態では、
Ｒ５は、６員の飽和複素環式環であり、前記複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＹで置換されている。
より好ましい実施形態では、
Ｒ５はピペリジンであり、ピペリジン環における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＹで置換されている。
別のより好ましい実施形態では、
Ｒ５はピペリジンであり、ピペリジン環における各々の置換可能な炭素原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＹで置換されており、ピペリジン環における窒素原子は、好ましくは、ピリジニルであるＲＹで置換されている。
別のより好ましい実施形態では、
Ｒ５はピペリジンであり、ピペリジン環における各々の置換可能な炭素原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＹで置換されており、ピペリジン環における窒素原子は、ピリジニルであるＲＹで置換されており、ＲＹは非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されており、ＲＸは好ましくはメチルである。
好ましい実施形態では、
Ｒ４はピリジニルであり、環式環における各々の置換可能な炭素原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されている。
さらなる態様では、本発明は、薬学的に有効な量の本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、および任意選択で薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物に関する。
さらに別の態様では、本発明は、薬剤に使用するための本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物または本明細書に定義されるそれを含む医薬組成物に関する。特に、本発明は、ＳＴＩＮＧをモジュレートする際、特にＳＴＩＮＧを活性化する際に使用するための本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物または本明細書に定義されるそれを含む医薬組成物に関する。
さらに別の態様では、本発明は、ＳＴＩＮＧのモジュレーション、特にＳＴＩＮＧの活性化が有益である、疾患を治療する方法に使用するための本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物または本明細書に定義されるそれを含む医薬組成物に関する。
一実施形態では、本発明の化合物またはそれを含む医薬組成物は、がん、前がん状態症候群、および感染性疾患からなる群から選択される疾患の治療に使用するため、または免疫原性組成物における使用もしくはワクチンアジュバントとしての使用のためである。
別の実施形態では、本発明の化合物またはそれを含む医薬組成物は、炎症性疾患、アレルギー性疾患、および自己免疫疾患からなる群から選択される疾患の治療に使用するためである。
さらなる態様では、本発明は、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物または本明細書に定義されるそれを含む医薬組成物のヒトまたは動物身体への投与を含む治療方法に関する。
（ｉ）～（ｉｉ）は、ビヒクルと比較した、異なる用量の実施例１による化合物で腫瘍体積を経時的に示すことによる、Ｂａｌｂ／ＣのメスのマウスのＣＴ２６マウス結腸癌同種移植片における実施例１による化合物のｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍効果を示す図である。 （ｉｉｉ）は、ビヒクルと比較した、異なる用量の実施例１による化合物で腫瘍体積を経時的に示すことによる、Ｂａｌｂ／ＣのメスのマウスのＣＴ２６マウス結腸癌同種移植片における実施例１による化合物のｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍効果を示す図である。 ビヒクルと比較した、異なる用量の実施例１による化合物についての１１日目の個々の腫瘍体積および％ＴＧＩ（腫瘍成長阻害）を提示するドットプロットを示すことによる、Ｂａｌｂ／ＣのメスのマウスのＣＴ２６マウス結腸癌同種移植片における実施例１による化合物のｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍効果を示す図である。 （ｉ）～（ｉｉ）は、ナイーブマウスと比較した、以前に異なる用量の実施例１による化合物で処置したマウスの腫瘍体積を経時的に示すことによる、再チャレンジ研究でのＢａｌｂ／ＣのメスのマウスのＣＴ２６マウス結腸癌同種移植片に対するｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍免疫記憶を示す図である。 （ｉｉｉ）は、ナイーブマウスと比較した、以前に異なる用量の実施例１による化合物で処置したマウスの腫瘍体積を経時的に示すことによる、再チャレンジ研究でのＢａｌｂ／ＣのメスのマウスのＣＴ２６マウス結腸癌同種移植片に対するｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍免疫記憶を示す図である。
以下において、上記の式（Ｉ）における置換基の好ましい実施形態がさらに詳細に記載される。各々の好ましい実施形態は、それ自体で、および他の好ましい実施形態と組み合わせて関連することは理解されるべきである。さらに、各場合の選択は、本発明の化合物の塩、立体異性体、互変異性体、およびＮ－オキシドにも適用されることは理解されるべきである。
上記に示したように、本発明は、式（Ｉ）の化合物
Figure 0007110503000004
 （式中、
Ｘ１はＣＲ１またはＮであり、
Ｘ２はＣＲ３またはＮである）に関する。
それにより、したがって式（Ｉ）の化合物は、以下に示すような式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物であり得る：
Figure 0007110503000005
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）による化合物に関して、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＡおよびＲＮは、式（Ｉ）において上記に定義される通りであることは理解されるべきである。これらに置換基に関するさらに好ましい実施形態はさらに以下に提供される。
好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物である。特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）の化合物であり、＝Ｏの置換基を含有する６員環に縮合される６員環は、６員芳香族炭素環式環である。したがって、式（Ｉ）の化合物は好ましくは式（Ｉａ）
Figure 0007110503000006
 （式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＡおよびＲＮは、上記の式（Ｉ）において定義される通りであり、特に置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ、ＮＲＦＣ（＝Ｏ）ＲＥ、ＮＲＦ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ、または４員から６員の飽和、部分もしくは完全不飽和、もしくは芳香族のカルボシクリル、カルボシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキルであり、上述の複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、上述の基における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されている）の化合物である。置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３に関して、ＲＥ、ＲＦおよびＲＸは、好ましくは、式（Ｉ）の化合物について上記に定義される通りの意味を有することは理解されるべきである。
式（Ｉ）の化合物に関して、ならびに式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の化合物に関して、特に式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物に関して、特に式（Ｉａ）による化合物に関して、残りの置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＡおよびＲＮに関する以下の好ましい実施形態が関連する。
上記に示したように、本発明の化合物に関して、ＲＡは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３－アルキル、Ｃ１～Ｃ３－アルコキシ、または３員から６員の飽和、部分もしくは完全不飽和、もしくは芳香族のカルボシクリル、もしくはヘテロシクリルであり、上述の複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、上述の基における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されている。
好ましい実施形態では、
ＲＡは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、またはＣ１～Ｃ３－アルキルである。
別の好ましい実施形態では、
ＲＡは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣ１～Ｃ３－アルキルである。
より好ましい実施形態では、
ＲＡはＨである。
１つの特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）による化合物は、式（Ｉａ）による化合物（式中、Ｘ１およびＸ２はＣＲ１およびＣＲ３であり、ＲＡはＨである）を指す。このような化合物は、以下の式（Ｉａ＊）
Figure 0007110503000007
 によって表され得る。
式（Ｉａ＊）による化合物に関して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲＮは好ましくは上記に定義される通りであることは理解されるべきである。
さらに、本発明の化合物に関して、ＲＮが、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ＨＯ（Ｃ＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、または３員もしくは４員の飽和カルボシクリルもしくはヘテロシクリルであることが好ましく、前記複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、上述の基における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されている。
特に、
ＲＮは、Ｈ、ＣＨ３、ＨＯ（Ｃ＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、または３員もしくは４員の飽和カルボシクリルもしくはヘテロシクリルであり、前記複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、上述の基における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されている。
ＲＮが、ＨＯ（Ｃ＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、または３員もしくは４員の飽和カルボシクリルもしくはヘテロシクリルである場合、ＲＮは好ましくは以下の基
Figure 0007110503000008
 のうちのいずれか１つである。
好ましい実施形態では、
ＲＮは、Ｈ、ＣＨ３、または３員もしくは４員の飽和カルボシクリルもしくはヘテロシクリルであり、前記複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、上述の基における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されている。
ＲＮが、３員または４員の飽和カルボシクリルまたはヘテロシクリルである場合、ＲＮは好ましくは以下の基
Figure 0007110503000009
 のうちのいずれか１つである。
より好ましい実施形態では、
ＲＮは、Ｈ、ＣＨ３、または３員の飽和カルボシクリルもしくはヘテロシクリルであり、前記複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、上述の基における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されている。
別のより好ましい実施形態では、
ＲＮは、Ｈ、ＣＨ３、または３員の飽和カルボシクリル、特に式ＲＮ－２によるシクロプロピルである。
より好ましい実施形態では、
ＲＮは、Ｈ、ＣＨ３またはシクロプロピルである。
特に好ましい実施形態では、
ＲＮはＣＨ３である。
別の特に好ましい実施形態では、
ＲＮはシクロプロピルである。
さらに、本発明の化合物に関して、特に式（Ｉａ）または（Ｉｃ）による化合物に関して、Ｒ１が、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ、ＮＲＦＣ（＝Ｏ）ＲＥ、ＮＲＦ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ、または４員もしくは６員の飽和、部分もしくは完全不飽和、もしくは芳香族のカルボシクリル、カルボシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシもしくはヘテロシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキルであることが好ましく、上述の複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、上述の基における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されている。
好ましい実施形態では、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、または４員もしくは６員の飽和、部分もしくは完全不飽和、もしくは芳香族のカルボシクリル、カルボシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシもしくはヘテロシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキルであり、上述の複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、上述の基における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されている。
より好ましい実施形態では、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣ１～Ｃ２－アルキルである。
特に好ましい実施形態では、
Ｒ１はＨまたはＦである。
上記の実施形態に関して、残りの置換基ＲＥ、ＲＦおよびＲＸは好ましくは上記に定義される通りであることは理解されるべきである。
さらに、本発明の化合物に関して、Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１－Ｃ４－アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ、ＮＲＦＣ（＝Ｏ）ＲＥ、ＮＲＦ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ、または４員から６員の飽和、部分もしくは完全不飽和、もしくは芳香族のカルボシクリル、カルボシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシもしくはヘテロシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキルであることが好ましく、上述の複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、上述の基における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されている。
好ましい実施形態では、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、ＮＲＦ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ、または４員から６員の飽和、部分もしくは完全不飽和、もしくは芳香族のカルボシクリル、カルボシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシもしくはヘテロシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキルであり、上述の複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、上述の基における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されている。
より好ましい実施形態では、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｃ１～Ｃ２－アルコキシ、ＮＲＦ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ、または４員から６員の飽和ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルオキシであり、上述の複素環式環は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、上述の基における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されている。
Ｒ２が、ＮＲＦ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ、または４員から６員の飽和ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルオキシである場合、Ｒ２は、好ましくは、以下の基
Figure 0007110503000010
 のうちのいずれか１つ、
または以下の基
Figure 0007110503000011
 のうちのいずれか１つである。
式（Ｒ２－１）～（Ｒ２－８）から理解することができるように、Ｒ２に関して好ましいＲＸ基は、ＣＨ３、またはＣ（＝Ｏ）ＲＥを含む。さらに、残りの置換基ＲＥおよびＲＦは好ましくは上記に定義される通りであることは理解されるべきである。上記の式（Ｒ２－１）～（Ｒ２－８）に関して、Ｒ２は、任意選択で、１つまたは複数の同じまたは異なるさらなる置換基ＲＸを有してもよいことは理解されるべきである。
式（Ｒ２－１）～（Ｒ２－１２）から理解することができるように、Ｒ２に関して好ましいＲＸ基は、ＣＨ３、Ｃ１～Ｃ２－ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３を含むか、または２つのＲＸが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員の飽和、部分もしくは完全不飽和、もしくは芳香族の炭素環式環を形成するという任意選択を含む。上記の式（Ｒ２－１）～（Ｒ２－１２）に関して、Ｒ２は、任意選択で、１つまたは複数の同じまたは異なるさらなる置換基ＲＸを有してもよいことは理解されるべきである。
より好ましい実施形態では、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、または６員の飽和ヘテロシクリルであり、前記複素環式環は、ヘテロ原子として１つまたは複数の窒素原子を含み、上述の基における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されている。
Ｒ２が６員の飽和ヘテロシクリルである場合、Ｒ２は、好ましくは、以下の基
Figure 0007110503000012
 のうちのいずれか１つ、
または以下の基
Figure 0007110503000013
 のうちのいずれか１つである。
式（Ｒ２－１）～（Ｒ２－６）から理解することができるように、Ｒ２に関して好ましいＲＸ基は、ＣＨ３、またはＣ（＝Ｏ）ＲＥを含み、ＲＥは上記に定義される通りである。式（Ｒ２－１）～（Ｒ２－１２）から見ることができるように、Ｒ２に関して好ましいＲＸ基は、ＣＨ３、Ｃ１～Ｃ２－ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３を含むか、または２つのＲＸが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員の飽和、部分もしくは完全不飽和、もしくは芳香族の炭素環式環を形成するという任意選択を含む。上記の式（Ｒ２－１）～（Ｒ２－１２）または式（Ｒ２－１）～（Ｒ２－６）に関して、Ｒ２は、任意選択で、１つまたは複数の同じまたは異なるさらなる置換基ＲＸを有してもよいことは理解されるべきである。
１つの特に好ましい実施形態では、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、または以下の６員の飽和ヘテロシクリル基
Figure 0007110503000014
 のうちのいずれか１つである。
式（Ｒ２－１）、（Ｒ２－４）、および（Ｒ２－９）～（Ｒ２－１２）から理解することができるように、Ｒ２に関して好ましいＲＸ基は、ＣＨ３、Ｃ１～Ｃ２－ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３を含むか、または２つのＲＸが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員の飽和、部分もしくは完全不飽和、もしくは芳香族の炭素環式環を形成するという任意選択を含む。上記の式（Ｒ２－１）、（Ｒ２－４）、および（Ｒ２－７）～（Ｒ２－１０）に関して、Ｒ２は、任意選択で、１つまたは複数の同じまたは異なるさらなる置換基ＲＸを有してもよいことは理解されるべきである。
別の特に好ましい実施形態では、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、または以下の６員の飽和ヘテロシクリル基
Figure 0007110503000015
 のうちのいずれか１つである。
式（Ｒ２－１）および（Ｒ２－４）から理解することができるように、Ｒ２に関して好ましいＲＸ基は、ＣＨ３、またはＣ（＝Ｏ）ＣＨ３を含む。上記の式（Ｒ２－１）および（Ｒ２－４）に関して、Ｒ２は、任意選択で、１つまたは複数の同じまたは異なるさらなる置換基ＲＸを有してもよいことは理解されるべきである。
さらに、本発明の化合物に関して、特に式（Ｉａ）または（Ｉｂ）による化合物に関して、
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ、ＮＲＦＣ（＝Ｏ）ＲＥ、ＮＲＦ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ、または４員から６員の飽和、部分もしくは完全不飽和、もしくは芳香族のカルボシクリル、カルボシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシもしくはヘテロシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキルであり、上述の複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、上述の基における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されている。
好ましい実施形態では、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、または４員から６員の飽和、部分もしくは完全不飽和、もしくは芳香族のカルボシクリル、カルボシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシもしくはヘテロシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキルであり、上述の複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、上述の基における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されている。
より好ましい実施形態では、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１～Ｃ４－アルキルである。
別のより好ましい実施形態では、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣＨ３である。
特に好ましい実施形態では、
Ｒ３はＨである。
さらに、本発明の化合物に関して、
Ｒ４は、５員もしくは６員の芳香族の炭素環式環もしくは複素環式環、または９員もしくは１０員の芳香族の炭素二環式環もしくは複素二環式環であり、複素環式環または複素二環式環は、少なくとも１つの窒素原子および任意選択で、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるさらなるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、上述の環式環における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されている。
好ましい実施形態では、
Ｒ４は、６員の芳香族の炭素環式環または複素環式環であり、複素環式環は、少なくとも１つの窒素原子および任意選択で、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるさらなるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、上述の環式環における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されている。
より好ましい実施形態では、
Ｒ４は、６員の芳香族の複素環式環であり、複素環式環は、少なくとも１つの窒素原子および任意選択で、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるさらなるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、上述の環式環における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されている。
好ましくは、６員の芳香族の複素環式環は、ヘテロ原子として１つまたは複数の窒素原子を含む。
特に好ましい実施形態では、
Ｒ４はピリジニルであり、環式環における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されている。
好ましくは、Ｒ４は、以下の置換されたピリジニル環
Figure 0007110503000016
 のうちのいずれか１つである。
したがって、Ｒ４に関して好ましいＲＸ基は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣ１－アルコキシを含む。
特に好ましい実施形態では、
Ｒ４はメチルピリジニルである。
特に好ましくは、
Ｒ４は、
Figure 0007110503000017
 である。
さらに、本発明の化合物に関して、Ｒ５は、５員または６員の飽和複素環式環であり、前記複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＹで置換されている。
１つの好ましい実施形態では、
Ｒ５は、５員または６員の飽和複素環式環であり、前記複素環式環は、１つまたは複数の窒素原子を含み、前記Ｎ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＹで置換されている。
別の好ましい実施形態では、Ｒ５は、以下の非置換または置換された環
Figure 0007110503000018
 のうちのいずれか１つを指す。
上記の式（Ｒ５－１）～（Ｒ５－４）に関して、波線は分子の残りとの接続を示し、＄は置換基ＲＹとの結合を示すことは理解されるべきである。特に好ましくはＲ５はＲ５－１である。
さらに、上記に示した式（Ｒ５－１）～（Ｒ５－４）における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、任意選択で、１つまたは複数の同じまたは異なる（さらなる）置換基ＲＹを有してもよいことは理解されるべきである。
好ましくは、
ＲＹは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、Ｃ１～Ｃ２－アルキル－ＯＨ、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ２－アルコキシ、ＮＲＣＲＤ、Ｓ（＝Ｏ）２ＲＦ、Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ、または５員もしくは６員の飽和、部分もしくは完全不飽和、もしくは芳香族のカルボシクリル、カルボシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキルであり、上述の複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、上述の基における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されているか、または２つのＲＹは＝Ｏを形成するか、または同一もしくは隣接する炭素原子に結合している２つのＲＹは、３員炭素環式環を形成することができる。
ＲＹが、Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ、または５員もしくは６員の飽和、部分もしくは完全不飽和、もしくは芳香族のヘテロシクリルである場合、ＲＹは、好ましくは、以下の非置換または置換された基
Figure 0007110503000019
 のうちのいずれか１つである。
上記の置換された基（ＲＹ－１）～（ＲＹ－１５）に関して、各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、任意選択で、１つまたは複数の同じまたは異なる（さらなる）置換基ＲＸを有してもよいことは理解されるべきである。
さらに、残りの置換基ＲＣ、ＲＤ、ＲＥおよびＲＸは好ましくは上記に定義される通りであることは理解されるべきである。
好ましい実施形態では、
Ｒ５は６員の飽和複素環式環であり、前記複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＹで置換されている。
これに関して、ＲＹは好ましくは上記に定義される通りであることは理解されるべきである。
別の好ましい実施形態では、Ｒ５は、（Ｒ５－１）～（Ｒ５－４）のうちのいずれか１つである。
上記の実施形態に関して、上に述べた環における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、上記に定義されるように、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＹで置換されることは理解されるべきである。
さらに、好ましくは、
ＲＹは、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、Ｃ１～Ｃ２－アルキル－ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ、または５員もしくは６員の部分不飽和、もしくは芳香族のヘテロシクリルであり、上述の複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、上述の基における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されているか、または２つのＲＹは＝Ｏを形成するか、または同一もしくは隣接する炭素原子に結合している２つのＲＹは、３員炭素環式環を形成することができることは理解されるべきである。
好ましくは、上述の複素環式環は、ヘテロ原子として１つまたは複数の窒素原子を含む。
さらに、残りの置換基ＲＥおよびＲＸは好ましくは上記に定義される通りであることは理解されるべきである。
特に好ましい実施形態では、
Ｒ５はピペリジンであり、ピペリジン環における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＹで置換されている。
上記の特に好ましい実施形態に関して、好ましくは、
ＲＹは、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、Ｃ１～Ｃ２－アルキル－ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ、または５員もしくは６員の部分不飽和、もしくは芳香族のヘテロシクリルであり、上述の複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、上述の基における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されているか、または２つのＲＹは＝Ｏを形成するか、または同一もしくは隣接する炭素原子に結合している２つのＲＹは、３員炭素環式環を形成することができることは理解されるべきである。
好ましくは、複素環式環は、ヘテロ原子として１つまたは複数の窒素原子を含む。
さらに、残りの置換基ＲＥおよびＲＸは上記に定義される通りであることは理解されるべきである。
特に、上記に定義されるように１つまたは複数の同じまたは異なる置換基ＲＹでさらに置換されているＲ５は、以下の構造式
Figure 0007110503000020
 のうちのいずれか１つ、
または以下の構造式
Figure 0007110503000021
 のうちのいずれか１つである。
これに関して、ＲＹは、任意選択で、１つまたは複数の同じまたは異なる置換基ＲＸを有してもよいことが明らかになる。これに関して好ましいＲＸ基は、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、Ｃ１－アルコキシを含むか、または２つのＲＸは＝Ｏを形成する。
別の特に好ましい実施形態では、
Ｒ５はピペリジンであり、ピペリジン環における各々の置換可能な炭素原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＹで置換されており、ピペリジン環における窒素原子は、好ましくは、ピリジニルであるＲＹで置換されている。
これに関して、ピペリジン環の各々の置換可能な炭素原子上に１つまたは複数の置換基ＲＹが存在する場合、ＲＹは好ましくは上記に定義される通りであることは理解されるべきである。
別の特に好ましい実施形態では、
Ｒ５はピペリジンであり、ピペリジン環における各々の置換可能な炭素原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＹで置換されており、ピペリジン環における窒素原子は、好ましくは、ピリジニルであるＲＹで置換されており、ＲＹは、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されており、ＲＸは好ましくはメチルである。
別の特に好ましい実施形態では、Ｒ５基は、以下の基：
Figure 0007110503000022
 のうちのいずれか１つである。
Ｒ５基は
Figure 0007110503000023
 であることが特に好ましい。
したがって、本発明の特に好ましい化合物は、以下の表にまとめられたような式（Ｉａ＊）の化合物である。
表１
Ｒ３がＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ４がＲ４－１であり、ＲＮがＨであり、Ｒ２およびＲ５が、各場合、表Ａの１つの行に対応する、式（Ｉａ＊）の化合物。
表２
Ｒ３がＨであり、Ｒ１がＦであり、Ｒ４がＲ４－１であり、ＲＮがＨであり、Ｒ２およびＲ５が、各場合、表Ａの１つの行に対応する、式（Ｉａ＊）の化合物。
表３
Ｒ３がＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ４がＲ４－２であり、ＲＮがＨであり、Ｒ２およびＲ５が、各場合、表Ａの１つの行に対応する、式（Ｉａ＊）の化合物。
表４
Ｒ３がＨであり、Ｒ１がＦであり、Ｒ４がＲ４－２であり、ＲＮがＨであり、Ｒ２およびＲ５が、各場合、表Ａの１つの行に対応する、式（Ｉａ＊）の化合物。
表５
Ｒ３がＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ４がＲ４－３であり、ＲＮがＨであり、Ｒ２およびＲ５が、各場合、表Ａの１つの行に対応する、式（Ｉａ＊）の化合物。
表６
Ｒ３がＨであり、Ｒ１がＦであり、Ｒ４がＲ４－３であり、ＲＮがＨであり、Ｒ２およびＲ５が、各場合、表Ａの１つの行に対応する、式（Ｉａ＊）の化合物。
表７
Ｒ３がＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ４がＲ４－１であり、ＲＮがＣＨ３であり、Ｒ２およびＲ５が、各場合、表Ａの１つの行に対応する、式（Ｉａ＊）の化合物。
表８
Ｒ３がＨであり、Ｒ１がＦであり、Ｒ４がＲ４－１であり、ＲＮがＣＨ３であり、Ｒ２およびＲ５が、各場合、表Ａの１つの行に対応する、式（Ｉａ＊）の化合物。
表９
Ｒ３がＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ４がＲ４－２であり、ＲＮがＣＨ３であり、Ｒ２およびＲ５が、各場合、表Ａの１つの行に対応する、式（Ｉａ＊）の化合物。
表１０
Ｒ３がＨであり、Ｒ１がＦであり、Ｒ４がＲ４－２であり、ＲＮがＣＨ３であり、Ｒ２およびＲ５が、各場合、表Ａの１つの行に対応する、式（Ｉａ＊）の化合物。
表１１
Ｒ３がＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ４がＲ４－３であり、ＲＮがＣＨ３であり、Ｒ２およびＲ５が、各場合、表Ａの１つの行に対応する、式（Ｉａ＊）の化合物。
表１２
Ｒ３がＨであり、Ｒ１がＦであり、Ｒ４がＲ４－３であり、ＲＮがＣＨ３であり、Ｒ２およびＲ５が、各場合、表Ａの１つの行に対応する、式（Ｉａ＊）の化合物。
表１３
Ｒ３がＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ４がＲ４－１であり、ＲＮがシクロプロピルであり、Ｒ２およびＲ５が、各場合、表Ａの１つの行に対応する、式（Ｉａ＊）の化合物。
表１４
Ｒ３がＨであり、Ｒ１がＦであり、Ｒ４がＲ４－１であり、ＲＮがシクロプロピルであり、Ｒ２およびＲ５が、各場合、表Ａの１つの行に対応する、式（Ｉａ＊）の化合物。
表１５
Ｒ３がＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ４がＲ４－２であり、ＲＮがシクロプロピルであり、Ｒ２およびＲ５が、各場合、表Ａの１つの行に対応する、式（Ｉａ＊）の化合物。
表１６
Ｒ３がＨであり、Ｒ１がＦであり、Ｒ４がＲ４－２であり、ＲＮがシクロプロピルであり、Ｒ２およびＲ５が、各場合、表Ａの１つの行に対応する、式（Ｉａ＊）の化合物。
表１７
Ｒ３がＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ４がＲ４－３であり、ＲＮがシクロプロピルであり、Ｒ２およびＲ５が、各場合、表Ａの１つの行に対応する、式（Ｉａ＊）の化合物。
表１８
Ｒ３がＨであり、Ｒ１がＦであり、Ｒ４がＲ４－３であり、ＲＮがシクロプロピルであり、Ｒ２およびＲ５が、各場合、表Ａの１つの行に対応する、式（Ｉａ＊）の化合物。
Figure 0007110503000024
Figure 0007110503000025
Figure 0007110503000026
上記の表に定義される化合物は、ＳＴＩＮＧアゴニストとして特に有益であり、したがって本発明の医薬組成物および本明細書に定義される医学的用途に特に有益に使用され得ることが見出されている。したがって、本発明の式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、表１～１８のうちのいずれか１つによる化合物であり、本発明は、好ましくは、その化合物を含む医薬組成物およびその医学的用途に関する。
ある特定の特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）による化合物は、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［１－（ピリダジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（２－メトキシピリミジン－５－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（３－ブロモピリジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－クロロピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（２－クロロピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（２－メトキシピリジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２－エチルピリジン－４－イル）メチル］［１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－６－フルオロ－１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、メチル１－［１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－メトキシ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（５－ブロモピリミジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
３－（｛［５，５－ジフルオロ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（２－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（ピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－メトキシ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－（ピペラジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－７－［４－（２，２－ジフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－（２－オキソピペラジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－（オキセタン－３－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、２－［３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－１－イル］酢酸、１－シクロプロピル－７－｛４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル｝－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（２－クロロピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（１，２－チアゾール－５－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－１－シクロプロピル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－４－オン、７－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、８－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン、６－フルオロ－７－メトキシ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン、３－（｛［（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、および１－シクロプロピル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－（モルホリン－３－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンからなる群から選択される。
他の特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）による化合物は、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［１－（ピリダジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（２－メトキシピリミジン－５－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（３－ブロモピリジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－クロロピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（２－クロロピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（２－メトキシピリジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２－エチルピリジン－４－イル）メチル］［１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－６－フルオロ－１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、メチル１－［１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、および１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－メトキシ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オンからなる群から選択される化合物である。
他の特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［１－（ピリダジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（２－メトキシピリミジン－５－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（３－ブロモピリジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－クロロピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（２－クロロピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（２－メトキシピリジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２－エチルピリジン－４－イル）メチル］［１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－６－フルオロ－１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、メチル１－［１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンおよび１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンからなる群から選択される化合物である。
ある特定のさらにより特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）による化合物は、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－６－フルオロ－１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－メトキシ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－メトキシ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－（ピペラジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－７－｛４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル｝－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、６－フルオロ－７－メトキシ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン、および１－シクロプロピル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－（モルホリン－３－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンからなる群から選択される。
さらに、式（Ｉ）の化合物は、ある特定のさらにより特に好ましい実施形態では、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－６－フルオロ－１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－メトキシ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オンからなる群から選択される化合物である。
さらに、式（Ｉ）の化合物は、ある特定のさらにより特に好ましい実施形態では、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－６－フルオロ－１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンおよび１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンからなる群から選択される化合物である。
さらに、式（Ｉ）の化合物は、ある特定のさらにより特に好ましい実施形態では、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－メトキシ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－メトキシ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－（ピペラジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、および１－シクロプロピル－７－｛４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル｝－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンからなる群から選択される化合物である。
さらに、式（Ｉ）の化合物は、ある特定のさらにより特に好ましい実施形態では、３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、６－フルオロ－７－メトキシ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン、および１－シクロプロピル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－（モルホリン－３－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンからなる群から選択される化合物である。
定義
「本発明の化合物」という用語は、「本発明による化合物」という用語と等価であると理解され、その塩、立体異性体、互変異性体またはＮ－オキシドも網羅する。
本発明による化合物は、非晶質であってもよいか、または安定性などの異なる巨視的特性を有していてもよいか、もしくは活性などの異なる生物学的特性を示してもよい１つまたは複数の異なる結晶状態（多形体）で存在していてもよい。本発明は、式（Ｉ）の化合物の非晶質形態および結晶形態、式（Ｉ）の化合物の異なる結晶状態の混合物、ならびにそれらの非晶質塩または結晶塩に関する。
本発明による化合物の塩は、好ましくは、ＵＳ ＦＤＡ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋのデータベースに列記される医薬品中に存在する対イオンを含有するものなどの、薬学的に許容される塩である。これらは慣習的な様式で形成でき、例えば、本発明による化合物が塩基性の機能性を有する場合にはこの化合物を対象のアニオンの酸と反応させることによって、または本発明による酸性化合物を好適な塩基と反応させることによって形成できる。
好適なカチオン性対イオンは、特に、アルカリ金属、好ましくはリチウム、ナトリウムおよびカリウムのイオン、アルカリ土類金属、好ましくはカルシウム、マグネシウムおよびバリウムのイオン、ならびに遷移金属、好ましくはマンガン、銅、銀、亜鉛および鉄のイオン、ならびにまた、アンモニウムイオン（ＮＨ４ ＋）、ならびに水素原子の１～４個がＣ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、フェニルまたはベンジルで置き換えられた置換アンモニウムである。置換アンモニウムイオンの例は、メチルアンモニウム、イソプロピルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、ジイソプロピルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム、２－ヒドロキシエチルアンモニウム、２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル－アンモニウム、ビス（２－ヒドロキシエチル）アンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウムおよびベンジルトリエチルアンモニウム、さらに１，４－ピペラジン、メグルミン、ベンザチンおよびリジンのカチオンを含む。
好適なアニオン性対イオンは、特に、塩化物、臭化物、硫酸水素塩、硫酸塩、リン酸二水素、リン酸水素、リン酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、ヘキサフルオロケイ酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、安息香酸塩、ならびにＣ１～Ｃ４－アルカン酸、好ましくはギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩および酪酸塩のアニオン、さらに乳酸塩、グルコン酸塩、ならびにコハク酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩およびクエン酸塩などのポリ酸のアニオン、さらにベシル酸塩（ベンゼンスルホン酸塩）、トシレート（tosylate）（ｐ－トルエンスルホネート）、ナプシレート（napsylate）（ナフタレン－２－スルホネート）、メシル酸塩（メタンスルホン酸塩）、エシレート（esylate）（エタンスルホン酸塩）、およびエタンジスルホン酸塩などのスルホン酸塩のアニオンである。これらは、塩基性の機能性を有する本発明による化合物を、対応するアニオンの酸と反応させることによって形成できる。
置換のパターンに依存して、本発明による化合物は、軸不斉を含む、１つまたは複数の不斉の中心を有してもよい。本発明は、本発明による化合物の純粋なエナンチオマーまたは純粋なジアステレオマーの両方、およびラセミ混合物を含む、それらの混合物を提供する。本発明による好適な化合物はまた、可能な全ての幾何立体異性体（シス／トランス異性体またはＥ／Ｚ異性体）およびそれらの混合物を含む。Ｅ／Ｚ－異性体は、例えば、アルケン、炭素－窒素二重結合またはアミド基に関して存在していてもよい。
互変異性体は、ケト－エノール互変異性体、イミン－エナミン互変異性体、アミド－イミド酸互変異性体などの互変異性体の形成を可能とする、置換基が式（Ｉ）の化合物において存在する場合に、形成されてもよい。さらに、＝Ｏ置換基を含有する６員環を含むコア構造は主にケト－エノール互変異性化を可能にする。
「Ｎ－オキシド」という用語は、Ｎ－オキシド部分に酸化されている少なくとも１つの第３級窒素原子を有する本発明の任意の化合物を含む。
「置換されている」という用語は、本明細書で使用される場合、置換の結果、安定または化学的に実現可能な化合物となっているという条件で、指定された原子に結合している水素原子が、特定された置換基で置き換えられることを意味する。別段の指示がない限り、置換されている原子は１つまたは複数の置換基を有してもよく、各置換基は独立して選択される。
「置換可能な」という用語は、指定された原子に言及して使用される場合、その原子に結合しているのが水素であり、この水素が好適な置換基で置き換え可能であることを意味する。
ある特定の原子または部分が「１つまたは複数」の置換基で置換されていると言及されている場合、「１つまたは複数」という用語は、少なくとも１つの置換基、例えば、１～１０個の置換基、好ましくは１、２、３、４、または５個の置換基、より好ましくは１、２、または３個の置換基、最も好ましくは１または２個の置換基を網羅することを意図する。ある部分について、「非置換」または「置換されている」という用語のいずれも明白に言及されていない場合、前記部分は非置換であると考慮される。
ハロゲンという用語のように、可変部についての上記定義において挙げられている有機部分は、個々の基のメンバーの個々の列挙についての総称である。前につけたＣｎ～Ｃｍは、各場合、基に存在し得る炭素原子の数を示す。
「ハロゲン」という用語は、各場合、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素、特にフッ素、塩素、または臭素を示す。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、各場合、通常１～６個の炭素原子、好ましくは１～５個または１～４個の炭素原子、より好ましくは１～３個または１もしくは２個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝状のアルキル基を示す。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、２－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、１－メチルブチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、ｎ－ヘキシル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、１－メチルペンチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、１－エチルブチル、２－エチルブチル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，２，２－トリメチルプロピル、１－エチル－１－メチルプロピル、および１－エチル－２－メチルプロピルである。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、各場合、通常１～６個の炭素原子、しばしば１～５個または１～４個の炭素原子、好ましくは１～３個または１もしくは２個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル基を示し、この基の水素原子は、一部または全部がハロゲン原子で置き換えられている。好ましいハロアルキル部分は、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキル、より好ましくはＣ１～Ｃ３－ハロアルキルまたはＣ１～Ｃ２－ハロアルキル、特に、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１－フルオロエチル、２－フルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチルなどのＣ１～Ｃ２－フルオロアルキルから選択される。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、各場合、例えば、ビニル（エテニル）、アリル（２－プロペン－１－イル）、１－プロペン－１－イル、２－プロペン－２－イル、メタリル（２－メチルプロパ－２－エン－１－イル）、２－ブテン－１－イル、３－ブテン－１－イル、２－ペンテン－１－イル、３－ペンテン－１－イル、４－ペンテン－１－イル、１－メチルブタ－２－エン－１－イル、２－エチルプロパ－２－エン－１－イルなどの、通常２～６個、好ましくは２～４個の炭素原子を有し、任意の位置に少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む、不飽和炭化水素基を示す。二重結合に関して幾何異性体が生じ得る場合、本発明はＥ異性体およびＺ異性体の両方に関する。本発明による好ましいアルケニル基は、末端アルケニル基である。ビニルの結合が、以下に例示される：
Figure 0007110503000027
本明細書で使用される場合、「ハロアルケニル」という用語は、上記に定義されるアルケニル基を指し、水素原子は、一部または全部がハロゲン原子で置き換えられている。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、各場合、例えば、エチニル、プロパルギル（２－プロピン－１－イル）、１－プロピン－１－イル、１－メチルプロパ－２－イン－１－イル）、２－ブチン－１－イル、３－ブチン－１－イル、１－ペンチン－１－イル、３－ペンチン－１－イル、４－ペンチン－１－イル、１－メチルブタ－２－イン－１－イル、１－エチルプロパ－２－イン－１－イルなどの、通常２～６個、好ましくは２～５個または２～４個の炭素原子、より好ましくは２～３個の炭素原子を有し、任意の位置に少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含む、不飽和の炭化水素基を示す。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキニル」という用語は、上記に定義されるアルキニル基を指し、水素原子は、一部または全部がハロゲン原子で置き換えられている。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、各場合、酸素原子を介して結合していて、通常１～６個の炭素原子、好ましくは１～２個の炭素原子、より好ましくは１個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝状のアルキル基を示す。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブチルオキシ、２－ブチルオキシ、イソ－ブチルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルオキシなどがある。
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」という用語は、各場合、１～６個の炭素原子、好ましくは１～２個の炭素原子、より好ましくは１個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルコキシ基を示し、この基の水素原子は、一部または全部がハロゲン原子、特にフッ素原子で置き換えられている。好ましいハロアルコキシ部分は、Ｃ１－ハロアルコキシ、特にトリフルオロメトキシなどのＣ１－フルオロアルコキシを含む。
本明細書で使用される場合、「ＨＯ（Ｃ＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル」という用語は、カルボキシルアルキル基、すなわち、アルキル基、好ましくはＣ１～Ｃ４－アルキル基、より好ましくはＣ１～Ｃ２－アルキル基を介して分子の残りに結合しているカルボキシル基Ｃ（＝Ｏ）ＯＨを指す。好ましい例には、カルボキシルメチルおよびカルボキシルエチルが含まれる。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、各場合、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシルまたはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの、通常、３～１０個または３～６個の炭素原子を有する単環脂環式基を示す。
「炭素環式」または「カルボシクリル」という用語は、別段の指示がない限り、３～９個、好ましくは４～８個または３～６個または５～７個、より好ましくは５または６個の炭素原子を含む、一般的に３～９員、好ましくは４～８員または３～６員または５～７員、より好ましくは５または６員の単環式環を含む。炭素環は、飽和、部分または完全不飽和、または芳香族であってもよく、飽和は、単結合のみが存在することを意味し、部分または完全不飽和は、１つまたは複数の二重結合が適切な位置に存在し得るが、芳香族性についてのヒュッケル則は満たされていないことを意味し、一方、芳香族は、ヒュッケル（４ｎ＋２）則が満たされていることを意味する。したがって、別段の指示がない限り、「炭素環」または「カルボシクリル」という用語は、とりわけ、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびフェニルを網羅することができる。好ましくは、「炭素環」という用語は、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンおよびシクロヘキサン環を網羅する。
「炭素二環式」または「カルボビシクリル」という用語は、６～１４個、好ましくは７～１２個または８～１０個、より好ましくは９または１０個の炭素原子を含む、一般に６～１４員、好ましくは７～１２員または８～１０員、より好ましくは９または１０員の二環式環を含む。炭素二環は、飽和、部分または完全不飽和、または芳香族であってもよく、飽和は、単結合のみが存在することを意味し、部分または完全不飽和は、１つまたは複数の二重結合が適切な位置に存在し得るが、芳香族性についてのヒュッケル則は満たされていないことを意味し、一方、芳香族は、ヒュッケル（４ｎ＋２）則が満たされていることを意味する。好ましくは、炭素二環式環に関連する「芳香族」という用語は、二環式部分の両方の環が芳香族であることを意味し、したがって、例えば、８π電子が、１０員芳香族炭素二環式環の場合に存在する。したがって、「炭素二環式」または「カルボビシクリル」という用語は、別段の指示がない限り、とりわけ、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、および二環式芳香族基、例えば、ビシクロヘキサン（デカリン）、ビシクロヘプタン（ノルボルナンなど）、ビシクロオクタン（ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、またはビシクロ［４．２．０］オクタンなど）、ビシクロノナン（ビシクロ［３．３．１］ノナンまたはビシクロ［４．３．０］ノナンなど）、ビシクロデカン（ビシクロ［４．４．０］デカンなど）、ビシクロウンデカン（ビシクロ［３．３．３］ウンデカンなど）、ノルボルネン、ナフタレンなどを網羅し得る。好ましくは、炭素二環は、好ましくは芳香族、例えばナフタレンである、縮合炭素二環である。
「カルボシクリルオキシ」という用語は、酸素原子を介して分子の残りに結合している炭素環式環またはカルボシクリルを含む。
「複素環式」または「ヘテロシクリル」という用語は、別段の指示がない限り、一般に３～９員、好ましくは４～８員または５～７員、より好ましくは５または６員、特に６員の単環式環を含む。複素環は、飽和、部分または完全不飽和、または芳香族であってもよく、飽和は、単結合のみが存在することを意味し、部分または完全不飽和は、１つまたは複数の二重結合が適切な位置に存在し得るが、芳香族性についてのヒュッケル則は満たされていないことを意味し、一方、芳香族は、ヒュッケル（４ｎ＋２）則が満たされていることを意味する。複素環は、典型的に、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される、１つまたは複数、例えば、１、２、３、または４つ、好ましくは１、２、または３つのヘテロ原子を含み、環員としてのＳ原子はＳ、ＳＯまたはＳＯ２として存在していてもよい。残りの環員は炭素原子である。好ましい実施形態では、複素環は、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される、１つまたは複数、例えば１、２、３、または４つ、好ましくは１、２、または３つのヘテロ原子を含む、芳香族複素環、好ましくは５または６員の芳香族複素環であり、環員としてのＳ原子は、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２として存在していてもよい。芳香族複素環の例が、「ヘタリール」の定義に関連して、以下に提供される。「ヘタリール」または「ヘテロアリール」は、「複素環」という用語に含まれる。飽和または部分もしくは完全不飽和の複素環は、環員としてＮ、Ｏ、およびＳから選択される、通常１、２、３、４または５つ、好ましくは１、２、または３つのヘテロ原子を含み、環員としてのＳ原子は、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２として存在していてもよい。当業者であれば、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２が以下のように理解されることを認識している：
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さらに、当業者であれば、酸化型の共鳴構造が可能であり得ることを認識している。飽和複素環は、別段の指示がない限り、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、モルホリン、またはピペラジンなどの、少なくとも１つのヘテロ原子を含む３～９個、好ましくは４～８個または５～７個、より好ましくは５または６個の原子を含む、一般に３～９員、好ましくは４～８員または５～７員、より好ましくは５または６員の単環式環を含む。
「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、酸素原子を介して分子の残りに結合している複素環式環またはヘテロシクリルを含む。
「複素二環式」または「ヘテロビシクリル」という用語は、別段の指示がない限り、一般に６～１４員、好ましくは７～１２員または８～１０員、さらに好ましくは９または１０員の二環式環を含む。複素二環は、飽和、部分または完全不飽和、または芳香族であってもよく、飽和は、単結合のみが存在することを意味し、部分または完全不飽和は、１つまたは複数の二重結合が適切な位置に存在し得るが、芳香族性についてのヒュッケル則は満たされていないことを意味し、一方、芳香族は、ヒュッケル（４ｎ＋２）則が満たされていることを意味する。原則として、「芳香族」であるためには、二環式部分の２つの環のうちの一方が芳香族であるが、他方は非芳香族であれば十分である。しかしながら、「芳香族」という用語に関して、二環式部分の両方の環が芳香族であり、したがって、例えば、８π電子が、９または１０員の芳香族複素二環式環の場合に存在することが好ましい。ヘテロビシクルは、典型的に、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される、１つまたは複数、例えば１、２、３、または４つ、好ましくは１、２、または３つのヘテロ原子を含み、環員としてのＳ原子は、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２として存在していてもよい。残りの環員は炭素原子である。ヘテロビシクルの例には、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、１，８－ナフチリジル、プテリジル（pteridyl）、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジル、ピリドイミダゾリル、トリエチレンジアミンまたはキヌクリジンなどが含まれる。本発明による好ましいヘテロビシクルは、ベンゾジアゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、およびイソキノリンなどの芳香族ヘテロビシクルである。
「ヘタリール」または「ヘテロアリール」または「芳香族複素環」または「芳香族複素環式環」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４つのヘテロ原子を環員として含む、単環式の５または６員の芳香族複素環を含み、環員としてのＳ原子は、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２として存在していてもよい。５または６員の芳香族複素環の例には、ピリジル（ピリジニルとも称される）、すなわち２－、３－、または４－ピリジル、ピリミジニル、すなわち２－、４－、または５－ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、すなわち３－または４－ピリダジニル、チエニル、すなわち２－または３－チエニル、フリル、すなわち２－または３－フリル、ピロリル、すなわち２－または３－ピロリル、オキサゾリル、すなわち２－、３－、または５－オキサゾリル、イソオキサゾリル、すなわち３－、４－、または５－イソオキサゾリル、チアゾリル、すなわち２－、３－、または５－チアゾリル、イソチアゾリル、すなわち３－、４－、または５－イソチアゾリル、ピラゾリル、すなわち１－、３－、４－、または５－ピラゾリル、すなわち１－、２－、４－、または５－イミダゾリル、オキサジアゾリル、例えば２－または５－［１，３，４］オキサジアゾリル、４－または５－（１，２，３－オキサジアゾール）イル、３－または５－（１，２，４－オキサジアゾール）イル、２－または５－（１，３，４－チアジアゾール）イル、チアジアゾリル、例えば２－または５－（１，３，４－チアジアゾール）イル、４－または５－（１，２，３－チアジアゾール）イル、３－または５－（１，２，４－チアジアゾール）イル、トリアゾリル、例えば１Ｈ－、２Ｈ－，または３Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル、２Ｈ－トリアゾール－３－イル、１Ｈ－、２Ｈ－、または４Ｈ－１，２，４－トリアゾリルおよびテトラゾリル、すなわち１Ｈ－または２Ｈ－テトラゾリルが含まれる。別段の指示がない限り、「ヘタリール」という用語は、上記に定義されるような「芳香族複素二環」をさらに網羅する。
「アリール」または「芳香族炭素環」という用語は、好ましくは、環員としての炭素原子に基づく６員の芳香族炭素環式環を含む。好ましい例はフェニルである。別段の指示がない限り、「アリール」という用語は、上記に定義されるような「芳香族炭素二環」をさらに含む。
本明細書で使用される場合、「カルボシクリルアルキル」および「ヘテロシクリルアルキル」という用語ならびに「アリールアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、「ヘタリールアルキル」などの用語は、アルキルを介して、好ましくはＣ１～Ｃ２－アルキル基を介して分子の残りの基に結合している対応する基を指す。好ましい例には、ベンジル（すなわちフェニルメチル）、シクロヘキシルメチル、ピリジニルメチル、およびピペリジノメチルが含まれる。
本明細書で使用される場合、「アリールオキシ」および「ベンジルオキシ」という用語は、酸素原子を介して分子の残りに結合している対応する基を指す。好ましい例には、フェニルオキシおよびフェニルメチルオキシ（すなわちベンジルオキシ）が含まれる。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、通常１～４個の炭素原子、例えば１、２、３、または４個の炭素原子を有する、連結する直鎖状または分枝アルキレン基を指す。アルキレン基は、ある特定の基を分子の残りに架橋する。好ましいアルキレン基には、メチレン（ＣＨ２）、エチレン（ＣＨ２ＣＨ２）、プロピレン（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）などが含まれる。当業者は、これが例えばＣＨ２を指す場合、四価である炭素原子が、架橋（－ＣＨ２－）を形成するために残された２つの原子価を有することを理解する。同様に、これが例えばＣＨ２ＣＨ２を指す場合、各炭素原子は架橋（－ＣＨ２ＣＨ２－）を形成するために残された１つの原子価を有する。さらに、これが例えばＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２を指す場合、各末端炭素原子が、架橋（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）を形成するために残された１つの原子価を有する。
「アルキレン」という用語が、例えば、ＮＲＦ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）ＲＥに関連して使用される場合、アルキレン鎖は、Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ基を、分子の残りに結合しているＮＲＦ基に架橋することが理解される。
「環式」部分という用語は、式（Ｉ）の化合物に存在し、上記に定義される任意の環式基、例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素環を指すことができる。
本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、単数形の「１つの（a）」および「１つの（an）」は、文脈が明確に別様を指示しない限り、対応する複数も含む。同じことが本明細書で使用される複数形にも当てはまり、それはまた、文脈が明確に別様を指示しない限り、単数形も含む。
本発明の文脈において「約」および「およそ」という用語は、当該の特徴の技術的効果を依然として確保することを当業者が理解するであろう精度の区間を示す。この用語は、典型的には、示される数値からの±１０％、好ましくは±５％の偏差を示す。
「含む（comprising）」という用語は、非制限的であることが理解される必要がある。本発明の目的のために、「からなる（consisting of）」という用語は、「から構成される（comprising of）」という用語の好ましい実施形態であると考慮される。本明細書の以降で、ある群が、少なくとも特定数の実施形態を含むと定義されている場合、これは、好ましくはこれらの実施形態のみからなる群も包含することを意味する。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、当業者に公知である、医薬組成物中に一般に含まれる化合物を指す。好適な賦形剤の例が以下に例示的に列挙される。典型的には、薬学的に許容される賦形剤は、薬学的に不活性であると定義され得る。
「治療」という用語は、「予防」という選択肢も含むと理解される。したがって、本明細書で「治療」または「治療する」と言及される場合はいずれも、「治療および／または予防」または「治療するおよび／または予防する」と理解される。
本発明による医薬組成物についての説明
本発明による医薬組成物は、経口、口腔内、経鼻、直腸内、局所、経皮、または非経口適用のために製剤化され得る。好ましい非経口ではない経路には、粘膜（例えば、経口、膣、経鼻、頸部など）経路が含まれ、それらの中で経口適用が好ましい場合がある。好ましい非経口経路には、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外投与のうちの１つまたは複数が含まれるが、それらに限定されない。好ましくは投与は、皮下、腫瘍内または腫瘍周辺経路による。腫瘍内投与が特に好ましい。式（Ｉ）による化合物は、薬学的に有効な量、例えば、本明細書以下に設定されるような量で適用されるべきである。
本発明の医薬組成物はまた、製剤または剤形として指定されてもよい。式（Ｉ）の化合物はまた、以下において（薬学的）活性剤または活性化合物として指定されてもよい。
医薬組成物は、とりわけ投与経路に応じて、固体もしくは液体剤形であってもよいか、または中間体、例えばゲル様の特徴を有してもよい。
一般に、本発明の剤形は、様々な薬学的に許容される賦形剤を含んでもよく、これらは、剤形についてどの機能性が達成されるかに応じて選択される。本発明における意味での「薬学的に許容される賦形剤」は、被覆材、フィルム形成材、増量剤、崩壊剤、放出改変材、担体材、希釈剤、結合剤、および他のアジュバントを含む、医薬剤形の調製のために使用される任意の物質であってもよい。典型的な薬学的に許容される賦形剤には、スクロース、マンニトール、ソルビトール、デンプンおよびデンプン誘導体、ラクトース、およびステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、崩壊性剤、および緩衝剤のような物質が含まれる。
「担体」という用語は、薬学的に許容される有機または無機の担体物質であって、活性成分をこれと組み合わせて適用を促進する物質を示す。好適な薬学的に許容される担体には、例えば、水、塩の水溶液、アルコール、油、好ましくは植物油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン、ポロクサマー１８８またはポロクサマー４０７などのポリエチレン－ポリプロピレンブロックコポリマー、ポリエチレングリコール２００、３００、４００、６００などのポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、界面活性剤、香油、脂肪酸モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリド、リシノール酸などのポリオキシエチレン化中鎖または長鎖脂肪酸、ならびにカプリン酸またはカプリル酸などのポリオキシエチレン化脂肪酸モノ、ジ、およびトリグリセリド、ペトロエスラル（petroethral）脂肪酸エステル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシプロピルアセテートスクシネートなどのヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、クロスポビドンなどが含まれる。好ましくは、本発明の化合物は、脂質、二重層間架橋多重膜小胞（interbilayer crosslinked multilamellar vesicles）、生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ－乳酸－ｃｏ－グリコール酸）［ＰＬＧＡ］系またはポリ無水物系ナノ粒子もしくはマイクロ粒子、ナノ多孔質粒子担持脂質二重層から構成され、抗体とのコンジュゲートとしての医薬組成物中で投与される。
医薬組成物は滅菌することができ、所望の場合、活性化合物と有害に反応しない、滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝剤、着色剤、矯味矯臭物質および／または芳香物質などのような補助剤と混合することができる。「担体」という用語はまた、式（Ｉ）の化合物を送達する抗体も網羅することは理解されるべきである。
液体剤形が本発明のために考慮される場合、それらには、水などの当技術分野において一般に使用される不活性な希釈剤を含有する、薬学的に許容される乳剤、溶液、懸濁液およびシロップ剤が含まれ得る。これらの剤形は、例えば、かさを増すための微結晶性セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘度増大剤としてのメチルセルロース、および甘味剤／矯味矯臭剤を含有してもよい。
非経口適用に関して、特に好適なビヒクルは、溶液、好ましくは油性もしくは水性の溶液、および懸濁液、乳剤、またはインプラントからなる。非経口投与用の医薬製剤が特に好ましく、これには、水溶性形態での式（Ｉ）の化合物の水溶液が含まれる。さらに、式（Ｉ）の化合物の懸濁液が、適切な油性の注射用懸濁液として調製されてもよい。好適な親油性溶媒またはビヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。水性注射用懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有してもよい。
特に好ましい剤形は、式（Ｉ）の化合物の注射可能な調製物である。したがって、滅菌された注射可能な水性または油質の懸濁液を、例えば、公知の技術に従って、好適な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁剤を使用して製剤化することができる。滅菌された注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口により許容される希釈剤または溶媒中の滅菌された注射可能な溶液もしくは懸濁液であってもよい。使用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。滅菌された油も、溶媒または懸濁用媒体として従来から使用される。本発明の化合物を含む注射可能な調整物のための好ましい適用は、静脈内、腫瘍内および腫瘍周辺投与である。
式（Ｉ）の化合物の直腸投与用の坐剤は、例えば、カカオ脂、合成トリグリセリドおよびポリエチレングリコールなどの、室温で固体であるが直腸内の温度において液体であるので、直腸内で融解し、式（Ｉ）による化合物を前記坐剤から放出する、好適な非刺激性の賦形剤と、この化合物とを混合することによって調製され得る。
吸入による投与に関して、本発明による化合物は、好都合には、好適な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適な気体の使用によって、加圧されたパックまたはネブライザーからエアロゾルスプレーの形態で送達され得る。加圧されたエアロゾルの場合、投薬単位は、計測量を送達するための弁を設けることによって決定され得る。吸入器または注入器に使用するための、例えばゼラチンのカプセル剤およびカートリッジは、化合物およびラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤の混合粉末を含有するように製剤化され得る。
経口用の剤形は、液体または固体であってもよく、例えば、錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤、散剤、発泡性製剤、糖衣剤および顆粒剤を含む。経口使用のための医薬調製物は、任意選択で、得られた混合物を砕き、望ましい場合、好適な補助剤を添加した後で、顆粒剤混合物を処理して、錠剤または糖衣剤コアを得ることによって、固体賦形剤として得ることができる。好適な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖などの増量剤；例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース調製物である。望ましい場合、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤が添加されてもよい。経口剤形は、式（Ｉ）の化合物の即時放出または式（Ｉ）の化合物の持続放出を確実にするように製剤化され得る。
固体の剤形はフィルムコーティングを含んでもよい。例えば、本発明の剤形は、いわゆるフィルム錠剤の形態であってもよい。本発明のカプセル剤は、ツーピース型ハードゼラチンカプセル剤、ツーピース型ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル剤、植物性もしくは植物由来のセルロースから作製されたツーピース型カプセル剤、または多糖から作製されたツーピース型カプセル剤であってもよい。
本発明による剤形は、局所適用のために製剤化され得る。このような適用のための好適な医薬用途の形態は、局所用の鼻腔用スプレー剤、舌下投与用の形態、ならびに制御および／または持続放出用の皮膚貼付剤であってもよい。口腔内投与に関して、組成物は、従来の手法で製剤化された錠剤またはロゼンジ剤の形態をとってもよい。
組成物は、好都合には、単位剤形で提示されてもよく、製薬学分野において周知の方法のいずれかによって調製されてもよい。この方法は、１つまたは複数の付属成分を構成する担体と化合物とを会合させるステップを含んでもよい。一般的に、組成物は、液体担体、微細に分割された固体担体、またはその両方と、化合物とを均一かつ密に会合させ、次いで、必要であれば生成物を成形することによって調製される。液体用量単位はバイアルまたはアンプルである。固体用量単位は、錠剤、カプセル剤および坐剤である。
ヒト患者に関して、式（Ｉ）の化合物は、有効量である、１日当たり約０．００１ｍｇ～約５０００ｍｇ、好ましくは１日当たり約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇ、より好ましくは１日当たり約０．０５ｍｇ～約２５０ｍｇの量で、患者に投与されてもよい。「有効量」という語句は、このような治療を必要とする哺乳動物に投与された場合に、特定の疾患または状態を治療または予防するのに十分な化合物の量を意味する。
さらに、医薬組成物はまた、式（Ｉ）の化合物を、そのエステルまたはアミドなどのプロドラッグとして含有してもよい。プロドラッグは、本発明の化合物のいずれかに生理的条件下で、または加溶媒分解によって変換される、任意の化合物である。プロドラッグは、投与前には不活性であってもよいが、ｉｎ ｖｉｖｏで本発明の活性化合物に変換され得る。
本発明の化合物を使用することができる適応症
本発明による化合物は医薬に使用するのに好適である。特に、本発明による化合物は、炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、感染性疾患、がん、および前がん状態症候群からなる群から選択される疾患の治療に使用するのに好適である。さらに、式（Ｉ）の化合物は、免疫原性組成物における使用およびワクチンアジュバントとしての使用に好適である。
一実施形態では、本発明の化合物またはそれを含む医薬組成物は、がん、前がん状態症候群、および感染性疾患からなる群から選択される疾患の治療に使用するためであるか、または免疫原性組成物における使用もしくはワクチンアジュバントとしての使用のためである。
別の実施形態では、本発明の化合物またはそれを含む医薬組成物は、炎症性疾患、アレルギー性疾患、および自己免疫疾患からなる群から選択される疾患の治療に使用するためである。
１つの好ましい実施形態では、本発明の化合物またはそれを含む医薬組成物は、がんまたは前がん状態症候群からなる群から選択される疾患の治療に使用するためである。
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物またはそれを含む医薬組成物は、感染性疾患からなる群から選択される疾患の治療に使用するためであるか、または免疫原性組成物における使用もしくはワクチンアジュバントとしての使用のためである。
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物またはそれを含む医薬組成物は、炎症性疾患、アレルギー性疾患、感染性疾患の治療に使用するためである。
本発明に関して特に関連があるのはがんの治療である。好ましくは、前記がんは、乳がん、炎症性乳がん、管状癌、小葉癌、結腸がん、膵臓がん、インスリノーマ、腺癌、管状腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、皮膚がん、黒色腫、転移性黒色腫、肺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、扁平上皮癌、腺癌、大細胞癌、脳（神経膠腫）、神経膠芽細胞腫、星状細胞腫、多形神経膠芽細胞腫、バナヤン－ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット－デュクロス病、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽細胞腫、頭頸部、腎臓、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓の腺癌、管状腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺、肉腫、骨肉腫、骨、甲状腺の巨細胞腫、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱がん、尿路上皮性がん、外陰部がん、子宮頚がん、子宮内膜がん、腎がん、中皮腫、食道がん、唾液腺がん、肝細胞がん、胃がん、鼻咽頭がん、口腔がん、口のがん、ＧＩＳＴ（消化管間質性腫瘍）、神経内分泌がん、および精巣がんからなる群から選択される。
より好ましくは、前記がんは、前立腺がん、腎臓癌、黒色腫、膵臓がん、子宮頸がん、卵巣がん、結腸がん、頭頸部がん、肺がん、線維肉腫および乳がんから選択される。
特に好ましい実施形態では、本発明の化合物またはそれを含む医薬組成物は、結腸がんの治療に使用するためである。
好ましくは、前記自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス、アジソン病、自己免疫性多腺性疾患（自己免疫性多腺性症候群としても知られている）、糸球体腎炎、関節リウマチ強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、糸球体腎炎、関節リウマチ自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、喘息、気管支炎、急性膵炎、慢性膵炎、および多様な型のアレルギーからなる群から選択される。
本発明の医学的使用に関して、本発明による化合物は、抗体、放射線療法、外科的療法、免疫療法、化学療法、毒素療法、遺伝子療法、または特定の疾患の治療のために当業者に公知の任意の他の療法と組み合わせて投与されることが好適であり得ることが理解される。このことは、特に、がんの治療に関して関連がある。好ましくは、本発明の化合物は抗体と組み合わせて投与される。好ましい抗体には、抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１、抗ＣＴＬＡ－４、抗ＩＤＯ、抗ＫＩＲ、抗ＴＩＭ－３、抗Ｖｉｓｔａ、抗ＴＩＧＩＴ、抗ＢＴＬＡおよび抗ＬＡＧ３抗体が含まれる。非限定的な例は、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０ＡおよびＭＥＤＩ４７３６またはアベルマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体）、ＭＫ－３４７５、ペムブロリズマブまたはピジリズマブ（抗ＰＤ－１抗体）およびイピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４抗体）である。好ましくは、本発明の化合物は、アジュバント、不活性化もしくは減弱化された細菌（例えば、不活性化または減弱化されたリステリア・モノシトゲネス（Listeria monocytogenes）、自然免疫活性化のモジュレーター、好ましくはＴｏｌｌ様受容体のアゴニスト（ＴＬＲ、好ましくはＴＬＲ７またはＴＬＲ９アゴニスト、例えばＳＭ３６０３２０、ＡＺＤ８８４８）、（ＮＯＤ）様受容体（ＮＬＲ、好ましくはＮＯＤ２アゴニスト）、レチノイン酸誘導性遺伝子型（ＲＩＧ）－Ｉ様受容体（ＲＬＲ）、Ｃ型レクチン受容体（ＣＬＲ）、または病原体関連分子パターン（「ＰＡＭＰ」）、サイトカイン（非制限的な例、例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ＩＬ－６）、インターフェロン（ＩＦＮアルファ、ＩＦＮベータ、ＩＦＮガンマ、ＩＦＮラムダを含むが、これらに限定されない）、または化学療法剤のうちの１つまたは複数を含む医薬組成物中で投与される。医学的使用は、さらに、少なくとも１種のＨＢＶワクチン、ヌクレオシドＨＢＶ阻害剤、またはそれらの任意の組合せ（例えば、ＲＥＣＯＭＢＩＶＡＸ ＨＢ、ＥＮＧＥＲＩＸ－Ｂ、ＧＥＮＥＶＡＣ－Ｂ）を投与することを含んでもよい。
併用療法は、両方の薬剤を含む単一の医薬組成物を使用することによって、または一方の組成物は本発明の化合物を含み、他方は第２の薬剤を含む、２種の別個の組成物を同時に投与することによって達成され得る。
２つの療法はいずれの順序で与えられてもよく、数分から数週間の範囲の間隔をあけて他方の治療よりも先に、またはその後で与えられてもよい。他方の薬剤が別々に適用される実施形態では、薬剤が依然として患者に有利に併用効果を与えることができるように、各送達時間の間にかなりの時間が過ぎないことが、一般に確実にされる。このような場合、互いから約１２～２４時間以内、より好ましくは互いから約６～１２時間以内に両方の様式を投与することができることが意図される。一部の状況では、治療期間をかなり延長することが望ましい場合があるが、それぞれの投与の間隔は、数日（２、３、４、５、６または７）から数週間（１、２、３，４、５、６、７または８）で経過する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、別個のがん治療の投与前に投与される。他の実施形態では、別個のがん治療は、本発明の化合物の投与前に投与される。
本発明は以下の実施例によってさらに例示される。
以下の略語が本明細書で使用される：
Figure 0007110503000029
Figure 0007110503000030
Figure 0007110503000031
Figure 0007110503000032
本発明の化合物は、適切な材料を使用して以下のスキームおよび実施例の手順に従って調製され、以下の特定の実施例によってさらに例示される。
別段の定めがない限り、全ての出発材料は市販の供給業者から入手し、さらに精製せずに使用する。別段の定めがない限り、全ての温度は℃で表し、全ての反応を室温で実施する。
方法および分析データ：
全般：
マイクロ波加熱を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｅｍｒｙｓ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ｍｉｃｒｏｗａｖｅを使用して行った。カラムクロマトグラフィーを、Ｉｓｃｏ Ｒｆ２００ｄまたはＩｎｔｅｒｃｈｉｍ Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ４５０を使用して実行した。溶媒の除去を、ＢｕｃｈｉロータリーエバポレーターまたはＧｅｎｅｖａｃ遠心エバポレーターのいずれかを使用して実行した。分取ＬＣ／ＭＳを、Ｗａｔｅｒｓの質量に基づく自動精製システムを使用し、塩基性の移動相条件下でＷａｔｅｒｓ １９×１００ｍｍ ＸＢｒｉｄｇｅ ５ミクロンＣ１８カラムを使用するか、または酸性条件下で同等のＷａｔｅｒｓ ＣＳＨ Ｃ１８カラムを使用して行った。ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚ分光計を使用して記録した。化学シフト（δ）は、残留溶媒シグナル（測定範囲－６．４ｋＨｚ）に対するｐｐｍにて報告される。１Ｈ ＮＭＲデータは以下のように報告される：化学シフト（多重度、結合定数および水素数）。多重度は、以下のように略記される：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、ｄｄ（ダブレットのダブレット）、ｄｔ（トリプレットのダブレット）。ＥＳＩ－ＭＳ：脱溶媒ガスフロー９９３ｌ／ｈ；脱溶媒温度５００℃；コーンガス：５０ｌ／分；５００～１０００ｍ／ｚ；極性：陽性および／または陰性。
光化学反応を、Ｐｅｎｎ ＰｈＤＭ２光反応器（１００％ＬＥＤ）を使用して実行した。一体型光反応器－ファン速度：５２００ｒｐｍ、撹拌速度：６００ｒｐｍ、ＬＥＤ光強度：１００％を備えたＲｏｙａｌ Ｂｌｕｅ（４５０ｎｍ）ＬＥＤライト。
標的化合物の精製のための分取ＨＰＬＣ条件：
クロマトグラフィー条件１：
Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ５μｍ Ｃ１８ １１０Å、２１．２＊２５０ｍｍ
検出器：ＳＰＤ－２０Ａ／２０ＡＶ ＵＶ－ＶＩＳ
流速：２０ｍＬ／分
代表的な移動相：
（１）
移動相：Ａ：水またはＴＦＡ中の０．０１％ギ酸
移動相：Ｂ：ＡＣＮまたはＴＦＡ中の０．０１％ギ酸
（２）
移動相：Ａ：水中の０．０１％ ＮＨ４ＯＨ
移動相：Ｂ：ＡＣＮ中の０．０１％ ＮＨ４ＯＨ
クロマトグラフィー条件２：
Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、５μｍ、２０＊２５０ｍｍ
検出器：ＳＰＤ－２０Ａ／２０ＡＶ ＵＶ－ＶＩＳ
流速：２０ｍＬ／分
代表的な移動相：
移動相：Ａ：ＥｔＯＨ
移動相：Ｂ：ヘキサン
以下に記載される実施例に提供されるＵＰＬＣ、ＨＰＬＣおよびＭＳデータを下記に登録した：
ＳｈｉｍａｄｚｕでのＬＣ－ＭＳ分析：
方法名：ｌｃ－ｍｓ１－２－ｂａ
装置：
－ Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－ＭＳ２０２０
－ ＵＶ－ＶｉｓまたはＤＡＤ検出器を備えるＨＰＬＣ
－ カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｃ１８、５０ｍｍ×２．１ｍｍ×１．８μｍ
溶離液：
（Ａ）ＡＣＮ中の０．１％ギ酸
（Ｂ）水中の０．１％ギ酸
分析方法：
－ オートサンプラー：注入体積：１μＬ
－ ポンプ：
時間［分］ 流量［ｍｌ／分］ ％Ｂ
Figure 0007110503000033
－ カラム区画：カラム温度：２５℃；分析時間：６分
－ 検出器：波長：２５４、２３０、２７０、２８０ｎｍ
Ｂｒｕｋｅｒ Ａｍａｚｏｎ ＳＬでのＬＣ－ＭＳ分析
方法名：ｌｃ－ｍｓ１－２－ｂａ
装置：
－ ＭＳ Ｂｒｕｋｅｒ Ａｍａｚｏｎ ＳＬ
－ ＬＣ Ｄｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００
－ ＵＶ－ＶｉｓまたはＤＡＤ検出器を備えたＨＰＬＣ
－ カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｃ１８、５０ｍｍ×２．１ｍｍ×１．８μｍ
溶離液：
（Ａ）ＡＣＮ中の０．１％ギ酸
（Ｂ）水中の０．１％ギ酸
分析方法：
－ オートサンプラー：注入体積：１μＬ
－ ポンプ：
Figure 0007110503000034
－ カラム区画：カラム温度：２５℃；分析時間：６分
－ 検出器：波長：２５４、２３０、２７０、２８０ｎｍ
Ｂｒｕｋｅｒ Ａｍａｚｏｎ ＳＬでのＬＣ－ＭＳ分析
方法名：ＢＣＭ－３０
装置：
－ ＭＳ Ｂｒｕｋｅｒ Ａｍａｚｏｎ ＳＬ
－ ＬＣ Ｄｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００
－ ＵＶ－ＶｉｓまたはＤＡＤ検出器を備えたＨＰＬＣ
－ カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．９×１５０ｍｍ ５μｍ
溶離液：
（Ａ）０．１％ギ酸－水溶液
（Ｂ）０．１％ギ酸－ＡＣＮ溶液
分析方法：
－ オートサンプラー：注入体積：３μＬ
－ ポンプ：
流量：１．２ｍｌ／分
時間［分］［％］Ｂ
Figure 0007110503000035
－ カラム区画：カラム温度：２５℃；分析時間：３０分
－ 検出器：波長：２５４ｎｍ
Ｃｏｒｏｎａ ｕｌｔｒａでのＬＣ－ＭＳ分析：
方法名：ＢＣＭ－３０
装置：
－ Ｃｏｒｏｎａ ｕｌｔｒａ
－ ＬＣ Ｄｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００
－ カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．９×１５０ｍｍ ５μｍ
溶離液：
（Ａ）０．１％ギ酸－水溶液
（Ｂ）０．１％ギ酸－ＡＣＮ溶液
分析方法：
－ オートサンプラー：注入体積：３μＬ
－ ポンプ：
流量：１．２ｍｌ／分
時間［分］［％］Ｂ
Figure 0007110503000036
合成手順：
以下の化合物は、市販されている、および／または有機合成分野の当業者に周知であるいくつかの方法において調製することができる。より具体的には、開示される化合物は、本明細書に記載される反応および技術を使用して調製することができる。以下に記載される合成方法の説明において、別段の指示がない限り、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験の継続時間、および前段階の手順を含む、提案される全ての反応条件を、その反応のための標準的な条件であるように選択することができることが理解される。有機合成分野の当業者には、分子の多様な部分に存在する機能性が、提案される試薬および反応に適合しているべきであるということが理解される。反応条件に適合しない置換基は当業者にとっては明白であり、したがって代わりの方法が示される。実施例のための出発材料は、市販されているか、または既知の材料から標準的な方法によって容易に調製される。
手順１．（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミンの調製
Figure 0007110503000037
ａ．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメート
Figure 0007110503000038
無水ジオキサン（８０ｍＬ）中の３－ブロモピリジン（３．００ｇ、１８．９９ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］カルバメート（４．９４ｇ、２４．６８ｍｍｏｌ、１．３当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、８６９ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ、０．０５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（８．３５ｇ、２５．６３ｍｍｏｌ、１．３５当量）、および４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（キサントホス、６５９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、０．０６当量）を添加した。得られた混合物を、４日間、不活性雰囲気下で１００℃で加熱しながら撹拌した。続いて、混合物を周囲温度に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＡｃＯＥｔ１００％）によって精製して、生成物（３．２ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ、収率６１％）を淡黄色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
ｂ．（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミン
Figure 0007110503000039
ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメート（３．２ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液を、ジオキサン（２０ｍＬ、８０．８０ｍｍｏｌ、７当量）中の４Ｍ ＨＣｌで処理した。反応は５５℃で１時間実行した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いで５Ｍ ＮａＯＨとＤＣＭとの間に抽出した。有機層を乾燥させ、濾別し、濃縮して、生成物（２．００ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ、収率９８％）を黄色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：１７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
手順２．１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミンの調製
Figure 0007110503000040
ａ．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメート
Figure 0007110503000041
無水トルエン（１５ｍＬ）中の３－ブロモピリジン（３９４ｍｇ、２．４９７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ピペリジン－３－イル）カルバメート（５００ｍｇ、２．４９７ｍｍｏｌ、１当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、１１４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２８８ｍｇ、２．９６６ｍｍｏｌ、１．２当量）、および（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン（ｒａｃ－ＢＩＮＡＰ、１５５ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。得られた混合物を、２４時間、不活性雰囲気下で１００℃で加熱しながら撹拌した。続いて、混合物を周囲温度に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、水とＡｃＯＥｔとの間で分配した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９５：５）によって精製して、生成物（３５９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、収率４７％）を黄色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２７８．５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｂ．１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミン
Figure 0007110503000042
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメート（３１５ｍｇ、１．１３６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液を、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ、４．５４３ｍｍｏｌ、４当量）中の３Ｍ ＨＣｌで処理した。混合物を４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いで水に溶解し、凍結乾燥させて、塩酸塩として生成物（１１１ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ、収率４３％）を黄色の粉末として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：１７８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
手順３．１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
Figure 0007110503000043
無水ジオキサン（５ｍＬ）中の３－ブロモピリジン（１９０ｍｇ、１．２０６ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（３７８ｍｇ、１．００５ｍｍｏｌ、１当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、４６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、０．０５当量）、炭酸セシウム（４４２ｍｇ、１．３５６ｍｍｏｌ、１．３５当量）、および４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（キサントホス、３５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、０．０６当量）を添加した。反応は、２４時間、不活性雰囲気下で９５℃で実行した。続いて、混合物を周囲温度に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＲＰ－ＦＣＣ（ＳｉＣ１８；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ１００％）によって精製して、生成物（４８ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、収率１０％）を黄色の油状物として得た。生成物を塩酸塩に変換した。ＥＳＩ－ＭＳ：４５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 - 8.11 (m, 3H), 8.06 - 7.93 (m, 2H), 7.89 - 7.73 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.0 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.94 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.37 - 3.25 (m, 1H), 3.23 - 3.08 (m, 1H), 3.03 - 2.85 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.25 - 2.18 (m, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 2H), 1.65 - 1.43 (m, 1H).
手順４．１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
Figure 0007110503000044
ａ．１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000045
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（２．９０ｇ、１５．５０ｍｍｏｌ、１当量）、（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミン（３．０２ｇ、１７．００ｍｍｏｌ、１．１当量）、酢酸ナトリウム（１．２７ｇ、１５．５５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、活性化した４Å分子篩上で室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．６４ｇ、１７．００ｍｍｏｌ、１．１当量）を３０分かけて少しずつ添加した。この反応物を１時間かけて室温にした。反応が完了したら、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、溶媒を真空中で除去した。残留物をＤＣＭとＮａＯＨ水溶液（１０％、２Ｎまたは５Ｎ）との間で分配した。層を分離した。有機層を乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに次のステップのために使用した。黄色の油状物としての生成物。ＥＳＩ－ＭＳ：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋
ｂ．１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000046
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中の１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（０．９５ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１当量）および２－メチルピリジン－４－カルバルデヒド（０．３３ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、活性化した４Å分子篩上で室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．８７ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を少しずつ添加した。この反応物を１６時間かけて室温にした。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を水で抽出した。有機層を乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１）によって精製して、標題化合物（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、収率４０％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：４５４［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 - 8.27 (m, 2H), 8.20 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 4.5, 1.3 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.6, 6.9, 1.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 3H), 7.15 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.79 - 3.56 (m, 5H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.79 - 2.60 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.80 - 1.73 (m, 1H), 1.61 - 1.43 (m, 2H).一部の脂肪族Ｈが溶媒ピークと重複した。
手順５．３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［１－（ピリダジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
Figure 0007110503000047
無水ジオキサン（２ｍＬ）中の３－ブロモピリダジン（２９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．９当量）の脱気溶液に、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］（ピペリジン－３－イル）アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏ、１当量）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、２当量）および（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ ３Ｇ、１８ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応を、１日間、不活性雰囲気下で１００℃で実行した。続いて、混合物を周囲温度に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１）によって精製して、生成物（３１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率３０％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 - 8.46 (m, 1H), 8.21 - 8.16 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.41 - 7.23 (m, 3H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.66 - 4.56 (m, 1H), 4.34 - 4.23 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.74 - 3.54 (m, 2H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 2.87 - 2.75 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.80 - 1.61 (m, 2H), 1.43 - 1.29 (m, 1H).一部の脂肪族Ｈは溶媒ピークと重複した。
手順６．３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
Figure 0007110503000048
３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］（ピペリジン－３－イル）アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）、３－クロロピラジン（２０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ、１．１０当量）および炭酸カリウム（５６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、２当量）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。反応を２４時間１００℃で実行した。得られた混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３とＡｃＯＥｔとの間で分配した。有機層を水およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を黄色の固体（２８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、収率２９％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 1H), 8.07 - 7.98 (m, 3H), 7.78 - 7.68 (m, 2H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.59 - 4.48 (m, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 - 3.74 (m, 4H), 3.73 - 3.52 (m, 2H), 3.05 - 2.93 (m, 1H), 2.84 - 2.71 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.83 - 1.58 (m, 2H), 1.45 - 1.30 (m, 1H).
一部の脂肪族Ｈは溶媒ピークと重複した。
生成物を塩酸塩に変換した。黄色の固体としての生成物。ＥＳＩ－ＭＳ：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, 重水) δ 8.07 (s, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.41 - 4.17 (m, 4H), 3.79 - 3.74 (m, 1H), 3.73 - 3.70 (m, 3H), 3.67 - 3.57 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.31 - 3.18 (m, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.22 - 2.08 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.75 - 1.62 (m, 1H).脂肪族Ｈは溶媒ピークと重複した。
手順７．１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
Figure 0007110503000049
ａ．エチル１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート
Figure 0007110503000050
塩化チオニル（２．４７ｍＬ、３３．９３ｍｍｏｌ、３０当量）を、２２℃でエタノールの撹拌溶液（１６．５ｍＬ）に滴下添加した。３０分後、混合物は黄色がかった溶液に変わり、次いで１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（０．３０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、それを１６時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を真空中で除去し、残留物をＤＣＭと水との間で分配した。ＤＣＭによる抽出を行った。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。生成物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ ４：１）によって精製して、生成物を白色の固体（０．３３ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、収率７８％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋
ｂ．エチル１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート
Figure 0007110503000051
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中のエチル１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（０．２６ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１当量）、１－メチルピペラジン（０．２９３ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ、３当量）およびトリエチルアミン（０．３６８ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を、不活性雰囲気下で１６時間還流した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、濾別し、蒸発させた。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１）によって精製して、生成物を黄色の固体（０．１４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率４８％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋
ｃ．１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸
Figure 0007110503000052
濃ＨＣｌ（１ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）、およびジオキサン（９ｍＬ）中のエチル１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（０．１４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、還流下で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次いで粗製物を水とＤＣＭとの間で分配した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空中で濃縮した。白色の固体（０．１２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、収率８９％）としての生成物。ＥＳＩ－ＭＳ：３４６［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 7.91 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.74 - 3.64 (m, 1H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.37 - 1.14 (m, 4H).一部の脂肪族Ｈは溶媒ピークと重複した。
ｄ．１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000053
無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（０．１９ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）の冷却溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０５９ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、４．５当量）を、３０分かけてゆっくり添加した。混合物を室温まで温め、ｐ－トルエンスルホン酸（０．００７ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加し、反応混合物を還流下で１６時間加熱した。続いて、混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空中で除去した。残留物をクロロホルムと水との間で分配した。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ ４：１）により、生成物（０．０８１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率７７％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：３０４［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 7.29 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 7.5, 6.2 Hz, 2H), 3.19 - 3.16 (m, 4H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 0.91 - 0.86 (m, 2H), 0.70 - 0.64 (m, 2H).脂肪族Ｈは溶媒ピークと重複した。
ｅ．１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド
Figure 0007110503000054
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（０．０５６ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、３．９当量）およびギ酸エチル（０．０８５ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ、３．９４当量）の混合物に、１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－オン（０．０８１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。続いて、反応混合物を氷冷水に注いだ。相を分離した。有機層を３Ｍの水酸化ナトリウムで洗浄した。合わせた水相をｐＨ６に酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に再溶解し、二酸化マンガン（０．０８８ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。室温で１８時間撹拌した後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ヘキサン：ＡｃＯＥｔ １：１）によって精製して、生成物を白色の固体（０．０４８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率７２％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：３３０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.11 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.81 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.27 (dd, J = 6.1, 3.8 Hz, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.28 - 1.22 (m, 2H), 1.16 - 1.10 (m, 2H).一部の脂肪族Ｈは溶媒ピークと重複した。
手順８．１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
Figure 0007110503000055
無水ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（１１６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、２－フルオロピリジン（２２μＬ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）およびＮａ２ＣＯ３（５５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応をマイクロ波放射下で１５０℃で９０分間実行した。反応物を室温まで冷却し、ＤＣＭと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾別し、溶媒を真空中で除去した。残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を黄色の固体（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率９％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：４５４［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 - 8.25 (m, 1H), 8.22 - 8.16 (m, 1H), 8.09 - 8.04 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 6.84 - 6.77 (m, 1H), 6.57 - 6.50 (m, 1H), 4.55 - 4.42 (m, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 3.71 - 3.54 (m, 2H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 1H), 1.68 - 1.54 (m, 1H), 1.42 - 1.21 (m, 1H).
手順９．１－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒドの調製
Figure 0007110503000056
ａ．７－ブロモ－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000057
７－ブロモキノリン－４－オール（３．００ｇ、１３．３９ｍｍｏｌ、１当量）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁した。次いで、１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）（０．９９ｍＬ、７．００ｍｍｏｌ、１．５当量）、続いてヨウ化メチル（０．５５ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ、２当量）を滴下添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９５：５）によって精製して、生成物（０．７２ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、収率６７％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２３９［Ｍ＋Ｈ］＋
ｂ．１－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000058
無水ジオキサン（１５ｍＬ）中の７－ブロモ－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（７００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１－メチルピペラジン（３３０μＬ、２．９４ｍｍｏｌ、１当量）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３３９ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、１．２当量）、および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（Ｓｐｈｏｓ Ｐｄ ３Ｇ（２２９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応を不活性雰囲気下で１００℃で２４時間実行した。続いて、混合物を周囲温度に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、８：２）によって精製して、生成物（７２２ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、収率９３％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２５８［Ｍ＋Ｈ］＋
ｃ．１－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド
Figure 0007110503000059
１－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（３００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１当量）、１，３，５，７－テトラアザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（ＨＭＴ）（３２７ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、２当量）およびＴＦＡ（２ｍＬ）に、マイクロ波を１２０℃で１５分間照射した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌した。次いで、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を使用して混合物を中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルで粉砕して、生成物（２７０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、収率６５％）を黄色の固体として得た。
手順１０．（２－エチルピリジン－４－イル）メタンアミンの調製
Figure 0007110503000060
２－エチルイソニコチニトリル（2-Ethylisonicotinitrile）（４００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦに溶解し、－７８℃に冷却した。次いで、ＬｉＡｌＨ４の溶液（ＴＨＦ中に１Ｍ、３．６３ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下添加した。反応を－７８℃で３０分間実行し、飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに次の反応に使用した。黄色の油状物（３６０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、収率８７％）としての生成物。ＥＳＩ－ＭＳ：１３７［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 - 8.34 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.75 - 2.68 (m, 2H), 1.25 - 1.18 (m, 3H).
手順１１．１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
Figure 0007110503000061
３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－クロロピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンを、ジオキサンおよび２ＮのＮａＯＨ（ｖ／ｖ １：１０）の混合物に溶解し、１００℃で２日間加熱した。混合物を１５％ ＮａＯＨ水溶液で希釈し、ＣＨＣｌ３：ｉＰｒＯＨ（ｖ／ｖ ３：１）で抽出した。有機層を乾燥させ、濾分し、真空中で濃縮した。残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をベージュ色の固体（３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、収率６％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (s, 1H), 8.29 - 8.25 (m, 1H), 8.19 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.6, 6.9, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.42 - 4.30 (m, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 - 3.70 (m, 2H), 3.70 - 3.51 (m, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.35 - 1.25 (m, 1H).
手順１２．エチル７－クロロ－６－フルオロ－１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの調製
Figure 0007110503000062
ａ．１，３－ジエチル２－｛［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］メチリデン｝プロパンジオエート
Figure 0007110503000063
３－クロロ－４－フルオロアニリン（２．５ｇ、１７．１７ｍｍｏｌ、１当量）およびジエチルエトキシメチレンマロネート（３．４７ｍＬ、１７．１７ｍｍｏｌ、１当量）を１１５～１２０℃で９０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、７０％メタノール水溶液で希釈した。沈殿した結晶を回収し、７０％メタノール水溶液で洗浄し、乾燥させた。白色の固体としての生成物（５．１０ｇ、１６．１７ｍｍｏｌ、収率９４％）。ＥＳＩ－ＭＳ：３１６［Ｍ＋Ｈ］＋
ｂ．エチル７－クロロ－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート
Figure 0007110503000064
Ｄｏｗｔｈｅｒｍ Ａ（１００ｍＬ）を２５０℃に予熱し、１，３－ジエチル２－｛［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］メチリデン｝プロパンジオエート（５．１０ｇ、１６．１７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を還流下で２５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。沈殿した結晶を回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。生成物をＥｔＯＨに懸濁した。混合物を還流条件下で３０分間撹拌し、結晶を回収しながら室温まで冷却し、乾燥させた。生成物（３．５０ｇ、１３．１３ｍｍｏｌ、収率８１％）をさらに精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ：２６８［Ｍ＋Ｈ］＋
ｃ．エチル７－クロロ－６－フルオロ－１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート
Figure 0007110503000065
エチル７－クロロ－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１．００ｇ、３．７１ｍｍｏｌ、１当量）に、リン酸トリメチル（１．７３６ｍＬ、１４．８３ｍｍｏｌ、４当量）および無水炭酸カリウム（０．５４ｇ、３．８９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。混合物を１９０℃で２時間撹拌し、次いで１００℃まで冷却し、氷冷水に注いだ。沈殿した結晶を回収し、水およびエタノールで洗浄し、乾燥させた。残留物をＦＣＣ（Ｓｉ－ジオール；Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ １：１）によって精製した。白色の固体としての生成物（０．７０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、収率６７％）。ＥＳＩ－ＭＳ：２８４［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.06 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
手順１３．１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒドの調製
Figure 0007110503000066
ａ．１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000067
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸を１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸で置換して手順７ｄに概説した手法に従って標題化合物を合成した。混合物を室温で一晩撹拌した。ｐ－トルエンスルホン酸の添加後、反応混合物を還流状態で３時間加熱した。生成物を黄色の固体（６．８２ｇ、３０．５５ｍｍｏｌ、収率８１％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２２４［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.69 (dd, J = 10.6, 9.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 2.67 - 2.62 (m, 2H), 2.36 - 2.30 (m, 1H), 0.96 - 0.91 (m, 2H), 0.75 - 0.70 (m, 2H).
ｂ．１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド
Figure 0007110503000068
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－オンを１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－オンで置換して手順７ｅに概説した手法に従って標題化合物を合成した。ＦＣＣ後の生成物をＥｔ２Ｏおよびヘキサンで粉砕して、標題化合物をベージュ色の固体（１．１７ｇ、４．６９ｍｍｏｌ、収率１５％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２５０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 12.1, 6.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 10.5, 8.8 Hz, 1H), 3.69 (tt, J = 7.3, 4.0 Hz, 1H), 1.32 - 1.23 (m, 2H), 1.18 - 1.11 (m, 2H).
手順１４．１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒドの調製
Figure 0007110503000069
ａ．４－クロロキノリン－３－カルバルデヒド
Figure 0007110503000070
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）にＰＯＣｌ３（８．２７ｍＬ、８８．８ｍｍｏｌ、６当量）を０℃で滴下添加した。次いで無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１－（２－アミノフェニル）エタン－１－オン（２．００ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、１当量）を滴下添加し、反応物を６０℃で４時間加熱した。その後、反応物を０℃に冷却し、水でクエンチした。次いで溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾別し、真空中で濃縮して、標題化合物（１．４３ｇ、７．４９ｍｍｏｌ、収率５１％）を橙色の固体として得、これをさらに精製せずに次のステップに進めた。ＥＳＩ－ＭＳ：１９２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｂ．４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド
Figure 0007110503000071
４－クロロキノリン－３－カルバルデヒド（１．１０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ、１当量）を５４％ＨＣＯＯＨ水溶液（１３．４１ｍＬ）に懸濁した。反応を５０℃で２時間実行した。得られた混合物を冷蔵庫で１６時間冷凍した。沈殿物を濾別し、水で洗浄して、生成物（０．７５ｇ、４．３３ｍｍｏｌ、収率７５％）を橙色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：１７４［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.69 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H).
ｃ．１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド
Figure 0007110503000072
４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（０．５０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（１３ｍＬ）に懸濁した。ＤＢＵ（１．０１ｇ、７．２２、２．５当量）、続いてヨウ化メチル（４．１０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応を４０℃で２時間実行した。その後、反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾別し、真空中で濃縮した。残留物を熱ＥｔＯＨからの結晶化により精製して、標題化合物（０．３６ｇ、１．９４ｍｍｏｌ、収率６７％）をベージュ色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：１８８［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.80 (dd, J = 8.6, 1.1 Hz, 1H), 7.57 (m, 1H), 3.98 (s, 3H).
手順１５．７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
Figure 0007110503000073
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の（３Ｓ）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミン（０．１２ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ、１当量）に、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（０．１２４ｇ、０．４６７ｍｍｏｌ、１．１当量）をアルゴン雰囲気下で添加し、それを１時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１２６ｇ、０．５９５ｍｍｏｌ、１．４当量）を少しずつ添加した。反応物を室温で１６時間撹拌したままにした。続いて、反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１）によって精製し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって再精製して、生成物（０．０８０ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、収率３５％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 - 8.22 (m, 2H), 8.16 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.38 - 7.24 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 3.90 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.61 (m, 5H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 2.84 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.78 - 2.61 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.06 - 1.89 (m, 1H), 1.86 - 1.69 (m, 1H), 1.68 - 1.39 (m, 2H), 1.36 - 1.09 (m, 2H), 1.03 - 0.77 (m, 2H).
手順１６．３－（｛［５，５－ジフルオロ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
Figure 0007110503000074
３－（｛［５，５－ジフルオロ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（０．１３０ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ、１当量）、２－メチルピリジン－４－カルバルデヒド（０．０５３ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｎａ２ＳＯ４（０．２ｇ）およびＤＣＥ（５ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１０８ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ、１．５当量）を５分かけて少しずつ添加した。次いで反応を４５℃で３時間実行した。続いて、粗混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、パッドをＤＣＭで洗浄し、濾液をＤＣＭとＮａＯＨ水溶液（１０％）との間で分配した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１）によって精製し、ＲＰ－ＦＣＣ（ＳｉＣ１８；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって再精製して、生成物（０．０５０ｇ、０１０２ｍｍｏｌ、収率３０％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：４９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
手順１７．１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（２－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
Figure 0007110503000075
１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）中の１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（０．０８０ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、３－フルオロ－２－ニトロピリジン（０．０３０ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、１当量）およびトリエチルアミン（０．０２２ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、得られた混合物を１００℃で一晩加熱した。続いて、混合物を蒸発させ、残留物を同様の反応からの残留物（０．１３３ｍｍｏｌの出発材料）と合わせ、ＲＰ－ＦＣＣ（ＳｉＣ１８；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製して、生成物（０．１１７ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ、収率６８％）を橙色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：４９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 4.4, 1.3 Hz, 1H), 7.98 - 7.89 (m, 2H), 7.77 - 7.59 (m, 3H), 7.38 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.68 - 3.51 (m, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.95 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.82 - 2.70 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.61 - 1.38 (m, 2H).
手順１８．３－（｛［（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
Figure 0007110503000076
１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（０．０５ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、１当量）、２，６－ジメチルピリジン－４－カルバルデヒド（０．０２４ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＤＣＭ（３ｍＬ）の混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０７６ｇ、０．３５９ｍｍｏｌ、２．５当量）を少しずつ添加した。その後、反応を室温で一晩実行した。続いて、混合物をＤＣＭと水との間で分配した。有機層をシリカパッドに通し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、生成物（０．０３１ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、収率４５％）をベージュ色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：４６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.34 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.6, 6.9, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 8.6, 4.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (d, J = 9.0 Hz, 4H), 3.77 - 3.65 (m, 1H), 3.03 - 2.84 (m, 2H), 2.82 - 2.61 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.97 - 1.83 (m, 1H), 1.77 - 1.56 (m, 2H).
手順１９．１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
Figure 0007110503000077
１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（０．１００ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ、１当量）の脱気混合物に、４－ブロモ－１－メチル－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン（０．０６０ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１７３ｇ、０．５３１ｍｍｏｌ、２当量）および１，４－ジオキサン（３ｍＬ）Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１２ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．１当量）およびキサントホス（０．０１４ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応を１００℃で一晩実行した。次いで、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、ＭＰＡスカベンジャーを用いて３０分間撹拌し、濾過し、濃縮した。残留物をＤＣＭと水との間で分配した。水層をさらにＮａＯＨ溶液（１５％）で塩基性化し、ＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨ（３：１）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製し、ＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって再精製して、生成物（０．０７７ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、収率６０％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：４８４．７［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 8.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 - 7.57 (m, 2H), 7.45 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 6.06 (dd, J = 7.6, 2.6 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.05 - 3.92 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.85 - 3.46 (m, 5H), 3.23 (s, 4H), 2.98 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.81 - 2.67 (m, 1H), 2.38 (s, 4H), 2.10 - 1.88 (m, 2H), 1.79 - 1.51 (m, 3H), 1.43 - 1.25 (m, 2H).
手順２０．１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン
Figure 0007110503000078
７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン（０．０６１ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、１当量）および２ＮのＮａＯＨ（４ｍＬ）の混合物を１００℃で１６時間加熱した。その後、反応物を冷却し、氷酸でｐＨ５に酸性化した。次いで、重炭酸ナトリウムを添加し、得られた混合物を蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ＲＰ－ＦＣＣ（ＳｉＣ１８；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製して、生成物（０．０２６ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、収率４４％）を白色の粉末として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５２９．７［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.56 - 3.47 (m, 1H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 1.73 - 1.57 (m, 2H), 1.17 - 1.10 (m, 2H), 0.81 - 0.75 (m, 2H).
手順２１．１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－メトキシ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オンの調製
Figure 0007110503000079
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン（０．０６１ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＭｅＯＮａ（０．０３ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。懸濁液を８０℃で１６時間撹拌した。その後、反応物を冷却し、氷酸でｐＨ５に酸性化した。次いで、重炭酸ナトリウムを添加し、得られた混合物を蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ＲＰ－ＦＣＣ（ＳｉＣ１８；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製して、生成物（０．０３７ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、収率６０％）を白色の粉末として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.91 - 3.81 (m, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.63 - 3.52 (m, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.96 - 1.89 (m, 1H), 1.75 - 1.60 (m, 2H), 1.27 - 1.21 (m, 2H), 0.94 - 0.88 (m, 2H).
手順２２．１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－メトキシ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
Figure 0007110503000080
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（０．１ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＯＨ（０．０７４ｍＬ、１．８３１ｍｍｏｌ、１０当量）およびｔＢｕＯＮａ（０．０２５ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、１．４当量）の溶液に、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（０．００７ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．０８当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．００３ｇ、０．００４ｍｍｏｌ、０．０２当量）の混合物を不活性雰囲気下で添加した。反応を７０℃で１６時間実行した。続いて、混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１）によって精製し、ＲＰ－ＦＣＣ（ＳｉＣ１８、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ）およびｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって再精製した。標題化合物を遊離塩基（０．０３６ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、収率３６％）として単離した。白色の粉末としての生成物。ＥＳＩ－ＭＳ：５４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.16 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.92 - 3.83 (m, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.64 - 3.58 (m, 1H), 3.54 - 3.47 (m, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.97 - 1.89 (m, 1H), 1.75 - 1.59 (m, 2H), 1.37 - 1.29 (m, 2H), 0.98 - 0.92 (m, 2H).
手順２３．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 0007110503000081
１，４－ジオキサン（２．６ｍＬ）中の７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（０．１ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．０５５ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１１９ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ、２当量）の脱気溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３４ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、０．２当量）およびキサントホス（０．０３２ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加した。得られた混合物を脱気し、反応物を不活性雰囲気下で１１５℃で一晩加熱した。続いて、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ＤＣＭで洗浄し、ＦＣＣ（ＮＨ３：ＤＣＭ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１で不活性化したＳｉＨＰ）によって精製して、生成物（０．０５５ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、収率４２％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：７１０．９［Ｍ＋Ｈ］＋
手順２４．１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－（ピペラジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
Figure 0007110503000082
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（０．１００ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、１当量）、ピペラジン（０．０３２ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ、２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１２５ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ、２．１当量）の脱気溶液に、ＢＩＮＡＰ（０．０３４ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３ ＊ＣＨＣｌ３（０．０３８ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、０．２当量）。反応混合物を１１５℃で一晩撹拌した。続いて、混合物を周囲温度まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、パッドをＤＣＭで洗浄した。濾液をＭＰＡスカベンジャーを用いて１５分間撹拌し、濾過し、蒸発させた。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１）によって精製し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって再精製した。生成物を、ＤＣＭ／ＮａＨＣＯ３水溶液を使用して抽出した後、遊離塩基として得、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。標題化合物を淡黄色の固体（０．０１９ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率１７％）として単離した。ＥＳＩ－ＭＳ：５９６．８［Ｍ＋Ｈ］＋
手順２５．１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－（２－オキソピペラジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
Figure 0007110503000083
ａ．ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 0007110503000084
反応容器に入れた７－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（０．０５０ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（０．０１８ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、１当量）、キサントホス（０．００３ｇ、０．００５ｍｍｏｌ、０．０６当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．０４５ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００１ｇ、０．００５ｍｍｏｌ、０．０５当量）の脱気し、乾燥した混合物に、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）を添加し、得られた混合物を不活性雰囲気下で９０℃で１６時間撹拌した。続いて、混合物を同様の反応（同量、２時間の加熱）からの別のものと合わせ、ＡｃＯＥｔで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。合わせた有機画分を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１）によって精製した。得られた試料をＤＣＭに溶解し、ＭＰＡスカベンジャーを用いて１０分間撹拌した。スカベンジャーを濾別し、濾液を減圧下で蒸発させて、生成物（０．０４７ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、収率３７％）をベージュ色の粉末として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：６６６．８［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 - 8.28 (m, 1H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 2H), 3.88 - 3.79 (m, 6H), 3.78 - 3.69 (m, 4H), 3.68 - 3.56 (m, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.34 - 3.25 (m, 1H), 2.83 - 2.70 (m, 2H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.79 - 1.72 (m, 1H), 1.56 - 1.48 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
ｂ．１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－（２－オキソピペラジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000085
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（０．０４５ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ジオキサン（０．１６９ｍＬ、０．６７６ｍｍｏｌ、１０当量）中の４ＭのＨＣｌを添加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。続いて、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９５：５）によって精製して、生成物（０．０２３ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、収率５６％）をオフホワイト色の粉末として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 - 8.27 (m, 1H), 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.56 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 4H), 3.79 - 3.68 (m, 4H), 3.67 - 3.54 (m, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.09 - 3.01 (m, 2H), 2.85 - 2.69 (m, 3H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.79 - 1.70 (m, 1H), 1.60 - 1.38 (m, 2H).
手順２６．３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－（オキセタン－３－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
Figure 0007110503000086
ｆ．１－（オキセタン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド
Figure 0007110503000087
ＤＭＦ（１３．３ｍＬ）中の３－ヨードオキセタン（０．７２８ｇ、３．９５５ｍｍｏｌ、１．３７当量）の溶液に、４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（０．５００ｇ、２．８８７ｍｍｏｌ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（１．５９６ｇ、１１．５４９ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、得られた混合物を１２０℃で１日間撹拌した。次いで、３－ヨードキセタン（3-iodoxetan）（０．５００ｇ、２．７１７ｍｍｏｌ、０．９４当量）を添加し、反応混合物を１２０℃でさらに２７時間加熱した。続いて、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１）によって精製し、ＲＰ－ＦＣＣ（ＳｉＣ１８；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって再精製して、生成物（０．０３７ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、収率２１％）をベージュ色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 8.7, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.82 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 5.13 - 5.06 (m, 2H), 5.00 - 4.94 (m, 2H).
ｇ．３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－（オキセタン－３－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000088
（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］ピペリジン－３－アミン（０．０６０ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、１当量）、１－（オキセタン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（０．０５１ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＣＥ（３ｍＬ）の混合物を、６０℃で１．５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１０７ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、反応混合物を６０℃でさらに３時間撹拌した。その後、混合物をＤＣＭとＮａＯＨ溶液との間で分配した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、生成物（０．０３７ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、収率３６％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.38 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.20 - 8.18 (m, 1H), 8.10 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.80 - 5.72 (m, 1H), 5.20 (td, J = 7.2, 2.5 Hz, 2H), 4.86 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.96 - 3.87 (m, 5H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.08 - 2.95 (m, 1H), 2.89 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 1H), 1.78 - 1.63 (m, 2H).
手順２７．２－［３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－１－イル］酢酸の調製
Figure 0007110503000089
ａ．メチル２－（３－ホルミル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－１－イル）アセテート
Figure 0007110503000090
４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（０．２００ｇ、１．１５５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびメタノール（１０ｍＬ）の混合物を７０℃で一晩加熱した。ＰＴＳＡ一水和物（０．０４４ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、得られた混合物を８０℃で一晩加熱し、減圧下で蒸発させた。粗物質の一部（０．１００ｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．１１３ｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で５分間撹拌し、次いでブロモ酢酸メチル（０．０７５ｍＬ、０．７９４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で１時間撹拌した。その後、混合物を水とＤＣＭとの間で分配し、水層をＤＣＭでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ヘキサン：ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（０．０７３ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 8.6, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 8.0, 7.1, 0.9 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.72 (s, 3H).
ｂ．メチル２－［３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－１－イル］アセテート
Figure 0007110503000091
メチル２－（３－ホルミル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－１－イル）アセテート（０．０７３ｇ、７３ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、１．０当量）、（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］ピペリジン－３－アミン（０．１０６ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ、１．２当量）および無水ＤＣＥ（５ｍＬ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。続いて、反応物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０７６ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、混合物を室温で１００分間撹拌した。次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０７６ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、反応混合物を４０～５０℃で約２２０分間加熱し、その時間の間に別の部のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０３８ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、０．６当量）を添加した。次いで反応混合物を室温で週末にわたって撹拌したままにした。ＤＣＥを減圧下で除去し、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．０４３ｇ、４３ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、収率２６％）を淡黄色のガラスとして得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５２６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ．２－［３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－１－イル］酢酸
Figure 0007110503000092
メチル２－［３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－１－イル］アセテート（０．０４３ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、１．０当量）、水酸化リチウム一水和物（０．０２０ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ、５．７当量）、メタノール（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物を、４５～５０℃で３時間加熱し、次いで室温で一晩撹拌したままにした。２ＭのＨＣｌ水溶液を添加し（０．１４７ｍＬ、３．６当量）、混合物を真空中で蒸発させた。残留物をＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製して、生成物（０．０３０ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、収率７１％）をオフホワイト色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.33 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 5.1, 0.9 Hz, 1H), 8.10 - 8.01 (m, 2H), 7.70 (ddd, J = 8.6, 6.9, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.94 - 3.76 (m, 5H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 2.99 - 2.80 (m, 2H), 2.75 - 2.62 (m, 1H), 2.40 (s, 6H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.71 - 1.55 (m, 2H).
手順２８．１－シクロプロピル－７－｛４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル｝－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
Figure 0007110503000093
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート（０．０８７ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジオキサン（０．９ｍＬ、３．６１５ｍｍｏｌ、３０当量）中の４ＭのＨＣｌを添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌したままにした。続いて、反応混合物を水に注ぎ、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）で塩基性化し、ＤＣＭに抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１）によって精製して、生成物（０．０３４ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、収率４５％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：６２２．７［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 - 8.27 (m, 1H), 8.13 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 3.83 - 3.56 (m, 6H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.16 - 3.11 (m, 2H), 2.98 (d, J = 24.0 Hz, 4H), 2.75 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 1H), 1.59 - 1.44 (m, 2H), 1.27 - 1.16 (m, 3H), 0.94 - 0.82 (m, 2H), 0.54 - 0.50 (m, 4H).
手順２９．１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
Figure 0007110503000094
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛［（１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007110503000095
（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミンをｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（１．５当量）で置換して手順４ａに概説した手法に従って標題化合物を合成した。ＮａＢＨ４の添加後、混合物を３時間撹拌した。残留物をＦＣＣ（Ａｌ２Ｏ３；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）によって精製して、生成物（５．６ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、収率９４％）を黄色の固体として得た。ＡＰ－ＭＳ：３７２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
ｂ）１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000096
４ÅのＭＳ、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛［（１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレート（３．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ、１当量）、２－メチルピリジン－４－カルバルデヒド（０．９ｇ、８．１ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＣＥ（３０ｍＬ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。その後、反応を４５℃で３時間実行した。続いて、混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭと１０％のＮａＯＨ水溶液との間で分配した。水層をＤＣＭでさらに洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（２．４ｇ、５．０ｍｍｏｌ、収率６２％）を黄色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：４７７．６［Ｍ＋Ｈ］＋
ｃ）１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000097
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛［（１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－イル）メチル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレート（２．４ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、ジオキサン（６．５ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ、５当量）中の４ＭのＨＣｌで処理した。得られたスラリーを週末にわたって撹拌した。続いて、反応混合物中の揮発性物質を蒸発させ、残留物をＤＣＭと１５％のＮａＯＨ水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物（１．６ｇ、４．２ｍｍｏｌ、収率８３％）を黄色の油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：３７７．５［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 - 8.23 (m, 1H), 8.18 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.71 (ddd, J = 8.6, 6.9, 1.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.36 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.63 - 3.49 (m, 5H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.63 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.51 - 1.36 (m, 1H), 1.33 - 1.18 (m, 1H).
手順３０．３－（｛［（３Ｓ）－１－（２－クロロピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
Figure 0007110503000098
１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（０．１２ｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）、２，４－ジクロロピリミジン（０．０５２ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（０．０６６ｇ、０．５ｍｏｍｌ、１．５当量）およびアセトニトリル（２．５ｍＬ）の混合物を８０℃で１．５時間加熱した。次いで２ＭのＮａＯＨ水溶液を添加し、反応混合物をＤＣＭで洗浄した。有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．０７６ｇ、０．２ｍｍｏｌ、収率４９％）を黄色がかった固体として得た。０．０２６ｇの試料をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって再精製して、化合物のギ酸塩（０．０１３ｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率８％）を黄色がかった固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：４８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 2H), 7.71 (ddd, J = 8.6, 6.9, 1.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 4.63 - 4.11 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.82 - 3.71 (m, 2H), 3.69 - 3.57 (m, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.37 - 1.22 (m, 1H).
手順３１．７－クロロ－１－シクロプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルバルデヒドの調製
Figure 0007110503000099
ａ）４，６－ジクロロピリジン－３－カルボニルクロリド
Figure 0007110503000100
４，６－ジクロロピリジン－３－カルボン酸（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ、１当量）およびＳＯＣｌ２（４．０ｍＬ、５４．７ｍｍｏｌ、１０．５当量）を８０℃で２時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで共蒸発させて、生成物（１．１ｇ、５．２ｍｍｏｌ、収率９９％）を黄色の油状物として得、それをさらに精製せずに次のステップに使用した。
ｂ）エチル７－クロロ－１－シクロプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボキシレート
Figure 0007110503000101
ＴＥＡ（２．９ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ、４当量）をアセトニトリル（５ｍＬ）に添加し、続いてエチル３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノエート（１．１ｇ、７．８ｍｍｏｌ、１．５当量）および４，６－ジクロロピリジン－３－カルボニルクロリド（１．１ｇ、５．２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を６５℃で一晩撹拌し、次いで室温に冷却し、シクロプロパンアミン（０．４ｇ、７．９ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を還流状態でで３時間加熱し、加熱を一晩継続した。続いて、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水、ブラインで連続して洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ ０～１００％）によって精製して、生成物（０．４ｇ、１．３ｍｍｏｌ、収率２５％）を黄色の固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：２９３．８［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.62 (tt, J = 7.2, 3.9 Hz, 1H), 1.32 - 1.21 (m, 5H), 1.15 - 1.08 (m, 2H).
ｃ）７－クロロ－１－シクロプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボン酸
Figure 0007110503000102
エチル７－クロロ－１－シクロプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボキシレート（０．１５ｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）を、水（２ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２ｍＬ）に懸濁した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで濃縮して、生成物（０．１４ｇ、０．５ｍｍｏｌ、収率９９％）を白色の固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：２６５．８［Ｍ＋Ｈ］＋
ｄ）７－クロロ－１－シクロプロピル－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－４－オン
Figure 0007110503000103
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸を７－クロロ－１－シクロプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボン酸で置換して手順７ｄに概説した手法に従って標題化合物を合成した。反応の第１の段階をＮａＢＨ４での一晩の撹拌に延長し、一方、ＰＴＳＡでの第２の段階を３時間に短縮した。さらにＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３水溶液を、ワークアップの間、洗浄のために使用した。揮発性物質の蒸発後の残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ４：１）によって精製して、生成物（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ、収率４２％）を白色の固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：２２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｅ）７－クロロ－１－シクロプロピル－４－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルバルデヒド
Figure 0007110503000104
ＭｅＯＮａ（０．０５ｇ、０．８ｍｍｏｌ、３．９当量）およびギ酸エチル（０．０７ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ、３．９当量）の混合物を、不活性雰囲気下の室温で、無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の７－クロロ－１－シクロプロピル－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－４－オン（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液で処理した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、氷水を添加した。有機層を２ＭのＮａＯＨ水溶液で洗浄し、水相を濃ＨＣｌでｐＨ６に酸性化し、次いでＤＣＭで洗浄した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物（０．０５３ｇ、０．２ｍｍｏｌ、収率９４％）を黄色の固体として得、それを次のステップに直接使用した。
ＥＳＩ－ＭＳ：２５０．９［Ｍ＋Ｈ］＋
ｆ）７－クロロ－１－シクロプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルバルデヒド
Figure 0007110503000105
７－クロロ－１－シクロプロピル－４－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルバルデヒド（０．０５３ｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）を無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、ＭｎＯ２（０．０９ｇ、１．１ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで混合物中の揮発性物質を蒸発させ、残留物をＤＣＭで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通した。濾液を濃縮し、残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９５：５）によって精製して、生成物（０．０３６ｇ、０．１ｍｍｏｌ、収率６８％）を淡黄色の固体として得た。
ＡＰ－ＭＳ：２４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
手順３２．７－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
Figure 0007110503000106
７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（０．０６ｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）、２－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．０４６ｇ、０．２ｍｍｏｌ、２当量）、Ｎａ２ＣＯ３（０．０７２ｇ、０．２ｍｍｏｌ、２当量）、ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）の混合物を、アルゴンで１０分間パージした。次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．００６ｇ、０．００５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、混合物にマイクロ波を１４０℃で１時間照射した。続いて反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドを通して濾過した。残留物をシリカに吸着させ、ＦＣＣ（ＮＨ３：ＤＣＭ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ８：２で不活性化したＳｉＨＰ）によって精製し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって再精製して、生成物（０．０３１ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率４７％）を白色の固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：５９２．７［Ｍ＋Ｈ］＋
手順３３．３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
Figure 0007110503000107
乾燥反応容器に、（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］ピペリジン－３－アミン（０．３４２ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１当量）、４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（０．２ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１当量）および無水ＤＣＥ（１０ｍＬ）を充填した。反応を６０℃で２時間実行し、次いで０℃に冷却した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．３４ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加し、反応混合物の撹拌を室温で一晩継続した。次いでさらなるＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１２２ｇ、０．６ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加し、反応物を５０℃でさらに１２時間撹拌しながら加熱した。続いてＨ２Ｏ、その後ＮａＨＣＯ３を添加し、得られた混合物をＤＣＭで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１）によって精製し、さらにＲＰ－ＦＣＣ（ＳｉＣ１８；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製して、生成物（０．２９ｇ、０．６ｍｍｏｌ、収率５１％）を黄色がかった粉末として得た。０．１２ｇの試料をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって再精製した。回収した画分を１ＮのＮａＯＨ水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残留物を水に懸濁し、凍結乾燥させて、生成物（０．０８ｇ、０．２ｍｍｏｌ、収率１４％）をベージュ色の粉末として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.11 - 8.09 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.60 (ddd, J = 8.5, 6.9, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.17 (m, 4H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 3H), 3.66 - 3.54 (m, 3H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.60 - 2.55 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.59 - 1.39 (m, 2H).
手順３４．１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000108
７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合物をアルゴンでパージし、続いてＫＯＨ（０．０１３ｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．３当量）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ（０．００６ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．０８当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．００３ｇ、０．００４ｍｍｏｌ、０．０２当量）を添加した。反応バイアルに蓋をし、反応混合物を１００℃で７５分間加熱した。次いで混合物をアルゴンで再びパージし、さらなるＫＯＨ（０．００６ｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．６当量）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ（０．００６ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．０８当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．００３ｇ、０．００４ｍｍｏｌ、０．０２当量）を添加し、反応を１００℃で２時間継続した。次いでＨ２Ｏを添加し、反応混合物をＤＣＭとＮＨ４Ｃｌ水溶液との間で分配した。水層をＤＣＭでさらに洗浄した（３回）。合わせた有機層を真空中で蒸発させ、残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１）によって精製して、１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（０．０５５ｇ、０．１ｍｍｏｌ、収率５７％）をベージュ色の固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：５２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.74 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.12 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.89 - 3.50 (m, 6H), 3.47 - 3.37 (m, 1H), 2.83 - 2.65 (m, 2H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.04 - 1.90 (m, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 1H), 1.60 - 1.38 (m, 2H), 1.23 - 1.08 (m, 2H), 0.95 - 0.81 (m, 2H).
手順３５．８－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
Figure 0007110503000109
ａ）３－［（２－ブロモフェニル）アミノ］プロパン酸
Figure 0007110503000110
２－ブロモアニリン（２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１当量）およびプロパ－２－エン酸（１．５ｍＬ、３７．２ｍｍｏｌ、３．２当量）をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）に添加した。得られた混合物を１００℃で一晩加熱した。次いで混合物を室温に冷却した。沈殿物を濾別し、冷水で洗浄した。固体を２０ｍＬのトルエンと混合し、溶媒を蒸発させて、粗生成物（２．７ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、収率９５％）を黄色の固体として得、それをさらに精製せずに次のステップに使用した。
ｂ）８－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000111
３－［（２－ブロモフェニル）アミノ］プロパン酸（２．７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１当量）を６０℃でポリリン酸（１４．４６ｍＬ、７８．４ｍｍｏｌ、７．１当量）に一度に添加した。得られた混合物を、１２時間撹拌しながら１１０℃で加熱した。反応混合物を氷水にゆっくり注いだ。溶液をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水およびブラインで順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ：Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ ８：２）によって精製して、生成物（０．５１８ｇ、２．３ｍｍｏｌ、収率２１％）を黄色の粘着性固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：２２５．９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 7.82 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.66 (td, J = 7.1, 2.2 Hz, 2H), 2.79 - 2.64 (m, 2H).
ｃ）８－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000112
Ｋ２ＣＯ３（０．７ｇ、５．２ｍｍｏｌ、３当量）を、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の８－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－オン（０．４６ｇ、１．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加し、得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。続いて、ヨードメタン（０．２２ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、混合物を１２０℃で一晩加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、さらなるＫ２ＣＯ３（０．７ｇ、５．２ｍｍｏｌ、３当量）およびヨードメタン（０．２２ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を１２０℃で一晩加熱した。次いで反応混合物を再び室温に冷却し、さらなる量のＫ２ＣＯ３（０．７ｇ、５．２ｍｍｏｌ、３当量）およびヨードメタン（０．２１５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を１２０℃で週末にわたって加熱した。次いでＤＭＦを減圧下で蒸発させ、残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ５０～８０％）によって精製して、生成物（０．１０５ｇ、０．４ｍｍｏｌ、収率２５％）を黄色の油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：２３９．９［Ｍ＋Ｈ］＋
ｄ）８－ブロモ－１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド
Figure 0007110503000113
乾燥した丸底フラスコにおいて、８－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－オン（０．１０５ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１当量）およびギ酸エチル（０．１０６ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ、３当量）を、不活性雰囲気下で無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中で混合した。次いでＴＨＦ（１．２ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ、１．７当量）中の１ＭのＮａＨＭＤＳを滴下添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。有機物を濃縮乾固し、残留物を無水ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解した。ＭｎＯ２（０．０１３ｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．５当量）を上記のメタノール溶液に添加し、室温で３時間、次いでさらに２０時間撹拌した。続いて、反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９５：５）によって精製して、生成物（０．０３ｇ、０．１ｍｍｏｌ、収率２３％）を茶色の固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：２６５．９［Ｍ＋Ｈ］＋
ｅ）ブロモ－１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000114
無水ＤＣＥ（１．５ｍＬ）に溶解した８－ブロモ－１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（０．０６３ｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）および無水ＤＣＥ（１．５ｍＬ）に溶解した（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］ピペリジン－３－アミン（０．０８４ｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を互いに反応バイアルに滴下添加した。溶液をアルゴンで１０分間パージした。ＡｃＯＨの液滴を注射針により滴下添加し、続いてひとつまみの乾燥ＭｇＳＯ４を添加し、得られた混合物を再びアルゴンでパージした。反応バイアルに蓋をし、反応混合物を室温で３．５時間撹拌した。次いで混合物を氷－ＮａＣｌ浴中で冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０９ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．８当量）を少しずつ添加した。反応混合物を５５℃で３時間加熱した。次に、無水ＤＣＥ（１ｍＬ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌したままにした。続いて反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、パッドをＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１、１００ｍＬ）の混合物で洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９３：７）によって精製し、続いてＲＰ－ＦＣＣ（Ｓｉ－Ｃ１８；Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ）によって精製して、生成物（０．０１２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率９％）を無色の油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：５４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
手順３６．７－クロロ－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オンの調製
Figure 0007110503000115
ａ）エチル２－（２，６－ジクロロ－５－フルオロピリジン－３－カルボニル）－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノエート
Figure 0007110503000116
２，６－ジクロロ－５－フルオロピリジン－３－カルボン酸（５．４ｇ、２５．８ｍｍｏｌ、１当量）をＳＯＣｌ２（９．４ｍＬ、１２９．２ｍｍｏｌ、５．０当量）に懸濁し、反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、その時間の間、混合物は澄明な溶液になった。反応混合物をＤＣＭで共濃縮した。残留物を、エチル３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノエート（３．７ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（９．５ｍＬ、５４．３ｍｍｏｌ、２．１当量）およびトルエン（２０ｍＬ）の混合物に室温で５分かけて添加した。得られた溶液を室温で１５分間撹拌し、その時間の後、９０℃で３．５時間加熱した。続いて反応混合物をＤＣＭとＨ２Ｏとの間で分配した。洗浄した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ）により精製して、生成物（２．８ｇ、８．４ｍｍｏｌ、収率３２％）を橙色の油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＥ：３３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 3.91 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ｂ）エチル２－（２，６－ジクロロ－５－フルオロピリジン－３－カルボニル）－３－［（プロパン－２－イル）アミノ］プロパ－２－エノエート
Figure 0007110503000117
ＥｔＯＨ（１６ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（６ｍＬ）の混合物中の２－（２，６－ジクロロ－５－フルオロピリジン－３－カルボニル）－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノエート（１．０５ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、プロパン－２－アミン（０．３ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで溶媒を蒸発させて、粗生成物（１．２ｇ、３．４ｍｍｏｌ、収率９９％）を橙色の油状物として得、それをさらに精製せずに次のステップに使用した。
ＥＳＩ－ＭＳ：３４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｃ）７－クロロ－６－フルオロ－４－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート
Figure 0007110503000118
ＡＣＮ（８ｍＬ）中の２－（２，６－ジクロロ－５－フルオロピリジン－３－カルボニル）－３－［（プロパン－２－イル）アミノ］プロパ－２－エノエート（０．８５ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（０．５ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．６当量）で処理し、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。その後、反応物をＨ２Ｏの添加によってクエンチした。次いで、反応混合物を、同一の条件を使用して設定したが、より少ない量の２－（２，６－ジクロロ－５－フルオロピリジン－３－カルボニル）－３－［（プロパン－２－イル）アミノ］プロパ－２－エノエート（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）から開始して異なる溶媒（ＡＣＮ、ＮＭＰおよびＤＭＡｃ）］を使用して試験反応物の３つの他の粗混合物と混合した。得られた混合物をＤＣＭで洗浄した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を５ｍＬのＤＣＭに溶解し、ヘプタンを添加した。沈殿物を濾別し、真空下で乾燥させて、エチル７－クロロ－６－フルオロ－４－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（０．８１ｇ、２．６ｍｍｏｌ、収率８５％）をオフホワイト色の固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：３１３．９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.53 - 5.43 (m, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ｄ）７－クロロ－６－フルオロ－４－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸
Figure 0007110503000119
エチル７－クロロ－６－フルオロ－４－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（０．８１ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１当量）、濃ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）および１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）の混合物を１００℃で４時間撹拌した。続いて、反応混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾別し、乾燥させて、生成物（０．６７ｇ、０．２ｍｍｏｌ、収率９０％）をオフホワイト色の固体として得、それをさらに精製せずに次のステップに使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.40 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.61 (七重線, J = 6.4 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
ｅ）７－クロロ－６－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オンおよび６－フルオロ－７－メトキシ－１－（プロパン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン
Figure 0007110503000120
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸を７－クロロ－６－フルオロ－４－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸で置換し、第２の段階を還流状態での１．５時間の加熱に短縮して、手順７ｄに概説した手法に従って標題化合物を合成した。反応混合物の濃縮後の残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ１：１）によって精製して、２つの化合物、７－クロロ－６－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン（０．４６ｇ、０．１ｍｍｏｌ、収率８１％）を黄色の固体として得、
ＥＳ－ＭＳ：２４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.88 (七重線, J = 6.7 Hz, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 2.67 - 2.59 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 7H).
６－フルオロ－７－メトキシ－１－（プロパン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン（０．０７４ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率１３％）を黄色の固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：２３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.93 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.46 - 3.39 (m, 2H), 2.55 - 2.51 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
ｆ）７－クロロ－６－フルオロ－４－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルバルデヒド
Figure 0007110503000121
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した７－クロロ－６－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン（０．４６ｇ、１．９ｍｍｏｌ、１当量）を、０℃で無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮａＨＭＤＳの溶液（ＴＨＦ中の２Ｍ、１．１ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ、１．２当量）に添加した。反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のギ酸エチルの溶液（０．２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチした。混合物をＡｃＯＥｔで洗浄した。水層をさらにＡｃＯＥｔ（×３）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、減圧下で乾燥させた。残留物を無水１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、ＭｎＯ２（０．８２ｇ、９．５ｍｍｏｌ、４．２当量）を添加した。得られた混合物を５０℃に加熱し、１６時間撹拌した。続いて、反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、そのパッドをＤＣＭ：ＭｅＯＨ（７：３）の混合物で洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＡｃＯＥｔ ９：１）によって精製して、７－クロロ－６－フルオロ－４－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルバルデヒド（０．２９ｇ、１．１ｍｍｏｌ、収率５７％）を黄色の固体として得た。
ＡＰ－ＭＳ：２６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.51 (七重線, J = 6.7 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
ｇ）７－クロロ－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン
Figure 0007110503000122
乾燥反応容器に、ＤＣＥ（１０ｍＬ）中に入れた（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］ピペリジン－３－アミン（０．３１ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）および７－クロロ－６－フルオロ－４－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルバルデヒド（０．２９ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を充填した。混合物を５０℃で４時間加熱し、次いで０℃に冷却した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．４３ｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌したままにした。続いて、反応混合物をＨ２ＯおよびＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１）によって精製した。生成物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３）およびＲＰ－ＦＣＣ（Ｓｉ－Ｃ１８；Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ）によって再精製して、生成物（０．４０ｇ、０．７ｍｍｏｌ、収率７０％）を白色の固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：５４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.42 - 8.34 (m, 1H), 8.24 - 8.15 (m, 2H), 8.06 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.75 - 5.59 (m, 1H), 3.96 - 3.76 (m, 5H), 3.64 - 3.53 (m, 1H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 6H), 2.22 - 2.07 (m, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 1H), 1.77 - 1.57 (m, 2H), 1.53 - 1.36 (m, 6H).
手順３７．３－（｛［（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000123
ＤＣＥ（５．０ｍＬ）中の１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルバルデヒド（０．０７６ｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．１当量）および１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの溶液を、６０℃で１時間撹拌した。次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．３ｇ、１．４ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、反応混合物を６０℃で２４時間撹拌した。その後、反応物を１ＭのＮａＯＨ（５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。次いで得られた混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１）によって精製した。最終化合物を水に懸濁し、凍結乾燥させて、生成物（０．１４ｇ、０．３ｍｍｏｌ、収率５３％）を淡黄色の粉末として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：４５７．５［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 4.5, 1.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.5, 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.1 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 8.6, 3.1, 1.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.03 - 3.49 (m, 12H), 2.93 - 2.80 (m, 1H), 2.80 - 2.68 (m, 1H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.07 - 1.91 (m, 4H), 1.83 - 1.69 (m, 1H), 1.68 - 1.35 (m, 2H).
手順３８．１－シクロプロピル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－（モルホリン－３－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
Figure 0007110503000124
ａ）エチル２－［４－ブロモ－２－フルオロベンゾイル］－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノエート
Figure 0007110503000125
エチル３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノエート（０．６ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ、２．１当量）の混合物を室温で撹拌し、トルエン（５ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロベンゾイルクロリド（０．５７ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を５分かけて添加した。黄色の溶液を８５～９５℃の油浴に入れた。３時間の加熱後、混合物をＤＣＭおよびＨ２Ｏで希釈した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ ２：３）によって精製して、標題生成物（１．２４ｇ、３．６ｍｍｏｌ、収率８１％）を黄色の油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：３４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｂ）エチル７－ブロモ－１－シクロプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート
Figure 0007110503000126
エチル２－［４－ブロモ－２－フルオロベンゾイル］－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノエート（１．２４ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１当量）およびシクロプロパンアミン（０．４ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ、１．３当量）を、１１０℃で２時間、トルエン（１０ｍＬ）中で加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をＤＭＦ（８ｍＬ）中で希釈した。次いで、Ｋ２ＣＯ３（１．２ｇ、９．０ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、得られた混合物を１００℃で一晩加熱した。冷却後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ １：４）によって精製して、標題生成物（０．９７ｇ、３．３ｍｍｏｌ、収率８８％）を黄色の固体として得た。
ＡＰ－ＭＳ：３３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｃ）７－ブロモ－１－シクロプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸
Figure 0007110503000127
１ＭのＨＣｌ水溶液（８ｍＬ）中のエチル７－ブロモ－１－シクロプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（０．９５ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液を、９５℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をトルエンと共濃縮して、標題生成物（０．８ｇ、３．５ｍｍｏｌ、収率９２％）を黄色の固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：３０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｄ）７－ブロモ－１－シクロプロピル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000128
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸を７－ブロモ－１－シクロプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸で置換して手順７ｄに概説した手法に従って標題化合物を合成した。反応の第１の段階をＮａＢＨ４での一晩の撹拌に延長し、ＰＴＳＡでの第２を室温で３時間の撹拌に短縮した。さらにＤＣＭを洗浄のために使用した。粗生成物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ １：１）によって精製して、標題生成物（０．５２ｇ、２．０ｍｍｏｌ、収率６５％）を黄色の固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：２６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｅ）７－ブロモ－１－シクロプロピル－４－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－カルバルデヒド
Figure 0007110503000129
７－クロロ－１－シクロプロピル－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－４－オンを７－ブロモ－１－シクロプロピル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－オンで置換し、４．０当量のＭｅＯＮａおよびギ酸エチルを使用して手順３１ｅに概説した手法に従って標題化合物を合成した。反応時間を３時間に短縮し、ＭｇＳＯ４を乾燥剤として使用した。標題化合物（０．４４ｇ、１．４ｍｍｏｌ、収率９１％）を橙色の固体として得た。
ＡＰ－ＭＳ：２９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｆ）７－ブロモ－１－シクロプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド
Figure 0007110503000130
７－クロロ－１－シクロプロピル－４－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルバルデヒドを７－ブロモ－１－シクロプロピル－４－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－カルバルデヒドで置換して手順３１ｆに概説した手法に従って標題化合物を合成した。反応時間を週末にわたる撹拌まで延長した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに直接通し、そのパッドをＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で完全に洗浄した。ＦＣＣ精製（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９５：５）により、標題化合物（０．１７ｇ、０．６ｍｍｏｌ、収率９８％）を黄色の固体として得た。
ＡＰ－ＭＳ：２９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｇ）ｔｅｒｔ－ブチル３－（１－シクロプロピル－３－ホルミル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル）モルホリン－４－カルボキシレート
Figure 0007110503000131
７－ブロモ－１－シクロプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒド（０．０３ｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）、４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］モルホリン－３－カルボン酸（０．０７ｇ、０．３ｍｍｏｌ、３．０当量）、［４，４’－ビス（１，１－ジメチルエチル）－２，２’－ビピリジン－Ｎ１，Ｎ１’］ビス［３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジニル－Ｎ］フェニル－Ｃ］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート（０．００１ｇ、０．００１ｍｍｏｌ、０．０１当量）、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，－２’ビピリジン（０．００４ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．１４８当量）および塩化ニッケル（ＩＩ）、ジメトキシエタン付加物（０．００２ｇ、０．００９ｍｍｏｌ、０．０９当量）の混合物を、Ｐｅｎｎ ＰｈＤＭ２光反応器（１００％ＬＥＤ）中で室温で１時間アルゴン下で撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させた。残留物をＤＣＭに懸濁し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で蒸発させた。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ １：１）によって精製して、標題生成物（０．０２４ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率５６％）を白色の固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：３９９．６［Ｍ＋Ｈ］＋
ｈ）ｔｅｒｔ－ブチル３－［１－シクロプロピル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］モルホリン－４－カルボキシレート
Figure 0007110503000132
ｔｅｒｔ－ブチル３－（１－シクロプロピル－３－ホルミル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル）モルホリン－４－カルボキシレート（０．０２４ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）および（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］ピペリジン－３－アミン（０．０２７ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．５当量）をＤＣＥ（５ｍＬ）に懸濁した。３０分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０３４ｇ、０．２ｍｍｏｌ、２．８当量）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。残留物をＦＣＣ（ＲＦ－Ｃ１８カラム、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、標題生成物：（０．０１７ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率４２％）を白色の固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：６７９．６［Ｍ＋Ｈ］＋
ｉ）１－シクロプロピル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－（モルホリン－３－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000133
ｔｅｒｔ－ブチル３－［１－シクロプロピル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］モルホリン－４－カルボキシレート（０．０１７ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１当量）を、無水１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。溶液を氷浴中で冷却し、ジオキサン（１ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを滴下添加した。反応混合物を濃縮した。次いで、残留物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機層を蒸発させた。残留物を凍結乾燥させて、標題生成物の１－シクロプロピル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－（モルホリン－３－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン（０．００９ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率６２％）を白色の固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：５７９．５［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ8.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.11 - 8.08 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 10.1, 3.3 Hz, 1H), 3.98 - 3.84 (m, 5H), 3.83 (s, 2H), 3.72 - 3.64 (m, 1H), 3.64 - 3.58 (m, 1H), 3.53 - 3.43 (m, 2H), 3.17 - 2.92 (m, 3H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.75 - 2.64 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.18 - 2.12 (m, 1H), 1.95 - 1.90 (m, 1H), 1.74 - 1.61 (m, 2H), 1.39 - 1.28 (m, 2H), 0.97 - 0.89 (m, 2H).
調製例：
[実施例１]
３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000134
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメートの調製
手順１ａに従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＡｃＯＥｔ１００％）によって精製して、生成物（３．２ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ、収率６１％）を淡黄色の油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：２７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミンの調製
手順１ｂに従って標題化合物を合成して、生成物（２．００ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ、収率９８％）を黄色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：１７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
（３Ｓ）－Ｎ－［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミンの調製
１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒドを２－メトキシピリジン－４－カルボキシアルデヒドで置換して手順４ａに従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９４：６）によって精製して、生成物（９４２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、収率６２％）を黄色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンを（３Ｓ）－Ｎ－［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミンで置換し、３－メチルピリジン－４－カルボキシアルデヒドを１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒドで置換して手順４ｂに従って標題化合物を合成した。残留物をＲＰ－ＦＣＣ（ＳｉＣ１８；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製して、生成物（１．１５ｇ、２．０ｍｍｏｌ、収率６５％）を黄色の粉末として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 - 8.29 (m, 1H), 8.22 - 8.16 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.05 - 8.01 (m, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 7.07 - 7.03 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.83 - 3.71 (m, 2H), 3.71 - 3.68 (m, 1H), 3.68 - 3.54 (m, 2H), 2.89 - 2.77 (m, 1H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 1H), 1.64 - 1.36 (m, 2H).
[実施例２]
１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000135
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメートの調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］カルバメートをｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ピペリジン－３－イル）カルバメートで置換して手順１ａに従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９５：５）によって精製して、生成物（３５９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、収率４７％）を黄色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２７８．５［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミンの調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメートをｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメートで置換して手順１ｂに従って標題化合物を合成した。生成物を塩酸塩（１１１ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ、収率４３％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：１７８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミンの調製
１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒドを２－メチルピリジン－４－カルバルデヒドで置換し、（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミンを１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミンで置換して手順４ａに概説した手法に従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１）によって精製して、生成物（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率４１％）を無色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２８３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 - 8.31 (m, 1H), 8.29 - 8.24 (m, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 1H), 2.58 - 2.53 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 1H), 1.56 - 1.42 (m, 1H), 1.32 - 1.16 (m, 1H).脂肪族Ｈは溶媒ピークと重複した。
１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
溶媒としてＤＣＭを使用して、１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンをＮ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミンで置換し、２－メチルピリジン－４－カルバルデヒドを１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒドで置換して手順４ｂに概説した手法に従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１）によって精製して、生成物（２８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率３３％）を無色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：４５４［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 - 8.28 (m, 2H), 8.22 - 8.18 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 3H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 - 3.69 (m, 2H), 3.68 - 3.56 (m, 2H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.75 - 2.61 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.62 - 1.41 (m, 2H).脂肪族Ｈは溶媒ピークと重複した。
[実施例３]
３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［１－（ピリダジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000136
ｔｅｒｔ－ブチル３－｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒドを２－メトキシピリジン－４－カルバルデヒドで置換し、（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミンをｔｅｒｔ－ブチル３－アミノピペリジン－１－カルボキシレートで置換して手順４ａに概説した手法に従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１）によって精製して、生成物（３７９５ｇ、７．５５６ｍｍｏｌ、収率２６％）を黄色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：３２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル３－｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンをｔｅｒｔ－ブチル３－｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレートで置換し、２－メチルピリジン－４－カルバルデヒドを１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒドで置換して手順４ｂに概説した手法に従って標題化合物を合成した。残留物をＲＰ－ＦＣＣ（ＳｉＣ１８、Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製して、生成物（３６３ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ、収率２５％）を黄色がかった粉末として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：４９３．８０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 - 8.17 (m, 1H), 8.02 - 7.98 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.6, 6.9, 1.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.38 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 6.98 - 6.95 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.13 - 3.93 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.82 - 3.78 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.83 (s, 1H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.72 - 1.61 (m, 1H), 1.59 - 1.46 (m, 1H), 1.41 - 1.20 (m, 12H).
３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］（ピペリジン－３－イル）アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメートをｔｅｒｔ－ブチル３－｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレートで置換して手順２ｂに概説した手法に従って標題化合物を合成した。遊離塩基としての生成物。黄色の油状物としての生成物（６５０ｍｇ、１．６５６ｍｍｏｌ、収率２２％）。ＥＳＩ－ＭＳ：３９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［１－（ピリダジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
手順５に従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１）によって精製して、生成物（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率３１％）を黄色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 - 8.46 (m, 1H), 8.21 - 8.16 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.41 - 7.23 (m, 3H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.66 - 4.56 (m, 1H), 4.34 - 4.23 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.74 - 3.54 (m, 2H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 2.87 - 2.75 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.80 - 1.61 (m, 2H), 1.43 - 1.29 (m, 1H).一部の脂肪族Ｈは溶媒ピークと重複した。
生成物を塩酸塩に変換した。黄色の固体としての生成物。ＥＳＩ－ＭＳ：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, 重水) δ 8.40 - 8.36 (m, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.76 - 7.72 (m, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 6.84 - 6.79 (m, 1H), 6.61 - 6.57 (m, 1H), 4.51 - 4.25 (m, 6H), 3.82 - 3.71 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 2.32 - 2.15 (m, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.75 - 1.63 (m, 1H).脂肪族Ｈは溶媒ピークと重複した。
[実施例４]
３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000137
手順６に従って標題化合物を合成した。残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を黄色の固体（２８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、収率２９％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 1H), 8.07 - 7.98 (m, 3H), 7.78 - 7.68 (m, 2H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.59 - 4.48 (m, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 - 3.74 (m, 4H), 3.73 - 3.52 (m, 2H), 3.05 - 2.93 (m, 1H), 2.84 - 2.71 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.83 - 1.58 (m, 2H), 1.45 - 1.30 (m, 1H).
一部の脂肪族Ｈは溶媒ピークと重複した。
生成物を塩酸塩に変換した。黄色の固体としての生成物。ＥＳＩ－ＭＳ：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, 重水) δ 8.07 (s, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.41 - 4.17 (m, 4H), 3.79 - 3.74 (m, 1H), 3.73 - 3.70 (m, 3H), 3.67 - 3.57 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.31 - 3.18 (m, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.22 - 2.08 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.75 - 1.62 (m, 1H).脂肪族Ｈは溶媒ピークと重複した。
[実施例５]
１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000138
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛［（１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミンをｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－アミノピペリジン－１－カルボキシレートで置換して手順４ａに概説した手法に従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（中性Ａｌ２Ｏ３、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１）によって精製して、生成物（５．６００ｇ、１５．０７ｍｍｏｌ、収率９４％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.78 (ddd, J = 8.5, 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 1H), 7.43 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.71 - 3.53 (m, 1H), 2.96 - 2.75 (m, 2H), 2.70 - 2.55 (m, 2H), 2.05 - 1.81 (m, 2H), 1.78 - 1.50 (m, 1H), 1.38 (s, 9H).一部の脂肪族Ｈは溶媒シグナルと重複した。
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛［（１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－イル）メチル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンをｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛［（１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレートで置換して手順４ｂに概説した手法に従って標題化合物を合成した。還元剤を添加した後、反応を４５℃で３時間継続した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１）によって精製して、標題化合物（６１０ｍｇ、１．２８０ｍｍｏｌ、収率８６％）を淡黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：４７７．５［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.5, 6.9, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 7.9, 6.8, 1.1 Hz, 1H), 7.22 - 7.08 (m, 2H), 4.05 (br s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.59 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.97 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.53 (br s, 1H), 1.33 ( brs, 11H).
一部の脂肪族Ｈは溶媒シグナルと重複した。
１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメートをｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛［（１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－イル）メチル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレートで置換して手順１ｂに概説した手法に従って標題化合物を合成した。標題化合物を遊離塩基として得た。白色粉末としての生成物（３７５ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ、収率７９％）。ＥＳＩ－ＭＳ：３７７．５［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (dd, J = 4.9, 0.9 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.6, 6.9, 1.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.8, 1.0 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.1 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 6.9, 1.6 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.61 (s, 1H), 3.54 (s, 1H), 3.14 - 2.99 (m, 1H), 2.87 - 2.70 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.50 - 1.18 (m, 2H).一部の脂肪族Ｈは溶媒シグナルと重複した。
１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
標題化合物を手順３に従って合成した。生成物（４８ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、収率１０％）を塩酸塩に変換した。ＥＳＩ－ＭＳ：４５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 - 8.11 (m, 3H), 8.06 - 7.93 (m, 2H), 7.89 - 7.73 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.0 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.94 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.37 - 3.25 (m, 1H), 3.23 - 3.08 (m, 1H), 3.03 - 2.85 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.25 - 2.18 (m, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 2H), 1.65 - 1.43 (m, 1H).
[実施例６]
３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000139
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメートの調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ピペリジン－３－イル）カルバメートをｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］カルバメートで置換して手順２ａに概説した手法に従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ １：９）によって精製して、生成物（５７５ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、収率７％）を黄色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２７８［Ｍ＋Ｈ］＋
（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミン塩酸塩の調製
手順１ｂに記載したプロトコールに従って標題化合物を合成した。塩酸塩（４９０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、収率９９％）として得た生成物。ＥＳＩ－ＭＳ：１７８［Ｍ＋Ｈ］＋
（３Ｓ）－Ｎ－［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミンの調製
塩基としてＴＥＡを使用して、１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒドを２－メトキシピリジン－４－カルバルデヒドで置換し、（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミンを（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミン塩酸塩で置換して手順４ａに概説した手法に従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９４：６）によって精製して、生成物（０．９４ｇ、３．２０ｍｍｏｌ、収率６２％）を黄色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２９９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 - 8.22 (m, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 1H), 7.95 - 7.92 (m, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), 6.85 - 6.78 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.78 - 3.73 (m, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 1H), 1.79 - 1.67 (m, 1H), 1.58 - 1.42 (m, 1H), 1.30 - 1.16 (m, 1H).脂肪族Ｈは溶媒ピークと重複した。
３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
溶媒としてＤＣＥ：ＤＭＦ（ｖ／ｖ ５：７）の混合物を使用して、１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンを（３Ｓ）－Ｎ－［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミンで置換し、２－メチルピリジン－４－カルバルデヒドを４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒドで置換して手順４ｂに概説した手法に従って標題化合物を合成した。残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、生成物（８５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率４８％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：４５６［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 - 11.65 (m, 1H), 8.30 - 8.26 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.13 - 8.08 (m, 1H), 8.05 - 8.01 (m, 1H), 7.99 - 7.95 (m, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 5H), 3.71 - 3.61 (m, 3H), 2.86 - 2.77 (m, 1H), 2.76 - 2.59 (m, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 1H), 1.63 - 1.38 (m, 2H).
[実施例７]
１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000140
７－ブロモ－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンを５－ブロモ－２－メチルピリジンで置換し、１－メチルピペラジンを１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンで置換し、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（Ｓｐｈｏｓ Ｐｄ ３Ｇ）を２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（Ｓｐｈｏｓ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３）で置き換えて手順９ｂに概説した手法に従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１）によって精製して、生成物（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率４８％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 - 8.27 (m, 1H), 8.22 - 8.17 (m, 1H), 8.17 - 8.13 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 3H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.72 - 3.55 (m, 3H), 2.83 - 2.66 (m, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.56 - 1.42 (m, 2H).脂肪族Ｈは溶媒ピークと重複した。
[実施例８]
３－（｛［（３Ｓ）－１－（２－メトキシピリミジン－５－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000141
３－ブロモピリダジンを５－ブロモ－２－メトキシピリミジンで置換し、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］（ピペリジン－３－イル）アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンを１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンで置換して手順５に概説した手法に従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１）によって精製して、生成物（３１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率３０％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：４８５［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 2H), 8.30 - 8.28 (m, 1H), 8.21 - 8.18 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 3.61 - 3.55 (m, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 2.79 - 2.74 (m, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.02 - 1.97 (m, 1H), 1.81 - 1.75 (m, 1H), 1.53 - 1.46 (m, 2H).脂肪族Ｈは溶媒ピークと重複した。
[実施例９]
１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000142
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（｛［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンを（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミンで置換し、２－メチルピリジン－４－カルバルデヒドを１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒドで置換して手順４ｂに概説した手法に従って標題化合物を合成した。黄色の固体としての生成物（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率７７％）。ＥＳＩ－ＭＳ：４９１［Ｍ＋Ｈ］＋
１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンを１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（｛［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンで置換し、２－メチルピリジン－４－カルバルデヒドを２－メトキシピリジン－４－カルバルデヒドで置換して手順４ｂに概説した手法に従って標題化合物を合成した。残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、生成物（１７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率３９％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：６１２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 4.6, 1.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.69 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 8.5, 3.0, 1.3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 5.3, 1.3 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.76 - 3.74 (m, 2H), 3.72 - 3.65 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.54 - 3.47 (m, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 4H), 2.84 - 2.58 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.81 - 1.73 (m, 1H), 1.61 - 1.43 (m, 2H), 1.26 - 1.18 (m, 2H).一部の脂肪族Ｈは溶媒シグナルと重複した。
[実施例１０]
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000143
１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンを１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（｛［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンで置換して手順４ｂに概説した手法に従って標題化合物を合成した。残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、生成物（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率３１％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５９６［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 - 8.25 (m, 2H), 7.92 (dd, J = 4.5, 1.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 8.6, 3.1, 1.3 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 3.77 - 3.72 (m, 2H), 3.72 - 3.65 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 3.23 - 3.17 (m, 4H), 2.86 - 2.60 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.80 - 1.74 (m, 1H), 1.62 - 1.43 (m, 2H), 1.25 - 1.16 (m, 2H), 0.94 - 0.83 (m, 2H).一部の脂肪族Ｈは溶媒シグナルと重複した。
[実施例１１]
１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000144
１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンを（３Ｓ）－Ｎ－［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミンで置換し、２－メチルピリジン－４－カルバルデヒドを１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒドで置換して手順４ｂに概説した手法に従って標題化合物を合成した。残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、生成物（０．６０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、収率５８％）を白色の固体として得た。生成物を塩酸塩に変換した。ＥＳＩ－ＭＳ：５３２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.43 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.11 - 7.96 (m, 5H), 7.89 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 5.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 4.22 - 3.96 (m, 6H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 1H), 1.35 - 1.29 (m, 2H), 1.06 - 0.98 (m, 2H).
[実施例１２]
１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000145
（３Ｓ）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミンの調製
１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンを（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミンで置換して手順４ｂに概説した手法に従って標題化合物を合成した。分子篩を使用しないナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの添加の前に反応を一晩実行した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ０～２５％）によって精製して、粗生成物（１．７ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、収率６６％、純度８４％）を黄色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２８３［Ｍ＋Ｈ］＋
１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンを（３Ｓ）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミンで置換し、２－メチルピリジン－４－カルバルデヒドを１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒドで置換して手順４ｂに概説した手法に従って標題化合物を合成した。残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、生成物（０．３４ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、収率２８％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５１６［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.29 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.07 (dd, J = 10.8, 8.7 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 2H), 7.64 (ddd, J = 8.7, 3.0, 1.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 3H), 4.09 - 4.01 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.91 - 3.73 (m, 3H), 3.52 - 3.44 (m, 1H), 3.06 - 2.96 (m, 2H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.20 - 2.13 (m, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.78 - 1.61 (m, 2H), 1.34 - 1.26 (m, 2H), 1.00 - 0.93 (m, 2H).一部の脂肪族Ｈは溶媒シグナルと重複した。
[実施例１３]
１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000146
手順８に概説した手法に従って標題化合物を合成した。残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を黄色の固体（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率９％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：４５４［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 - 8.25 (m, 1H), 8.22 - 8.16 (m, 1H), 8.09 - 8.04 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 6.84 - 6.77 (m, 1H), 6.57 - 6.50 (m, 1H), 4.55 - 4.42 (m, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 3.71 - 3.54 (m, 2H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 1H), 1.68 - 1.54 (m, 1H), 1.42 - 1.21 (m, 1H).
[実施例１４]
１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000147
３－ブロモピリダジンを５－ブロモ－２－ニトロピリジンで置換し、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］（ピペリジン－３－イル）アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンを１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンで置換して手順５に概説した手法に従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＣ１８、Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製して、標題化合物（０．０８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率６０％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：４９９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (dd, J = 4.9, 0.9 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.5, 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.3, 3.1 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 4.35 - 4.23 (m, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.82 - 3.55 (m, 4H), 3.25 - 3.13 (m, 1H), 3.06 - 2.90 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.84 - 1.65 (m, 2H), 1.52 - 1.34 (m, 1H).
[実施例１５]
３－（｛［（３Ｓ）－１－（３－ブロモピリジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000148
塩基としてナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドおよび溶媒としてジオキサンを使用して、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］（ピペリジン－３－イル）アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンを１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンで置換し、３－クロロピラジンを３－ブロモ－４－フルオロピリジンで置換して手順６に概説した手法に従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＣ１８、Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製して、標題化合物（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率１６％）を黄色の固体として得た。生成物を塩酸塩に変換した。ＥＳＩ－ＭＳ：５３２および５３４［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.08 - 7.91 (m, 2H), 7.78 (ddd, J = 8.6, 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.32 (m, 2H), 4.47 - 4.38 (m, 2H), 4.06 - 3.99 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.51 - 3.37 (m, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.01 - 1.80 (m, 2H), 1.73 - 1.53 (m, 1H).一部の脂肪族Ｈは溶媒シグナルと重複した。
[実施例１６]
３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000149
３－ブロモピリダジンを５－ブロモ－２－フルオロピリジンで置換し、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］（ピペリジン－３－イル）アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンを１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンで置換して手順５に概説した手法に従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＣ１８、Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製して、標題化合物（６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率５５％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：４７２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.84 - 7.81 (m, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.5, 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 8.9, 3.5 Hz, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 4H), 3.80 - 3.68 (m, 2H), 3.68 - 3.54 (m, 3H), 2.86 - 2.55 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.79 - 1.72 (m, 1H), 1.61 - 1.43 (m, 2H).
[実施例１７]
３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－クロロピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000150
溶媒としてＭｅＣＮを使用して、３－クロロピラジンを４，６－ジクロロピリミジンで置換して手順６に概説した手法に従って標題化合物を合成した。残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を黄色の固体（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率６２％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 - 8.26 (m, 2H), 8.19 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.71 (ddd, J = 8.6, 6.9, 1.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.82 - 3.71 (m, 2H), 3.70 - 3.54 (m, 2H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 2.90 - 2.79 (m, 1H), 2.61 - 2.55 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.79 - 1.64 (m, 2H), 1.37 - 1.22 (m, 1H).一部の脂肪族Ｈは溶媒シグナルと重複した。
生成物を塩酸塩に変換した。ＥＳＩ－ＭＳ：４９０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, 重水) δ 8.14 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 4.09 - 3.89 (m, 5H), 3.81 (s, 3H), 3.18 - 3.06 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.03 - 1.88 (m, 3H), 1.67 - 1.54 (m, 2H).
[実施例１８]
１－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000151
１－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（｛［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒドを１－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒドで置換して手順４ａに概説した手法に従って標題化合物を合成した。粗製物をさらに精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ：４２８［Ｍ＋Ｈ］＋
１－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンを１－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（｛［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンで置換して手順４ｂに概説した手法に従って標題化合物を合成した。残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、生成物（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率２２％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５５２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 - 8.27 (m, 2H), 7.99 - 7.95 (m, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 3H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.75 - 3.65 (m, 3H), 3.64 - 3.49 (m, 2H), 3.37 - 3.34 (m, 4H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.50 - 2.42 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.79 - 1.72 (m, 1H), 1.61 - 1.36 (m, 2H).
[実施例１９]
３－（｛［（３Ｓ）－１－（２－クロロピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000152
３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］（ピペリジン－３－イル）アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンを１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンで置換し、３－クロロピラジンを２，４－ジクロロピリミジンで置換して手順６に概説した手法に従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＡｃＯＥｔ １００％）によって精製して、生成物（８９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率５２％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：４８９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 2H), 7.71 (ddd, J = 8.6, 6.9, 1.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 4.63 - 4.11 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.82 - 3.71 (m, 2H), 3.69 - 3.57 (m, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.37 - 1.22 (m, 1H).
[実施例２０]
３－（｛［（３Ｓ）－１－（２－メトキシピリジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000153
３－ブロモピリダジンを４－ブロモ－２－メトキシピリジンで置換し、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］（ピペリジン－３－イル）アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンを１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンで置換して手順５に概説した手法に従って標題化合物を合成した。残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、生成物を黄色の油状物（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率６２％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：４８４［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 - 8.56 (m, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91 - 7.87 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 6.52 - 6.47 (m, 1H), 4.50 - 4.38 (m, 1H), 4.23 - 4.17 (m, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.81 - 3.68 (m, 2H), 3.42 - 3.30 (m, 1H), 3.16 - 3.01 (m, 1H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.91 - 1.71 (m, 2H), 1.54 - 1.35 (m, 1H).
[実施例２１]
３－（｛［（２－エチルピリジン－４－イル）メチル］［１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000154
ｔｅｒｔ－ブチル３－｛［（２－エチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
溶媒としてＤＣＭを使用して、１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンを（２－エチルピリジン－４－イル）メタンアミンで置換し、２－メチルピリジン－４－カルバルデヒドをｔｅｒｔ－ブチル３－オキソピペリジン－１－カルボキシレートで置換して手順４ｂに概説した手法に従って標題化合物を合成した。粗生成物をさらに精製せずに次のステップに使用した。金色の油状物（７２３ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、収率９８％）としての生成物。ＥＳＩ－ＭＳ：３２０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 - 8.35 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.68 - 3.56 (m, 1H), 2.88 - 2.77 (m, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 2.41 - 2.31 (m, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 1H), 1.69 - 1.55 (m, 1H), 1.52 - 1.43 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.25 - 1.18 (m, 3H).一部の脂肪族Ｈは溶媒シグナルと重複した。
ｔｅｒｔ－ブチル３－｛［（２－エチルピリジン－４－イル）メチル］［（１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
溶媒としてＤＣＭを使用して、１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンをｔｅｒｔ－ブチル３－｛［（２－エチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレートで置換し、２－メチルピリジン－４－カルバルデヒドを１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒドで置換して手順４ｂに概説した手法に従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９５：５）によって精製して、生成物（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率３９％）を金色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：４９１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.42 - 8.32 (m, 1H), 8.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 33.4 Hz, 1H), 7.86 - 7.74 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.37 - 4.16 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.86 - 3.73 (m, 2H), 2.97 - 2.68 (m, 2H), 2.62 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 1.83 - 1.61 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.34 - 1.26 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7.6 Hz, 3H).脂肪族Ｈは溶媒シグナルと重複した。
３－（｛［（２－エチルピリジン－４－イル）メチル］（ピペリジン－３－イル）アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
ジオキサン中の４ＭのＨＣｌをＥｔ２Ｏ中の２ＮのＨＣｌで置き換えて、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメートをｔｅｒｔ－ブチル３－｛［（２－エチルピリジン－４－イル）メチル］［（１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレートで置換して手順１ｂに概説した手法に従って標題化合物を合成した。粗生成物をさらに精製せずに次のステップに使用した。黄色の油状物（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率４２％）としての生成物。ＥＳＩ－ＭＳ：３９１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 - 8.28 (m, 1H), 8.19 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.81 - 3.77 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.65 (q, 2H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.41 - 2.31 (m, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 1H), 1.53 - 1.39 (m, 2H), 1.38 - 1.27 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
３－（｛［（２－エチルピリジン－４－イル）メチル］［１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンを３－（｛［（２－エチルピリジン－４－イル）メチル］（ピペリジン－３－イル）アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンで置換して手順３に概説した手法に従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９５：５）によって精製して、生成物（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、収率４２％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：４６８［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 - 8.28 (m, 2H), 8.23 - 8.16 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 3H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.80 - 3.74 (m, 2H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 3.66 - 3.54 (m, 2H), 2.91 - 2.79 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 4H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 1H), 1.65 - 1.40 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
[実施例２２]
１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000155
手順１１に概説した手法に従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって再精製して、生成物をベージュ色の固体（３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、収率６％）として得た。ＥＳ－ＭＳ：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (s, 1H), 8.29 - 8.25 (m, 1H), 8.19 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.6, 6.9, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.42 - 4.30 (m, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 - 3.70 (m, 2H), 3.70 - 3.51 (m, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.35 - 1.25 (m, 1H).
[実施例２３]
７－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000156
７－ブロモ－１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒドの調製
１－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンを７－ブロモ－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンで置換して手順９ｃに概説した手法に従って標題化合物を合成した。残留物を酢酸エチルにより粉砕して、生成物（２．０２ｇ、７．５９ｍｍｏｌ、７１％）を黄色の粉末として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２６７［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.22 - 8.15 (m, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 3.96 (s, 3H).
７－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒドを７－ブロモ－１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒドで置換して手順４ａに概説した手法に従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ４：１）によって精製して、生成物（４７４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、収率９８％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：４２８［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 - 8.26 (m, 1H), 8.14 - 8.10 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95 - 7.92 (m, 1H), 7.91 - 7.89 (m, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.80 - 3.75 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.58 - 3.52 (m, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 2.69 - 2.56 (m, 3H), 1.90 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.60 - 1.44 (m, 1H), 1.35 - 1.20 (m, 1H).
７－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンを７－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンで置換して手順４ｂに概説した手法に従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１）によって精製して、生成物（３８０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、収率６２％）を黄色の固体として得た。生成物を塩酸塩に変換した。ＥＳＩ－ＭＳ：５３４［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 - 8.27 (m, 2H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 1H), 7.87 - 7.85 (m, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 3H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82 - 3.53 (m, 5H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.75 - 2.64 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.81 - 1.74 (m, 1H), 1.64 - 1.40 (m, 2H).
1H NMR (300 MHz, 重水) δ 8.35 - 8.31 (m, 1H), 8.23 - 8.19 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.91 - 7.87 (m, 2H), 7.83 - 7.78 (m, 2H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 2H), 4.54 - 4.37 (m, 2H), 4.12 - 4.05 (m, 1H), 3.85 - 3.73 (m, 4H), 3.66 - 3.51 (m, 2H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.38 - 2.25 (m, 1H), 2.23 - 1.98 (m, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 1H).
[実施例２４]
３－（｛［（３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000157
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－｛［（１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミンをｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレートで置換して手順４ａに概説した手法に従って標題化合物を合成した。粗生成物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を白色の固体（１７０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率９３％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－｛［（１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－イル）メチル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンをｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－｛［（１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレートで置換して手順４ｂに概説した手法に従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１）によって精製して、生成物（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、収率９３％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.6, 6.9, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.02 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.16 - 3.82 (m, 5H), 3.79 (s, 3H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 3.20 - 3.14 (m, 1H), 2.81 - 2.64 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.92 - 1.84 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.24 - 1.09 (m, 1H).脂肪族Ｈは溶媒シグナルと重複した。
３－（｛［（３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメートをｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－｛［（１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－イル）メチル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレートで置換して手順１ｂに概説した手法に従って標題化合物を合成した。残留物をさらに精製せずに使用した。黄色の固体（１５７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、収率９８％）としての生成物。ＥＳＩ－ＭＳ：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.6, 6.9, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.09 - 4.03 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75 - 3.67 (m, 2H), 3.57 (s, 6H), 3.16 - 3.07 (m, 2H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.89 - 1.81 (m, 1H).
３－（｛［（３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
３－ブロモピリダジンを３－ブロモピリミジンで置換し、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］（ピペリジン－３－イル）アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンを３－（｛［（３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンで置換して手順５に概説した手法に従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１）によって精製して、生成物（８２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率５３％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：４７０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 4.5, 1.3 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.6, 6.9, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.33 (ddd, J = 8.5, 3.1, 1.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.10 - 7.07 (m, 1H), 5.92 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 2H), 3.90 - 3.83 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 2H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.47 - 1.33 (m, 1H).一部の脂肪族Ｈは溶媒シグナルと重複した。
[実施例２５]
７－クロロ－６－フルオロ－１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000158
７－クロロ－６－フルオロ－１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の調製
エチル１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートをエチル７－クロロ－６－フルオロ－１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートで置換して手順７ｃに概説した手法に従って標題化合物を合成した。溶媒を真空中で除去した。混合物を酸性化し、沈殿物を回収し、乾燥させた（０．６０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、収率９５％）。ＥＳＩ－ＭＳ：２５６［Ｍ＋Ｈ］＋
７－クロロ－６－フルオロ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－オンの調製
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸を７－クロロ－６－フルオロ－１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸で置換して手順７ｄに概説した手法に従って標題化合物を合成した。黄色の固体としての生成物（０．２３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、収率４６％）。ＥＳＩ－ＭＳ：２１４［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 7.7, 6.5 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.66 (dd, J = 7.7, 6.4 Hz, 2H).
７－クロロ－６－フルオロ－１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒドの調製
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－オンを７－クロロ－６－フルオロ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－オンで置換して手順７ｅに概説した手法に従って標題化合物を合成した。粗製物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ、１：１）によって精製して、所望の生成物（０．０７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率３４％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２４０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.15 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
７－クロロ－６－フルオロ－１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンを（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミンで置換し、２－メチルピリジン－４－カルバルデヒドを７－クロロ－６－フルオロ－１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒドで置換して手順４ｂに概説した手法に従って標題化合物を合成した。粗製物を次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋
７－クロロ－６－フルオロ－１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンを７－クロロ－６－フルオロ－１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンで置換して手順４ｂに概説した手法に従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１）によって精製して、所望の生成物（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率６３％）を黄色の結晶として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５０６［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 - 8.25 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.99 - 7.95 (m, 2H), 7.91 (dd, J = 4.5, 1.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 - 3.66 (m, 3H), 3.64 - 3.53 (m, 2H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.75 - 2.61 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 1H), 1.64 - 1.39 (m, 2H).
[実施例２６]
３－（｛［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000159
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメートの調製
３－ブロモピリダジンを３－ブロモピリジンで置換し、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］（ピペリジン－３－イル）アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンをｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル］カルバメートで置換して手順５に概説した手法に従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９：１）によって精製して、生成物（９７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、収率７２％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２９６［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 - 8.28 (m, 1H), 7.98 - 7.93 (m, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 5.08 - 4.92 (m, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.79 - 3.68 (m, 2H), 3.12 - 3.06 (m, 1H), 3.03 - 2.97 (m, 1H), 2.71 - 2.62 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.80 - 1.56 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).
（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミンの調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメートをｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメートで置換して手順１ｂに概説した手法に従って標題化合物を合成した。粗生成物をさらに精製せずに次のステップに使用した。黄色の油状物（６４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、収率９９％）としての生成物。ＥＳＩ－ＭＳ：１９５［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 - 8.26 (m, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 5.08 - 4.86 (m, 1H), 3.95 - 3.79 (m, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 3.21 - 3.15 (m, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 2H), 2.18 - 2.04 (m, 1H), 1.73 - 1.58 (m, 2H), 1.57 - 1.47 (m, 1H), 1.43 - 1.33 (m, 1H).
３－（｛［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミンを（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミンで置換して手順４ａに概説した手法に従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１）によって精製して、生成物（６８ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、収率５４％）を黄色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：４８５［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 - 8.28 (m, 1H), 8.25 - 8.21 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 5.10 - 4.88 (m, 1H), 3.85 (s, 5H), 3.69 (s, 2H), 3.18 - 2.88 (m, 2H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 2.14 (s, 2H), 1.71 - 1.47 (m, 1H).脂肪族Ｈは溶媒シグナルと重複した。
３－（｛［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
溶媒としてＤＣＭを使用して、１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンを３－（｛［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンで置換して手順４ｂに概説した手法に従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１）によって精製して、生成物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率５７％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：４７２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 - 8.29 (m, 2H), 8.23 - 8.18 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.66 - 7.62 (m, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 3H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 5.14 - 4.98 (m, 1H), 4.07 - 3.93 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.83 - 3.71 (m, 2H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 3.10 - 2.88 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 2.03 - 1.82 (m, 1H).脂肪族Ｈは溶媒シグナルと重複した。
[実施例２７]
１－メチル－３－（｛［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000160
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメートの調製
３－ブロモピリダジンを３－ブロモピリジンで置換し、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］（ピペリジン－３－イル）アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンをｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチルピペリジン－３－イル］カルバメートで置換して手順５に概説した手法に従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ヘキサン１００％～ＡｃＯＥｔ１００％）によって精製して、生成物（１４２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、収率７０％）を無色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２９２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 8.32 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.67 - 3.51 (m, 1H), 2.38 (dt, J = 12.4, 10.6 Hz, 2H), 2.07 (s, 2H), 1.97 - 1.80 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミンの調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメートをｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメートで置換して手順１ｂに概説した手法に従って標題化合物を合成した。黄色の油状物（８３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、収率９２％）としての生成物。ＥＳＩ－ＭＳ：１９２［Ｍ＋Ｈ］＋
１－メチル－３－（｛［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミンを（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミンで置換して手順４ａに概説した手法に従って標題化合物を合成した。白色の固体としての生成物（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、収率７６％）。ＥＳＩ－ＭＳ：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 4.5, 1.3 Hz, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 1H), 7.30 (ddd, J = 8.5, 3.0, 1.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 4.06 - 3.93 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.75 - 3.71 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.37 - 2.10 (m, 3H), 1.95 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H).一部の脂肪族Ｈは溶媒シグナルと重複した。
１－メチル－３－（｛［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンを１－メチル－３－（｛［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンで置換して手順４ｂに概説した手法に従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１）によって精製して、生成物（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率６３％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：４６８［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 - 8.27 (m, 2H), 8.19 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 4.5, 1.3 Hz, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 1H), 7.38 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 3H), 7.14 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.83 - 3.53 (m, 5H), 2.88 - 2.68 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.39 - 1.17 (m, 2H), 1.00 - 0.90 (m, 3H).
[実施例２８]
７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000161
７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－オンの調製
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸を７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸で置換して手順７ｄに概説した手法に従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ ２：１）によって精製した。黄色の固体（６．９８ｇ、２９．１４ｍｍｏｌ、収率８２％）としての生成物。ＥＳＩ－ＭＳ：２４０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 7.5, 6.3 Hz, 2H), 2.61 (dd, J = 7.5, 6.3 Hz, 2H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 0.96 - 0.86 (m, 2H), 0.76 - 0.66 (m, 2H).
７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒドの調製
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－オンを７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－オンで置換して手順７ｅに概説した手法に従って標題化合物を合成した。粗製物を精製せずに次のステップに直接使用した。黄色の固体として得られた生成物（３．８６ｇ、１４．５３ｍｍｏｌ、収率６０％）。ＥＳＩ－ＭＳ：２６６［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.36 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 1.32 - 1.24 (m, 2H), 1.22 - 1.12 (m, 2H).
７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンを（３Ｓ）－Ｎ－［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミンで置換し、２－メチルピリジン－４－カルバルデヒドを７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒドで置換して手順４ｂに概説した手法に従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１）によって精製して、生成物（１０５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率５７％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５４９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.00 - 7.90 (m, 4H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 5.3, 1.3 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.75 (s, 5H), 3.64 (s, 3H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 2.86 - 2.59 (m, 3H), 1.97 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.63 - 1.42 (m, 2H), 1.27 - 1.19 (m, 2H), 0.96 - 0.87 (m, 2H).
[実施例２９]
メチル１－［１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート
Figure 0007110503000162
１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンをメチルピペリジン－４－カルボキシレートで置換し、３－ブロモピリジンを７－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンで置換して手順３に概説した手法に従って標題化合物を合成した。残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、生成物（２６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率２３％）を白色の粉末として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５９５［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 - 8.28 (m, 2H), 7.98 - 7.95 (m, 1H), 7.92 - 7.90 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 3H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 6.69 - 6.67 (m, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 3H), 3.79 - 3.66 (m, 6H), 3.62 (s, 3H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 2H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.73 - 2.58 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.08 (s, 1H), 2.01 - 1.89 (m, 3H), 1.78 - 1.37 (m, 5H).
[実施例３０]
１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000163
３－ブロモピリダジンを４－ブロモ－２－メチリデン－１，２－ジヒドロピリジンで置換し、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］（ピペリジン－３－イル）アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンを１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンで置換して手順５に概説した手法に従って標題化合物を合成した。残留物をＤＣＭに再溶解し、１５％ ＮａＯＨで洗浄した。生成物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製し、ＲＰ－ＦＣＣ（ＳｉＣ１８、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ）によって再精製して、標題化合物を黄色の油状物（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率６０％）として得た。生成物を塩酸塩に変換した。ＥＳＩ－ＭＳ：４６８［Ｍ－Ｈ］－
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 8.59 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.97 - 7.93 (m, 1H), 7.77 (ddd, J = 8.6, 6.9, 1.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 6.85 - 6.80 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.39 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.96 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.41 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.15 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 13.3 Hz, 1H).
[実施例３１]
１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000164
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメートの調製。
手順１ａに概説した手法に従って標題生成物を調製した。生成物をさらにＤＣＭに溶解し、室温で一晩撹拌し、ＭＰＡスカベンジャーを添加した。続いて反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ＤＣＭで洗浄し、蒸発させて、生成物（１．８５ｇ、６．３５ｍｍｏｌ、収率６４％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミンの調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメートをｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメートで置換して手順１ｂに類似した手法に従って標題化合物を合成した。反応を４５℃で一晩実行した。続いて、反応混合物を１５％ ＮａＯＨで塩基性化し、ＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させて、生成物を橙色の油状物（１ｇ、５．２３ｍｍｏｌ、収率８２％）として得、それをさらに精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ：１９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒドを１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒドで置換し、（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミンを（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミンで置換し、溶媒系をＭｅＯＨからＭｅＯＨ：ＤＣＭ（５：１）の混合物に置換して手順４ａに概説した手法に従って標題化合物を合成した。粗生成物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ－ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１）によって精製して、標題化合物（０．９５ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、収率８０％）を黄色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：４２５［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 - 8.12 (m, 1H), 8.09 - 8.07 (m, 1H), 8.07 - 8.04 (m, 1H), 8.04 - 8.01 (m, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.05 - 7.02 (m, 1H), 3.72 - 3.61 (m, 3H), 3.58 - 3.52 (m, 1H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.92 - 1.84 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.58 - 1.47 (m, 1H), 1.29 - 1.21 (m, 3H), 1.08 - 1.02 (m, 2H).
１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンを１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンで置換し、２－メチルピリジン－４－カルバルデヒドを２－メトキシピリジン－４－カルバルデヒドで置換して手順４ｂに概説した手法に従って標題化合物を合成した。混合物を週末にわたって室温で撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの添加後、反応物を４５℃で１時間、５５℃で２時間、最終的に７０℃で１時間加熱した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９５：５）によって精製し、ＲＰ－ＦＣＣ（ＳｉＣ１８；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって再精製して、標題化合物（０．６３５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、収率５２％）を黄色の粉末として得た。生成物を塩酸塩に変換した。ＥＳＩ－ＭＳ：５４６［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.27 - 8.23 (m, 1H), 8.12 - 8.07 (m, 1H), 8.07 - 7.97 (m, 3H), 7.92 - 7.88 (m, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 1H), 6.99 - 6.95 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 4.08 - 3.90 (m, 3H), 3.85 - 3.80 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 3.24 - 3.09 (m, 1H), 3.00 - 2.91 (m, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 1H), 1.36 - 1.29 (m, 2H), 1.03 (s, 2H).
[実施例３２]
３－（｛［（３Ｓ）－１－（５－ブロモピリミジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000165
３－ブロモピリダジンを５－ブロモ－２－フルオロピリミジンで置換し、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］（ピペリジン－３－イル）アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンを１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンで置換して手順５に概説した手法に従って標題化合物を合成した。反応を一晩実行した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドをＡｃＯＥｔで洗浄した。次に、濾液をＭＰＡスカベンジャーを用いて１５分間撹拌し、濾過し、蒸発させ、残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９：１）によって精製して、生成物（０．０７６ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、収率６７％）を白色の固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：５３３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 2H), 8.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.71 (ddd, J = 8.6, 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.1 Hz, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 4.78 - 4.69 (m, 1H), 4.54 - 4.44 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.70 - 3.55 (m, 2H), 3.00 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.87 - 2.75 (m, 1H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.81 - 1.62 (m, 2H), 1.36 - 1.26 (m, 1H).
生成物を塩酸塩に変換した。ＥＳＩ－ＭＳ：５３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。黄色の粉末としての生成物。
1H NMR (400 MHz, 重水) δ 8.39 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.94 (ddd, J = 8.6, 7.0, 1.6 Hz, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 8.1, 7.1, 0.9 Hz, 1H), 4.72 - 4.51 (m, 4H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.93 - 3.88 (m, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.46 - 2.22 (m, 3H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 1H).
[実施例３３]
７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000166
手順１５に従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９：１）によって精製し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって再精製して、生成物（０．０８０ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、収率３５％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 - 8.22 (m, 2H), 8.16 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.38 - 7.24 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 3.90 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.61 (m, 5H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 2.84 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.78 - 2.61 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.06 - 1.89 (m, 1H), 1.86 - 1.69 (m, 1H), 1.68 - 1.39 (m, 2H), 1.36 - 1.09 (m, 2H), 1.03 - 0.77 (m, 2H).
[実施例３４]
３－（｛［５，５－ジフルオロ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000167
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５，５－ジフルオロ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメートの調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］カルバメートをｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５，５－ジフルオロピペリジン－３－イル）カルバメート（１．１当量）で置換して手順１ａに概説した手法に従って標題化合物を合成した。反応を１１５℃で１日間実行した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ）によって精製して、生成物（０．１５０ｇ、０．４７９ｍｍｏｌ、収率８４％）を淡黄色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：３１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
５，５－ジフルオロ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミンの調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメートをｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５，５－ジフルオロ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメートで置換して手順１ｂに概説した手法に従って標題化合物を合成した。反応を２４時間実行した。生成物（０．０７８ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ、収率７６％）を黄色の油状物として単離した。ＥＳＩ－ＭＳ：２４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
３－（｛［５，５－ジフルオロ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミンを５，５－ジフルオロ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミンで置換して手順４ａに概説した手法に従って標題化合物を合成した。反応を分子篩を使用せず実行した。生成物（０．１３０ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ、収率９７％）を黄色の油状物として単離した。ＥＳＩ－ＭＳ：３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
３－（｛［５，５－ジフルオロ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
手順１６に従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１）によって精製し、ＲＰ－ＦＣＣ（ＳｉＣ１８；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって再精製して、生成物（０．０５０ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、収率３０％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：４９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
生成物を塩酸塩に変換した。淡黄色の固体としての生成物。ＥＳＩ－ＭＳ：４９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 8.24 - 8.17 (m, 3H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 6.1, 1.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 9.0, 5.4 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.6, 6.9, 1.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.34 (m, 1H), 4.51 - 4.39 (m, 2H), 4.31 - 4.13 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.86 - 3.74 (m, 2H), 3.49 (dd, J = 33.0, 13.9 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 3.18 - 3.03 (m, 1H), 2.67 - 2.62 (m, 3H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 1H).
[実施例３５]
３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000168
７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒドを４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒドで置換し、反応の第１の段階を一晩の撹拌に延長して手順１５に概説した手法に従って標題化合物を合成した。粗反応混合物を蒸発させ、残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １５％）によって精製し、ＦＣＣ（ＳｉＣ１８、Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって２回再精製して、標題化合物（０．０２２ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収率１８％）をベージュ色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 8.36 - 8.23 (m, 2H), 8.11 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 4.5, 1.3 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 7.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.89 - 2.77 (m, 1H), 2.76 - 2.58 (m, 2H), 2.47 - 2.43 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.66 - 1.38 (m, 2H).
[実施例３６]
１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（２－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000169
手順１７に従って標題化合物を合成した。残留物を同様の反応（０．１３３ｍｍｏｌの出発材料）からの残留物と合わせ、ＲＰ－ＦＣＣ（ＳｉＣ１８；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製して、生成物（０．１１７ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ、収率６８％）を橙色の固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：４９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 4.4, 1.3 Hz, 1H), 7.98 - 7.89 (m, 2H), 7.77 - 7.59 (m, 3H), 7.38 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.68 - 3.51 (m, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.95 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.82 - 2.70 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.61 - 1.38 (m, 2H).
[実施例３７]
７－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000170
７－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒドおよび（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミンを７－ブロモ－１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒドおよび（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミンで置換し、溶媒系をＭｅＯＨからＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：１）の混合物に置換して手順４ｂに概説した手法に従って標題化合物を合成した。ＤＣＭをまた、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッド洗浄のために使用した。生成物（０．９００ｇ、２．０３９ｍｍｏｌ、収率９７％）を黄色の固体として単離した。ＥＳＩ－ＭＳ：４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
７－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
３－（｛［５，５－ジフルオロ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンを７－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンで置換し、反応の第２の段階の温度を５０℃に増加させて手順１６に概説した手法に従って標題化合物を合成した。得られた濾液を水とＤＣＭとの間で分配した。次いで、有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。残留物を２回のＦＣＣ（ＮＨ３：ＤＣＭ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１で不活性化したＳｉＨＰ）によって精製し、２回のＲＰ－ＦＣＣ（ＳｉＣ１８；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって再精製して、生成物（０．４５０ｇ、０．８２５ｍｍｏｌ、収率４０％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
生成物を塩酸塩に変換した。橙色の粉末としての生成物。ＥＳＩ－ＭＳ：５４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.21 - 3.53 (m, 9H), 3.03 - 2.81 (m, 1H), 2.82 - 2.59 (m, 2H), 2.43 (s, 6H), 2.12 - 1.91 (m, 1H), 1.87 - 1.71 (m, 1H), 1.67 - 1.33 (m, 2H).
[実施例３８]
３－（｛［（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000171
手順１８に従って標題化合物を合成した。残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、生成物（０．０３１ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、収率４５％）をベージュ色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：４６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.34 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.6, 6.9, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 8.6, 4.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (d, J = 9.0 Hz, 4H), 3.77 - 3.65 (m, 1H), 3.03 - 2.84 (m, 2H), 2.82 - 2.61 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.97 - 1.83 (m, 1H), 1.77 - 1.56 (m, 2H).
[実施例３９]
１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（ピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000172
２，６－ジメチルピリジン－４－カルバルデヒドをピリジン－４－カルバルデヒドで置換して手順ｐｒｏＣに概説した手法に従って標題化合物を合成した。残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、生成物（０．０３１ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率４９％）をベージュ色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：４４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 - 8.37 (m, 2H), 8.29 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 4.5, 1.3 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.5, 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.37 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 4.02 - 3.91 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.84 - 3.52 (m, 5H), 2.85 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 2.06 - 1.92 (m, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 1H), 1.66 - 1.36 (m, 2H).
[実施例４０]
７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000173
（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］ピペリジン－３－アミンの調製
２当量のＮａＢＨ４およびＮａＯＡｃを使用して、１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒドおよび（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミンを２－メチルピリジン－４－カルバルデヒドおよび（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミン（１当量）で置換して手順４ａに概説した手法に従って標題化合物を合成した。使用した溶媒はＤＣＥであった。第２の段階を最大で３時間まで延長した。残留物をＦＣＣ（ＮＨ３：ＤＣＭ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１で不活性化したＳｉＨＰ）によって精製し、ＲＰ－ＦＣＣ（ＳｉＣ１８；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって再精製して、生成物（３．０５ｇ、９．８６３ｍｍｏｌ、収率６９％）を黄色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.36 - 8.32 (m, 1H), 8.11 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 1H), 2.71 - 2.63 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 4H), 2.36 - 2.32 (m, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.57 - 1.43 (m, 1H), 1.28 - 1.14 (m, 1H).
７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
（３Ｓ）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミンを（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］ピペリジン－３－アミン（１当量）で置換し、反応の第１の段階を１２時間に延長して手順１５に概説した手法に従って標題化合物を合成した。粗反応混合物を水とＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９５：５）によって、およびＲＰ－ＦＣＣ（ＳｉＣ１８；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製して、生成物（３．２０５ｇ、５．６７７ｍｍｏｌ、７６％）を黄色の粉末として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 - 8.25 (m, 1H), 8.16 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 3H), 3.66 - 3.50 (m, 4H), 2.83 - 2.69 (m, 2H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.08 - 1.92 (m, 1H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.62 - 1.41 (m, 2H), 1.27 - 1.18 (m, 2H), 1.00 - 0.82 (m, 2H).
生成物を塩酸塩に変換した。ａとしての生成物。ＥＳＩ－ＭＳ：５４６．７［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.38 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.26 - 8.13 (m, 2H), 8.05 - 7.65 (m, 3H), 7.50 - 7.33 (m, 3H), 4.15 - 3.80 (m, 3H), 3.80 - 3.61 (m, 3H), 3.61 - 3.52 (m, 2H), 2.94 (br, 1H), 2.83 - 2.70 (m, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 6H), 2.00 (br, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 1H), 1.63 (br, 1H), 1.57 - 1.44 (m, 1H), 1.33 - 1.18 (m, 2H), 0.94 (s, 2H).
[実施例４１]
１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000174
手順１９に従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製し、ＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって再精製して、生成物（０．０７７ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、収率６０％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：４８４．７［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 8.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 - 7.57 (m, 2H), 7.45 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 6.06 (dd, J = 7.6, 2.6 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.05 - 3.92 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.85 - 3.46 (m, 5H), 3.23 (s, 4H), 2.98 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.81 - 2.67 (m, 1H), 2.38 (s, 4H), 2.10 - 1.88 (m, 2H), 1.79 - 1.51 (m, 3H), 1.43 - 1.25 (m, 2H).
生成物を塩酸塩に変換した。淡黄色の固体としての生成物。ＥＳＩ－ＭＳ：４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.34 - 8.28 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.74 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 7.8, 2.8 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.18 - 4.11 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.91 - 3.82 (m, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 2.97 - 2.87 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 1.92 - 1.75 (m, 2H), 1.63 - 1.50 (m, 1H).
[実施例４２]
７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン
Figure 0007110503000175
７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オンの調製
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸を７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸で置換し、ＮａＢＨ４の添加時間を１時間に延長し、ＰＴＳＡの添加前に室温で１６時間撹拌し、還流時間を４時間に短縮して手順７ｄに概説した手法に従って標題化合物を合成した。ＤＣＭを抽出のために使用した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ ２：１）によって精製して、生成物（５．９７４ｇ、２４．８２３ｍｍｏｌ、収率７０％）を黄色の固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：２４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 2.68 - 2.61 (m, 3H), 0.88 - 0.82 (m, 2H), 0.72 - 0.67 (m, 2H).
７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルバルデヒドの調製
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－オンを７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オンで置換して手順７ｅに概説した手法に従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１）によって精製して、生成物（０．３８１ｇ、１．４２９ｍｍｏｌ、収率３１％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２６７．９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 1.21 - 1.15 (m, 2H), 1.15 - 1.09 (m, 2H).
７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オンの調製
（３Ｓ）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミンおよび７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒドを（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］ピペリジン－３－アミンおよび７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルバルデヒド（１当量）で置換して手順１５に概説した手法に従って標題化合物を合成した。反応をＮａ２ＳＯ４の不在下で実施し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を反応の開始時に導入した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９：１）によって精製して、生成物（０．０７７ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、収率４６％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５４７．８［Ｍ＋Ｈ］＋
生成物を塩酸塩に変換した。ＥＳＩ－ＭＳ：５４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.39 (m, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 2H), 3.62 - 3.54 (m, 1H), 3.06 - 2.90 (m, 2H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.78 - 1.61 (m, 2H), 1.27 - 1.20 (m, 2H), 0.95 - 0.89 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 0.95 - 0.89 (m, 2H).
[実施例４３]
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン
Figure 0007110503000176
手順２０に従って標題化合物を合成した。残留物をＤＣＭに溶解し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ＲＰ－ＦＣＣ（ＳｉＣ１８；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製して、生成物（０．０２６ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、収率４４％）を白色の粉末として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５２９．７［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.56 - 3.47 (m, 1H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 1.73 - 1.57 (m, 2H), 1.17 - 1.10 (m, 2H), 0.81 - 0.75 (m, 2H).
[実施例４４]
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－メトキシ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン
Figure 0007110503000177
手順２１に従って標題化合物を合成した。残留物をＤＣＭに溶解し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ＲＰ－ＦＣＣ（ＳｉＣ１８；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製して、生成物（０．０３７ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、収率６０％）を白色の粉末として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.91 - 3.81 (m, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.63 - 3.52 (m, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.96 - 1.89 (m, 1H), 1.75 - 1.60 (m, 2H), 1.27 - 1.21 (m, 2H), 0.94 - 0.88 (m, 2H).
[実施例４５]
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－メトキシ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000178
手順２２に従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１）によって精製し、ＲＰ－ＦＣＣ（ＳｉＣ１８、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ）およびｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって再精製した。標題化合物を遊離塩基（０．０３６ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、収率３６％）として単離した。白色の粉末としての生成物。ＥＳＩ－ＭＳ：５４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.16 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.92 - 3.83 (m, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.64 - 3.58 (m, 1H), 3.54 - 3.47 (m, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.97 - 1.89 (m, 1H), 1.75 - 1.59 (m, 2H), 1.37 - 1.29 (m, 2H), 0.98 - 0.92 (m, 2H).
生成物を塩酸塩に変換した。黄色の固体としての生成物。ＥＳＩ－ＭＳ：５４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.24 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.44 - 7.42 (m, 1H), 4.12 - 3.89 (m, 7H), 3.85 - 3.74 (m, 2H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.82 - 1.62 (m, 2H), 1.38 - 1.32 (m, 2H), 1.01 - 0.96 (m, 2H).
[実施例４６]
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000179
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの調製
手順２３に従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＮＨ３：ＤＣＭ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１で不活性化したＳｉＨＰ）によって精製して、生成物（０．０５５ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、収率４２％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：７１０．９［Ｍ＋Ｈ］＋
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］カルバメートをｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレートで置換して手順１ｂに概説した手法に従って標題化合物を合成した。蒸発後の残留物をＭｅＯＨ中のＮＨ３溶液で塩基性化し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、生成物（０．０２６ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、収率５５％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：６１０．８［Ｍ＋Ｈ］＋
生成物を塩酸塩に変換した。淡黄色の固体としての生成物。ＥＳＩ－ＭＳ：６１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, 重水) δ 8.34 - 8.29 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 9.1, 2.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 2H), 7.69 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.67 - 4.50 (m, 2H), 4.48 - 4.27 (m, 2H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 1H), 3.65 - 3.57 (m, 1H), 3.57 - 3.41 (m, 4H), 3.41 - 3.30 (m, 1H), 3.29 - 3.19 (m, 1H), 3.16 - 2.99 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 2.15 - 1.98 (m, 2H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.32 - 1.25 (m, 2H), 0.98 - 0.90 (m, 2H).
[実施例４７]
１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－（ピペラジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000180
手順２４に従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１）によって精製し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって再精製した。生成物を、ＤＣＭ／ＮａＨＣＯ３水溶液を使用して抽出した後、遊離塩基として得、無水Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、蒸発させた。標題化合物を淡黄色の固体（０．０１９ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率１７％）として単離した。ＥＳＩ－ＭＳ：５９６．８［Ｍ＋Ｈ］＋
生成物を塩酸塩に変換した。ＥＳＩ－ＭＳ：５９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, 重水) δ 8.02 (s, 1H), 7.82 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.74 - 7.58 (m, 2H), 7.35 - 7.22 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.75 - 3.47 (m, 5H), 3.44 - 3.17 (m, 10H), 2.94 - 2.77 (m, 1H), 2.69 - 2.54 (m, 1H), 2.55 - 2.42 (m, 1H), 2.36 - 2.20 (m, 3H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.93 - 1.75 (m, 4H), 1.65 - 1.38 (m, 2H), 1.24 - 1.06 (m, 2H), 0.75 - 0.56 (m, 2H).
[実施例４８]
１－シクロプロピル－７－［４－（２，２－ジフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000181
ピペラジンを１－（２，２－ジフルオロエチル）ピペラジンで置換して手順２４に概説した手法に従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製した後、ＭＰＡスカベンジャーを用いたＤＣＭ中での撹拌を使用した。次いで試料をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって再精製して、生成物（０．０５３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率４４％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：６６０．９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 7.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.18 (tt, J = 55.6, 4.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.76 (m, 1H), 3.76 - 3.72 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.58 - 3.55 (m, 1H), 3.52 - 3.46 (m, 1H), 3.22 - 3.16 (m, 4H), 2.88 - 2.77 (m, 2H), 2.77 - 2.72 (m, 6H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.79 - 1.72 (m, 1H), 1.58 - 1.43 (m, 2H), 1.25 - 1.17 (m, 2H), 0.93 - 0.82 (m, 2H).
生成物を塩酸塩に変換した。ＥＳＩ－ＭＳ：６６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。黄色の固体としての生成物。
1H NMR (400 MHz, ピリジン-d5) δ8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.36 - 7.33 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.22 (tt, J = 55.9, 4.3 Hz, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.92 - 3.77 (m, 2H), 3.58 - 3.45 (m, 1H), 3.34 - 3.25 (m, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 4H), 3.15 - 3.03 (m, 1H), 2.90 - 2.76 (m, 3H), 2.76 - 2.70 (m, 4H), 2.56 - 2.50 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.60 - 1.43 (m, 2H), 1.18 - 1.03 (m, 2H), 0.95 - 0.80 (m, 2H).
[実施例４９]
１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－（２－オキソピペラジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000182
ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレートの調製
手順２５ａに従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１）によって精製した。得られた試料をＤＣＭに溶解し、ＭＰＡスカベンジャーを用いて１０分間撹拌した。スカベンジャーを濾別し、濾液を減圧下で蒸発させて、生成物（０．０４７ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、収率３７％）をベージュ色の粉末として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：６６６．８［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 - 8.28 (m, 1H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 2H), 3.88 - 3.79 (m, 6H), 3.78 - 3.69 (m, 4H), 3.68 - 3.56 (m, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.34 - 3.25 (m, 1H), 2.83 - 2.70 (m, 2H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.79 - 1.72 (m, 1H), 1.56 - 1.48 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－（２－オキソピペラジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
手順２５ｂに従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９５：５）によって精製して、生成物（０．０２３ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、収率５６％）をオフホワイト色の粉末として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 - 8.27 (m, 1H), 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.56 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 4H), 3.79 - 3.68 (m, 4H), 3.67 - 3.54 (m, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.09 - 3.01 (m, 2H), 2.85 - 2.69 (m, 3H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.79 - 1.70 (m, 1H), 1.60 - 1.38 (m, 2H).
[実施例５０]
３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－（オキセタン－３－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000183
１－（オキセタン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒドの調製
手順２６ａに従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１）によって精製し、ＲＰ－ＦＣＣ（ＳｉＣ１８；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって再精製して、生成物（０．０３７ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、収率２１％）をベージュ色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 8.7, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.82 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 5.13 - 5.06 (m, 2H), 5.00 - 4.94 (m, 2H).
３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－（オキセタン－３－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
手順２６ｂに従って標題化合物を合成した。残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、生成物（０．０３７ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、収率３６％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.38 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.20 - 8.18 (m, 1H), 8.10 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.80 - 5.72 (m, 1H), 5.20 (td, J = 7.2, 2.5 Hz, 2H), 4.86 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.96 - 3.87 (m, 5H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.08 - 2.95 (m, 1H), 2.89 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 1H), 1.78 - 1.63 (m, 2H).
[実施例５１]
２－［３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－１－イル］酢酸
Figure 0007110503000184
メチル２－（３－ホルミル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－１－イル）アセテートの調製
手順２７ａに従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ヘキサン：ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（０．０７３ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 8.6, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 8.0, 7.1, 0.9 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.72 (s, 3H).
メチル２－［３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－１－イル］アセテートの調製
手順２７ｂに従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１）によって精製して、生成物（０．０４３ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、収率２６％）を淡黄色のガラスとして得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５２６．７［Ｍ＋Ｈ］＋
２－［３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－１－イル］酢酸の調製
手順２７ｃに従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（Ｃ１８ＨＰ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）によって精製して、生成物（０．０３０ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、収率７１％）をオフホワイト色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.33 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 5.1, 0.9 Hz, 1H), 8.10 - 8.01 (m, 2H), 7.70 (ddd, J = 8.6, 6.9, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.94 - 3.76 (m, 5H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 2.99 - 2.80 (m, 2H), 2.75 - 2.62 (m, 1H), 2.40 (s, 6H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.71 - 1.55 (m, 2H).
[実施例５２]
１－シクロプロピル－７－｛４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル｝－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000185
ｔｅｒｔ－ブチル７－［１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレートの調製
ピペラジンをｔｅｒｔ－ブチル４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート（２．０９当量）で置換し、２．２当量のＣｓ２ＣＯ３を使用して手順２４に概説した手法に従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製した後、ＭＰＡスカベンジャーを用いたＤＣＭ中での撹拌を使用した。生成物（０．０８７ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、収率５７％）を黄色の油状物として単離した。ＡＰ－ＭＳ：７２２．９［Ｍ＋Ｈ］＋
１－シクロプロピル－７－｛４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル｝－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
手順２８に従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１）によって精製して、生成物（０．０３４ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、収率４５％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：６２２．７［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 - 8.27 (m, 1H), 8.13 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 3.83 - 3.56 (m, 6H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.16 - 3.11 (m, 2H), 2.98 (d, J = 24.0 Hz, 4H), 2.75 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 1H), 1.59 - 1.44 (m, 2H), 1.27 - 1.16 (m, 3H), 0.94 - 0.82 (m, 2H), 0.54 - 0.50 (m, 4H).
生成物を塩酸塩に変換した。ＥＳＩ－ＭＳ：６２２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。白色の固体としての生成物。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 3H), 3.62 - 3.56 (m, 3H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 4H), 2.81 - 2.70 (m, 2H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (s, 4H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.59 - 1.43 (m, 2H), 1.28 - 1.18 (m, 2H), 0.93 - 0.83 (m, 2H), 0.71 - 0.59 (m, 4H).
[実施例５３]
１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000186
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛［（１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
手順２９ａに従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（Ａｌ２Ｏ３；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１）によって精製して、生成物（５．６ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、収率９４％）を黄色の固体として得た。ＡＰ－ＭＳ：３７２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛［（１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－イル）メチル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
手順２９ｂに従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（２．４ｇ、５．０ｍｍｏｌ、収率６２％）を黄色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：４７７．６［Ｍ＋Ｈ］＋
１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
手順２９ｃに従って標題化合物を合成した。黄色の油状物としての生成物（１．６ｇ、４．２ｍｍｏｌ、収率８３％）。
ＥＳＩ－ＭＳ：３７７．５［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 - 8.23 (m, 1H), 8.18 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.71 (ddd, J = 8.6, 6.9, 1.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.36 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.63 - 3.49 (m, 5H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.63 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.51 - 1.36 (m, 1H), 1.33 - 1.18 (m, 1H).
１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］（ピペリジン－３－イル）アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンを１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンで置換し、３－ブロモピリダジンを２－ブロモ－５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール（１当量）で置換し、反応時間を一晩の加熱に短縮して手順５に概説した手法に従って標題化合物を合成した。セライトを通す濾過の後、ＭＰＡスカベンジャーを添加し、得られた混合物を１５分間撹拌した。続いて、混合物を濾過し、蒸発させた。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１）によって精製して、生成物（０．０２５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率４１％）を白色の粉末として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.79 - 3.56 (m, 5H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 1H), 1.50 - 1.38 (m, 1H).
[実施例５４]
３－（｛［（３Ｓ）－１－（２－クロロピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000187
３－（｛［（３Ｓ）－１－（２－クロロピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
手順３０に従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（０．０７６ｇ、０．１ｍｍｏｌ、収率４８％）を黄色がかった固体として得た。０．０２６ｇの試料をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって再精製して、化合物のギ酸塩（０．０１３ｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率８％）を黄色がかった固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：４８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 2H), 7.71 (ddd, J = 8.6, 6.9, 1.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 4.63 - 4.11 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.82 - 3.71 (m, 2H), 3.69 - 3.57 (m, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.37 - 1.22 (m, 1H).
[実施例５５]
１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（１，２－チアゾール－５－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000188
１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（１，２－チアゾール－５－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
２，６－ジメチルピリジン－４－カルバルデヒドを１，２－チアゾール－５－カルバルデヒド（１．２当量）で置換して手順１８に概説した手法に従って標題化合物を合成した。残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、生成物（０．０３２ｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率５０％）をベージュ色の固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.39 - 8.33 (m, 1H), 8.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 4.6, 1.3 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 8.5, 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.1, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 8.6, 3.0, 1.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 4.27 - 4.15 (m, 2H), 4.02 - 3.81 (m, 6H), 3.75 - 3.59 (m, 1H), 3.01 - 2.85 (m, 2H), 2.81 - 2.66 (m, 1H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 1.76 - 1.53 (m, 2H).
[実施例５６]
７－クロロ－１－シクロプロピル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－４－オン
Figure 0007110503000189
４，６－ジクロロピリジン－３－カルボニルクロリドの調製
手順３１ａに従って標題化合物を合成した。生成物を黄色の油状物として得（１．１ｇ、５．２ｍｍｏｌ、収率９９％）、さらに精製せずに次のステップに使用した。
エチル７－クロロ－１－シクロプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボキシレートの調製
手順３１ｂに従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ ０～１００％）によって精製して、生成物（０．３８ｇ、１．３ｍｍｏｌ、収率２５％）を黄色の固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：２９３．８［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.62 (tt, J = 7.2, 3.9 Hz, 1H), 1.32 - 1.21 (m, 5H), 1.15 - 1.08 (m, 2H).
７－クロロ－１－シクロプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボン酸の調製
手順３１ｃに従って標題化合物を合成した。生成物（０．１４ｇ、０．５ｍｍｏｌ、収率９９％）を白色の固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：２６５．８［Ｍ＋Ｈ］＋
７－クロロ－１－シクロプロピル－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－４－オンの調製
手順３１ｄに従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ ４：１）によって精製して、生成物（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ、収率４２％）を白色の固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：２２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
７－クロロ－１－シクロプロピル－４－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルバルデヒドの調製
手順３１ｅに従って標題化合物を合成した。粗生成物（０．０５３ｇ、０．２ｍｍｏｌ、収率９４％）を黄色の固体として得、次のステップに直接使用した。
ＥＳＩ－ＭＳ：２５０．９［Ｍ＋Ｈ］＋
７－クロロ－１－シクロプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルバルデヒドの調製
手順３１ｆに従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９５：５）によって精製して、生成物（０．０３６ｇ、０．２ｍｍｏｌ、収率６８％）を淡黄色の固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：２４９．９［Ｍ＋Ｈ］＋
７－クロロ－１－シクロプロピル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－４－オンの調製
（３Ｓ）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－アミンを（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－Ｎ－［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］ピペリジン－３－アミンで置換し、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒドを７－クロロ－１－シクロプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルバルデヒドで置換して手順１５に概説した手法に従って標題化合物を合成した。手順の第１および第２の段階の時間をそれぞれ週末にわたる撹拌および２４時間の撹拌に延長した。ＤＣＭでの希釈後、反応混合物をＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１）によって精製し、ＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ ９：１）によって再精製して、生成物（０．０４ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率３４％）を黄色の固体として得た。
ＡＰ－ＭＳ：５２９．７［Ｍ＋Ｈ］＋
生成物を塩酸塩に変換した。黄色の固体としての生成物。
ＥＳＩ－ＭＳ：５２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 9.14 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.95 - 7.85 (m, 2H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.91 - 3.67 (m, 3H), 3.51 - 3.38 (m, 1H), 3.07 - 2.76 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.77 - 1.60 (m, 2H), 1.37 - 1.24 (m, 2H), 1.02 - 0.90 (m, 2H).
[実施例５７]
７－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000190
手順３２に従って標題化合物を合成した。濾液をシリカで蒸発させ、ＦＣＣ（ＮＨ３：ＤＣＭ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ８：２で不活性化したＳｉＨＰ）によって精製し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって再精製して、生成物（０．０３１ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率４７％）を白色の固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：５９２．７［Ｍ＋Ｈ］＋
生成物を塩酸塩に変換した。淡黄色の固体としての生成物。
ＥＳＩ－ＭＳ：５９２．９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.15 - 6.10 (m, 1H), 3.88 - 3.72 (m, 3H), 3.68 - 3.58 (m, 3H), 3.57 - 3.51 (m, 1H), 2.85 - 2.69 (m, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.43 - 2.38 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.27 - 2.18 (m, 2H), 2.07 - 1.88 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 3H), 1.70 - 1.62 (m, 2H), 1.61 - 1.39 (m, 2H), 1.25 - 1.17 (m, 2H), 0.95 - 0.84 (m, 2H).
[実施例５８]
３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000191
３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
手順３３に従って標題化合物を合成した。残留物を水に懸濁し、凍結乾燥させて、生成物（０．０８ｇ、０．２ｍｍｏｌ、収率１４％）をベージュ色の粉末として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.11 - 8.09 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.60 (ddd, J = 8.5, 6.9, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.17 (m, 4H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 3H), 3.66 - 3.54 (m, 3H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.60 - 2.55 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.59 - 1.39 (m, 2H).
[実施例５９]
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000192
１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
手順３４に従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１）によって精製して、生成物（０．０６ｇ、０．１ｍｍｏｌ、収率５７％）をベージュ色の固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：５２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.74 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.12 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.89 - 3.50 (m, 6H), 3.47 - 3.37 (m, 1H), 2.83 - 2.65 (m, 2H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.04 - 1.90 (m, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 1H), 1.60 - 1.38 (m, 2H), 1.23 - 1.08 (m, 2H), 0.95 - 0.81 (m, 2H).
[実施例６０]
８－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000193
３－［（２－ブロモフェニル）アミノ］プロパン酸の調製
手順３５ａに従って標題化合物を合成した。粗生成物（２．７ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、収率９５％）を黄色の固体として得、それをさらに精製せずに次のステップに使用した。
８－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－オンの調製
手順３５ｂに従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ ８：２）によって精製して、生成物（０．５２ｇ、２．３ｍｍｏｌ、収率２１％）を黄色の粘着性固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：２２５．９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 7.82 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.66 (td, J = 7.1, 2.2 Hz, 2H), 2.79 - 2.64 (m, 2H).
８－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－オンの調製
手順３５ｃに従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ ５０～８０％）によって精製して、生成物（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ、収率２５％）を黄色の油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：２３９．９［Ｍ＋Ｈ］＋
８－ブロモ－１－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒドの調製
手順３５ｄに従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９５：５）によって精製して、生成物（０．０３ｇ、０．１ｍｍｏｌ、収率２３％）を茶色の固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：２６５．９［Ｍ＋Ｈ］＋
８－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
手順３５ｅに従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９３：７）、続いてＲＰ－ＦＣＣ（Ｓｉ－Ｃ１８；Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ）によって精製して、生成物（０．０１２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率９％）を無色の油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：５４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
生成物を塩酸塩に変換した。黄色の固体としての生成物。
ＥＳＩ－ＭＳ：５４７．６［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.65 - 8.57 (m, 1H), 8.41 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.38 - 8.33 (m, 1H), 8.31 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.26 - 8.22 (m, 1H), 8.22 - 8.17 (m, 2H), 8.15 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.44 - 7.29 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.67 - 4.57 (m, 1H), 4.57 - 4.41 (m, 2H), 4.31 (s, 3H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 3.73 - 3.57 (m, 1H), 3.52 - 3.40 (m, 1H), 3.11 - 2.95 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.58 - 2.48 (m, 1H), 2.17 - 2.00 (m, 2H), 1.89 - 1.69 (m, 1H).
[実施例６１]
７－クロロ－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン
Figure 0007110503000194
エチル２－（２，６－ジクロロ－５－フルオロピリジン－３－カルボニル）－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノエートの調製
手順３６ａに従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ）によって精製して、生成物（２．８ｇ、８．４ｍｍｏｌ、収率３２％）を橙色の油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：３３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 3.91 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
エチル２－（２，６－ジクロロ－５－フルオロピリジン－３－カルボニル）－３－［（プロパン－２－イル）アミノ］プロパ－２－エノエートの調製
手順３６ｂに従って標題化合物を合成した。粗生成物（１．２ｇ、３．４ｍｍｏｌ、収率９９％）を橙色の油状物として得、さらに精製せずに次のステップに使用した。
エチル７－クロロ－６－フルオロ－４－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレートの調製
手順３６ｃに従って標題化合物を合成した。生成物（０．８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をオフホワイト色の固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：３１３．９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.47 (七重線, J = 6.5 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
７－クロロ－６－フルオロ－４－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸の調製
手順３６ｄに従って標題化合物を合成した。生成物（０．６７ｇ、０．２ｍｍｏｌ、収率９０％）をオフホワイト色の固体として得、さらに精製せずに次のステップに使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.40 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.61 (七重線, J = 6.4 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
７－クロロ－６－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オンおよび６－フルオロ－７－メトキシ－１－（プロパン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オンの調製
手順３６ｅに従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ １：１）によって精製して、生成物（０．４６ｇ、０．１ｍｍｏｌ、収率８１％）を黄色の固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：２４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.88 (七重線, J = 6.7 Hz, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 2.67 - 2.59 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 7H).
および黄色の固体としての６－フルオロ－７－メトキシ－１－（プロパン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン（０．０７４ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率１３％）。
ＥＳＩ－ＭＳ：２３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.99 - 4.88 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.46 - 3.39 (m, 2H), 2.55 - 2.51 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
７－クロロ－６－フルオロ－４－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルバルデヒドおよび７－クロロ－６－フルオロ－４－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルバルデヒドの調製
手順３６ｆに従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＡｃＯＥｔ ９：１）によって精製して、生成物（０．２９ｇ、１．０ｍｍｏｌ、収率５７％）を黄色の固体として得た。
ＡＰ－ＭＳ：２６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.51 (七重線, J = 6.7 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
７－クロロ－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オンの調製
手順３６ｇに従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１）によって精製した。生成物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３）およびＲＰ－ＦＣＣ（Ｓｉ－Ｃ１８；Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ）によって再精製して、生成物（０．４０ｇ、０．７ｍｍｏｌ、収率７０％）を白色の固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：５４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.42 - 8.34 (m, 1H), 8.24 - 8.15 (m, 2H), 8.06 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.75 - 5.59 (m, 1H), 3.96 - 3.76 (m, 5H), 3.64 - 3.53 (m, 1H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 6H), 2.22 - 2.07 (m, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 1H), 1.77 - 1.57 (m, 2H), 1.53 - 1.36 (m, 6H).
[実施例６２]
６－フルオロ－７－メトキシ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン
Figure 0007110503000195
６－フルオロ－７－メトキシ－４－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルバルデヒドの調製
７－クロロ－６－フルオロ－１－（プロパン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オンを６－フルオロ－７－メトキシ－１－（プロパン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オンで置換し、６．１当量のＭｎＯ２を使用して手順３６ｆに概説した手法に従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１）によって精製して、生成物（０．０９ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：２６５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.59 - 5.48 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
６－フルオロ－７－メトキシ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オンの調製
７－クロロ－６－フルオロ－４－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルバルデヒドを６－フルオロ－７－メトキシ－４－オキソ－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルバルデヒドで置換して手順３６ｇに概説した手法に従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１）によって精製し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって再精製して、生成物（０．０２２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率１２％）を白色の固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：５４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.25 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.68 (七重線, J = 6.5 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.90 - 3.80 (m, 5H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.00 - 2.91 (m, 1H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.44 - 2.37 (m, 6H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.74 - 1.59 (m, 2H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
[実施例６３]
３－（｛［（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000196
３－（｛［（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
手順３７に従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１）によって精製した。最終化合物を水に懸濁し、凍結乾燥させて、生成物（０．１４ｇ、０．３ｍｍｏｌ、収率５３％）を淡黄色の粉末として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：４５７．５［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 4.5, 1.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.5, 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.1 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 8.6, 3.1, 1.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.03 - 3.49 (m, 12H), 2.93 - 2.80 (m, 1H), 2.80 - 2.68 (m, 1H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.07 - 1.91 (m, 4H), 1.83 - 1.69 (m, 1H), 1.68 - 1.35 (m, 2H).
[実施例６４]
１－シクロプロピル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－（モルホリン－３－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
Figure 0007110503000197
エチル２－［４－ブロモ－２－フルオロベンゾイル］－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノエートの調製
手順３８ａに従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ ２：３）によって精製して、標題生成物（１．２４ｇ、３．６ｍｍｏｌ、収率８１％）を黄色の油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：３４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル７－ブロモ－１－シクロプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの調製
手順３８ｂに従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ １：４）によって精製して、標題生成物（０．９７ｇ、３．３ｍｍｏｌ、収率８８％）を黄色の固体として得た。
ＡＰ－ＭＳ：３３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
７－ブロモ－１－シクロプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の調製
手順３８ｃに従って標題化合物を合成した。生成物（０．８ｇ、３．５ｍｍｏｌ、収率９２％）を黄色の固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：３０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
７－ブロモ－１－シクロプロピル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－オンの調製
手順３８ｄに従って標題化合物を合成した。粗生成物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ １：１）によって精製して、標題生成物（０．５２ｇ、２．０ｍｍｏｌ、収率６５％）を黄色の固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：２６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
７－ブロモ－１－シクロプロピル－４－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－カルバルデヒドの調製
手順３８ｅに従って標題化合物を合成した。標題化合物（０．４４ｇ、１．４ｍｍｏｌ、収率９１％）を橙色の固体として得た。
ＡＰ－ＭＳ：２９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
７－ブロモ－１－シクロプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルバルデヒドの調製
手順３８ｆに従って標題化合物を合成した。ＦＣＣ精製（ＳｉＨＰ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９５：５）により、生成物（０．１７ｇ、０．６ｍｍｏｌ、収率９８％）を黄色の固体として得た。
ＡＰ－ＭＳ：２９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル３－（１－シクロプロピル－３－ホルミル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル）モルホリン－４－カルボキシレートの調製
手順３８ｇに従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＨＰ；Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ １：１）によって精製して、標題生成物（０．０２４ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率５６％）を白色の固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：３９９．６［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ－ブチル３－［１－シクロプロピル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］モルホリン－４－カルボキシレートの調製
手順３８ｈに従って標題化合物を合成した。残留物をＦＣＣ（ＲＦ－Ｃ１８カラム、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、標題生成物：（０．０１７ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率４２％）を白色の固体として得た。
１－シクロプロピル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－（モルホリン－３－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンの調製
手順３８ｉに従って標題化合物を合成した。生成物（０．００９ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率６２％）を白色の固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：５７９．５［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ8.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.11 - 8.08 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 10.1, 3.3 Hz, 1H), 3.98 - 3.84 (m, 5H), 3.83 (s, 2H), 3.72 - 3.64 (m, 1H), 3.64 - 3.58 (m, 1H), 3.53 - 3.43 (m, 2H), 3.17 - 2.92 (m, 3H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.75 - 2.64 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.18 - 2.12 (m, 1H), 1.95 - 1.90 (m, 1H), 1.74 - 1.61 (m, 2H), 1.39 - 1.28 (m, 2H), 0.97 - 0.89 (m, 2H).
生物学的アッセイおよびデータ：
上記のように、本発明の化合物は、ＳＴＩＮＧモジュレーターであり、ＳＴＩＮＧ活性調節によって疾患を治療する際に有用である。本発明の化合物の生物活性は、ＳＴＩＮＧモジュレーターとしての化合物、ならびに細胞株およびｉｎ ｖｉｖｏモデルの活性を決定するための任意の適切な試験によって決定することができる。
蛍光サーマルシフトアッセイ
本発明の化合物を、蛍光サーマルシフトアッセイにおいてヒトＳＴＩＮＧに対する結合について試験した。ＳＴＩＮＧを、１６μｌの体積の５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．５で２０分間、化合物とプレインキュベートし、続いて４μｌのＳｙｐｒｏＯｒａｎｇｅ染料希釈物（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、カタログ番号Ｓ－６６５１）を添加した。最終ＳＴＩＮＧ濃度は０．１ｍｇ／ｍｌであった。熱変性を、連続ランプモードおよびランプ速度０．０３３℃／秒を用いて、２５～９９℃で、リアルタイムＰＣＲ ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ ６ Ｆｌｅｘ Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）において実施した。Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｓｈｉｆｔソフトウェア（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を使用してデータを分析した。
上記の蛍光サーマルシフトアッセイを使用すると、実施例１～６４は、以下の範囲のΔＴｍ［℃］値を示した：＋＝ΔＴｍ＜１０℃；＋＋＝ΔＴｍ＞１０℃。例えば、以下の実施例についてのＦＴＳアッセイのΔＴｍ［℃］は以下の通りである：
Figure 0007110503000198
Figure 0007110503000199
Figure 0007110503000200
ＴＨＰ－１ Ｄｕａｌレポーターアッセイ
本発明の化合物を、ＮＦ－κＢ経路およびインターフェロン制御因子（ＩＲＦ）経路の同時研究を可能にする、ＴＨＰ－１ ｄｕａｌ ｃｅｌｌｓ（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、カタログ番号ｔｈｐｄ－ｎｆｉｓ）を使用してそれらの活性について試験した。ＴＨＰ－１ ｄｕａｌ ｃｅｌｌｓは、５つのインターフェロン刺激応答エレメントおよびｃ－Ｒｅｌ結合部位の３つのコピーを有するＮＦ－κＢコンセンサス転写応答エレメントの５つのコピーに融合したＩＦＮ（インターフェロン）－β最小プロモーターの制御下の分泌型胚性アルカリホスファターゼレポーター遺伝子と共にＩＳＧ５４（インターフェロン刺激遺伝子）最小プロモーターの制御下のルシフェラーゼレポーター遺伝子を含有する。ＳＴＩＮＧアゴニストで１８時間刺激した後、培地を回収し、新鮮な細胞培養プレートに移した。ＩＲＦ経路の活性を検証するために、１０μｌの培地を５０μｌ（または４０μｌ）の発光試薬（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、カタログ番号ｒｅｐ－ｑｌ２）に添加した直後に標準的な実験用プレートリーダーを用いて発光活性を測定した。ＮＦ－κＢ経路の活性を検証するために、２０μｌ（または１０μｌ）の培地を８０μｌの検出培地（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、カタログ番号ｒｅｐ－ｑｂ２）と混合し、５％ ＣＯ２を含有する加湿雰囲気中で３７℃で２時間（または１時間）インキュベートした。次に、６３０ｎｍ（または６５５ｎｍ）での吸光度を、標準的な実験用プレートリーダーを使用して記録した。
実施例１～６４に例示されるように、本開示の化合物は、以下の範囲のＥＣ５０値を示した：＋＝ＥＣ５０≧１０μＭ；＋＋＝１μＭ＜ＥＣ５０＜１０μＭ；＋＋＋＝ＥＣ５０≦１μＭ。
Figure 0007110503000201
Figure 0007110503000202
Figure 0007110503000203
Figure 0007110503000204
Figure 0007110503000205
Figure 0007110503000206
Figure 0007110503000207
Figure 0007110503000208
Figure 0007110503000209
Figure 0007110503000210
Figure 0007110503000211
ｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍効果
実施例１の効果を、雌のＢａｌｂ／Ｃマウスにおける確立したＣＴ２６マウス結腸癌同種移植片において評価した。実施例１をＰＢＳ中の１０％カプチゾール（Captisol）で製剤化し、３回の機会で５日ごとに１回静脈内に投与した。溶液は各投与前に新たに調製した。ＣＴ２６腫瘍は実施例１による治療に対して顕著に応答し、２ｍｇ／ｋｇで中程度で有効な用量であり、３ｍｇ／ｋｇで完全に有効な用量であった（図１（ｉ）～（ｉｉｉ）を参照のこと）。両方の治療群において、対照群と比較して腫瘍成長の遅延が観察された。研究の終わりまでに、４２日目に、２および３ｍｇ／ｋｇのＥ５Ｄ×３のそれぞれで治療したマウスについて３および６匹の完全奏功を記録した。これらの群についての１１日目（各群の少なくとも９０％の動物が研究に参加した最後の日）のＴＧＩは、それぞれ５２％および８０％に達した（図２を参照のこと）。
完全奏功したマウスを再チャレンジ研究に供した。ＣＴ２６細胞を最初の接種部位と反対側の脇腹に注射した。ナイーブマウスを、腫瘍成長動態の対照として再チャレンジ研究に含めた。以前に２ｍｇ／ｋｇで投与した完全奏功の３匹のマウスの中で、それらのいずれも腫瘍を発生しなかった。以前に３ｍｇ／ｋｇで投与した完全奏功の６匹のマウスの場合、それらのうちの２匹は腫瘍を発生したが、腫瘍成長の実質的な遅延が観察された（図３（ｉ）～（ｉｉｉ）を参照のこと）。
特に、本発明は以下の項目に関する：
１．式（Ｉ）の化合物
Figure 0007110503000212
 またはその塩、立体異性体、互変異性体、もしくはＮ－オキシド
（式中、
Ｘ１はＣＲ１またはＮであり、
Ｘ２はＣＲ３またはＮであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ、ＮＲＦＣ（＝Ｏ）ＲＥ、ＮＲＦ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ、または４員から６員の、飽和、部分もしくは完全不飽和、もしくは芳香族のカルボシクリル、カルボシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、もしくはヘテロシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキルであり、上述の複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、上述の基における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されており、
Ｒ４は、５員もしくは６員の芳香族の炭素環式環もしくは複素環式環、または９員もしくは１０員の芳香族の炭素二環式環もしくは複素二環式環であり、複素環式環または複素二環式環は、少なくとも１つの窒素原子および任意選択で、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるさらなるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、上述の環式環における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されており、
Ｒ５は、５員または６員の飽和複素環式環であり、前記複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＹで置換されており、
ＲＮは、Ｈ、ＣＨ３、ＨＯ（Ｃ＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、または３員もしくは４員の飽和のカルボシクリルもしくはヘテロシクリルであり、前記複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、上述の基における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されており、
ＲＡは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３－アルキル、Ｃ１～Ｃ３－アルコキシ、または３員から６員の飽和、部分もしくは完全不飽和、もしくは芳香族のカルボシクリルもしくはヘテロシクリルであり、上述の複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、上述の基における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されており、
ＲＣおよびＲＤは、独立して、Ｈ、またはＣ１～Ｃ２－アルキルであるか、あるいは
ＲＣおよびＲＤは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員または６員の、飽和、部分または完全不飽和、または芳香族の複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、複素環式環における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されており、
ＲＥは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、フェニル、ベンジル、ＯＲＧ、もしくはＮＲＨＲＩ、または５員もしくは６員の飽和、部分もしくは完全不飽和のヘテロシクリルであり、前記複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、上述の基における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＦで置換されており、
ＲＦは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、フェニル、ベンジル、またはＣ（＝Ｏ）ＮＲＨＲＩであり、
ＲＧは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、または５員もしくは６員の芳香族のカルボシクリル、カルボシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキルであり、上述の複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、
ＲＨおよびＲＩは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、または５員もしくは６員の芳香族のカルボシクリル、カルボシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキルであり、上述の複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であるか、あるいは
ＲＨおよびＲＩは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５員または６員の、飽和、部分または完全不飽和、または芳香族の複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、複素環式環における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されており、
ＲＸは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、Ｃ１～Ｃ２－アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）ＲＥであるか、または２つのＲＸは＝Ｏを形成し、
ＲＹは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、Ｃ１～Ｃ２－アルキル－ＯＨ、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ２－アルコキシ、ＮＲＣＲＤ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＣＲＤ、Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ、または５員もしくは６員の飽和、部分もしくは完全不飽和、もしくは芳香族のカルボシクリル、カルボシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキルであり、上述の複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、上述の基における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されているか、または２つのＲＹは＝Ｏを形成するか、または同一もしくは隣接する炭素原子に結合している２つのＲＹは、３員炭素環式環を形成することができる）。
２．ＲＡがＨである、項目１に記載の化合物。
３．ＲＮが、Ｈ、ＣＨ３またはシクロプロピル、好ましくはＣＨ３である、項目１または２に記載の化合物。
４．Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がＨである、項目１から３のいずれか１つに記載の化合物。
５．Ｒ５が６員の飽和複素環式環であり、前記複素環式環が、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子が、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子が、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＹで置換されている、項目１から４のいずれか１つに記載の化合物。
６．Ｒ５がピペリジンであり、ピペリジン環における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子が、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＹで置換されている、項目１から５のいずれか１つに記載の化合物。
７．Ｒ５がピペリジンであり、ピペリジン環における各々の置換可能な炭素原子が、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＹで置換されており、ピペリジン環における窒素原子が、好ましくは、ピリジニルであるＲＹで置換されている、項目１から６のいずれか１つに記載の化合物。
８．Ｒ４がピリジニルであり、環式環における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子が、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されている、項目１から７のいずれか１つに記載の化合物。
９．Ｘ１がＣＲ１であり、
Ｘ２がＣＲ３であり、
Ｒ１およびＲ３が好ましくはＨである、項目１から８のいずれか１つに記載の化合物。
１０．式（Ｉ）による化合物が、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［１－（ピリダジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（２－メトキシピリミジン－５－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（３－ブロモピリジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－クロロピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（２－クロロピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（２－メトキシピリジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２－エチルピリジン－４－イル）メチル］［１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－６－フルオロ－１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、メチル１－［１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンおよび１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンからなる群から選択される、項目１から９のいずれか１つに記載の化合物。
１１．式（Ｉ）による化合物が、好ましくは、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－６－フルオロ－１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンおよび１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンからなる群から選択される、項目１から１０のいずれか１つに記載の化合物。
１２．項目１から１１のいずれか１つに記載の、薬学的に有効な量の化合物および任意選択で薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
１３．薬剤に使用するための、項目１から１１のいずれか１つに記載の化合物または項目１２に記載の医薬組成物。
１４．がん、前がん状態症候群、および感染性疾患からなる群から選択される疾患の治療に使用するため、または免疫原性組成物に使用するため、もしくはワクチンアジュバントとして使用するための、項目１から１１のいずれか１つに記載の化合物または項目１２に記載の医薬組成物。
１５．炎症性疾患、アレルギー性疾患、および自己免疫疾患からなる群から選択される疾患の治療に使用するための、項目１から１１のいずれか１つに記載の化合物または項目１２に記載の医薬組成物。

Claims (16)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 0007110503000213
     またはその塩、立体異性体、互変異性体、もしくはＮ－オキシド
    （式中、
    Ｘ１はＣＲ１またはＮであり、
    Ｘ２はＣＲ３またはＮであり、
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ、ＮＲＦＣ（＝Ｏ）ＲＥ、ＮＲＦ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ、または４員から６員の、飽和、部分もしくは完全不飽和、もしくは芳香族のカルボシクリル、カルボシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、もしくはヘテロシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキルであり、前記複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、前記基における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されており、
    Ｒ４は、５員もしくは６員の芳香族の炭素環式環もしくは複素環式環、または９員もしくは１０員の芳香族の炭素二環式環もしくは複素二環式環であり、前記複素環式環または複素二環式環は、少なくとも１つの窒素原子および任意選択で、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるさらなるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、前記環式環における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されており、
    Ｒ５は、５員または６員の飽和複素環式環であり、前記複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＹで置換されており、
    ＲＮは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ＨＯ（Ｃ＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、または３員もしくは４員の飽和のカルボシクリルもしくはヘテロシクリルであり、前記複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、前記基における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されており、
    ＲＡは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３－アルキル、Ｃ１～Ｃ３－アルコキシ、または３員から６員の飽和、部分もしくは完全不飽和、もしくは芳香族のカルボシクリルもしくはヘテロシクリルであり、前記複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、前記基における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されており、
    ＲＣおよびＲＤは、独立して、Ｈ、またはＣ１～Ｃ２－アルキルであるか、あるいは
    ＲＣおよびＲＤは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員または６員の、飽和、部分または完全不飽和、または芳香族の複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、前記複素環式環における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されており、
    ＲＥは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、フェニル、ベンジル、ＯＲＧ、もしくはＮＲＨＲＩ、または５員もしくは６員の飽和、部分もしくは完全不飽和のヘテロシクリルであり、前記複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、前記基における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＦで置換されており、
    ＲＦは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、フェニル、ベンジル、またはＣ（＝Ｏ）ＮＲＨＲＩであり、
    ＲＧは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、または５員もしくは６員の芳香族のカルボシクリル、カルボシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキルであり、前記複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、
    ＲＨおよびＲＩは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、または５員もしくは６員の芳香族のカルボシクリル、カルボシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキルであり、前記複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であるか、あるいは
    ＲＨおよびＲＩは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５員または６員の、飽和、部分または完全不飽和、または芳香族の複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、前記複素環式環における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されており、
    ＲＸは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、Ｃ１～Ｃ２－ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ２－アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）ＲＥであるか、または２つのＲＸは＝Ｏを形成するか、または２つのＲＸは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員から５員の、飽和、部分もしくは完全不飽和、もしくは芳香族の炭素環式環を形成し、
    ＲＹは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、Ｃ１～Ｃ２－アルキル－ＯＨ、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ２－アルコキシ、ＮＲＣＲＤ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＣＲＤ、Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ、または５員もしくは６員の飽和、部分もしくは完全不飽和、もしくは芳香族のカルボシクリル、カルボシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリル－Ｃ１～Ｃ２－アルキルであり、前記複素環式環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子は、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、前記基における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されているか、または２つのＲＹは＝Ｏを形成するか、または同一もしくは隣接する炭素原子に結合している２つのＲＹは、３員炭素環式環を形成することができる）。
  2. ＲＡがＨである、請求項１に記載の化合物。
  3. ＲＮが、Ｈ、ＣＨ３またはシクロプロピルである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がＨである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ５が６員の飽和複素環式環であり、前記複素環式環が、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を含み、前記Ｎ原子および／またはＳ原子が、独立して、酸化されているか、または非酸化であり、各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子が、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＹで置換されている、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ５がピペリジンであり、ピペリジン環における各々の置換可能な炭素またはヘテロ原子が、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＹで置換されている、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ５がピペリジンであり、ピペリジン環における各々の置換可能な炭素原子が、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＹで置換されており、ピペリジン環における前記窒素原子が、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されている、ピリジニルであるＲＹで置換されており、ＲＸ がメチルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ４がピリジニルであり、前記環式環における各々の置換可能な炭素原子が、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の同じもしくは異なる置換基ＲＸで置換されている、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｘ１がＣＲ１であり、
    Ｘ２がＣＲ３であり、
    Ｒ１およびＲ３ がＨである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 式（Ｉ）による化合物が、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［１－（ピリダジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［１－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（２－メトキシピリミジン－５－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（３－ブロモピリジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－クロロピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（２－クロロピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（２－メトキシピリジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２－エチルピリジン－４－イル）メチル］［１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－６－フルオロ－１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、メチル１－［１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－メトキシ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（５－ブロモピリミジン－２－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
    ３－（｛［５，５－ジフルオロ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（２－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（ピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－メトキシ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－（ピペラジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－７－［４－（２，２－ジフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－（２－オキソピペラジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－（オキセタン－３－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、２－［３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－１－イル］酢酸、および１－シクロプロピル－７－｛４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル｝－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンからなる群から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 式（Ｉ）による前記化合物が、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－７－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－６－フルオロ－１－メチル－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－メトキシ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－メトキシ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン
    １－シクロプロピル－６－フルオロ－７－［（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－イル］－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－（ピペラジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、および１－シクロプロピル－７－｛４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル｝－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オンからなる群から選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 式（Ｉ）による化合物が、１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（２－クロロピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（１，２－チアゾール－５－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－１－シクロプロピル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－４－オン、７－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１－シクロプロピル－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、１－シクロプロピル－６－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、８－ブロモ－１－メチル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、７－クロロ－６－フルオロ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン、６－フルオロ－７－メトキシ－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－１－（プロパン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－オン、３－（｛［（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル］［（３Ｓ）－１－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］アミノ｝メチル）－１－メチル－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン、および１－シクロプロピル－３－（｛［（３Ｓ）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル］［（２－メチルピリジン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－７－（モルホリン－３－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－４－オン；
    からなる群から選択される化合物である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 請求項１から１２のいずれか一項に記載の、薬学的に有効な量の化合物および任意選択で薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
  14. 薬剤に使用するための請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. がん、前がん状態症候群、および感染性疾患からなる群から選択される疾患の治療に使用するため、または免疫原性組成物に使用するため、もしくはワクチンアジュバントとして使用するための請求項１３に記載の医薬組成物。
  16. 炎症性疾患、アレルギー性疾患、および自己免疫疾患からなる群から選択される疾患の治療に使用するための請求項１３に記載の医薬組成物。
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