JP7202374B2 - 弁付き導管 - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１０月３１日に出願された米国仮出願第６２／５７９７５２号の利益を主張して２０１８年９月１２日に出願された米国特許出願第１６／１２９６７３号明細書に対する優先権の利益を主張するものであり、上記特許出願の内容全体を参照により本明細書に援用する。

本開示は、概して、人工弁に関し、より詳細には、内部に弁構造を有する導管を含む装置、システム、及び、方法に関する。

補綴心臓弁の開発では、自然弁の機能や性能に似せる試みがなされてきた。可撓性のある小葉（leaflet）が比較的強固な枠に機械的に連結されることがあり、移植された際には、この枠が小葉を支持し寸法安定性を与える。補綴心臓弁は、短期的には血行動態・生体力学的に優れた性能を発揮することが可能だが、石灰化や弁尖破壊などの欠陥を生じやすく、その場合には再手術や再交換が必要になる。

小葉は通常、小葉を支持構造に固定する何らかの手段を要する。生体内では、上流圧が下流圧を超えると小葉が開き、下流圧が上流圧を超えると小葉が閉じる。小葉の開放端は下流圧の影響によって接合し、人工心臓弁を閉じて、下流の血液が人工心臓弁を逆流するのを防ぐ。

小葉の開閉で繰り返し負荷がかかる状態にあり、人工心臓弁の耐久性は小葉、枠、枠に小葉を結合させる装着部の間の負荷分散に幾分依存する。小葉の機械的破損は、例えば、可撓性の小葉が比較的強固な枠によって支持される取付け部の縁で生じ得る。小葉の開閉で繰り返し負荷がかかることによって、疲労、クリープ疲労などの機序により材料破損が引き起こされるが、これは小葉の材質に幾分依存する。

小葉を導管内部に結合させるために幾つもの製造技術が用いられてきたが、これらの製造技術には、手間がかかる、及び／又は欠陥を生じやすい可能性がある。加えて、例えば米国特許出願公開第２０１６／００１００９３９号明細書に示されたような小葉の機械的固定は、血栓形成の一因となることがある。したがって、長期耐久性を有し、且つより製造し易い、導管及び弁構造を包合する弁付き導管が強く求められている。

以下に記載される実施形態は、弁付き導管の装置、システム、及び方法に関する。

一例によると（「実施例１」）、弁付き導管は、内面と外面とを有する導管と、該導管内の血栓形成を軽減するように該導管の内面に配置される内側部分及び該導管の外面に非機械的に付着される外側部分を有する少なくとも１つの小葉と、を含む。

実施例１に加えて、別の例によると（「実施例２」）、少なくとも１つの小葉の外側部分は、接着剤、熱接合又は化学的接合によって導管の外面に付着されている。

実施例１～２の何れかに加えて、別の例によると（「実施例３」）、導管は洞を含まない。

実施例１～２の何れかに加えて、別の例によると（「実施例４」）、導管は機械的結合を含まない。

実施例１～４の何れかに加えて、別の例によると（「実施例５」）、少なくとも１つの小葉の外側部分が導管の外面に装着されており、装着は無縫合である。

実施例１～５の何れかに加えて、別の例によると（「実施例６」）、少なくとも１つの小葉の外側部分が、導管の外面に接着フィルム層によって付着されている。

実施例６に加えて、別の例によると（「実施例７」）、接着フィルムは導管の周囲に配置される。

実施例６～７の何れかに加えて、別の例によると（「実施例８」）、導管及び接着フィルムの周囲に配置された可撓性フィルムを更に含む。

実施例８に加えて、別の例によると（「実施例９」）、可撓性フィルムは延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）を含み、接着フィルムはフッ化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）を含む。

実施例８～９の何れかに加えて、別の例によると（「実施例１０」）、可撓性フィルムによって導管に結合される支持枠を更に含む。

実施例１０に加えて、別の例によると（「実施例１１」）、支持枠はポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）で形成される。

実施例１～１１の何れかに加えて、別の例によると（「実施例１２」）、導管の外面に、少なくとも１つの小葉に隣接して配置された少なくとも１つの放射線不透過性マーカーを更に含む。

実施例１～１２の何れかに加えて、別の例によると（「実施例１３」）、導管の内面は径が一定であり、巨視的な妨害物を含まない。

実施例１～１３の何れかに加えて、別の例によると（「実施例１４」）、少なくとも１つの小葉は導管内の長さ方向に沿った長手方向位置に配置されており、かつ、導管は、少なくとも１つの小葉が配置された該長手方向位置と、その隣接する近位部及び遠位部とを通して、径が一定である。

一例によると（「実施例１５」）、弁付き導管は、内面、外面、近位部および遠位部を有する導管と、導管の内面と外面との間に開口を有する小葉装着部と、導管内での血栓形成を軽減するため、導管の内面又は外面を機械的に改変することなく導管の外面に装着される装着区域を有する少なくとも１つの小葉とを含む。

実施例１５に加えて、別の例によると（「実施例１６」）、少なくとも１つの小葉は３つの小葉を有し、３つの小葉は導管の内部において間隙によって互いに分離されている。

実施例１６に加えて、別の例によると（「実施例１７」）、導管は、導管の内面において３つの小葉の間に間隙を形成するため、小葉の各々の装着区域で小葉を分離する交連間隙（commissure gap）を含む。

実施例１５～１７の何れかに加えて、別の例によると（「実施例１８」）、装着区域は、接着剤、熱接合又は化学的接合によって、導管の外面に装着される。

実施例１５～１８の何れかに加えて、別の例によると（「実施例１９」）、装着区域は、第１の部分と第２の部分とを含み、第１の部分は、導管の外面の近位部に装着され、第２の部分は、導管の外面の遠位部に装着される。

実施例１５～１９の何れかに加えて、別の例によると（「実施例２０」）、小葉装着部は導管の一部であり、小葉装着部は導管の残りの部分よりも密度が高い。

実施例１５～２０の何れかに加えて、別の例によると（「実施例２１」）、弁付き導管は、導管内の血流の方向を示すために、導管の外面上に方向表示を更に含む。

一例によると（「実施例２２」）、右室流出路及び／又は主肺動脈の部分的又は完全な再建が望まれる場合に、自己肺動脈弁又は以前に移植された肺動脈弁導管の交換に起因する血栓形成を減少させる方法は、遠位端、近位端、内部、外部、及び小葉装着部を有する人工導管と、導管の外側に配置される部分と導管の内側に配置される部分とを有する少なくとも１つの可撓性人工小葉とを含み、導管の外側にある小葉部分は、装着部において導管の外部に装着され、導管の装着部には穿孔がない、医療機器を提供する工程と、前記医療機器を手術により移植する工程とを含む。

一例によると（「実施例２３」）、右室流出路及び／又は主肺動脈の部分的又は完全な再建が望まれる場合に、自己肺動脈弁又は以前に移植された肺動脈弁導管を交換する方法は、人工導管と、生理用食塩水で洗い流され、予備凝固処理（pre-clotted）されてない人工導管に装着された少なくとも１つの可撓性人工弁小葉とを備える医療機器を提供する工程と、医療機器を手術で移植する工程とを含む。

一例によると（「実施例２４」）、右室流出路及び／又は主肺動脈の部分的又は完全な再建が望まれる場合に、自己肺動脈弁又は以前に移植された肺動脈弁導管を交換する方法であって、生理用食塩水で洗い流され、かつ、予備凝固処理されてない医療機器であって、非生物学的導管と、非生物学的導管に装着された少なくとも１つの非生物学的可撓性ポリマー弁小葉とを含む医療機器を提供する工程と、医療機器の流入及び流出領域を特定する工程と、移植時に冠れん縮のリスクがないことを確保するため、冠動脈の意図した場所にアクセスする工程と、軽く張った状態で、流入導管及び／又は流出導管を任意で移植に適した長さにトリミングする工程と、医療機器を装着する工程とを含む。

一例によると（「実施例２５」）、弁付き導管用の梱包インサートは、折り畳まれて一以上の支持部を形成し、かつ、該弁付き導管内に挿入されて該弁付き導管内で一以上の小葉を支持するように構成されている支持構造を含んでなる。

上記実施例は一例として示され、本開示によって別途明示されない限り、本発明の何れかの概念の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。

添付図面は本開示の更なる理解のために含まれ、本明細書に組み込まれて一部を構成し、実施形態を示しており、解説と共に本開示の原理を説明するのに役立つ。

図１Ａは、ある実施形態に係わる弁付き導管の例を図示する。 図１Ｂは、図１Ａに示された弁構造の閉鎖状態の内部下流図を示す。 図２は、ある実施形態に係わる、弁付き導管の別の例を図示する。 図３は、ある実施形態に係わる、弁付き導管の別の例の断面図である。 図４Ａは、ある実施形態に係わる、弁付き導管で用いられる導管の切断パターンの一例を図示する。 図４Ｂは、ある実施形態に係わる、弁付き導管で用いられる導管の切断パターンの別の例を図示する。 図４Ｃは、ある実施形態に係わる、弁付き導管で用いられる導管の切断パターンの更に別の例を図示する。 図５は、ある実施形態に係わる、弁付き導管で用いられることがある小葉の一例を図示する。 図６Ａは、ある実施形態に係わる、小葉の導管への装着工程の例を図示する。 図６Ｂは、図６Ａに示される小葉の導管への装着工程の別の例を図示する。 図６Ｃは、図６Ａ～図６Ｂに示される小葉の導管への装着工程の更に別の例を図示する。 図７Ａは、ある実施形態に係わる、展開構成の弁付き導管の梱包インサートの例を図示する。 図７Ｂは、図７Ａに示す梱包インサートの折り畳まれた構成の側面図である。 図７Ｃは、図７Ａ～７Ｂに示す梱包インサートの折り畳まれた構成の上面図である。 図８は、本開示の実施形態に係わる機器と比較した従来技術の機器における血栓反応の例を示す。

当業者には当然のことながら、本開示の各種局面は意図する機能を実施するよう構成されたいかなる数の方法及び装置によって実現されてもよい。また、本明細書中で参照される添付の図面は正確な縮尺ではなく、本開示の各種側面を説明するために誇張されることがあり、故に、図面は制限するものとして解釈されるべきではないことに注意されたい。

本明細書中の実施形態は、各種教義や信念に基づいて記載されることがあるが、記載される実施形態は、理論により縛られるべきではない。例えば、本明細書中で実施形態は人工弁付き導管に関して記載される。しかしながら、本開示の範囲内の実施形態は、同様の構造及び／又は機能を有する如何なる弁付き導管、弁構造にも適用できる。さらに、本開示内の範囲内の実施形態は、心臓以外にも適用できる。

本明細書中の実施形態は、人工弁として機能し得る弁構造を有する導管の各種装置、システム、及び、方法を含む。肺動脈弁及び対応する肺動脈の一部を交換するために用いることができるがこれに限られない。弁構造は、一方向弁として機能する一以上の小葉と、導管腔が形成された導管とを含むことがある。小葉は流圧差に応じて、開放して流れを可能にし、閉鎖することで導管腔を塞ぎ、流れを止める。

図１Ａは、実施形態に係わる弁付き導管１００の一例を示す。弁付き導管１００は導管１０２を含み、導管１０２内には弁構造１０４が配される。導管１０２は、弁構造１０４が一方向への流れを可能にするように、上流端及び下流端を含み得る。

非制限的な例として、弁付き導管１００は、左心低形成症候群の治療として実施されることが多いノーウッド手術後、右心室を肺動脈に接続するシャントとして用いられることがある。非制限的な一例では、弁付き導管１００は、小児患者の右心室流出路閉塞（ＲＶＯＴ）の矯正又は再建手術に適用することができる。再建手術は、ファロー四徴症、総動脈幹症、右旋性大血管転位、純型肺動脈閉鎖又は大動脈弁疾患などの先天性心疾患に必要となることがある。また、弁付き導管１００は、以前に移植されたホモグラフト又は機能不全或いは機能が不十分となった弁付き導管の交換に適用されることがある。さらに、弁付き導管１００は、心臓の他の部位を含む、広範囲の心疾患に適用されることがある。概して、本開示中で用いられる「遠位」という用語は弁付き導管１００の流出端（遠位端）又は弁付き導管１００の流出方向を意味し、一方、「近位」という用語は弁付き導管１００の流入端、又は弁付き導管１００の一次流とは逆の方向を意味する。

図１Ｂは、図１Ａに示される弁構造１０４の閉鎖状態の内部下流図を図示する。弁構造１０４は、導管１０２内部に延長する小葉１０６を含む。図１Ｂでは３つの小葉１０６が示されるが、弁構造１０４は１、２、４、５、６、７、８又はそれ以上の数の小葉１０６を含むことがある。図１Ｂに示されるように、閉鎖状態では、小葉１０６は導管１０２の中心１０８に向かって閉じる。開放状態では、血液が弁構造１０４を通過し得るため、小葉１０６は導管１０２の内面１１０に向かって押される。小葉１０６は、図１Ｂに示されるように、導管１０２の内面１１０が実質的に平滑な内側を有し、内径が実質的に一定である態様（例えば、洞を含まない、及び／又は、導管１０２の壁厚に追加される厚さが５％未満である）で、弁構造１０４や導管１０２に結合されることができる。

導管１０２の実質的に平滑な内面１１０は、導管１０２の流れ面（内面１１０）に内側又は外側に向かった隆起を含まない。導管１０２は洞を含まない。洞は、周辺領域よりも大きな内径を有する導管領域である。図１Ｂに示されるように、導管１０２は洞を全く含まない。

加えて、図３～６を参照して更に説明するように、導管１０２の内面１１０は、小葉１０６を導管１０２に装着するために機械的に改変されていない。より具体的には、他の機器では小葉の装着に用いられた縫合糸に関連した孔やその他の穿孔がみられることがあるが、導管１０２の内面１１０は孔やその他の穿孔を全く含まない。図３～６を参照して更に詳述するように、小葉１０６は、導管１０２を穿刺することなく、或いは、小葉１０６を導管１０２に取り付けるために導管１０２を機械的に改変することなく導管１０２に装着される。導管１０２に小葉１０２の装着のために機械的改変がないため（例えば、孔又は縫合がない）、例えば、導管１０２を通過する血流を改変させないことで、有利に血栓形成の機会を減少させる。

ある一定の実施形態では、導管１２０の内面１１０は、図１Ｂに示されるように、径が一定であり、肉眼で見えるような巨視的な妨害物が全くみられない。加えて、小葉１０６は、導管１０２内の、導管１０２の長さに沿った長手方向の位置に配置されることがあり（例えば、図１Ａに示されるように）、導管１０２は、小葉１０６が配置された長手方向の位置と、導管１０２の隣接近位部及び隣接遠位部とで、径が一定である。

図１Ｂに示されるように、各小葉１０６の間に間隙１１２が存在する。間隙１１２によって、導管１０２を通った逆流が可能になる。逆流が発生することで、小葉１０６の裏側で血栓形成を引き起こし得る血液滞留の機会が減少する。間隙１１２は、逆流による漏れが最小になり、導管１０２を通して血液を送り出す患者の心臓への負担を増加させないような大きさとされる。間隙１１２は、図４Ａ～４Ｃに詳細が示されるように、導管１０２内の間隙１１２と関連する。

洞がないこと、機械的改変がないこと（例えば、縫合、リベット、ピン、ステープル又は同様の装着機構などによる機械的結合がない）、及び、小葉１０６間の間隙１１２は、各々が、そして組み合わさって、形成の機会を減少させる。例えば、小葉１０６を導管に結合させる機械的改変がないこと（例えば、縫合、リベット、ピン、ステープル又は同様の装着機構がない）で、導管１０２を通る血流の乱流の機会を減少させ、その結果として血栓形成の機会を減少させる。加えて、導管１０２内に洞がないことで、導管１０２内に血液が滞留する機会を減少させ、その結果として血栓形成の機会を減少させる。さらに、小葉間の間隙１１２によって逆流を可能にすることで、血流を滞留させる可能性のある導管１０２領域を洗い流し、その結果として血栓形成の機会を減少させる。

図２は、ある実施形態に係わる弁付き導管１００の別の例を図示する。弁付き導管１００は、導管１０２と、弁１０４とを含む。導管１０２は、流入部２１２と流出部２１４とを含む。導管１０２上の矢印で示されるように、弁１０４は、流入部２１２から流出部２１４へ導管１０２を通って血液が流れるように構成される。矢印は、医師が方向を決めて適切な移植を行えるように、導管１０２内での血流の方向を示す、導管１０２上に印刷してあるデザイン上の特徴であってもよい。矢印（方向表示）は、複数の異なる形状、大きさ、長さであってもよく、他に考慮すべき事項を含んでいてもよい。

図１の関連で上述したように、弁１０４は、一以上の小葉（図示されず）を含む。小葉は、弁１０４に結合又は装着されることがある。本明細書で用いられる「結合」という用語は、接合、接続、装着、付着、固定又は接着を意味する。小葉は、導管１０２の外面に接着剤、熱接合、化学的接合などによって（例えば、非機械的に）付着される。これによって、装着のために小葉又は導管１０２の面を穿刺又は機械的に改変することなく、小葉は導管１０２に装着又は結合される。ある一定の事例では、小葉は、接着フィルム２１６によって、導管１０２に装着、付着、固定又は接着される。また、縫合糸が導管１０２に部分的に配置される（例えば、導管１０２の内腔には入り込まない）限りにおいて、小葉を導管１０２の外面に装着するのに縫合糸が用いられることはある。

接着フィルム２１６は、導管１０２の周囲に巻き付けられた切れ目のない又は断続的な層となりうる。緻密領域が導管１０２の弁領域３５０内にあるとした場合、小葉１０６を導管１０２の外面に結合させるため、接着フィルム２１６は、導管１０２の緻密部（図３を参照して説明）及び／又は緻密領域外で、導管１０２の周囲に配置又は巻き付けられる。他の実施形態では、接着フィルム２１６が、導管１０２の弁領域３５０及び導管１０２の弁領域３５０外に配置され得る。また、幾つかの実施形態では、導管１０２全体を覆うことがある。

例えば、接着剤、熱接合、化学的接合などによって小葉を導管１０２の外面に結合又は装着することで、血栓及び／又は組織沈着を防ぐための長期に渡る抗凝血薬療法を実施しなくとも、導管径及び有効弁開口面積（ＥＯＡ）が維持される。加えて、このように小葉を導管１０２に結合することで、石灰化、鉱化への耐性を補い、血栓形成を最小限に抑える。

図３は、ある実施形態に係わる弁付き導管１００の別の例の断面図である。弁付き導管１００は導管１０２を含み、導管１０２は、内面３１８、外面３２０、近位（又は流入）部２１２、及び、遠位（又は流出）部２１４を有する。導管１０２は、導管１０２の内面３１８と外面３２０との間に開口３２４を有する小葉装着部３２２を含む。小葉装着部３２２は、導管１０２の一体部位でもよい。

弁付き導管は、導管１０２内で導管の中心１０８に向かって延びる小葉１０６も含む。図３に示されるように、小葉１０６は、導管１０２の外面３２０に付着される。小葉１０６は、図３に示されるように、導管１０２の外に配置される部分、開口３２４を通過する部分、及び、導管１０２内に配置される部分を含むことがある。小葉１０６は、接着フィルム２１６によって導管１０２の外面３２０に付着される。接着フィルム２１６は、小葉装着部３２２の境界内に配置されることがある。加えて、小葉装着部３２２は、導管１０２の近位（又は流入）部２１２及び遠位（又は流出）部２１４と比べて緻密になっていることがある。

小葉装着部３２２は、導管２００が取り扱い中や使用中にその形状を保てるよう緻密化及び／又は硬化がなされていることがある。緻密化は、選択された位置において、加熱及び／又は加圧などによって材質を選択的により緻密にする工程を意味する。ある一定の実施形態では、導管１０２は延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）により形成される。ｅＰＴＦＥは比較的多孔性があると言えるため、緻密化によって、多孔性が減少し、その領域がより硬化される。

弁付き導管１００はまた、導管１０２と接着フィルム２１６の周囲に配置された可撓性フィルム３２６を含む。可撓性フィルム３２６は、ある一定の実施形態では、一以上の層からなる可撓性フィルム３２６のことがある。可撓性フィルム３２６は、導管１０２及び接着フィルム２１６の周りに複数回巻き付けられることがある。可撓性フィルム３２６は、導管１０２の強度及び／又は小葉１０６の導管１０２への装着を高めるために必要に応じて巻き付けられることがある。小葉装着部３２２が導管１０２の弁領域３５０内にあるとした場合、小葉１０６を導管１０２の外面３２０に結合させるため、接着フィルム２１６は、導管１０２の小葉装着部３２２（図３を参照して説明）及び／又は小葉装着部３２２外に配置される、又は、導管１０２の周囲に巻き付けられる。他の実施形態では、接着フィルムが、導管１０２の弁領域３５０及び導管１０２の弁領域３５０外に配置され得る。また、幾つかの実施形態では、導管１０２全体を覆うことがある。

可撓性フィルム３２６は、例えば、柱強度を導管１０２に加えることで導管１０２の長手方向の抗張力を強化し、小葉１０６が導管１０２内に固定されることを確実にする。ある一定の実施形態では、上述したように、導管１０２はｅＰＴＦＥのことがある。特に適しているのが伸長・弾性性能のあるｅＰＴＦＥグラフトである。ｅＰＴＦＥグラフトは切れ目のない管腔面を有し、面の平滑性を犠牲にすることなく各種長さが提供される。このため、導管１０２の内面３１８（管腔流れ面）によれを生じさせることなく、導管１０２の外面３２０を解剖学的構造に適合するように伸長することができる。可撓性フィルム３２６もｅＰＴＦＥでもよく、接着フィルム２１６はフッ化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）製とする。可撓性フィルム３２６と接着フィルム２１６とを組み合わせて用いることにより、小葉１０６が導管１０２に（例えば、熱的に）接着され得る。

ある一定の実施形態では、弁付き導管１００は、可撓性フィルム３２６によって導管１０２に結合された支持枠３２８も含むことがある。支持枠３２８は、圧迫を防ぐ、或いは、解剖学的な圧縮力によって引き起こされる導管１０２や弁１０４の圧迫を減少させることができる。加えて、支持枠３２８は、一定の実施形態では、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）で形成されている。これらの事例では、支持枠３２８は放射線を透過し、故に、医師は、支持枠３２８が他の素材で形成された場合と比べて、小葉１０６及び小葉装着部３２２の位置をよりよく視認できる。小葉１０６及び／又は小葉装着部３２２を可視化することで、医師が導管１０２を目的の位置に正確に場所を決めて配置する技術を向上させ得る。別の事例では、支持枠３２８は放射線不透過の材料で形成される。

支持枠３２８は放射線不透過であっても、不透過でなくてもよい。一定の事例では、弁付き導管１００は、術後に導管１０２の弁領域３５０のＸ線透視下での可視化を補助するために、一以上の放射線不透過性マーカー３３０を含むことがある。一以上の放射線不透過性マーカー３３０は、導管１０２の外面３２０上で小葉１０６に隣接して配置され得る。一定の実施形態では、図３に示されるように、弁付き導管１００は放射線不透過性マーカー３３０を小葉１０６及び小葉装着部３２２の長手方向の両側に含むことがある。このように、医師が小葉１０６及び小葉装着部３２２を目的の位置に精密に配置するためにマーカーがある。放射線不透過性マーカー３３０は、一定の実施形態では、導管１０２の周囲に巻き付けられた放射線不透過素材（例えば、金）の連続又は不連続の帯である。

図４Ａは、単一の導管構成部が利用される実施形態に係わる、弁付き導管で用いられる導管１０２の切断パターン４３２の例を図示する。切断パターン４３２は複数の分離したスリット４３４を含む（例えば、図３に示される開口３２４を形成する）。スリット４３４は、導管１０２に結合される小葉（図示せず）の数に対応する。例えば図６Ａ～６Ｃに詳細が示されるように、１以上の小葉がスリット４３４に配置され、小葉の一部が導管１０２に付着されてもよい。図４Ａに示されるように、切断パターン４３２中のスリット４３４はつながっていない。つまり、組み立ての際、導管１０２は複数片に分離されず、単一の導管構成部が用いられる。図４Ａには２つのスリット４３４が示されるが、切断パターン４３２は追加スリット（例えば、三尖弁に対して３つのスリット、４つのスリットなど）を有することがある。スリット４３４は、レーザー切断、手動切断、その他類似の方法で形成され得る。

スリット４３４は、間隙１１２によって分離される。上述したように、スリット４３４は、導管１０２に結合される小葉（図示せず）の数に対応する。間隙１１２は、導管１０２内の小葉間の分離に対応する（例えば、交連ポスト領域）。小葉が閉じると（例えば、弁の閉鎖）、図１に示されるように小葉間に空間ができる。スリット４３４及び間隙１１２は、導管１０２に結合される小葉の数に対応する。間隙１１２は、弁の閉鎖時に、血液が小葉の裏側の領域を洗い流すことを可能にする。逆流が発生することで、小葉裏側で血栓形成を引き起こし得る血液滞留の機会が減少する。間隙１１２は、逆流による漏れが最小になり、導管１０２を通して血液を送り出す患者の心臓への負担を増加させないような大きさとされる。

図４Ｂは、ある実施形態に係わる、弁付き導管で用いられる導管１０２の切断パターン４３６の別の例を図示する。切断パターン４３６は複数の分離されたスリット４３４を含み、スリットの数は導管１０２に結合される小葉（図示せず）の数に対応する。切断パターン４３６は、導管１０２内の横方向切断４３８も含み、図４Ｂの１０２ａと１０２ｂに示すように、組み立ての際に導管１０２を２つの導管構成部に分離することが可能になる。横方向切断４３８は、スリット４３４の長手方向部分の近辺、隣接、又は中間地点に配置される。横方向切断４３８及びスリット４３４は、レーザー切断、手動切断、その他類似の方法で形成され得る。図４Ｂには２つのスリット４３４が示されるが、切断パターン４３６は追加スリット（例えば、三尖弁に対して３つのスリット、４つのスリットなど）を有することがある。

スリット４３４及び横方向切断４３８は、導管１０２に結合される小葉の数に対応する。図４Ａと同様に、スリット４３４は間隙１１２によって分離される。間隙１１２は、導管１０２内の小葉間の分離に対応する（例えば、交連ポスト領域）。小葉が閉じると（例えば、弁の閉鎖）、図１に示されるように小葉間に空間ができる。間隙１１２は、弁の閉鎖時に、血液が小葉の裏側の領域を洗い流すことを可能にする。逆流が発生することで、小葉裏側で血栓形成を引き起こし得る血液滞留の機会が減少する。間隙１１２は、逆流による漏れが最小になり、導管１０２を通して血液を送り出す患者の心臓への負担を増加させないような大きさとされる。

図４Ｃは、ある実施形態に係わる、弁付き導管で用いられる導管１０２の切断パターン４４０の別の例を図示する。切断パターン４４０は、複数の分離されたスリット４３４を含み、スリットの数は導管１０２に結合される小葉（図示せず）の数に対応する。切断パターン４４０は、導管１０２内の切断である横方向切断４３８も含み、図４Ｃの１０２ａと１０２ｂに示すように、組み立ての際に導管１０２を２つの導管構成部に分離させることが可能になる。横方向切断４３８及びスリット４３４は、レーザー切断、手動切断、その他の類似の方法で形成され得る。図４Ｂには２つのスリット４３４が示されるが、切断パターン４４０は追加スリット（例えば、三尖弁に対して３つのスリット、４つのスリットなど）を有することがある。

上述したように、スリット４３４及び横方向切断４３８は、導管１０２に結合される小葉の数に対応する。図４Ａと同様に、スリット４３４は間隙１１２によって分離される。間隙１１２は、弁の閉鎖時に、導管１０２内の小葉間の分離に対応する（例えば、弁の閉鎖時に、間隙１１２は交連ポスト領域に維持される）。

図５は、ある実施形態に係わる弁付き導管で用いられ得る小葉１０６の例を図示する。図５に示されるように、小葉１０６は複数のタブ５４２を含むことがある。タブ５４２は、小葉１０６の一部を切断し、小葉１０６をタブ５４２に分割することで形成されることがある。図６Ａ～６Ｃを参照して更なる詳細が示されるように、タブ５４２は、小葉１０６を導管（図示せず）に付着するために用いられることがある。

ある一定の実施形態では、小葉１０６は位置合わせタブ５４４を含む。位置合わせタブ５４４は、タブ５４２と同様に形成される。小葉１０６に位置合わせタブ５４４がある場合、位置合わせタブ５４４は導管１０２との接続に用いられ、小葉１０６を導管１０２に装着する際に小葉１０６の位置合わせを補助する。

ある実施形態によると、小葉１０６は、フィブリルのマトリックス内に複数の空間を有する延伸フルオロポリマーメンブレン、及び、エラストマー、エラストマー性材料、又は非エラストマー性材料を含む複合材料を含むことがある。当然のことながら、本開示の範囲内で、複合材料の形成に複数のタイプのフルオロポリマーメンブレン、及び、複数のタイプのエラストマー、エラストマー性材料又は非エラストマー性材料が組み合わされ得る。また、当然のことながら、本開示の範囲で、エラストマー又はエラストマー性材料は、複数のエラストマー及びエラストマー性材料、無機充填材、治療薬、放射線不透過性マーカーなどの複数のタイプの非エラストマー性材料を含み得る。ある一定の事例では、小葉１０６はｅＰＴＦＥと、テトラフルオロエチレン（ＴＦＥ）及びパーフルオロメチルビニルエーテル（ＰＭＶＥ）のコポリマー（ＴＦＥ－ｃｏ－ＰＭＶＥ）との複合物である非生物学的ポリマー弁でもよい。

図６Ａは、ある実施形態に係わる、小葉１０６を導管１０２に装着する工程の例を図示する。図の簡素化のため導管１０２の上流部分２１４が図６Ａに示されるが、図４Ａを参照して述べた通り、導管１０２及び小葉１０６は、導管１０２を複数の部分に分離せずに結合されてもよい。

小葉１０６は、導管１０２のスリット４３４に位置合わせされる。上述したように、複数の小葉１０６が導管１０２に結合されることがある。図の簡素化のため、図６Ａ～６Ｃは、１つの小葉１０６の導管１０２への装着を図示する。一定の実施形態では、導管１０２は、導管１０２に沿って長手方向に延びる位置合わせ線６４６を含む。位置合わせ線６４６は、導管１０２内での小葉１０６の位置合わせを容易にする。一定の実施形態では、導管１０２内での小葉１０６の形状と位置合わせを適切に保つため、小葉１０６は、位置合わせ線６４６内に配置される位置合わせタブ５４４を含む。位置合わせ線６４６は、位置合わせタブ５４４が配置される導管１０２の間隙でもよい。

小葉１０６がスリット４３４に位置合わせされると、タブ５４２は、導管１０２の外面上に折り畳まれることがある。図６Ｂに示されるように、位置合わせタブ５４４は円周内側に折り畳まれることがある。

図６Ｃに示されるように、タブ５４２は異なる方向に折り畳まれることがある。例えば、タブ５４２が交互に、導管１０２の近位（又は流入）部２１２の外面と導管１０２の遠位（又は流出）部２１４の外面に折り畳まれることがある。タブ５４２（及び、位置合わせタブ５４４）は小葉１０６の装着区域であってもよく、導管１０２の外面に接着剤、熱接合又は化学的接合によって（例えば、図２～３を参照して上述したように）付着することができる。小葉１０６の区域は、（例えば、図３に示されるように）近位（又は流入）部２１２と遠位（又は流出）部２１４との間にある導管１０２の開口に延びる。導管１０２内の小葉１０６の残りの部分は弁付き導管１００の弁として機能する。

図７Ａは、ある実施形態に係わる、弁付き導管用梱包インサート７００の展開構成の例を図示する。弁付き導管の配送及び／又は保管において、弁付き導管が損傷しないことを確実にするため、本明細書中で解説される弁付き導管と共に梱包インサート７００が用いられることがある。梱包インサート７００は、単数又は複数の小葉１０６を分離して保持するため、導管１０２の内腔に配置されることがある。

図７Ａに示されるように、梱包インサート７００は展開構成を含む。梱包インサート７００は複数の支持部７０２を含み、支持部７０２は、弁付き導管と同梱される小葉１０６の数と同じである。支持部７０２は、支持部７０４が展開構成から折り畳まれるのを容易にするため、スコアライン７０４を含む。支持部７０２は、折り畳む際の位置合わせのためにノッチ７０６も含むことがある。図７Ｂ～７Ｃに示す折り畳まれた構成に移行するには、支持部７０２がスコアライン７０４に沿って折り畳まれ、折り目がつけられなければならない。支持部７０２は、角度７０８ずつ均等に間隔を空けて配置されることがある。梱包インサート７００が３つの支持部７０２を含む実施形態では、角度７０８はおよそ１２０度である。

図７Ｂ～７Ｃに示されるように、梱包インサート７００は、折り畳まれた構成で先端７１０を形成する。折り畳まれた構成で、小葉１０６は、小葉１０６間の分離を維持するよう支持部７０２上に載せられ得る。

本明細書中で説明される導管は、少なくとも１つの可撓性人工弁小葉が人工導管に装着される、人工導管であってもよい。移植前に、人工弁小葉及び／又は人工導管は、生理用食塩水で洗い流されることがあり、予備凝固処理は必要としない。続いて、人工弁小葉及び人工導管が手術で移植され得る。人工弁小葉及び人工導管は、右室流出路及び／又は主肺動脈の部分的又は完全な再建が望まれる状態において、自己肺動脈弁又は以前に移植された肺動脈弁導管と交換され得る。一定の事例では、人工弁小葉及び人工導管の導入には、導管の流入及び流出領域を特定することと、移植時に冠れん縮のリスクがないことを確保するため、冠動脈の意図した場所にアクセスすることと、及び、軽く張った状態で、流入導管及び／又は流出導管を任意で移植に適した長さにトリミングすることとを含む。

一定の実施形態では、本明細書中で説明される導管は、例えば、米国特許第７３０６７２９号明細書（Ｂａｃｉｎｏ）に概要が記載されるように、多孔性のｅＰＴＦＥメンブレンから作成される延伸フルオロポリマー材料を含む。

上述した延伸フルオロポリマー材料の形成に用いられる延伸可能フルオロポリマーは、ＰＴＦＥホモポリマーを含むことがある。代替の実施形態では、ＰＴＦＥ、延伸可能変性ＰＴＦＥ及び／又はＰＴＦＥ延伸コポリマーを用いることがある。適切なフルオロポリマー材料の非制限的例は、例えば、米国特許第５７０８０４４号明細書（Ｂｒａｎｃａ）、米国特許第６５４１５８９号明細書（Ｂａｉｌｌｉｅ）、米国特許第７５３１６１１号明細書（Ｓａｂｏｌ等）、米国特許出願第１１／９０６８７７号明細書（Ｆｏｒｄ）、及び、米国特許出願第１２／４１００５０号明細書（Ｘｕ等）に記載される。

延伸フルオロポリマーメンブレンは、望ましい小葉性能を達成するための孔などの適切な微細構造を備え得る。小葉で用いられるのに適する可能性があるその他の生体適合性ポリマーは、ウレタン、シリコーン（オルガノポリシロキサン）、シリコン－ウレタンコポリマー、スチレン／イソブチレンコポリマー、ポリイソブチレン、ポリエチレン－ｃｏ－ポリ（酢酸ビニル）、ポリエステルコポリマー、ナイロンコポリマー、フッ化炭化水素ポリマー及びコポリマーのグループ、又は、前述のそれぞれの混合物が含まれるが、これらに限定されない。

各種例では、本明細書に記載される小葉構成物の何れかは（例えば、小葉構成物）生体適合性の人工材料（例えば、ｅＰＴＦＥ及びｅＰＴＦＥ複合物、又は所望のその他の材料を含む）で形成されることがある。人工小葉への使用に適する可能性があるその他の生体適合性ポリマーは、ウレタン、シリコーン（オルガノポリシロキサン）、シリコン－ウレタンコポリマー、スチレン／イソブチレンコポリマー、ポリイソブチレン、ポリエチレン－ｃｏ－ポリ（酢酸ビニル）、ポリエステルコポリマー、ナイロンコポリマー、フッ化炭化水素ポリマー及びコポリマーのグループ、又は、前述のそれぞれの混合物が含まれるが、これらに限定されない。

他の例では、このような小葉構成物は、ウシ組織、ブタ組織又は同種のものを含む再利用組織など天然材料から形成される。

本明細書中で用いられる「エラストマー」という用語は、元の長さの少なくとも１．３倍に伸長され、離すとすぐに元の長さ程度に戻る性能があるポリマー又はポリマーの混合物を意味する。「エラストマー性材料」という用語は、エラストマーに類似した伸長及び復元性質を呈するポリマー又はポリマーの混合物を意味するが、必ずしも同じ度合の伸長及び／又は復元の性質を示さなくともよい。「非エラストマー性材料」という用語は、エラストマーやエラストマー性材料とは異なる伸長及び復元性質を呈し、エラストマー又はエラストマー性材料とはみなされないポリマー又はポリマーの混合物を意味する。

本明細書中のいくつかの実施形態によると、小葉構成物は、複数の孔及び／又は空隙を有する少なくとも１つの多孔性人工ポリマーメンブレン層と、少なくとも１つの多孔性人工ポリマーメンブレン層の孔及び／又は空隙を充填するエラストマー、エラストマー性材料及び／又は非エラストマー性材料とを有する複合材料を含む。他の例によると、小葉構成物は、複合材料上に、エラストマー、エラストマー性材料及び／又は非エラストマー性材料の層を更に含む。幾つかの例によると、複合材料は、質量換算で約１０％～９０％の多孔性人工ポリマーメンブレンを含む。

多孔性人工ポリマーメンブレンの例として、孔及び／又は空隙を形成するノード及びフィブリル構成を有する延伸フルオロポリマーメンブレンがある。幾つかの例では、延伸フルオロポリマーメンブレンは、延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）メンブレンである。多孔性人工ポリマーメンブレンの別の例は、微細孔ポリエチレンメンブレンを含む。

エラストマー及び／又はエラストマー性材料及び／又は非エラストマー性材料の例は、テトラフルオロエチレン及びパーフルオロメチルビニルエーテルのコポリマー（ＴＦＥ／ＰＭＶＥコポリマー）、（パー）フルオロアルキルビニルエーテル（ＰＡＶＥ）、ウレタン、シリコーン（オルガノポリシロキサン）、シリコン－ウレタンコポリマー、スチレン／イソブチレンコポリマー、ポリイソブチレン、ポリエチレン－ｃｏ－ポリ（酢酸ビニル）、ポリエステルコポリマー、ナイロンコポリマー、フッ化炭化水素ポリマー及びコポリマー、又は、前述のそれぞれの混合物が含まれるが、これらに限定されない。幾つかの例では、ＴＦＥ／ＰＭＶＥコポリマーは、６０～２０質量％のテトラフルオロエチレンと、それに対して、それぞれ４０～８０質量％のパーフルオロメチルビニルエーテルを主要成分として含むエラストマーである。幾つかの例では、ＴＦＥ／ＰＭＶＥコポリマーは、６７～６１質量％のテトラフルオロエチレンと、それに対して、それぞれ３３～３９質量％のパーフルオロメチルビニルエーテルを主要成分として含むエラストマー性材料である。幾つかの例では、ＴＦＥ／ＰＭＶＥコポリマーは、７３～６８質量％のテトラフルオロエチレンと、それに対して、それぞれ２７～３２質量％のパーフルオロメチルビニルエーテルを主要成分として含む非エラストマー性材料である。ＴＦＥ－ＰＭＶＥコポリマーのＴＦＥ及びＰＭＶＥ構成要素は、質量％で表される。参考までに、４０、３３～３９、及び２７～３２質量％のＰＭＶＥは、それぞれ２９、２３～２８、及び１８～２２モル％に相当する。

幾つかの例では、ＴＦＥ－ＰＭＶＥコポリマーは、エラストマー、エラストマー性及び／又は非エラストマー性の性質を呈する。

幾つかの例では、複合材料は、約７３～約６８質量％のテトラフルオロエチレンと、それに対して、それぞれ約２７～約３２質量％のパーフルオロメチルビニルエーテルを含むＴＦＥ－ＰＭＶＥコポリマーの層又はコーティングを更に含む。

幾つかの例では、小葉構成物は、約６０～約２０質量％のテトラフルオロエチレンと、それに対して、それぞれ約４０～約８０質量％のパーフルオロメチルビニルエーテルを含むＴＦＥ－ＰＭＶＥコポリマーに一体化された延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）メンブレンであり、小葉構成物３００は、約７３～約６８質量％のテトラフルオロエチレンと、それに対して、それぞれ約２７～約３２質量％のパーフルオロメチルビニルエーテルを含むＴＦＥ－ＰＭＶＥコポリマーのコーティングを血液接触面に更に含む。

上述したように、エラストマー及び／又はエラストマー性材料及び／又は非エラストマー性材料が、延伸フルオロポリマーメンブレン内の空隙又は孔の全てを実質的に充填するような状態で、エラストマー及び／又はエラストマー性材料及び／又は非エラストマー性材料が、延伸フルオロポリマーメンブレンと組み合わされることがある。

ある実施形態によると、複合材料は、例えば、米国特許第７３０６７２９号明細書（Ｂａｃｉｎｏ）に概要が記載されるように、多孔性のｅＰＴＦＥメンブレンからなる延伸フルオロポリマー材料を含み得る。

上述した複合材料の幾つかを形成する延伸フルオロポリマーメンブレンは、ＰＴＦＥホモポリマーを含み得る。代替実施形態では、ＰＴＦＥ、延伸可能変性ＰＴＦＥ及び／又はＰＴＦＥ延伸コポリマーの混合物が用いられ得る。適切なフルオロポリマー材料の非制限的例は、例えば、米国特許第５７０８０４４号明細書（Ｂｒａｎｃａ）、米国特許第６５４１５８９号明細書（Ｂａｉｌｌｉｅ）、米国特許第７５３１６１１号明細書（Ｓａｂｏｌ等）、米国特許出願第１１／９０６８７７号明細書（Ｆｏｒｄ）、及び、米国特許出願第１２／４１００５０号明細書（Ｘｕ等）に記載される。

サンプル試験
２０１５年１０月１２日に出願されたＷ．Ｌ．Ｇｏｒｅ＆Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．（Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ等）の米国特許出願公開第２０１６／０１００９３９号明細書「Ｖａｌｖｅｄ Ｃｏｎｄｕｉｔ」による弁付き導管（「対照弁」）は縫合により装着された小葉を含み、導管の弁領域に洞がある。本開示の実施形態に基づいて作成されるなどによるもう１つの弁付き導管（「試験弁」）は、非機械的に装着された小葉を含み、内面は径が一定であり、肉眼では妨害物が全く見えず、導管の弁領域には洞がない。図８は、血液への曝露を含む模擬動作条件で、このような対照弁と試験弁の性能を示している。図８に示されるように、対照弁は、試験弁と比較して比較的大きな血栓形成反応を呈している。結果に示されるように、対照弁は、試験弁と比較して著しく大きな血栓形成反応を呈した。このような試験は、本開示の実施形態によって血栓形成の相対的減少が達成されることを示している。

以下には特定の方法や機器が記載されるが、当業者が適切と判断する他の方法や機器が代替として利用され得ることが理解されるべきである。

試験方法
非制限的例として、このような弁付き導管の血栓形成反応を評価する適切な試験方法は、弁付き導管のサンプルを所望時間（例えば、１時間超）動作させるため、実験室で脈動流のある生体外閉鎖血液循環系（例えば、ヘパリン添加ブタ血液）を利用することを含む。弁付き導管のサンプルは、その後、閉鎖血液循環系から取り除かれ、血栓形成の評価及び検証のため切開され得る。

本開示の発明の特徴について、概要と特定の実施形態の両方が記載された。当業者には当然のことながら、本開示の範囲から逸脱することなく、実施形態に各種変更や変形が行われ得る。したがって、添付図面とその同等物の範囲にあることを前提として、実施形態は本開示の変更や変形を扱うことが意図される。

Claims (19)

1. 内面と外面とを有する導管と、
   該導管内の血栓形成を軽減するように該導管の該内面に配置される内側部分及び該導管の該外面にフィルム層によって非機械的に装着された外側部分を有する少なくとも１つの小葉と、
   前記導管及び前記フィルム層の周囲に配置された可撓性フィルムと
   を含んでなる弁付き導管。
2. 前記少なくとも１つの小葉の前記外側部分が、接着剤、熱接合又は化学的接合によって前記導管の前記外面に付着されている、請求項１に記載の弁付き導管。
3. 前記導管は洞を含まない、請求項１又は２に記載の弁付き導管。
4. 前記導管は機械的結合を含まない、請求項１～３の何れか一項に記載の弁付き導管。
5. 前記少なくとも１つの小葉の前記外側部分が前記導管の前記外面に装着されており、該装着は無縫合である、請求項１～４の何れか一項に記載の弁付き導管。
6. 前記少なくとも１つの小葉の前記外側部分が、前記導管の前記外面に接着フィルムの層によって付着されている、請求項１～５の何れか一項に記載の弁付き導管。
7. 前記可撓性フィルムは延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）を含み、かつ、前記フィルム層はフッ化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）を含む、請求項１に記載の弁付き導管。
8. 前記可撓性フィルムによって前記導管に結合された支持枠を更に備える、請求項１に記載の弁付き導管。
9. 前記支持枠はポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）で形成されている、請求項８に記載の弁付き導管。
10. 前記導管の前記外面に、前記少なくとも１つの小葉に隣接して配置された少なくとも１つの放射線不透過性マーカーを更に備える、請求項１～９の何れか一項に記載の弁付き導管。
11. 前記導管の前記内面は、径が一定であり、かつ、巨視的な妨害物を含まない、請求項１～１０の何れか一項に記載の弁付き導管。
12. 前記少なくとも１つの小葉は前記導管内の長さ方向に沿った長手方向位置に配置されており、かつ、前記導管は、前記少なくとも１つの小葉が配置された該長手方向位置と、その隣接する近位部及び遠位部とを通して、径が一定である、請求項１～１１の何れか一項に記載の弁付き導管。
13. 内面、外面、近位部及び遠位部を有する導管と、
    該導管の該内面と該外面との間に開口を有する小葉装着部と、
    該導管内での血栓形成を軽減するため、該導管の該内面又は該外面を機械的に改変することなく該導管の該外面にフィルム層によって装着された装着区域を有する少なくとも１つの小葉と、
    前記導管及び前記フィルム層の周囲に配置された可撓性フィルムと
    を含んでなる弁付き導管。
14. 前記少なくとも１つの小葉は３つの小葉を有し、かつ、該３つの小葉は前記導管の内部において間隙によって互いに分離されている、請求項１３に記載の弁付き導管。
15. 前記導管は、前記導管の前記内面において前記３つの小葉の間に前記間隙を形成するため、前記小葉の各々の前記装着区域で前記小葉を分離する交連間隙を含む、請求項１４に記載の弁付き導管。
16. 前記装着区域は、前記導管の前記外面に接着剤、熱接合又は化学的接合によって装着される、請求項１３～１５の何れか一項に記載の弁付き導管。
17. 前記装着区域は第１の部分と第２の部分とを含み、該第１の部分は前記導管の前記外面の前記近位部に装着され、該第２の部分は前記導管の前記外面の前記遠位部に装着されている、請求項１３～１６の何れか一項に記載の弁付き導管。
18. 前記小葉装着部は前記導管の一部であり、前記小葉装着部は前記導管の残りの部分よりも密度が高い、請求項１３に記載の弁付き導管。
19. 前記導管内の血流の方向を示すために、前記導管の前記外面上に方向表示を更に備える、請求項１３に記載の弁付き導管。

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