JP7260718B2 - ジアザインドール誘導体及びそのＣｈｋ１阻害剤としての使用 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

本出願は以下の優先権を主張する：
ＣＮ２０１９１１２０６３１５．０、出願日は２０１９年１１月２９日；
ＣＮ２０２０１０７９０３８５．１、出願日は２０２０年０８月０７日である。
［技術分野］
本発明は、一連のジアザインドール誘導体、及びそのＣｈｋ１関連疾患のための医薬の製造における使用に関する。具体的には、式（?）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
［背景技術］
デオキシリボ核酸（ｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ、ＤＮＡ）は体の遺伝物質であり、その分子構造の相対的な安定性は、細胞の生存と機能にとって非常に重要な意義を持っている。細胞内のＤＮＡは、さまざまな内因性（活性酸素、体内での代謝中に生成されるフリーラジカルやその他の活性化合物、複製ストレス応答など）及び外因性（電離放射線、紫外線、アルキル化剤、発癌性物質、ウイルス感染など）の影響を受け、常に損傷を受け続けている。これらの損傷は、さまざまな程度のゲノム変化をもたらし、転写及び複製エラーに発展する可能性があり、修復されない又は誤って修復された場合、最終的に細胞死又は遺伝子突然変異につながる。最も一般的なＤＮＡ損傷には２つのタイプがあり：（１）最も深刻なＤＮＡ損傷と見なされ、２つの異なる経路、即ち非相同末端結合（Ｎｏｎ－ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ Ｅｎｄ Ｊｏｉｎｉｎｇ、ＮＨＥＪ）及び相同組換え（Ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ、ＨＲ）によって修復されるＤＮＡ二本鎖切断（ｄｏｕｂｌｅ－ｓｔｒａｎｄ ｂｒｅａｋ、ＤＳＢ）；（２）停止した複製フォークで発生する特定のタイプの病変であり、ＤＳＢ修復中に形成される一般的な中間体でもある、ＤＮＡ一本鎖切断（Ｓｉｎｇｌｅ ｓｔｒａｎｄ ｂｒｅａｋ、ＳＳＢ）である。

細胞分裂の過程に、その遺伝物質が複製され、２つの娘細胞に均等に分配される一連の細胞周期を経る。細胞が有糸分裂期（ｍｉｔｏｔｉｃ ｐｅｒｉｏｄ、Ｍ期）に入る前にＤＮＡ複製を完了する必要があり、損傷したＤＮＡを修復していなければならず、そうでなければ有糸分裂障害が起こり、細胞死を引き起こす。ゲノムの完全性を維持するために、細胞はＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）と呼ばれる複雑なメカニズムを開発し、進化を通して損傷したＤＮＡの検出と修復を仲介する。簡単に言えば、細胞ＤＮＡが損傷した際に細胞周期チェックポイントを活性化させ、細胞周期停止を引き起こし、ＤＮＡ修復を促進する。

細胞周期チェックポイントには、保守的な一連のシグナル伝達調節システムを持つ。ＡＴＲ／Ｃｈｋ１キナーゼ経路とＡＴＭ／Ｃｈｋ２キナーゼ経路は、ＤＮＡ損傷応答に関与する細胞周期チェックポイントの分子メカニズムにおいて重要な役割を果たす。ＡＴＭ／Ｃｈｋ２経路は通常、ＤＮＡ二本鎖切断中に活性化されるが、ＡＴＲ／Ｃｈｋ１経路は、ＤＮＡ一本鎖切断やＤＮＡアルキル化などの構造的損傷中に活性化される。両者が活性化された後、Ｃｄｃ２５、ｃｙｃｌｉｎ及びＷｅｅ１などの一連の下流基質が活性化され、細胞周期を停止させる。信号伝達の過程で、ＡＴＲ－Ｃｈｋ１－Ｃｄｃ２５応答経路は、細胞が電離放射線と複製ストレスに応答するための主要な経路であり、原理として、細胞はＤＮＡ損傷信号を認識した後、ＡＴＲを活性化し、それによってＣｈｋ１上の複数のセリンをリン酸化し、活性化されたＣｈｋ１は更にＣｄｃ２５をリン酸化して、Ｃｄｃ２５のユビキチン化と分解を加速させ；同時に、活性化されたＣｈｋ１はＷｅｅ１を活性化し、次にＣＤＫ１／Ｃｙｃｌｉｎ Ｂ複合体をリン酸化して不活性化させ、最終的にＳ及びＧ２／Ｍで細胞サイクルを停止させ、ＤＮＡ損傷又は複製されていないＤＮＡの存在下で細胞が有糸分裂に入ることを防ぐことができる。

一部の研究では、Ｃｈｋ１は一部の悪性腫瘍で高度に発現しており、Ｃｈｋ１の発現が欠損した腫瘍細胞はしばしば、細胞増殖の遅延、細胞周期チェックポイント停止反応の喪失及びＤＮＡ損傷剤に対する感受性の増大など、複数の障害を示すことがある。細胞周期チェックポイントに対するＣｈｋ１の遮断効果を解放することにより、腫瘍細胞のアポトーシスを促進し、当該機序は、多くのＣｈｋ１阻害剤の研究基礎であり、現在の抗腫瘍研究の新しいホットスポットでもある。腫瘍細胞のほぼ５０％が腫瘍抑制遺伝子ｐ５３を欠損しており、Ｇ１チェックポイントが削除されているため、ほとんどの腫瘍細胞は主にＳ及びＧ２／Ｍチェックポイントに依存しており、Ｃｈｋ１はＳ及びＧ２／Ｍチェックポイントを制御する主要キナーゼであるため、腫瘍細胞のＤＮＡ損傷中にＣｈｋ１を阻害すると、腫瘍細胞の自己修復が妨げられ、腫瘍細胞の死滅を促進する目的を達成ができる。一方、正常細胞は完全な細胞周期チェックポイント調節機能を備えており、自己修復と保護を実行できるため、Ｃｈｋ１阻害剤に対して比較的鈍感であり、Ｃｈｋ１阻害剤は腫瘍治療において腫瘍細胞を標的とするための優れた選択性を備えている。

Ｃｈｋ１阻害剤は、腫瘍細胞の増殖を停止又は遅延させるために単独で使用できるだけでなく、化学療法又は放射線療法と組み合わせて、合成致死（ｓｙｎｔｈｅｔｉｃｌｅｔｈａｌ）作用機序を通じて腫瘍細胞を死滅させて腫瘍を治療することができる。ＷＯ ０５／０６６１６３、Ｗ００４／０６３１９８、ＷＯ ０３／０９３２９７及びＷＯ ０２／０７０４９４、ＷＯ ０５／００９４３５には、Ｃｈｋ１阻害に関する様々な記載が報告されている。Ｌｉｌｌｙ社によって開発されたＬＹ２６０６３６８（Ｐｒｅｘａｓｅｒｔｉｂ）は、さまざまな抗腫瘍臨床研究を実施している。

現在、細胞増殖に関連する疾患の治療のための新しいＣｈｋ１阻害剤を開発する必要性がまだ残っている。
［発明の概要］
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

ここで、
Ｔ_１は、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｌは、単結合及び－ＣＨ_２－から選択され；
ｍは、０、１、２、３及び４から選択され；
ｎ及びｑは、それぞれ独立して１及び２から選択され；
Ｒ_１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され；
Ｒ_２は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され；
Ｒ_３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ及びＣ_１－３アルキルから選択され、前記Ｃ_１－３アルキルは、１、２又は３つのＲ_ａにより任意に置換され；
各Ｒ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシから選択され、前記Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシは、１、２又は３つのＲ_ｂにより任意に置換され；
Ｒ_５は、Ｈ及びＣ_１－３アルキルから選択され、前記Ｃ_１－３アルキルは、１、２又は３つのＲ_ｃにより任意に置換され；
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される。

本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

ここで、
Ｔ_１は、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｌは、単結合及び－ＣＨ_２－から選択され；
ｍは、０、１、２、３及び４から選択され；
ｎ及びｑは、それぞれ独立して１及び２から選択され；
Ｒ_１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択され；
Ｒ_２は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され；
Ｒ_３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ及びＣ_１－３アルキルから選択され、前記Ｃ_１－３アルキルは、１、２又は３つのＲ_ａにより任意に置換され；
各Ｒ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシから選択され、前記Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシは、１、２又は３つのＲ_ｂにより任意に置換され；
Ｒ_５は、Ｈ及びＣ_１－３アルキルから選択され、前記Ｃ_１－３アルキルは、１、２又は３つのＲ_ｃにより任意に置換され；
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１は、Ｈ及びＦから選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ_３は、Ｈ及びＣＨ_３から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ_３及びＯＣＨ_３から選択され、前記ＣＨ_３及びＯＣＨ_３は、１、２又は３つのＲ_ｂにより任意に置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＤ_３及びＯＣＦ_３から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３及びＯＣＦ_３から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記構造単位

は、

から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記構造単位

は、

から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記構造単位

は、

から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記構造単位

は、

から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_５は、Ｈ、ＣＨ_３及びＣＤ_３から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ_５は、Ｈ及びＣＨ_３から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記構造単位

は、

から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記構造単位

は、

から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記構造単位

は、

から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記構造単位

は、

から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記の化合物又はその薬学的に許容される塩は、

から選択され、
ここで、Ｔ_１、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｌ及びｍは、本発明で定義された通りである。
本発明一部の形態は、更に上記変量の任意の組み合わせにより形成される。

本発明は、更に下記の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明は、更にＣｈｋ１に関連する疾患を治療するための医薬の製造における、上記の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明の幾つかの実施の態様において、上記の使用は、上記医薬が膵臓癌などの固形腫瘍を治療するための医薬であることを特徴とする。
［技術効果］
本発明で設計された化合物は、良好なＣｈｋ１阻害活性を示し、良好な経口曝露量及びバイオアベイラビリティを有し、経口投与に適しており、マウス卵巣癌モデルに本発明の代表的な化合物を投与することは、有意な腫瘍増殖抑制作用を有する。従って、本発明の化合物は、Ｃｈｋ１関連疾患（細胞増殖関連疾患など）の治療に使用される潜在的な応用価値を有する。
［定義］
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を含む。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。

本明細書で用いられる「薬学的許容される塩」は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。

用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウム塩あるいは類似の塩を含む。本発明で化合物に比較的塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は、適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩及び有機酸塩、さらにアミノ酸（例えばアルギニンなど）の塩、及びグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、上記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、上記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む。本発明の一部の特定的の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。

本発明の薬学的許容される塩は、酸基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒あるいは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。

本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、全てのこのような化合物を想定し、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそのラセミ混合物並びに他の混合物、例えばエナンチオマー又は非エナンチオマーを多く含有する混合物を含み、全てのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル等の置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。全てのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。

本発明の化合物は、化合物を構成する一つまた複数の原子には、非天然の原子同位元素が含まれてもよい。例えば三重水素（^３Ｈ）、ヨウ素－１２５（^１２５Ｉ）又はＣ－１４（^１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。また、例えば重水素を水素に置換して重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素で形成された結合は、通常の水素と炭素で形成された結合よりも強く、重水素化されていない薬物と比較して、重水素化された薬物には、毒性の副作用が軽減され、薬物の安定性が増し、治療効果が向上され、薬物の生物学的半減期が延ばされるという利点がある。本発明の化合物の同位体組成の変換は、放射性であるかいやかに関わらず、本発明の範囲に含まれる。

用語「任意」また「任意に」は後記の事項又は状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合によってその事項又は状況が乗じない場合を含むことを意味する。

用語「置換された」は特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されたことで、特定の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素及び水素の変形体を含んでもよい。置換基が酸素（すなわち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。酸素置換は、芳香族基を生じない。用語「任意に置換される」は、置換されてもよく、置換されなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意である。

変量（例えばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造に１回以上現れた場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が０～２個のＲで置換された場合、上記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲは独立して選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。

連結基の数が０の場合、例えば、－（ＣＲＲ）０－は、当該連結基が単結合であることを意味する。
そのうち一つの変量が単結合の場合、それで連結する２つの基が直接連結し、例えばＡ－Ｌ－ＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡ－Ｚになる。

特に明記しない限り、ある基が一つ以上の結合可能な部位を有する場合、該基の任意の一つ以上の部位は、化学結合によって他の基に結合することができる。該化学結合の結合方式が非局在であり、且つ結合可能な部位にＨ原子が存在する場合、化学結合を結合すると、該部位のＨ原子の個数は、結合された化学結合の個数に応じて相応の価数の基に減少する。前記部位が他の基と結合する化学結合は、直線実線結合（

）、直線破線結合（

）、又は波線（

）で表すことができる。例えば、－ＯＣＨ_３の直線実線結合は、該基の酸素原子を介して他の基に結合されていることを意味する。

中の直線の破線結合は、該基内の窒素原子の両端が他の基に結合されていることを意味する。

中の波線は、当該フェニル基の部位１と２の炭素原子を介して他の基に結合されていることを意味する。

は、当該ピペリジニル基の任意の結合可能な部位が１つの化学結合によって他の基に結合できることを意味し、少なくとも

の四つの結合形態を含み、Ｈ原子が－Ｎ－に描かれていても、

には

この結合形態の基が含まれるが、１つの化学結合が接続されると、その部位のＨは１つ減少して対応する一価ピペリジン基になる。

特に明記しない限り、本発明で記載のＤは重水素（３Ｈ）を表す。
別途に定義しない限り、用語「Ｃ_１－３アルキル」は直鎖又は分枝鎖の１～３個の炭素原子で構成された飽和炭化水素基を表す。上記Ｃ_１－３アルキル基にはＣ_１－２とＣ_２－３のアルキル基などが含まれ、それは１価（例えばメチル基）、２価（例えばメチレン基）及び多価（例えばメチン基）であってもよい。Ｃ_１－３アルキル基の実例は、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）を含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、用語「Ｃ_１－３アルコキシ」は酸素原子を通して分子の残り部分に連結した１～３個の炭素原子を含むアルキル基を表す。上記Ｃ_１－３アルコキシ基は、Ｃ_１－２、Ｃ_２－３、Ｃ_３及びＣ_２アルコキシなどが含まれる。Ｃ_１－３アルコキシ基の実例はメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基（ｎ―プロポキシ基又はイソプロポキシ基を含む）などを含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、Ｃ_{ｎ－ｎ＋ｍ}又はＣ_ｎ－Ｃ_ｎ＋ｍはｎ～ｎ＋ｍ個の炭素の任意の一つの具体的な様態を含み、例えば、Ｃ_１－１２はＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、及びＣ_１２を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、Ｃ_１－１２はＣ_１－３、Ｃ_１－６、Ｃ_１－９、Ｃ_３－６、Ｃ_３－９、Ｃ_３－１２、Ｃ_６－９、Ｃ_６－１２、及びＣ_９－１２等を含む。同様に、ｎ員～ｎ＋ｍ員は環における原子数がｎ～ｎ＋ｍ個であることを表し、例えば、３～１２員環は３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、及び１２員環を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、３～１２員環は３～６員環、３～９員環、５～６員環、５～７員環、６～７員環、６～８員環、及び６～１０員環等を含む。

用語「脱離基」とは別の官能基又は原子で置換反応（例えば求核置換反応）で置換されてもよい官能基又は原子を指す。例えば、体表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、例えばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ－ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ－トルエンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル基、例えばアセチルオキシ基、トリフルオロアセチルオキシ基などのアシルオキシ基を含む。

用語「保護基」は「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とはアミノ基の窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なアミノ酸保護基は、ホルミル基、アルカノイル基（例えばアセチル基、トリクロロアセチル基又はトリフルオロアセチル基）のようなアシル基、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基のようなアルコキシカルボニル基、ベントキシカルボニル（Ｃｂｚ）基及び９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基のようなアリールメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、トリフェニルメチル（Ｔｒ）基、１，１－ビス（４’－メトキシフェニル基のようなアリールメチル基、トリメチル（ＴＭＳ）基及びｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシ基の副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル基、エチル基及びｔ－ブチル基のようなアルキル基、アルカノイル基（例えばアセチル基）のようなアシル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）基、９－フルオレニルチル（Ｆｍ）基及びジフェニルメチル（ＤＰＭ）基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。

本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造することができ、以下に挙げられた具体的な実施形態、他の化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。

本発明の化合物の構造は、当業者に周知の従来の方法によって確認することができ、本発明が化合物の絶対配置に関する場合、絶対配置は、当業者の従来の技術的手段によって確認することができる。例えば、単結晶Ｘ線回折（ＳＸＲＤ）、培養単結晶はＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ｖｅｎｔｕｒｅ回折計によって収集され、光源はＣｕＫα放射線、走査方法：φ／ω走査、関連データを収集した後、更に直接法は（Ｓｈｅｌｘｓ９７）結晶構造解析により、絶対配置を確認できる。

本発明に使用されたすべての溶媒は市販品から得ることができる。本発明は下記略号を使用する：ＨＣｌは塩酸を表し；ＭｅＯＨはメタノールを表し；ＥｔＯＨはエタノールを表し；ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し；ＤＣＭはジクロロメタンを表し；ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを表し；ｎ－ＢｕＬｉはｎ－ブチルリチウムを表し；ＮａＨはナトリウム水素を表し；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表し；ｍｉｎは分を表す。

以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明の不利な制限を意味するものではない。本発明は本明細書で詳細に説明されており、その特定の実施形態も開示されており、当業者にとって、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の特定の実施形態において様々な変更及び修正を行うことができることは明らかである。本発明の化合物の塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩を炭酸水素ナトリウム溶液に加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧で濃縮し、対応する化合物を得ることができる。あるいは、本発明の化合物の塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に加え、ｐＨを中性に調整し、高速液体クロマトグラフィー（中性、アンモニウム系）によリ分離して、化合物の遊離塩基を得た。

ステップ１：化合物１－１（２００．０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＮａＨ（５７．３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、純度：６０％）のＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液に加え、２５℃で、０．５時間攪拌した後、化合物１－２（３６３．８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で、１６時間攪拌して反応させた。反応終了後、水（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を濃縮した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製して、化合物１－３を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ_１６Ｈ_２１ＣｌＮ_４Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋３３７、実測値３３７。

ステップ２：化合物１－４（３０．０ｇ、１９５．９ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（７８．３ｇ、５５１．６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５００ｍＬ）に溶解させ、炭酸銀（５９．４ｇ、２１５．５ｍｍｏｌ）を加えた後、６０℃で反応させ、４時間攪拌し、反応終了後冷却し、濾過し、濾液を濃縮した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製して、化合物１－５を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ_９Ｈ_１１ＮＯ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋１８２、実測値１８２。

ステップ３：アセトニトリル（３．９ｍＬ、７４．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）加え、－７８℃で、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２９．８ｍＬ、７４．５ｍｍｏｌ）を反応溶液にゆっくりと滴下し、次に、当該温度を維持して、３０分間反応を続けた後、化合物１－５（９．０ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）を反応溶液にゆっくりと滴下し、３０分間反応を続け、次に、室温に温度を上げ、反応溶液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した後濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製して、化合物１－６を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ_１０Ｈ_１０Ｎ_２Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋１９１、実測値１９１。

ステップ４：化合物１－６（８．０ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン水和物（１２．６ｇ、２５２．４ｍｍｏｌ、１２．２７ｍＬ）及び酢酸（８．０ｍＬ、１３９．８ｍｍｏｌ）を順次に加え、１００℃で反応させ、２時間攪拌し、反応終了後濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製して、化合物１－７を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ_１０Ｈ_１２Ｎ_４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋２０５、実測値２０５。

ステップ５：化合物１－７（９．５ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、０℃で、ＮａＨ（２．１ｇ、５１．２ｍｍｏｌ、純度：６０％）を加えて、０．５時間攪拌した後、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１１．２ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）を添加し、０℃に維持して０．５時間反応させた後、反応溶液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製して、化合物１－８を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ_１５Ｈ_２０Ｎ４Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋３０５、実測値３０５。

ステップ６：化合物１－３（１３０．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び化合物１－８（１１７．４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（１８８．６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（３５．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を順次に加え、９５℃で３時間攪拌して反応させた後、濾過し、濾液を濃縮した後、化合物１－９を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ_３１Ｈ_４０Ｎ_８Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋６０５、実測値６０５。

ステップ７：化合物１－９（０．１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、２５℃で、０．５時間攪拌して反応させ、反応終了後濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ ５μｍ；移動相：［水（０．０５％のアンモニア水）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：３６％～４６％、９ｍｉｎ．）で分離して、化合物１を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝３．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－７．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝４．０２Ｈｚ，１Ｈ），４．６９－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｂｒｄ，Ｊ＝１４．０５Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．９２Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．９５－２．１８（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ_２１Ｈ_２４Ｎ_８Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋４０５、実測値４０５。

ステップ１：化合物１－１（０．２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（５５１．７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びピリジン（７５４．４ｍｇ、９．５ｍｍｏｌ）を順次に加え、２５℃で、１２時間攪拌して反応させた後、反応溶液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製して、化合物２－１を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ_６Ｈ_３ＣｌＦＮ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋１７２、実測値１７２。

ステップ２：化合物２－１（１００．０ｍｇ、５８２．９μｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、２５℃で、ＮａＨ（３４．９ｍｇ、８７４．３μｍｏｌ、純度：６０％）を加えて１時間攪拌した後、１－２（１６２．８ｍｇ、５８２．９μｍｏｌ）を加え、８０℃で、２時間攪拌して反応させ、水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、抽出した後濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製して、化合物２－２を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ_１６Ｈ_２０ＣｌＦＮ_４Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋３５５、実測値３５５。

ステップ３：化合物２－２（６０．０ｍｇ、１６９．１μｍｏｌ）及び１－８（４０．０ｍｇ、１３１．４μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解させ、メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウム（８５．６ｍｇ、２６２．８μｍｏｌ）を順次に加え、反応を窒素ガスの保護下で、９０℃で、２時間攪拌し、反応終了後、冷却して濾過し、濾液を濃縮した後、化合物２－３の粗生成物を得、次のステップの反応に直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ_３１Ｈ_３９ＦＮ_８Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋６２３、実測値６２３。

ステップ４：化合物２－３（３０．５ｍｇ、４８．５μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、２５℃で、０．５時間攪拌し、反応終了後、反応溶液を濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０７５％のＴＦＡ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：２４％～４４％、７ｍｉｎ．）で分離して、化合物２のトリフルオロ酢酸塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．３９（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９４－５．０３（ｍ，２Ｈ），４．７９－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８０Ｈｚ，２Ｈ），３．３６－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１８－２．４３（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ_２１Ｈ_２３ＦＮ_８Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋４２３、実測値４２３。

ステップ１：化合物３－１（０．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３５２．５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、メタンスルホニルクロリド（３９９．１ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を反応溶液に加え、２５℃で、０．５時間反応させ、反応終了後、反応溶液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製して、化合物３－２を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ_１２Ｈ_２３ＮＯ_５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋２９４、実測値２９４。

ステップ２：化合物１－１（１５６．６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨ（６１．２０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、純度：６０％）を加えた後、２５℃で、１時間攪拌し、次に、３－２（０．３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で、２時間反応を続けた後、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した後、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製して、化合物３－３を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ_１７Ｈ_２３ＣｌＮ_４Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋３５１、実測値３５１。

ステップ３：化合物３－３（１１５．３ｍｇ、３２８．６μｍｏｌ）及び１－８（１００．０ｍｇ、３２８．６μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解させ、メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（２９．８ｍｇ、３２．９μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２１４．１ｍｇ、６５７．２μｍｏｌ）を反応溶液にそれぞれ加え、窒素ガスの保護下で、９０℃で、０．５時間反応させ、反応終了後、反応溶液を濃縮し、化合物３－４粗生成物を得、次のステップの反応に直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ_３２Ｈ_４２Ｎ８Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋６１９、実測値６１９。

ステップ４：化合物３－４（１５０．２ｍｇ、２４２．８μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、２５℃で、０．５時間攪拌し、反応終了後濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０７５％のＴＦＡ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：１５％～４５％、７ｍｉｎ．）で分離して、化合物３のトリフルオロ酢酸塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝３．７６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝３．７６Ｈｚ，１Ｈ），４．７１－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．３４－３．４１（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｄｔ，Ｊ＝２．７６，１２．９２Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．４０（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｓ，１Ｈ），１．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５５Ｈｚ，２Ｈ），１．４１－１．６３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ_２２Ｈ_２６Ｎ_８Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋４１９、実測値４１９。
表１に示された化合物は、対応するアルコールを原料として、化合物３の方法を参照して製造した：

ステップ１：化合物１－１（１．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃で、ＫＯＨ（１．５ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）及びヨウ素粒（３．３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で反応させ、１時間攪拌した後、２５℃に温度を上げ、２時間攪拌を続けた。反応終了後、氷水（１００ｍＬ）を加えて濾過し、ケーキを乾燥させた後、化合物６－１の粗生成物を得、次のステップの反応に直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ_６Ｈ_３ＣｌＩＮ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋２８０、実測値２８０。

ステップ２：化合物６－１（１．６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、０℃で、ＮａＨ（３４３．５ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ、純度：６０％）を加え、２５℃に自然に温度を上げ、３０分間攪拌した。次に、化合物１－２（４．８ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃に加熱し、１２時間攪拌した。反応終了後濃縮し、濃縮溶液を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈後、水（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）でそれぞれ洗浄し、有機相を乾燥させて濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製して、化合物６－２を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ_１６Ｈ_２０ＣｌＩＮ_４Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋４６３、実測値４６３。

ステップ３：化合物６－２（０．９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、－７８℃で、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、３９４．２０μＬ）を滴下し、－７８℃で、０．５時間攪拌し、重水素水（３２．９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌し、反応終了後、飽和食塩水（２ｍＬ）で反応をクエンチングさせ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し，有機相を乾燥後濃縮して、化合物６－３を得、次のステップの反応に直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ_１６Ｈ_２０ＤＣｌＮ_４Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋３３８、実測値３３８。

ステップ４：化合物６－３（２７０．０ｍｇ、７９９．２４μｍｏｌ）及び化合物１－８（３４２．０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウム（５２０．８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を順次に加え、１００℃で、１．５時間攪拌して反応させた。反応終了後、冷却して濾過し、濾液を濃縮した後、化合物６－４を得、次のステップの反応に直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ_３１Ｈ_３９ＤＮ_８Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋６０６、実測値６０６。

ステップ５：化合物６－４（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、２５℃で、０．５時間攪拌し、反応終了後濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ１５０×２５ ５μ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：０％～６０％、１０ｍｉｎ．）で分離して、化合物６を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．０９－６．９２（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，３Ｈ），２．９６－２．８４（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１９－２．０２（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ_２１Ｈ_２３ＤＮ_８Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋４０６、実測値４０６。

ステップ１：－７８℃で、アセトニトリル（４４５．８ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にｎ－ＢｕＬｉ（４．３ｍＬ、２．５Ｍ）を滴下し、－７８℃で、０．５時間攪拌した後、化合物７－１（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下し、－７８℃で、０．５時間攪拌した。反応終了後、１０％のクエン酸水溶液（５ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、乾燥させて濃縮し、化合物７－２の粗生成物を得、次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ_１０Ｈ_８ＦＮＯ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋１９４、実測値１９４。

ステップ２：ヒドラジン水和物（０．８ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を化合物７－２（１１７．５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）及び酢酸（１ｍＬ）溶液に滴下し、１００℃で、２時間攪拌し、反応終了後濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製して、化合物７－３を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ_１０Ｈ_１０ＦＮ_３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋２０８、実測値２０８。

ステップ３：０℃で、化合物７－３（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をＮａＨ（２３１．６ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ、純度：６０％）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に加え、０℃で、０．５時間攪拌した後、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を反応に加え、２５℃で、０．５時間攪拌した。反応終了後水を加え、酢酸エチルで抽出し、濃縮した後粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製して、化合物７－４を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ_１５Ｈ_１８ＦＮ_３Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋３０８、実測値３０８。

ステップ４：化合物７－４（６０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、化合物１－３（７４．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（９５．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（１７．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を順次に加え、９５℃で、３時間攪拌し、反応終了後、反応溶液を濾過して濃縮し、化合物７－５の粗生成物を得、次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ_３１Ｈ_３８ＦＮ_７Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋６０８、実測値６０８。

ステップ５：化合物７－５（１１０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、２５℃で、０．５時間攪拌し、反応終了後濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅ ｍｉｎ．ｉ－ＮＸ１５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：２７％～４９．５％、６ｍｉｎ．）で分離して、化合物７を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝３．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝３．６３Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．９０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．８８Ｈｚ，２Ｈ），１．９８－２．２０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ_２１Ｈ_２２ＦＮ_７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋４０８、実測値４０８。
表２に示された化合物は、対応するエステルを原料として、化合物７の方法を参照して製造した：

ステップ１：２－フルオロアセトニトリル（３５３．８ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）及び化合物１５－１（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、－７８℃に温度を下げ、窒素ガスの保護下でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ、１１．０ｍＬ）を滴下し、当該温度で、０．５時間攪拌した。反応終了後、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を乾燥させて濃縮して、化合物１５－２の粗生成物を得、次のステップに直接使用した。

ステップ２：化合物１５－２（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（４８３．８ｍｇ、９．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）に溶解させ、１００℃で、２時間攪拌して反応させた。反応終了後、濃縮して、化合物１５－３の粗生成物を得、次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ_１０Ｈ_９Ｆ_２Ｎ_３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋２２６、実測値２２６。

ステップ３：化合物１５－３（２００．０ｍｇ、８８８．１μｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃で、ＮａＨ（４２．６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、純度：６０％）を加え、当該温度で、０．５時間攪拌した後、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２３２．６０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で、０．５時間攪拌して反応させた。反応終了後、水（３０ｍＬ）を加え、その後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、濾液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製して、化合物１５－４を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ_１５Ｈ_１７Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋３２６、実測値３２６。

ステップ４：化合物１５－４（１３５．２ｍｇ、４１５．７μｍｏｌ）及び化合物１－３（１４０．０ｍｇ、４１５．７μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（３７．６ｍｇ、４１．５μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２７０．８ｍｇ、８３１．３μｍｏｌ）を順次に加え、１００℃で反応させ、１．５時間攪拌した。反応終了後、冷却して濾過し、濾液を濃縮して、化合物１５－５の粗生成物を得、次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ_２６Ｈ_２９Ｆ_２Ｎ_７Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋５２６、実測値５２６。

ステップ５：化合物１５－５（１００．０ｍｇ、１５９．８μｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、２５℃で、０．５時間攪拌し、反応終了後、反応溶液を濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｖｅｎｕｓｉｌ ＡＳＢ Ｐｈｅｎｙｌ２５０×５０ｍｍ １０μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：２０％～５０％、１０ｍｉｎ．）で分離して、化合物１５の塩酸塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｔ，Ｊ＝６．７，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１５－５．０３（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７１－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．３５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ_２１Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋４２６、実測値４２６。

ステップ１：化合物２－２（１１０．０ｍｇ、３１０．０μｍｏｌ）及び化合物７－４（９５．３ｍｇ、３１０．０μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（２８．１ｍｇ、３１．０μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２０２．０ｍｇ、６２０．０μｍｏｌ）を順次に加え、１００℃で、１．５時間攪拌して反応させた。反応終了後、冷却して濾過し、濾液を濃縮して、化合物１６－１を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ_３１Ｈ_３７Ｆ_２Ｎ_７Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋６２６、実測値６２６。

ステップ２：化合物１６－１（５０．０ｍｇ、７９．９μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、２５℃で、０．５時間攪拌し、反応終了後、反応溶液を濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｖｅｎｕｓｉｌ ＡＳＢ Ｐｈｅｎｙｌ ２５０×５０ｍｍ １０μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：２５％～５５％、１０ｍｉｎ．）で分離して、化合物１６の塩酸塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．００（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．４０－２．２０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ_２１Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋４２６、実測値４２６。

ステップ１：化合物１７－１（０．８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）及び化合物１７－２（１．１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に加えた後、ＣｕＩ（８７．７ｍｇ、４６０．５μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３１０．４ｍｇ、２６８．６μｍｏｌ）を順次に加え、６０℃で反応させ、窒素ガスの保護下で、１２時間攪拌した。反応終了後、濾過し、濾液を濃縮した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製して、化合物１７－３を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ_７Ｈ_６ＣｌＮ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋１６８、実測値１６８。

ステップ２：化合物１７－３（０．４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解させ、０℃で、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのＴＨＦ溶液（１Ｍ、３．２ｍＬ）をゆっくりと滴下し、滴下完了後、２５℃に温度を上げ、１２時間攪拌を続け、反応終了後、水（２ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、有機相を濃縮した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製して、化合物１７－４を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．１４（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ_７Ｈ_６ＣｌＮ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋１６８、実測値１６８。

ステップ３：化合物１７－４（０．２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨ（９５．５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、純度：６０％）を加えた後、２５℃で、０．５時間攪拌し、次に、１－２（１．３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた後、９０℃に温度を上げ、１６時間攪拌した。反応終了後、水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えて抽出し、有機相を濃縮した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製して、化合物１７－５を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ_１７Ｈ_２３ＣｌＮ_４Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋３５１、実測値３５１。

ステップ４：化合物１７－５（１００．０ｍｇ、３７０．５ｍｇ）及び化合物７－４（１１３．８ｍｇ、３７０．５μｍｏｌ）を無水１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に加えた後、メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（３３．６ｍｇ、３７．１μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２４１．４ｍｇ、７４１．０μｍｏｌ）を順次に加え、１００℃で、１時間攪拌て反応させた。反応終了後、水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えて抽出し、有機相を濃縮して、化合物１７－６の粗生成物を得、次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ_３２Ｈ_４０ＦＮ_７Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋６２２、実測値６２２。

ステップ５：化合物１７－６（０．１ｇ、１６０．９μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、２５℃で、５分間攪拌し、反応終了後、濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｖｅｎｕｓｉｌ ＡＳＢ Ｐｈｅｎｙｌ ２５０×５０ｍｍ １０μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：２０％～５０％、１０ｍｉｎ．）で分離して、化合物１７の塩酸塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ１．１１－１．２３（ｍ，２Ｈ）２．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．５１Ｈｚ，２Ｈ）２．６０（ｓ，３Ｈ）２．９１－３．０１（ｍ，２Ｈ）３．２３－３．３０（ｍ，２Ｈ）３．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．２６Ｈｚ，２Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）６．４５（ｓ，１Ｈ）６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９４，８．４４Ｈｚ，１Ｈ）６．９５（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．３０－７．４０（ｍ，１Ｈ）８．５９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ_２２Ｈ_２４ＦＮ_７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋４２２、実測値４２２。

ステップ１：化合物１－３（１５０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、２０ｍＬ）を加え、２５℃で、０．５時間攪拌して反応させた後、濃縮して、化合物１８－１の粗生成物を得、次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ_１１Ｈ_１３ＣｌＮ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋２３７、実測値２３７。

ステップ２：化合物１８－１（１００ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＡｃＯＨ（１ｍＬ）に溶解させ、４Ａモレキュラーシーブ（５００ｍｇ）及びホルムアルデヒド水和物（０．３１４ｍＬ、４．２２ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で、０．５時間攪拌して反応させた後、酢酸水素化ホウ素ナトリウム酢酸（１７９．０８ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌を続けた。反応終了後、濾過して濃縮し、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製して、化合物１８－２を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ_１２Ｈ_１５ＣｌＮ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋２５１、実測値２５１。

ステップ３：化合物１８－２（８５．０ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）及び化合物１－８（１０８．２ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（１６５．６９ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（３０．７３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を順次に加え、９５℃で、１時間攪拌し、反応終了後、反応溶液を濾過し、濃縮して、化合物１８－３の粗生成物を得、次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ_２７Ｈ_３４Ｎ_８Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋５１９、実測値５１９。

ステップ４：化合物１８－３（８０．０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を加え、２５℃で、０．５時間攪拌し、反応終了後、反応溶液を濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０７５％のＴＦＡ）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：１８％～４８％、８ｍｉｎ．）で分離して、化合物１８のトリフルオロ酢酸塩を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝３．６３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝３．６３Ｈｚ，１Ｈ），５．０３－５．１７（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３８Ｈｚ，２Ｈ），３．３５－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．４７（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ_２２Ｈ_２６Ｎ_８Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋４１９、実測値４１９。

ステップ１：化合物２（４．８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）及び酢酸（１ｍＬ）に溶解させ、ホルムアルデヒド水和物（１．０ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ、濃度：３７％）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８５０．０ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で、２時間攪拌して反応させた。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水（２０ｍＬ）溶液でｐＨ＝７に中和し、濾過し、ケーキを水（２０ｍＬ）で洗浄し、アセトニトリル（１０ｍＬ）でスラリー化させた後、化合物１９を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．３８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．８６－４．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．０１－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｂｒｓ，４Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ_２２Ｈ_２５ＦＮ_８Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋４３７、実測値４３７。

ステップ１：化合物１－４（１０．０ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）、重水素化ヨードメタン（２１．７ｇ、１５０．２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１５０ｍＬ）に溶解させ、炭酸銀（１９．８ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）を加えた後、６０℃で、１６時間攪拌して反応させ、反応終了後、冷却し、濾過し、濾液を濃縮した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製して、化合物２０－１を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ_９Ｈ_５Ｄ_６ＮＯ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋１８８、実測値１８８。

ステップ２：アセトニトリル（３．０ｍＬ、５７．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に加え、－７８℃で、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、２４．６ｍＬ、６１．５ｍｍｏｌ）を反応溶液にゆっくりと滴下し、次に、３０分間当該温度を維持して反応を続けた後、化合物２０－１（７．２ｇ、３８．４６ｍｍｏｌ）を反応溶液にゆっくりと滴下し、３０分間反応を続けた後、室温に温度を上げ、反応溶液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した後濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製して、化合物２０－２を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ_１０Ｈ_７Ｄ_３Ｎ_２Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋１９４、実測値１９４。

ステップ３：化合物２０－２（７．４ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン水和物（４．５ｇ、７６．９ｍｍｏｌ）及び酢酸（６．６ｍＬ、１１５．３ｍｍｏｌ）を順次に加え、８０℃で、２時間攪拌して反応させ、反応終了後濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製して、化合物２０－３を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ_１０Ｈ_９Ｄ_３Ｎ_４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋２０８、実測値２０８。

ステップ４：化合物２０－３（７．０ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させ、０℃で、水素化ナトリウム（１．３ｇ、３３．７ｍｍｏｌ、純度：６０％）を加えて０．５時間攪拌し、次に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（７．３ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）を加え、０℃に維持し、０．５時間反応させた後、反応溶液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製して、化合物２０－４を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ_１５Ｈ_１７Ｄ_３Ｎ_４Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋３０８、実測値３０８。

ステップ５：化合物２０－４（４．３ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）及び化合物２－２（５．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（９．２１８ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（１．３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を順次に加え、９５℃で、３時間攪拌して反応させ、濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製して、化合物２０－５を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ_３１Ｈ_３６Ｄ_３ＦＮ_８Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋６２６、実測値６２６。

ステップ６：化合物２０－５（８．３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、２５℃で、０．５時間攪拌して反応させ、反応終了後、濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝７に中和し、濾過し、水で洗浄し、ケーキをアセトニトリルでスラリー化させた後、化合物２０－６を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ_２１Ｈ_２０Ｄ_３ＦＮ_８Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋４２６、実測値４２６。

ステップ７：化合物２０－６（５．５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及びＡｃＯＨ（１ｍＬ）に溶解させ、ホルムアルデヒド水和物（１．２ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ、濃度：３７％）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９７５．０ｍｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を加え後、２５℃で、２時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、ｐＨ＝７に中和し、濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、ケーキをアセトニトリル（１０ｍＬ）で、スラリー化させた後、化合物２０を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１１．８０Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１１（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ_２２Ｈ_２２Ｄ_３ＦＮ_８Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋４４０、実測値４４０。

ステップ１：化合物１８－１（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、重水素化ヨードメタン（５３０．０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で、１６時間攪拌して反応させた。反応終了後、濾過した後濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、化合物２１－１を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ_１２Ｈ_１２Ｄ_３ＣｌＮ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋２５４、実測値２５４。

ステップ２：化合物１－８（１００．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び化合物２１－１（１００．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（２１４．１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（３０．０ｍｇ、３２．０μｍｏｌ）を順次に加え、９５℃で、１時間攪拌した後、反応溶液を濾過し、濃縮して、化合物２１－２の粗生成物を得、次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ_２７Ｈ_３１Ｄ_３Ｎ_８Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋５２２、実測値５２２。

ステップ３：化合物２１－２（１７１．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を加え、２５℃で、０．５時間攪拌し、反応終了後、反応溶液を濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％のアンモニア＋１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：２７％～５７％、８ｍｉｎ．）で分離して、化合物２１を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝３．０２Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１０．５０Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．１０（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ_２２Ｈ_２３Ｄ_３Ｎ_８Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋４２２、実測値４２２。

ステップ１：化合物２１－１（１００．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び化合物２０－４（９９．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（２１４．１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（３０．０ｍｇ、３２．０μｍｏｌ）を順次に加え、９５℃で、１時間攪拌した後、反応溶液を濾過し、濃縮して、化合物２２－１粗生成物を得、次のステップに直接使用した。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ_２７Ｈ_２８Ｄ_６Ｎ_８Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋５２５、実測値５２５。

ステップ２：化合物２２－１（１７０．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を加え、２５℃で、０．５時間攪拌し、反応終了後、反応溶液を濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％のアンモニア＋１０ｍＭの炭酸水素ナトリウム）～アセトニトリル］；アセトニトリル％：２７％～５７％、８ｍｉｎ．）で分離して、化合物２２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．２７－８．１７（ｍ，１Ｈ），８．０３－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｂｒｄ，Ｊ＝３．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１－４．５８（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．０４Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３８－２．１１（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ_２２Ｈ_２０Ｄ_６Ｎ_８Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋４２５、実測値４２５。

実験１：ＣＨＫ１カップリング反応系における化合物の活性試験
実験に使用される本発明の化合物は自分で作ったものであり、それらの化学名及び構造式は、各化合物の実施例に示される通りである。本発明の実施例の化合物とＣｈｋ１及びＣｈｋ２キナーゼを含む試験混合物をマイクロタイタープレート中で混合して培養し、特定のアミノ酸配列を持つ合成ペプチド基質（ＫＫＫＶＳＲＳＧＬＹＲＳＰＳＭＰＥＮＬＮＲＰＲ、配列番号１）に対するＣｈｋ１及びＣｈｋ２キナーゼリン酸化をモニターリングすることにより、化合物のＣＨＫ１阻害剤活性を試験した。実験の試験は、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ社のＫｉｎａｓｅＰｒｏｆｉｌｅｒ^ＴＭプロテインキナーゼ活性検出プラットフォームで実施され、実験結果は同社から提供された。手順は下記の通りであり：Ｃｈｋ１及びＣｈｋ２キナーゼを２０ｍＭのＭＯＰＳ（モルホリンプロパンスルホン酸）、１ｍＭのＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、０．０４％のＢｒｉｊ－３５、５％のグリセロール、０．１％の２－メルカプトエタノール、１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）で希釈した後反応系に加え、反応系には、実施例化合物、ｐＨ７．０のＭＯＰＳ８ｍＭ、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、２００μＭのペプチド基質（ＫＫＫＶＳＲＳＧＬＹＲＳＰＳＭＰＥＮＬＮＲＰＲ、配列番号１）、１０ｍＭの酢酸マグネシウム及び所定濃度の［γ－３３Ｐ］－ＡＴＰ（強度は約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ）が含まれた。Ｍｇ^２＋及びＡＴＰ（アデノシン三リン酸）の混合物を加えた後、反応を開始し、室温で４０ｍｉｎ培養した。０．５％の酸緩衝液を加え、反応を終了させた。１０μＬの反応溶液を連続フィルターＰ３０で４回濾過し、０．４２５リン酸緩衝液で３回洗浄し、メタノールで１回洗浄し、それぞれ４ｍｉｎ洗浄した。乾燥した後のシンチレーションカウンティング方法でカウントした。

化合物阻害活性の結果は表３に示された通りである。

実験結論：
本発明の化合物は、良好なＣｈｋ１阻害活性を示し、Ｃｈｋ１関連疾患（細胞増殖関連疾患など）の治療に使用される潜在的な応用価値を有する。

実験例２：化合物の薬物動態評価
実験目的：マウスにおける化合物の薬物動態を試験することである。
実験材料：Ｃ５７ＢＬ／６マウス（メス、７～９週齢、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｓｌａｃｋ）
実験操作：試験化合物を溶解した後に得られた透明な溶液を、メスＣ５７ＢＬ／６マウスに、それぞれ尾静脈注射及び胃内投与（一晩絶食、７～９週齢）した。試験化合物又は対照化合物を投与後、静脈内注射群は１ｍｇ／ｋｇの投与量で、０．０８３３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８及び２４時間後、強制経口投与群は１０ｍｇ／ｋｇの投与量で、０．０８３３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８及び２４時間後、それぞれ下顎静脈から血液を採取し、遠心分離して血漿を得た。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して血中薬物濃度を測定し、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ^ＴＭ Ｖｅｒｓｉｏｎ ６．３薬物動態学ソフトウェアを使用し、非コンパートメントモデル線形対数台形法を使用し、関連薬物動態パラメーターを計算した。試験結果は表４に示された通りである。

結論：本発明の化合物は、良好な経口バイオアベイラビリティ、高い曝露量を有し、良好な体内効果の生成に有利である。
実験例３．ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスのヒト卵巣癌ＯＶＣＡＲ－３皮下異種移植腫瘍モデルにおける化合物の生体内薬効研究
実験目的：ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスのヒト卵巣癌ＯＶＣＡＲ－３皮下異種移植腫瘍モデルにおける本発明の化合物の生体内薬効を評価することである。

実験動物：メスＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、６～８週齢、体重１８～２２ｇ；サプライヤー：Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｗｅｉｔｏｎｇ Ｌｉｈｕａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．、Ｌｔｄ。

実験方法と手順：
３．１細胞の培養
ヒト卵巣癌ＯＶＣＡＲ－３（ＡＴＣＣ－ＨＴＢ－１６１）細胞を体外単層培養し、培養条件はＲＰＭＩ１６４０培地に２０％のウシ胎児血清、０．０１ｍｇ／ｍＬのウシインスリンに、１％の二重抗体を加え、３７℃で、５％のＣＯ_２のインキュベーターで培養した。週に２回、トリプシンを使用して通常のな消化処理をし、継代培養した。細胞の飽和度が８０％～９０％であり、細胞の数が要求に達した場合、細胞を収集してカウントし接種した。

３．２腫瘍細胞の接種（腫瘍の接種）
各マウスの右背部に０．１ｍＬ（１０×１０^６細胞）のＯＶＣＡＲ－３細胞を皮下接種し、平均腫瘍体積が１２２ｍｍ^３に達した時点で群を分け投与した。

３．３試験物質の製造
試験化合物１８、化合物１９を２ｍｇ／ｍＬの透明溶液に製造し、溶媒は１０％のジメチルスルホキシド、２０％のポリエチレングリコール４００、５％のトウェイン８０、６５％の水であった。

３．４腫瘍の測定と実験指標
週に２回ノギスで腫瘍の直径を測定した。腫瘍体積の計算式は：Ｖ＝０．５ａ×ｂ^２であり、ａとｂは、それぞれ腫瘍の長径と短径を表す。

化合物の抗腫瘍効果は、ＴＧＩ（％）によって評価される。ＴＧＩ（％）は、腫瘍増殖阻害率を反映する。ＴＧＩ（％）＝［（１－（特定の処理群の投与終了時の平均腫瘍体積－当該処理群の投与開始時の平均腫瘍体積）／（溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積－溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積）］×１００％。相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ，ＲＴＶ）は、腫瘍測定の結果から計算され、計算式はＲＴＶ＝Ｖ_ｔ／Ｖ_０であり、ここで、Ｖ_０は、群を分けて投与する時（即ち、Ｄ０）に測定した平均腫瘍体積であり、Ｖ_ｔは、特定の測定時の平均腫瘍体積である。

３．５統計分析
統計分析は、試験終了時のＲＴＶデータに基づいてＳＰＳＳソフトを使用して実行された。２つの群間の比較にはＴ_ｔｅｓｔを使用し、３つの群又はそれ以上の群間の比較にはｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡを使用して分析し、分散が均一である場合（Ｆ値に有意差がない場合）、Ｔｕｋｅｙ’ｓ法で分析し、分散が均一でない場合（Ｆ値に有意差がある場合）、Ｇａｍｅｓ－Ｈｏｗｅｌｌ法で試験した。ｐ＜０．０５は、有意差があると見なされた。

３．６試験結果
ヒト卵巣癌ＯＶＣＡＲ－３皮下異種移植腫瘍ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスに実施例１８、実施例１９を投与して治療後の各群の腫瘍体積変化は表５に示された。

３．７試験結果及び考察
ＯＶＣＡＲ－３ヒト卵巣癌異種移植腫瘍モデルでは、投与開始から２１日後、溶媒対照群の担癌マウスの平均腫瘍体積は８８５ｍｍ^３に達し、化合物１８は溶媒対照群と比較して、ＴＧＩは９２．３％（ｐ＝０．０２４）であり、平均腫瘍体積は１８０ｍｍ^３であった。化合物１９は、溶媒対照群と比較してＴＧＩは９８．８％（ｐ＝０．０１８）であり、平均腫瘍体積は１３１ｍｍ^３であった。上記の結果により：本発明実施例の化合物が、ヒトＯＶＣＡＲ－３ヒト卵巣癌異種移植腫瘍モデルにおいて有意な抗腫瘍効果を有することが示された。

Claims (16)

1. 式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学に許容される塩。
   

   

   （ここで、
   Ｔ_１は、ＣＨ及びＮから選択され；
   Ｌは、単結合及び－ＣＨ_２－から選択され；
   ｍは、０、１、２、３及び４から選択され；
   ｎ及びｑは、それぞれ独立して１及び２から選択され；
   Ｒ_１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され；
   Ｒ_２は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され；
   Ｒ_３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ及びＣ_１－３アルキルから選択され、前記Ｃ_１－３アルキルは、１、２又は３つのＲ_ａにより任意に置換され；
   各Ｒ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシから選択され、前記Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシは、１、２又は３つのＲ_ｂにより任意に置換され；
   Ｒ_５は、Ｈ及びＣ_１－３アルキルから選択され、前記Ｃ_１－３アルキルは、１、２又は３つのＲ_ｃにより任意に置換され；
   Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ及びＲ_ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される。）
2. Ｒ_１は、Ｈ及びＦから選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
3. Ｒ_３は、Ｈ及びＣＨ_３から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
4. 各Ｒ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ_３及びＯＣＨ_３から選択され、前記ＣＨ_３及びＯＣＨ_３は、１、２又は３つのＲ_ｂにより任意に置換される、請求項１に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
5. 各Ｒ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＤ_３及びＯＣＦ_３から選択される、請求項１又は４に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
6. 構造フラグメント
   

   

   は、
   

   

   から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
7. 構造フラグメント
   

   

   は、
   

   

   から選択される、請求項６に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
8. 構造フラグメント
   

   

   は、
   

   

   から選択される、請求項７に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
9. Ｒ_５は、Ｈ、ＣＨ_３及びＣＤ_３から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
10. 構造フラグメント
    

    

    は、
    

    

    から選択される、請求項１又は９に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
11. 構造フラグメント
    

    

    は、
    

    

    から選択される、請求項１０に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
12. 下記から選択される請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
    

    

    （ここで、Ｔ_１、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｌ及びｍは請求項１～１１のいずれか１項に定義された通りである。）
13. 下記の式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
    

    

    
14. Ｃｈｋ１に関連する疾患の医薬の製造における、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
15. 前記医薬は固形腫瘍の治療に使用される医薬である、ことを特徴とする請求項１４に記載の使用。
16. 前記固形腫瘍は膵臓癌である請求項１５に記載の使用。