Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
JP7531656B2 - 化合物及びその使用 - Google Patents
[go: Go Back, main page]

JP7531656B2 - 化合物及びその使用 - Google Patents

化合物及びその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP7531656B2
JP7531656B2 JP2023078608A JP2023078608A JP7531656B2 JP 7531656 B2 JP7531656 B2 JP 7531656B2 JP 2023078608 A JP2023078608 A JP 2023078608A JP 2023078608 A JP2023078608 A JP 2023078608A JP 7531656 B2 JP7531656 B2 JP 7531656B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
cancer
compound
mmol
pharma
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2023078608A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2023168298A (ja
JP2023168298A5 (ja
Inventor
イー アール シラー，ショーン
ネグレッティ，ソリマール
エス ホアン，デイビッド
ジェイ ウィルソン，ケビン
ニハン ユシシク，メレク
コールドウェル，リチャード
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Foghorn Therapeutics Inc
Original Assignee
Foghorn Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Foghorn Therapeutics Inc filed Critical Foghorn Therapeutics Inc
Publication of JP2023168298A publication Critical patent/JP2023168298A/ja
Publication of JP2023168298A5 publication Critical patent/JP2023168298A5/ja
Priority to JP2024122975A priority Critical patent/JP2024156779A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7531656B2 publication Critical patent/JP7531656B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

本発明は、ＢＲＧ１又はＢＲＭ関連因子（ＢＡＦ）複合体を調節するのに有用な化合物に関する。特に、本発明は、ＢＡＦ複合体機能に関連する障害の治療に有用な化合物に関する。
クロマチン調節は、遺伝子発現に不可欠であり、ＡＴＰ依存性クロマチンリモデリングが、かかる遺伝子発現が生じる機序である。ヒトスイッチ／スクロース非発酵性（ＳＷＩ／ＳＮＦ）クロマチンリモデリング複合体は、ＢＡＦ複合体としても知られており、ＢＲＧ１（Ｂｒａｈｍａ関連遺伝子－１）及びＢＲＭ（Ｂｒａｈｍａ）として知られている２つのＳＷＩ２様ＡＴＰａｓｅを有する。転写活性化因子ＢＲＧ１は、ＡＴＰ依存性クロマチンリモデラーＳＭＡＲＣＡ４としても知られ、１９番染色体上のＳＭＡＲＣＡ４遺伝子によってコードされる。ＢＲＧ１は、一部のがん腫瘍で過剰発現され、がん細胞の増殖に必要とされる。ＢＲＭは、可能性の高いグローバル転写活性化因子ＳＮＦ２Ｌ２及び／又はＡＴＰ依存性クロマチンリモデラーＳＭＡＲＣＡ２としても知られており、９番染色体上のＳＭＡＲＣＡ２遺伝子によってコードされ、ＢＲＧ１の機能喪失変異を特徴とする細胞における腫瘍細胞の増殖に不可欠であることが示されている。ＢＲＧ及び／又はＢＲＭの脱活性化は、細胞周期停止及び腫瘍抑制を含む、細胞における下流効果をもたらす。
本発明は、ＢＡＦ複合体を調節するのに有用な化合物を特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物は、ＢＡＦ複合体の変化に関連する障害、例えば、ＢＲＧ１及びＢＲＭタンパク質の一方又は両方の変化に関連する障害の治療に有用である。本発明の化合物は、単独で、又は他の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて、かかる障害を治療するために使用され得る。
一態様では、本発明は、以下の構造を有する化合物であって、
Figure 0007531656000001
 式中、
ｍが、０、１、２、又は３であり、
ｎが、０、１、２、３、又は４であり、
ｐが、０、１、２、又は３であり、
Ｘ１が、Ｏ、ＮＲ５、又は（Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６））であり、Ｚ１及びＺ２の各々が、独立して、存在しないか、又は（Ｃ（Ｒ９）２）若しくはＯであるが、但し、Ｘ１がＯである場合には、Ｚ１及びＺ２の各々が、独立して、存在しないか、又は（Ｃ（Ｒ９）２）であり、
Ｘ２が、Ｎ又はＣＲ８であり、
各ＲＸ１が、独立して、重水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、又はハロであるか、あるいは２つのジェミナルＲＸ１基が、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、カルボニルを形成し、
Ｌ１が、任意選択で置換された９若しくは１０員の二環式ヘテロシクリル、任意選択で置換された９若しくは１０員の二環式ヘテロアリール、任意選択で置換された単環式の６員ヘテロアリールビニル、任意選択で置換された単環式の６員ヘテロアリール－Ｃ３－Ｃ８－シクロアルキル、又は任意選択で置換された単環式の６員ヘテロアリールエチニルであり、
Ｌ２が、存在しないか、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換された５～１０員のヘテロアリール、又は任意選択で置換された４～１０員のヘテロシクリルであり、
Ｒ１が、水素又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ２及び各Ｒ３が、独立して、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ４が、水素、ハロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、又は任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキルであり、
Ｒ５が、水素、重水素、又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６が、水素、重水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、又はハロであり、各Ｒ９が、独立して、水素、重水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、又はハロであるか、あるいはＲ６及び１つの隣接Ｒ９が、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキルを形成し、残りのＲ９基が、存在する場合、独立して、重水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、又はハロであり、
各Ｒ７が、独立して、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、ハロ、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、任意選択で置換された５～１０員のヘテロアリール、任意選択で置換された４～１０員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ７Ａ）２、又は－ＯＲ７Ａであり、各Ｒ７Ａが、独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換された５～１０員のヘテロアリール、又は任意選択で置換された４～１０員ヘテロシクリルであるか、あるいは２つのジェミナルＲ７Ａ基が、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、任意選択で置換された５～１０員のヘテロアリール又は任意選択で置換された４～１０員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ８が、水素、ハロ、シアノ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、又は任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキルであり、
Ｒ１０が、水素又はハロである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩、を提供する。
いくつかの実施形態では、Ｚ１は、（Ｃ（Ｒ９）２）である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、存在しない。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、Ｏである。
いくつかの実施形態では、Ｚ２は、（Ｃ（Ｒ９）２）である。いくつかの実施形態では、Ｚ２は、存在しない。いくつかの実施形態では、Ｚ２は、Ｏである。
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ５である。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、（Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）である。
いくつかの実施形態では、Ｘ２は、ＣＲ８である。
いくつかの実施形態では、基
Figure 0007531656000002
 は、以下の構造の基である。
Figure 0007531656000003
いくつかの実施形態では、基
Figure 0007531656000004
 は、以下の構造の基である。
Figure 0007531656000005
いくつかの実施形態では、基
Figure 0007531656000006
 は、以下の構造の基である。
Figure 0007531656000007
いくつかの実施形態では、基
Figure 0007531656000008
 は、以下の構造の基である。
Figure 0007531656000009
いくつかの実施形態では、基
Figure 0007531656000010
 は、以下の構造の基である。
Figure 0007531656000011
いくつかの実施形態では、基
Figure 0007531656000012
 は、以下の構造の基である。
Figure 0007531656000013
いくつかの実施形態では、基
Figure 0007531656000014
 は、以下の構造の基である。
Figure 0007531656000015
いくつかの実施形態では、基
Figure 0007531656000016
 は、以下の構造の基である。
Figure 0007531656000017
いくつかの実施形態では、基
Figure 0007531656000018
 は、以下の構造の基である。
Figure 0007531656000019
いくつかの実施形態では、基
Figure 0007531656000020
 は、以下の構造の基である。
Figure 0007531656000021
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、ハロ（例えば、フルオロ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｘ２は、Ｎである。
いくつかの実施形態では、基
Figure 0007531656000022
 は、以下の構造の基である。
Figure 0007531656000023
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、ハロゲンである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲＸ１が、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲＸ１は、ハロである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲＸ１は、重水素である。
いくつかの実施形態では、ｐは、３である。いくつかの実施形態では、ｐは、２である。いくつかの実施形態では、ｐは、１である。いくつかの実施形態では、ｐは、０である。
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、任意選択で置換された９又は１０員の二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、以下であり、
Figure 0007531656000024
 式中、
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ８の各々が、独立して、Ｎ又はＣＲＬ１である、
各ＲＬ１が、独立して、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ａ１が、－（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３））ｍ－への結合であり、
Ａ２が、Ｌ２への結合である。
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、以下である。
Figure 0007531656000025
 いくつかの実施形態では、ＲＬ１は、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、以下である。
Figure 0007531656000026
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、以下である。
Figure 0007531656000027
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、任意選択で置換された単環式の６員ヘテロアリールビニルである。
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、以下であり、
Figure 0007531656000028
 式中、
Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５の各々が、独立して、Ｎ又はＣＲＬ１であり、
各ＲＬ１が、独立して、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ａ１が、－（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３））ｍ－への結合であり、
Ａ２が、Ｌ２への結合である。
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、以下である。
Figure 0007531656000029
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、任意選択で置換された単環式の６員ヘテロアリールエチニルである。
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、以下であり、
Figure 0007531656000030
 式中、
Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５の各々が、独立して、Ｎ又はＣＲＬ１であり、
各ＲＬ１が、独立して、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ａ１が、－（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３））ｍ－への結合であり、
Ａ２が、Ｌ２への結合である。
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、以下である。
Figure 0007531656000031
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、任意選択で置換された単環式の６員ヘテロアリール－Ｃ３－Ｃ８－シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、以下であり、
Figure 0007531656000032
 式中、
Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５の各々が、独立して、Ｎ又はＣＲＬ１であり、
各ＲＬ１が、独立して、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ａ１が、－（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３））ｍ－への結合であり、
Ａ２が、Ｌ２への結合である。
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、以下である。
Figure 0007531656000033
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、任意選択で置換された９又は１０員の二環式ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の構造を有する。
Figure 0007531656000034
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、任意選択で置換された５～１０員のヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、－Ｌ２－（Ｒ７）ｎは、以下の構造の基である。
Figure 0007531656000035
Figure 0007531656000036
いくつかの実施形態では、－Ｌ２－（Ｒ７）ｎは、以下の構造の基である。
Figure 0007531656000037
いくつかの実施形態では、－Ｌ２－（Ｒ７）ｎは、以下の構造の基である。
Figure 0007531656000038
いくつかの実施形態では、－Ｌ２－（Ｒ７）ｎは、以下の構造の基である。
Figure 0007531656000039
いくつかの実施形態では、－Ｌ２－（Ｒ７）ｎは、以下の構造の基である。
Figure 0007531656000040
いくつかの実施形態では、－Ｌ２－（Ｒ７）ｎは、以下の構造の基である。
Figure 0007531656000041
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリールである。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、任意選択で置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意選択で置換された４～１０員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意選択で置換されたアゼチジニル又は任意選択で置換されたモルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意選択で置換されたシクロプロピル又は任意選択で置換されたシクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－Ｎ（Ｒ７Ａ）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意選択で置換されたＮ－アゼチジニル又は任意選択で置換されたＮ－モルホリニルである。いくつかの実施形態では、２つのジェミナルＲ７基は、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、任意選択で置換された４～１０員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７は、－ＯＲ７Ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ７Ａは、任意選択で置換されたＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ｎは、０である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７は、ジフルオロメチル、シクロプロピル、２，２－ジフルオロシクロプロピル、ジフルオロメトキシ、２，６－ジメチルモルホリン－４－イル、Ｎ－アゼチジニル、３－フルオロシクロブチル、２－メトキシエチル、エトキシ、メトキシ、２，２－ジフルオロエトキシ、２，２－ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、メチル、アセチル、フルオロ、クロロ、１－メチルピラゾール－３－イル、ジメチルアミノ、Ｎ－メチル－Ｎ－（２－メトキシエチル）－アミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－（２－メトキシエチル）－アミノ、Ｎ－（２－プロピル）－Ｎ－（２－メトキシエチル）－アミノ、２－メトキシエチルアミノ、３－アザ－８－オキサ－ビシクロ［４．３．０］ノン－３－イル、３－アザ－７－オキサ－ビシクロ［４．３．０］ノン－３－イル、１－フルオロシクロブト－１－イル、３－フルオロピロリジン－１－イル、３－メトキシピロリジン－１－イル、オキセタン－３－イル、Ｎ－メチルインドリン－４－イル、２，２－ジフルオロ－３－メチルシクロプロプ－１－イル、３－メトキシアゼチジン－１－イル、３－メトキシピペリジン－１－イル、１，２－ジメチル－７－アザインドール－４－イル、１－メチル－７－アザインドール－４－イル、２，３－メチレンジオキシフェニル、Ｎ－メチル－Ｎ－（３－オキセタニル）アミノ、３－オキセタニルオキシ、１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．３］ヘキシ－５－イル、１－フルオロメチル－シクロプロピル、Ｎ－（３－テトラヒドロフラニル）メチルアミノ、Ｎ－インドリニル、Ｎ－１，４－オキサゼパニル、２－フルオロ－２－プロピル、１，１－ジフルオロ－２－プロピル、２，２－ジフルオロ－１－メチルシクロプロプ－１－イル、１－メチルシクロプロピル、４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル、２－メトキシエトキシ、３，３－ジフルオロシクロブト－１－イル、Ｎ－メチル－Ｎ－１－メトキシプロプ－２－イルアミノ、１－メトキシプロプ－２－イルアミノ、１－メトキシエチル、４－メチルピペラジニル、３－メチルモルホリニル、２，２－ジフルオロプロポキシ、３－メトキシシクロブチル、メチルアミノ、４－ジメチルアミノ－３，３－ジフルオロピペリジニル、４－メチルアミノ－３，３－ジフルオロピペリジニル、３，３－ジフルオロピロロリジニル、Ｎ－メチル－Ｎ－３－メトキシシクロブチルアミノ、１－メチルピラゾール－５－イル、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプト－３－イル、シクロプロピルオキシ、２，６－ジメチルピリド－４－イル、２－メチルピロロリジニル、４－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト－１－イル、Ｎ－メチル－Ｎ－（２，６－ジメチルテトラヒドロピラン－４－イル）アミノ、又はＮ－メチル－Ｎ－３－メチルオキセタン－３－イルメチルアミノである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素である。
いくつかの実施形態では、基
Figure 0007531656000042
 は、以下の構造の基である。
Figure 0007531656000043
いくつかの実施形態では、基
Figure 0007531656000044
 は、以下の構造の基である。
Figure 0007531656000045
いくつかの実施形態では、本化合物は、化合物１～５２３及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物である。
Figure 0007531656000046
Figure 0007531656000047
Figure 0007531656000048
Figure 0007531656000049
Figure 0007531656000050
Figure 0007531656000051
Figure 0007531656000052
Figure 0007531656000053
Figure 0007531656000054
Figure 0007531656000055
Figure 0007531656000056
Figure 0007531656000057
Figure 0007531656000058
Figure 0007531656000059
Figure 0007531656000060
Figure 0007531656000061
Figure 0007531656000062
Figure 0007531656000063
Figure 0007531656000064
Figure 0007531656000065
Figure 0007531656000066
Figure 0007531656000067
Figure 0007531656000068
Figure 0007531656000069
Figure 0007531656000070
Figure 0007531656000071
Figure 0007531656000072
Figure 0007531656000073
Figure 0007531656000074
Figure 0007531656000075
Figure 0007531656000076
Figure 0007531656000077
Figure 0007531656000078
Figure 0007531656000079
Figure 0007531656000080
Figure 0007531656000081
Figure 0007531656000082
Figure 0007531656000083
Figure 0007531656000084
Figure 0007531656000085
Figure 0007531656000086
Figure 0007531656000087
Figure 0007531656000088
Figure 0007531656000089
Figure 0007531656000090
Figure 0007531656000091
Figure 0007531656000092
Figure 0007531656000093
Figure 0007531656000094
Figure 0007531656000095
Figure 0007531656000096
Figure 0007531656000097
Figure 0007531656000098
Figure 0007531656000099
Figure 0007531656000100
Figure 0007531656000101
Figure 0007531656000102
Figure 0007531656000103
Figure 0007531656000104
Figure 0007531656000105
Figure 0007531656000106
Figure 0007531656000107
Figure 0007531656000108
Figure 0007531656000109
Figure 0007531656000110
Figure 0007531656000111
Figure 0007531656000112
Figure 0007531656000113
Figure 0007531656000114
Figure 0007531656000115
Figure 0007531656000116
Figure 0007531656000117
Figure 0007531656000118
Figure 0007531656000119
Figure 0007531656000120
Figure 0007531656000121
Figure 0007531656000122
Figure 0007531656000123
Figure 0007531656000124
Figure 0007531656000125
Figure 0007531656000126
Figure 0007531656000127
Figure 0007531656000128
Figure 0007531656000129
Figure 0007531656000130
Figure 0007531656000131
Figure 0007531656000132
Figure 0007531656000133
いくつかの実施形態では、本化合物は、ＢＲＧ１ ＩＣ５０とＢＲＭ ＩＣ５０との比が少なくとも５である。いくつかの実施形態では、本化合物は、ＢＲＧ１ ＩＣ５０とＢＲＭ ＩＣ５０との比が少なくとも７である。いくつかの実施形態では、本化合物は、ＢＲＧ１ ＩＣ５０とＢＲＭ ＩＣ５０との比が少なくとも１０である。いくつかの実施形態では、本化合物は、ＢＲＧ１ ＩＣ５０とＢＲＭ ＩＣ５０との比が少なくとも１５である。いくつかの実施形態では、本化合物は、ＢＲＧ１ ＩＣ５０とＢＲＭ ＩＣ５０との比が少なくとも２０である。いくつかの実施形態では、本化合物は、ＢＲＧ１ ＩＣ５０とＢＲＭ ＩＣ５０との比が少なくとも２５である。いくつかの実施形態では、本化合物は、ＢＲＧ１ ＩＣ５０とＢＲＭ ＩＣ５０との比が少なくとも３０である。
別の態様では、本発明は、上記の化合物のうちのいずれか１つと、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物を特徴とする。
別の態様では、本発明は、細胞内のＢＡＦ複合体の活性を減少させる方法であって、細胞を、有効量の前述の化合物のうちのいずれか又はその薬学的組成物と接触させることを含む方法を特徴とする。
いくつかの実施形態では、細胞は、がん細胞である。
別の態様では、本発明は、ＢＡＦ複合体関連障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法を特徴とし、本方法は、有効量の前述の化合物のうちのいずれか又はその薬学的組成物を対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、ＢＡＦ複合体関連障害は、がんである。
更なる態様では、本発明は、ＢＲＭを阻害する方法を特徴とし、本方法は、細胞を、有効量の前述の化合物のうちのいずれか又はその薬学的組成物と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、がん細胞である。
別の態様では、本発明は、ＢＲＧ１を阻害する方法を特徴とし、本方法は、細胞を、有効量の前述の化合物のうちのいずれか又はその薬学的組成物と接触させることを含む。いくつかの実施形態でが、細胞は、がん細胞である。
更なる態様では、本発明は、ＢＲＭ及びＢＲＧ１を阻害する方法を特徴とし、本方法は、細胞を、有効量の前述の化合物のうちのいずれか又はその薬学的組成物と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、がん細胞である。
別の態様では、本発明は、ＢＲＧ１の機能喪失変異に関連する障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法を特徴とし、本方法は、有効量の前述の化合物のうちのいずれか又はその薬学的組成物を対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、ＢＲＧ１の機能喪失変異に関連する障害は、がんである。他の実施形態では、対象は、ＢＲＧ１の機能喪失障害を有すると決定され、例えば、ＢＲＧ１の機能喪失のがんを有すると決定される（例えば、がんは、ＢＲＧ１機能喪失を伴うがん細胞を含むと決定される）。
別の態様では、本発明は、細胞にアポトーシスを誘導する方法であって、細胞を、有効量の前述の化合物のうちのいずれか又はその薬学的組成物と接触させることを含む、方法を特徴とする。いくつかの実施形態でが、細胞は、がん細胞である。
更なる態様では、本発明は、がんの治療を、それを必要とする対象において行う方法を特徴とし、本方法は、有効量の前述の化合物のうちのいずれか又はその薬学的組成物を対象に投与することを含む。
前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺がん、大腸がん、膀胱がん、原発不明がん、神経膠腫、乳がん、黒色腫、非黒色腫皮膚がん、子宮内膜がん、食道胃がん、膵臓がん、肝胆道がん、軟部組織肉腫、卵巣がん、頭頸部がん、腎細胞がん、骨がん、非ホジキンリンパ腫、小細胞肺がん、前立腺がん、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、子宮頸がん、甲状腺がん、唾液腺がん、消化管神経内分泌腫瘍、子宮肉腫、消化管間質腫瘍、ＣＮＳがん、胸腺腫瘍、副腎皮質がん、虫垂がん、小腸がん、又は陰茎がんである。
前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺がん、大腸がん、膀胱がん、原発不明がん、神経膠腫、乳がん、黒色腫、非黒色腫皮膚がん、子宮内膜がん、又は陰茎がんである。
前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、薬剤耐性がんであるか、又はこれまでの治療剤（例えば、ベムラフェニブ、ダカルバジン、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＰＤ１阻害剤、インターフェロン治療剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、放射線療法、テモゾリミド、イリノテカン、ＣＡＲ－Ｔ療法、ハーセプチン、パージェタ、タモキシフェン、ゼローダ、ドセタキソール、カルボプラチンなどのプラチナ製剤、パクリタキセル及びドセタキセルなどのタキサン、ＡＬＫ阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、アリムタ、アブラキサン、アドリアマイシン（登録商標）、ゲムシタビン、アバスチン、ハラベン、ネラチニブ、ＰＡＲＰ阻害剤、ＡＲＮ８１０、ｍＴＯＲ阻害剤、トポテカン、ゲムザール、ＶＥＧＦＲ２阻害剤、葉酸受容体拮抗薬、デムシズマブ、フォスブレタブリン、若しくはＰＤＬ１阻害剤）に応答しなかった。
前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＧ１変異を有するか、又は有すると決定されている。前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＢＲＧ１変異は、ホモ接合性である。前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）変異を有しないか、又は有しないと決定されている。前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）ドライバー変異を有しないか、又は有しないと決定されている。前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳ変異を有するか、又は有すると決定されている。前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＢＲＧ１変異は、タンパク質のＡＴＰａｓｅ触媒ドメインにある。前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＢＲＧ１変異は、ＢＲＧ１のＣ末端での欠失である。
別の態様では、本開示は、ＢＡＦに関連する障害（例えば、がん又はウイルス感染症）の治療を、それを必要とする対象において行う方法を提供する。この方法は、細胞を、有効量の、前述の化合物のうちのいずれか又はその薬学的に許容される塩又は前述の薬学的組成物のうちのいずれかを接触させることを含む。いくつかの実施形態では、障害は、レンチウイルス（例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）及びデルタレトロウイルス（例えば、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ－Ｉ））、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩＩ型（ＨＴＬＶ－ＩＩ））などのＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ科、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ））、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ））、Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、ヒトアデノウイルス）、Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、エプスタインバーウイルス、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ－１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ－２）、ヒトヘルペスウイルス６型（ＨＨＶ－６）、ヘルペスウイルスＫ＊、ＣＭＶ、水痘帯状疱疹ウイルス）、Ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ、ＨＰＶ Ｅ１））、Ｐａｒｖｏｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、パルボウイルスＢ１９）、Ｐｏｌｙｏｍａｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、ＪＣウイルス及びＢＫウイルス）、Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、麻疹ウイルス）、Ｔｏｇａｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、風疹ウイルス）のウイルスによる感染症であるウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、障害は、コフィン・シリス、神経線維腫症（例えば、ＮＦ－１、ＮＦ－２、又は神経鞘腫）、又は多発性髄膜腫である。
別の態様では、本開示は、ウイルス感染症の治療を、それを必要とする対象において行うための方法を提供する。この方法は、有効量の前述の化合物のうちのいずれか、又はその薬学的に許容される塩、又は前述の薬学的組成物のうちのいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、レンチウイルス（例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）及びデルタレトロウイルス（例えば、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ－Ｉ））、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩＩ型（ＨＴＬＶ－ＩＩ））などのＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ科、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ））、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ））、Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、ヒトアデノウイルス）、Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、エプスタインバーウイルス、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ－１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ－２）、ヒトヘルペスウイルス６型（ＨＨＶ－６）、ヘルペスウイルスＫ＊、ＣＭＶ、水痘帯状疱疹ウイルス）、Ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ、ＨＰＶ Ｅ１））、Ｐａｒｖｏｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、パルボウイルスＢ１９）、Ｐｏｌｙｏｍａｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、ＪＣウイルス及びＢＫウイルス）、Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、麻疹ウイルス）、又はＴｏｇａｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、風疹ウイルス）のウイルスによる感染症である。
別の態様では、本発明は、黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、又は血液がんの治療を、それを必要とする対象において行う方法を特徴とし、本方法は、有効量の前述の化合物のうちのいずれか又はその薬学的組成物を対象に投与することを含む。
別の態様では、本発明は、黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、又は血液がんの腫瘍成長の低減を、それを必要とする対象において行う方法を特徴とし、本方法は、有効量の前述の化合物のうちのいずれか又はその薬学的組成物を対象に投与することを含む。
別の態様では、本発明は、対象における黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、又は血液がんの転移進行を抑制する方法であって、有効量の前述の化合物のうちのいずれか又はその薬学的組成物を投与することを含む、方法を特徴とする。
別の態様では、本発明は、対象において黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、又は血液がんの転移性コロニー形成を抑制する方法を特徴とし、本方法は、有効量の前述の化合物のうちのいずれか又はその薬学的組成物を投与することを含む。
別の態様では、本発明は、黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、血液がん細胞、又は食道がん細胞におけるＢＲＧ１及び／又はＢＲＭのレベル及び／又は活性を低減させる方法であって、細胞を、有効量の前述の化合物のうちのいずれか又はその薬学的組成物と接触させることを含む、方法を特徴とする。
上記の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、又は血液細胞は、対象内にある。
上記の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、有効量の化合物は、基準物質と比較して、ＢＲＧ１のレベル及び／又は活性を、少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％）低減する。いくつかの実施形態では、基準物質と比較して、ＢＲＧ１のレベル及び／又は活性を少なくとも５０％（例えば、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％）低減する有効量の化合物。いくつかの実施形態では、ＢＲＧ１のレベル及び／又は活性を少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％）低減する有効量の化合物。
いくつかの実施形態では、有効量の化合物は、基準物質と比較して、ＢＲＧ１のレベル及び／又は活性を、少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％）、少なくとも１２時間（例えば、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、３０時間、３６時間、４８時間、７２時間、又はそれ以上）低減する。いくつかの実施形態では、基準物質と比較して、ＢＲＧ１のレベル及び／又は活性を、少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％）、少なくとも４日間（例えば、５日、６日、７日、１４日、２８日、又はそれ以上）低減する有効量の化合物。
上記の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、有効量の化合物は、基準物質と比較して、ＢＲＭのレベル及び／又は活性を、少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％）低減する。いくつかの実施形態では、基準物質と比較して、ＢＲＭのレベル及び／又は活性を少なくとも５０％（例えば、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％）低減する有効量の化合物。いくつかの実施形態では、ＢＲＭのレベル及び／又は活性を少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％）低減する有効量の化合物。
いくつかの実施形態では、有効量の化合物は、基準物質と比較して、ＢＲＭのレベル及び／又は活性を、少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％）、少なくとも１２時間（例えば、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、３０時間、３６時間、４８時間、７２時間、又はそれ以上）低減する。いくつかの実施形態では、基準物質と比較して、ＢＲＭのレベル及び／又は活性を少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％）、少なくとも４日間（例えば、５日、６日、７日、１４日、２８日、又はそれ以上）低減する有効量の化合物。
いくつかの実施形態では、対象は、がんを有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＧ１及び／又はＢＲＭタンパク質を発現し、かつ／あるいは細胞又は対象は、ＢＲＧ１及び／又はＢＲＭを発現していると同定されている。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＧ１タンパク質を発現し、かつ／あるいは細胞又は対象は、ＢＲＧ１を発現していると同定されている。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＭタンパク質を発現し、かつ／あるいは細胞又は対象は、ＢＲＭを発現していると同定されている。いくつかの実施形態では、がんは、黒色腫（例えば、ブドウ膜黒色腫、粘膜黒色腫、又は皮膚黒色腫）である。いくつかの実施形態では、がんは、前立腺がんである。いくつかの実施形態では、がんは、血液がん、例えば、多発性骨髄腫、大細胞リンパ腫、急性Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、免疫グロブリンＡλ骨髄腫、びまん性混合組織球性リンパ腫及びリンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（例えば、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病又はＢ細胞性急性リンパ芽球性白血病）、びまん性大細胞リンパ腫、又は非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、がんは、乳がん（例えば、ＥＲ陽性乳がん、ＥＲ陰性乳がん、トリプルポジティブ乳がん、又はトリプルネガティブ乳がん）である。いくつかの実施形態では、がんは、骨がん（例えば、ユーイング肉腫）である。いくつかの実施形態では、がんは、腎細胞がん（例えば、小眼球症転写因子（ＭＩＴＦ）ファミリー転座腎細胞がん（ｔＲＣＣ））である。いくつかの実施形態では、がんは、転移性である（例えば、がんは、肝臓に広がっている）。転移性がんは、遊走細胞の遊走及び／又は浸潤を呈する細胞を含み得、かつ／あるいは内皮動員及び／又は血管新生を呈する細胞を含み得る。他の実施形態では、遊走がんは、細胞遊走がんである。更に他の実施形態では、細胞遊走がんは、非転移性細胞遊走がんである。転移性がんは、腹膜、胸膜、心膜、又はくも膜下の空間の表面を播種することを介して広がるがんであり得る。あるいは、転移性がんは、リンパ系を介して広がるがん、又は血行的に広がるがんであり得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物の有効量は、肝臓へのがんの転移性コロニー形成を阻害するのに有効な量である。
いくつかの実施形態では、がんは、ＧＮＡＱに変異を保有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＧＮＡ１１に変異を保有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＰＬＣＢ４に変異を保有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＣＹＳＬＴＲ２に変異を保有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＡＰ１に変異を保有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＳＦ３Ｂ１に変異を保有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＥＩＦ１ＡＸに変異を保有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＴＦＥ３転座を保有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＴＦＥＢ転座を保有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＭＩＴＦ転座を保有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＥＺＨ２変異を保有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＳＵＺ１２変異を保有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＥＥＤ変異を保有する。
前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、本方法は、対象に抗がん療法を投与すること、又は細胞を、抗がん療法、例えば、化学療法剤若しくは細胞傷害性剤、免疫療法、手術、放射線療法、温熱療法、又は光凝固、あるいはこれらの組み合わせと接触させることを更に含む。いくつかの実施形態では、抗がん療法は、化学療法剤又は細胞傷害性剤であり、例えば、代謝拮抗剤、抗有糸分裂剤、抗腫瘍剤、抗生剤、アスパラギン特異的酵素、ビスホスホネート、抗悪性腫瘍剤、アルキル化剤、ＤＮＡ修復酵素阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、コルチコステロイド、脱メチル化剤、免疫調節剤、ヤヌス関連キナーゼ阻害剤、ホスフィノシチド３－キナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、若しくはチロシンキナーゼ阻害剤、又はこれらの組み合わせである。
前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、本発明の化合物は、手術などのブドウ膜黒色腫の治療に使用される別の抗がん療法、ＭＥＫ阻害剤、及び／又はＰＫＣ阻害剤と組み合わせて使用される。例えば、いくつかの実施形態では、本方法は、本発明の化合物の投与の前、その後、又はそれと同時に手術を行うことを更に含む。いくつかの実施形態では、本方法は、本発明の化合物の投与の前、その後、又はそれと同時に、ＭＥＫ阻害剤及び／又はＰＫＣ阻害剤を投与することを更に含む。
いくつかの実施形態では、抗がん療法及び本発明の化合物は、互いに２８日以内に、かつ各々が一緒になって対象を治療するのに有効な量で投与される。
いくつかの実施形態では、対象又はがんは、ＢＲＧ１の機能喪失変異を有する、かつ／又はそれを有すると同定されている。
いくつかの実施形態では、がんは、１つ以上の化学療法剤又は細胞傷害性剤に耐性である（例えば、がんは、化学療法剤若しくは細胞傷害性剤に耐性であると判断されているか（遺伝子マーカーによってなど）、又は化学療法剤若しくは細胞傷害性剤に耐性である可能性が高いと判断されている（化学療法剤若しくは細胞傷害性剤に応答しなかったがんなど））。いくつかの実施形態では、がんは、１つ以上の化学療法剤又は細胞傷害性剤に応答しなかった。いくつかの実施形態では、がんは、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、トレオスルファン、フォテムスチン、ＩＭＣｇｐ１００、ＣＴＬＡ－４阻害剤（例えば、イピリムマブ）、ＰＤ－１阻害剤（例えば、ニボルマブ又はペムブロリズマブ）、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、アテゾリズマブ、アベルマブ、又はデュルバルマブ）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤（例えば、セルメチニブ、ビニメチニブ、又はトラメチニブ）、及び／又はプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤（例えば、ソトラスタウリン又はＩＤＥ１９６）に耐性であるか、又は応答しなかった。
いくつかの実施形態では、がんは、ＭＥＫ阻害剤又はＰＫＣ阻害剤などのブドウ膜黒色腫の治療に使用される、以前に投与された治療薬に耐性であるか、又は応答しなかった。例えば、いくつかの実施形態では、がんは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤（例えば、セルメチニブ、ビニメチニブ、又はタメチニブ）、及び／又はプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤（例えば、ソトラスタウリン又はＩＤＥ１９６）に耐性であるか、又は応答しなかった。
一態様では、本発明は、療法に使用するための、本明細書に開示の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に開示の薬学的組成物を提供する。
一態様では、本発明は、細胞におけるＢＡＦ複合体の活性を減少させることに使用するための、本明細書に開示の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に開示の薬学的組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、ＢＡＦ複合体は、がん細胞内にある。
一態様では、本発明は、ＢＡＦ複合体関連障害の治療に使用するための、本明細書に開示の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に開示の薬学的組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、ＢＡＦ複合体関連障害は、がん又はウイルス感染症である。
一態様では、本発明は、細胞においてＢＲＭを阻害することに使用するための、本明細書に開示の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に開示の薬学的組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、細胞は、がん細胞である。
一態様では、本発明は、ＢＲＧ１の機能喪失変異に関連する障害の治療に使用するための、本明細書に開示の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に開示の薬学的組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、ＢＲＧ１の機能喪失変異に関連する障害は、がんである。
一態様では、本発明は、細胞においてアポトーシスを誘導することに使用するための、本明細書に開示の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に開示の薬学的組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、細胞は、がん細胞である。
一態様では、本発明は、がんの治療に使用するための、本明細書に開示の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に開示の薬学的組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺がん、大腸がん、膀胱がん、原発不明がん、神経膠腫、乳がん、黒色腫、非黒色腫皮膚がん、子宮内膜がん、食道胃がん、膵臓がん、肝胆道がん、軟部組織肉腫、卵巣がん、頭頸部がん、腎細胞がん、骨がん、非ホジキンリンパ腫、小細胞肺がん、前立腺がん、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、子宮頸がん、甲状腺がん、唾液腺がん、消化管神経内分泌腫瘍、子宮肉腫、消化管間質腫瘍、ＣＮＳがん、胸腺腫瘍、副腎皮質がん、虫垂がん、小腸がん、又は陰茎がんである。
いくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺がん、大腸がん、膀胱がん、原発不明がん、神経膠腫、乳がん、黒色腫、非黒色腫皮膚がん、子宮内膜がん、又は陰茎がんである。
いくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺がんである。いくつかの実施形態では、がんは、軟部組織肉腫である。
一態様では、本発明は、黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、及び血液がんからなる群から選択されるがんの治療に使用するための、本明細書に開示の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に開示の薬学的組成物を提供する。
一態様では、本発明は、黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、及び血液がんからなる群から選択されるがんの腫瘍成長の低減に使用するための、本明細書に開示の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に開示の薬学的組成物を提供する。
一態様では、本発明は、黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、及び血液がんからなる群から選択されるがんの転移性進行の抑制に使用するための、本明細書に開示の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に開示の薬学的組成物を提供する。
一態様では、本発明は、黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、及び血液がんからなる群から選択されるがんの転移性コロニー形成の抑制に使用するための、本明細書に開示の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に開示の薬学的組成物を提供する。
一態様では、本発明は、黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、及び血液がんからなる群から選択されるがん細胞におけるＢＲＭのレベル及び／又は活性の低減に使用するための、本明細書に開示の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に開示の薬学的組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、細胞は、対象内にある。
いくつかの実施形態では、がんは、転移性である。
いくつかの実施形態では、使用には、抗がん療法が更に含まれる。
いくつかの実施形態では、抗がん療法は、化学療法剤若しくは細胞傷害性剤、免疫療法、手術、放射線療法、温熱療法、又は光凝固である。
いくつかの実施形態では、抗がん療法は、手術である。
いくつかの実施形態では、抗がん療法は、化学療法剤又は細胞傷害性剤である。
いくつかの実施形態では、化学療法剤又は細胞傷害性剤は、代謝拮抗剤、抗有糸分裂剤、抗腫瘍抗生物質、アスパラギン特異的酵素、ビスホスホネート、抗悪性腫瘍剤、アルキル化剤、ＤＮＡ修復酵素阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、コルチコステロイド、脱メチル化剤、免疫調節剤、ヤヌス関連キナーゼ阻害剤、ホスフィノシチド３－キナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、又はチロシンキナーゼ阻害剤である。
いくつかの実施形態では、１つ以上の化学療法剤又は細胞傷害性剤は、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、トレオスルファン、フォテムスチン、ＩＭＣｇｐ１００、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害剤、及び／又はプロテインキナーゼＣ阻害剤である。
いくつかの実施形態では、抗がん療法及び請求項１～９３のいずれか一項に記載の化合物又は請求項９４に記載の薬学的組成物は、互いに２８日以内に、かつ各々がともに対象を治療するのに有効な量で投与される。
いくつかの実施形態では、対象又はがんは、ＢＲＧ１の機能喪失変異を有する、かつ／又はそれを有すると同定されている。
いくつかの実施形態では、がんは、１つ以上の化学療法剤又は細胞傷害性剤の投与に応答しなったか、又は投与後に進行した。
いくつかの実施形態では、がんは、１つ以上の化学療法剤に耐性であるか、又は耐性であると予測される。
いくつかの実施形態では、１つ以上の化学療法剤又は細胞傷害性剤は、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、トレオスルファン、フォテムスチン、ＩＭＣｇｐ１００、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害剤、及び／又はプロテインキナーゼＣ阻害剤である。
いくつかの実施形態では、がんは、黒色腫である。いくつかの実施形態では、黒色腫は、ブドウ膜黒色腫である。いくつかの実施形態では、黒色腫は、粘膜黒色腫である。いくつかの実施形態では、黒色腫は、皮膚黒色腫である。いくつかの実施形態では、がんは、血液がんである。いくつかの実施形態では、血液がんは、多発性骨髄腫、大細胞リンパ腫、急性Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、免疫グロブリンＡλ骨髄腫、びまん性混合組織球性リンパ腫及びリンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、びまん性大細胞リンパ腫、又は非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、がんは、前立腺がんである。いくつかの実施形態では、がんは、乳がんである。いくつかの実施形態では、乳がんは、ＥＲ陽性乳がん、ＥＲ陰性乳がん、トリプルポジティブ乳がん、又はトリプルネガティブ乳がんである。いくつかの実施形態では、がんは、骨がんである。いくつかの実施形態では、骨がんは、ユーイング肉腫である。いくつかの実施形態では、がんは、腎細胞がんである。いくつかの実施形態では、腎細胞がんは、小眼球転写因子（ＭＩＴＦ）ファミリー転座腎細胞がんである。
一態様では、本発明は、ウイルス感染症の治療に使用するための、本明細書に開示の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に開示の薬学的組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ科、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ科、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科、Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ科、Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ科、Ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｉｄａｅ科、Ｐａｒｖｏｖｉｒｉｄａｅ科、Ｐｏｌｙｏｍａｖｉｒｉｄａｅ科、Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ科、又はＴｏｇａｖｉｒｉｄａｅ科のウイルスによる感染症である。
一態様では、本発明は、医薬品の製造における、前述の化合物（例えば、ＢＲＭ／ＢＲＧ１二重阻害剤化合物又はＢＲＭ選択的化合物）のうちのいずれか、若しくはその薬学的に許容される塩、又は前述の薬学的組成物のうちのいずれかの使用を提供する。いくつかの実施形態では、本使用は、本明細書に記載の方法について記載したとおりである。
化学用語
本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明する目的のためのものであり、限定的であることを意図するものではない。
以下の化学定義のいずれについても、原子記号に続く数字は、特定の化学部分に存在するその元素の原子の総数を示す。理解されるように、Ｈ原子などの他の原子、又は本明細書に記載される置換基は、必要な場合、原子の原子価を満たすために存在し得る。例えば、非置換Ｃ２アルキル基は、式－ＣＨ２ＣＨ３を有する。本明細書で定義される基とともに使用される場合、炭素原子の数への言及は、アセタール及びケタール基における二価の炭素を含むが、アシル、エステル、カーボネート、又はカルバメート基におけるカルボニル炭素を含まない。ヘテロアリール基中の酸素、窒素、又は硫黄原子の数への言及は、複素環式環の一部を形成するそれらの原子のみを含む。
本明細書で使用される場合、「アシル」という用語は、本明細書で定義されるように、カルボニル基を介して親分子基に結合しているＨ又はアルキル基を表し、ホルミル（すなわち、カルボキシアルデヒド基）、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、及びブタノイルによって例示される。例示的な非置換アシル基は、１～６、１～１１、又は１～２１個の炭素を含む。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、１～２０個の炭素原子（例えば、１～１６個の炭素原子、１～１０個の炭素原子、又は１～６個の炭素原子、又は１～３個の炭素原子）の分岐又は直鎖一価飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。
アルキレンは、二価のアルキル基である。本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、単独で又は他の基と組み合わせて、炭素－炭素二重結合を有し、かつ２～２０個の炭素原子（例えば、２～１６個の炭素原子、２～１０個の炭素原子、２～６個の炭素原子、又は２個の炭素原子）を有する直鎖又は分岐炭化水素残基を指す。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、単独で又は他の基と組み合わせて、炭素－炭素三重結合を有し、かつ２～２０個の炭素原子（例えば、２～１６個の炭素原子、２～１０個の炭素原子、２～６個の炭素原子、又は２個の炭素原子）を有する直鎖又は分岐炭化水素残基を指す。
本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、－Ｎ（ＲＮ１）２を表し、各ＲＮ１は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＮ２）２、ＳＯ２ＯＲＮ２、ＳＯ２ＲＮ２、ＳＯＲＮ２、Ｎ保護基、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アシル（例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、又は本明細書に記載の他のもの）であり、これらの列挙されたＲＮ１基の各々は、任意選択で置換され得るか、又は２つのＲＮ１は、組み合わさって、アルキレン若しくはヘテロアルキレンを形成し、各ＲＮ２は独立して、Ｈ、アルキル、又はアリールである。本発明のアミノ基は、非置換アミノ（すなわち、－ＮＨ２）又は置換アミノ（すなわち、－Ｎ（ＲＮ１）２）であり得る。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、少なくとも１つの芳香環を有する６～１２個の炭素原子の芳香族単炭素環式又は多炭素環式ラジカルを指す。多環式の場合、アリール基は、２個又は３個の環を含む。かかる基の例には、限定されないが、フェニル、ナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、１，２－ジヒドロナフチル、インダニル、及び１Ｈ－インデニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキル基を表す。非置換アリールアルキル基は、ベンジル及びフェネチルなどの、７～３０個の炭素（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ１０アルキルＣ６－Ｃ１０アリール、又はＣ１－Ｃ２０アルキルＣ６－Ｃ１０アリールなどの、７～１６個又は７～２０個の炭素）を含む。いくつかの実施形態では、アルキル及びアリールは各々、それぞれの基について本明細書で定義されるように、原子価次第で、１、２、３、又は４個の置換基で更に置換される。
本明細書で使用される場合、「アジド」という用語は、－Ｎ３基を表す。
本明細書で使用される場合、「架橋シクリル」という用語は、１～３個の架橋を含む、５～２０個の炭素の架橋多環式基を指す。架橋ポリシクロアルキル基は、シクロアルキルについて本明細書で定義されるように、非置換であっても置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「シアノ」という用語は、－ＣＮ基を表す。
本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」という用語は、環が炭素原子によって形成される非芳香族Ｃ３－Ｃ１２単環式、二環式又は三環式の構造を指す。カルボシクリル構造には、シクロアルキル基及び不飽和カルボシクリルラジカルが含まれる。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、３～１０個、好ましくは３～６個の炭素原子の飽和非芳香族一価単環式、二環式、又は三環式ラジカルを指す。シクロアルキル基は、いずれの環も芳香族ではないことを条件に、完全に飽和していても、１個以上の二重結合又は三重結合を含んでいてもよい。この用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、及びアダマンチルなどのラジカルによって更に例示される。
本明細書で使用される場合、「ハロ」という用語は、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）、又はヨウ素（ヨード）ラジカルを意味する。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」という用語は、構成炭素原子のうちの１つ以上が窒素、酸素、又は硫黄で置き換えられている、本明細書で定義されるようなアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、アルキル基について本明細書に記載されるように、１、２、３、又は４個の置換基で更に置換される。ヘテロアルキル基の例は、「アルコキシ」であり、それは、本明細書で使用される場合、アルキル－Ｏ－（例えば、メトキシ及びエトキシ）を指す。ヘテロアルキレンは、二価のヘテロアルキル基である。本明細書で使用される場合、「ヘテロアルケニル」という用語は、構成炭素原子のうちの１つ以上が窒素、酸素、又は硫黄で置き換えられている、本明細書で定義されるようなアルケニル基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアルケニル基は、アルケニル基について本明細書に記載されるように、原子価次第で、１、２、３、又は４個の置換基で更に置換される。ヘテロアルケニル基の例は、「アルケノキシ」であり、それは、本明細書で使用される場合、アルケニル－Ｏ－を指す。ヘテロアルケニレンは、二価のヘテロアルケニル基である。本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキニル」という用語は、構成炭素原子のうちの１つ以上が窒素、酸素、又は硫黄で置き換えられている、本明細書で定義されるようなアルキニル基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキニル基は、アルキニル基について本明細書に記載されるように、原子価次第で、１、２、３、又は４個の置換基で更に置換される。ヘテロアルキニル基の例は、「アルキノキシ」であり、それは、本明細書で使用される場合、アルキニル－Ｏ－を指す。ヘテロアルキニレンは、二価のヘテロアルキニル基である。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個の芳香環を有し、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１、２、又は３個の環原子を含み、残りの環原子が炭素である、５～１２個の原子の単環式、二環式、又は三環式ラジカルを指す。ヘテロアリール基の１又は２個の環炭素原子は、カルボニル基で置き換えられてもよい。ヘテロアリール基の例は、ピリジル、ピラゾイル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルである。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を表す。非置換ヘテロアリールアルキル基は、７～３０個の炭素（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ１０アルキルＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、又はＣ１－Ｃ２０アルキルＣ２－Ｃ９ヘテロアリールなど、７～１６個又は７～２０個の炭素）を含む。いくつかの実施形態では、アルキル及びヘテロアリールは各々、それぞれの基について本明細書で定義されるように、原子価次第で、１、２、３、又は４個の置換基で更に置換される。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリールシクロアルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたシクロアルキル基を表す。例示的な非置換ヘテロアリールシクロアルキル基は、５～３０個の炭素（例えば、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリールＣ３－Ｃ８シクロアルキルなど、５～１７個の炭素）である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル及びヘテロアリールは各々、それぞれの基について本明細書で定義されるように、１、２、３、又は４個の置換基で更に置換され得る。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリールエチニル」という用語は、式－ＲＡ－ＲＢ－の基を表し、式中、ＲＡがヘテロアリールであり、ＲＢがエチニルである。任意選択で置換されたヘテロアリールエチニルは、ヘテロアリール部分が、ヘテロアリールについて定義されるように任意選択で置換される、ヘテロアリールエチニルである。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリールビニル」という用語は、式－ＲＡ－ＲＢ－の基を表し、式中、ＲＡがヘテロアリールであり、ＲＢがビニルである。任意選択で置換されたヘテロアリールビニルは、ヘテロアリール部分が、ヘテロアリールについて定義されるように任意選択で置換される、ヘテロアリールビニルである。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、３、又は４個の環原子を含む少なくとも１つの環を有する３～１２個の原子を有する単環式、二環式、又は三環式のラジカルを指し、環は芳香族ではない。ヘテロシクリル基の例には、限定されないが、モルホリニル、チオモルホリニル、フリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、及び１，３－ジオキサニルが含まれる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を表す。非置換ヘテロシクリルアルキル基は、７～３０個の炭素（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、又はＣ１－Ｃ２０アルキルＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルなど、７～１６個又は７～２０個の炭素）である。いくつかの実施形態では、アルキル及びヘテロシクリルは各々、それぞれの基について本明細書で定義されるように、１、２、３、又は４個の置換基で更に置換される。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」という用語は、－ＯＨ基で置換されたアルキル基を表す。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨ基を表す。
本明細書で使用される場合、「Ｎ保護基」という用語は、合成手順中の望ましくない反応からアミノ基を保護することを意図している基を表す。一般的に使用されているＮ保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，」３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９）に開示されている。Ｎ保護基としては、限定されないが、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ－ブチルアセチル、２－クロロアセチル、２－ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ－ニトロフェノキシアセチル、α－クロロブチリル、ベンゾイル、４－クロロベンゾイル、４－ブロモベンゾイル、４－ニトロベンゾイル、並びにアラニン、ロイシン、及びフェニルアラニンなどの保護若しくは非保護Ｄ、Ｌ、又はＤ、Ｌ－アミノ酸などのキラル補助基などのアシル、アリーロイル、又はカルバミル基；ベンゼンスルホニル、及びｐ－トルエンスルホニルなどのスルホニル含有基；ベンジルオキシカルボニル、ｐ－クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル、２－ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ－ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４－２０ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４－メトキシベンジルオキシカルボニル、２－ニトロ－４，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５－トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１－（ｐ－ビフェニルイル）－１－メチルエトキシカルボニル、α，α－ジメチル３，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ－ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２，－トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４－ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル－９－メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、及びフェニルチオカルボニルなどのカルバメート形成基、ベンジル、トリフェニルメチル、及びベンジルオキシメチルなどのアリールアルキル基、並びにトリメチルシリルなどのシリル基が挙げられる。好ましいＮ保護基は、アロック、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ－ブチルアセチル、アラニル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。
本明細書で使用される場合、「ニトロ」という用語は、－ＮＯ２基を表す。
本明細書で使用される場合、「オキソ」という用語は、二価の酸素原子を表す（例えば、オキソの構造は＝Ｏとして示されてもよい）。例えば、カルボニル基は、オキソで置換された炭素（例えば、アルキル炭素、アルケニル炭素、アルキニル炭素、ヘテロアルキル炭素、ヘテロアルケニル炭素、ヘテロアルキニル炭素、カルボシクリル炭素など）である。あるいは、硫黄は、１つ又は２つのオキソ基（例えば、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、又はヘテロシクリル基内の－ＳＯ－又は－ＳＯ２－）で置換されてもよい。
本明細書で使用される場合、「チオール」という用語は、－ＳＨ基を表す。
アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル（例えば、シクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、特に指定のない限り、原子価次第で、１、２、３、４、又は５個の置換基が存在することになる。１～５個の置換基は、各々独立して、アシル、アルキル（例えば、非置換及び置換、置換基は本明細書に記載される任意の基、例えば、アリール、ハロ、ヒドロキシを含む）、アルケニル、アルキニル、アリール（例えば、置換及び非置換フェニル）、カルボシクリル（例えば、置換及び非置換シクロアルキル）、ハロ（例えば、フルオロ）、ヒドロキシル、ヘテロアルキル（例えば、置換及び非置換メトキシ、エトキシ、又はチオアルコキシ）、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ（例えば、ＮＨ２又はモノ若しくはジアルキルアミノ）、アジド、シアノ、ニトロ、チオール、及びオキソからなる群から選択される。置換基の各々は、非置換であるか、又は各それぞれの基について本明細書で定義される非置換の置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、及びヘテロアルキニルは、アリール（例えば、置換及び非置換フェニル）、カルボシクリル（例えば、置換及び非置換シクロアルキル）、ハロ（例えば、フルオロ）、ヒドロキシル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ（例えば、ＮＨ２又はモノ若しくはジアルキルアミノ）、アジド、シアノ、ニトロ、チオール、及びオキソからなる群から独立して選択される、１、２、３、４、又は５個の置換基で任意選択で置換される。置換基の各々は、非置換であるか、又は各それぞれの基について本明細書で定義される非置換の置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、置換基は、それ自体非置換である。
本発明の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えば、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、又はジアステレオマーラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割により、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤を用いたクロマトグラフィー）により得ることができる。つまり、ある特定の開示された化合物は、様々な立体異性体形態で存在してもよい。立体異性体は、それらの空間配置のみが異なる化合物である。エナンチオマーは、最も一般的には、それらがキラル中心として機能する非対称に置換された炭素原子を含むため、その鏡像を重ねることができない立体異性体の対である。エナンチオマーは、互いの鏡像であり、かつ重ねることができない一対の分子のうちの１つを意味する。ジアステレオマーは、最も一般的には、それらが２つ以上の非対称に置換された炭素原子を含有し、かつ１つ以上のキラル炭素原子の周りの置換基の立体配置を表すため、鏡像として関連しない立体異性体である。化合物のエナンチオマーは、例えば、キラルクロマトグラフィー及びそれに基づく分離方法などの１つ以上の周知の技術及び方法を使用して、例えば、ラセミ体からエナンチオマーを分離することによって調製され得る。本明細書に記載される化合物のエナンチオマーをラセミ混合物から分離するための適切な技術及び／又は方法は、当業者により容易に決定され得る。「ラセミ体」又は「ラセミ混合物」とは、２つのエナンチオマーを含む化合物を意味し、そのような混合物は光学活性を呈さず、すなわち、それらは偏光面を回転させない。「幾何異性体」とは、炭素－炭素二重結合、シクロアルキル環、又は架橋二環式系との関係において置換原子の向きが異なる異性体を意味する。炭素－炭素二重結合の各側の原子（Ｈ以外）は、Ｅ（置換基は炭素－炭素二重結合の反対側にある）立体配置にあっても、Ｚ（置換基は同じ側に配向されている）立体配置にあってもよい。「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｓ＊」、「Ｒ＊」、「Ｅ」、「Ｚ」、「シス」、及び「トランス」は、コア分子に対する立体配置を示す。ある特定の開示された化合物は、アトロプ異性体形態で存在してもよい。アトロプ異性体は、回転に対する立体歪み障壁が配座異性体の単離を可能にするのに十分な高さである、単結合の周りの妨げられた回転から生じる立体異性体である。本発明の化合物は、異性体特異的合成により、又は異性体混合物から分割して、個々の異性体として調製され得る。従来の分割手法は、光学的に活性な酸を使用して異性体対の各異性体の遊離塩基の塩を形成すること（続いて、遊離塩基の分別結晶及び再生成を行う）、光学的に活性なアミンを使用して異性体対の各異性体の酸形態の塩を形成すること（続いて、遊離酸の分別結晶及び再生成を行う）、光学的に純粋な酸、アミン、又はアルコールを使用して異性体対の異性体の各々のエステル若しくはアミドを形成すること（続いて、キラル補助剤のクロマトグラフィー分離及び除去）、又は様々な周知のクロマトグラフィー法を使用して出発物質若しくは最終生成物のいずれかの異性体混合物を分割することを含む。開示された化合物の立体化学が構造によって命名又は示されている場合、命名された又は示された立体異性体は、他の立体異性体に対して少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、又は９９．９重量％である。単一のエナンチオマーが構造によって命名又は示されている場合、示された又は命名されたエナンチオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、又は９９．９重量％光学的に純粋である。単一のジアステレオマーが構造によって命名又は示されている場合、示された又は命名されたジアステレオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、又は９９．９重量％純粋である。光学純度パーセントは、エナンチオマーの重量、又はエナンチオマーの重量及びその光学異性体の重量に対する比である。重量によるジアステレオマー純度は、１つのジアステレオマーの重量又は全てのジアステレオマーの重量に対する比である。開示された化合物の立体化学が構造によって命名又は示されている場合、命名された又は示された立体異性体は、他の立体異性体に対してモル分率で少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、又は９９．９％純粋である。単一のエナンチオマーが構造によって命名又は示されている場合、示された又は命名されたエナンチオマーは、モル分率で少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、又は９９．９％純粋である。単一のジアステレオマーが構造によって命名又は示されている場合、示された又は命名されたジアステレオマーは、モル分率で少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、又は９９．９％純粋である。モル分率による純度パーセントは、エナンチオマーのモル、又はエナンチオマーのモル及びその光学異性体のモルに対する比である。同様に、モル分率による純度パーセントは、ジアステレオマーのモル、又はジアステレオマーのモル及びその異性体のモルに対する比である。開示された化合物が立体化学を示さずに構造によって命名又は示され、化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、名前又は構造は、対応する光学異性体を含まない化合物のエナンチオマー、化合物のラセミ体混合物、化合物の混合物、又はその対応する光学異性体に対して１つのエナンチオマーが濃縮されている混合物のいずれかを包含すると理解されるべきである。開示された化合物が、立体化学を示さずに構造によって命名又は示され、２つ以上のキラル中心を有する場合、名前又は構造は、他のジアステレオマーを含まないジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まないいくつかのジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー対の混合物、一方のジアステレオマーが他のジアステレオマーに対して濃縮されているジアステレオマーの混合物、又は１つ以上のジアステレオマーが他のジアステレオマーに対して濃縮されているジアステレオマーの混合物を包含すると理解されるべきである。本発明は、これらの形態の全てを包含する。
本開示の化合物はまた、中間化合物又は最終化合物中に存在する原子の全ての同位体も含む。「同位体」は、核内の異なる数の中性子から生じる、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を指す。例えば、水素の同位体には、トリチウム及び重水素が含まれる。
特に明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体的に濃縮された原子の存在のみで異なる化合物を含むことも意味する。本発明の化合物に組み込み得る例示的な同位体としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉなど、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体が挙げられる。同位体標識された化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物又は基質組織分布アッセイにおいて有用であり得る。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）及び炭素－１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さ及び検出可能性のために有用であり得る。更に、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換により、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療的利益（例えば、増加したインビボ半減期又は低減した必要用量）が得られてもよい。いくつかの実施形態では、１つ以上の水素原子は、２Ｈ又は３Ｈによって置き換えられるか、又は１つ以上の炭素原子は、１３Ｃ又は１４Ｃ濃縮炭素によって置き換えられる。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆなどの陽電子放出同位体は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体で標識された化合物の調製は、当業者に既知である。例えば、同位体で標識された化合物は、概して、本明細書に記載される本発明の化合物について開示される手順に類似の手順に従って、同位体で標識された試薬を非同位体標識試薬に置換することによって調製することができる。
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、この発明が属する当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本開示で使用するための方法及び材料を本明細書で説明する。当該技術分野で既知の他の好適な方法及び材料もまた使用され得る。それらの材料、方法、及び例は、例証にすぎず、限定するようには意図されていない。本明細書で言及される全ての出版物、特許出願、特許、配列、データベースエントリ、及び他の参考文献は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先されるものとする。
定義
この出願では、文脈から別途明確でない限り、（ｉ）「ａ」という用語は、「少なくとも１つ」を意味すると理解されてもよく、（ｉｉ）「又は」という用語は、「及び／又は」を意味すると理解されてもよく、（ｉｉｉ）「含む（ｉｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、それ自体で表されるか、又は１つ以上の追加の構成要素若しくはステップとともに表されるかにかかわらず、項目化された構成要素又はステップを包含すると理解されてもよい。
本明細書で使用される場合、「約」及び「およそ」という用語は、説明されている値の上下１０％以内の値を指す。例えば、「約５ｎＭ」という用語は、４．５～５．５ｎＭの範囲を示す。
本明細書で使用される場合、「投与」という用語は、対象又は系への組成物（例えば、化合物又は本明細書に記載されるような化合物を含む調製物）の投与を指す。動物対象への（例えば、ヒトへの）投与は、任意の適切な経路によるものであり得る。例えば、いくつかの実施形態では、投与は、気管支（気管支点滴によるものを含む）、頬側、経腸、皮内（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、動脈内、皮内（ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ）、胃内、髄内、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、くも膜下腔内、腫瘍内、静脈内、脳室内、粘膜、鼻腔、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管（気管内点滴によるものを含む）、経皮、膣、及び硝子体であり得る。
本明細書で使用される場合、「ＢＡＦ複合体」という用語は、ヒト細胞におけるＢＲＧ１又はＨＢＲＭ関連因子複合体を指す。
本明細書で使用される場合、「ＢＡＦ複合体関連障害」という用語は、ＢＡＦ複合体の活性のレベルによって引き起こされるか、又は影響される障害を指す。
本明細書で使用される場合、「ＢＲＧ１の機能喪失変異」という用語は、活性の減弱（例えば、ＢＲＧ１活性の少なくとも１％の低減、例えば、ＢＲＧ１活性の２％、５％、１０％、２５％、５０％、又は１００％の低減）を有するタンパク質をもたらすＢＲＧ１における変異を指す。例示的なＢＲＧ１の機能喪失変異には、限定されないが、ＢＲＧ１のＣ末端におけるホモ接合性ＢＲＧ１の変異及び欠失が含まれる。
本明細書で使用される場合、「ＢＲＧ１の機能喪失障害」という用語は、ＢＲＧ１活性の低減（例えば、ＢＲＧ１活性の少なくとも１％の低減、例えば、ＢＲＧ１活性の２％、５％、１０％、２５％、５０％、又は１００％の低減）を呈する障害（例えば、がん）を指す。
「がん」という用語は、腫瘍、新生物、がん腫、肉腫、白血病、及びリンパ腫などの悪性腫瘍細胞の増殖によって引き起こされる状態を指す。
本明細書で使用される場合、「併用療法」又は「組み合わせて投与される」は、２つ（又はそれ以上）の異なる薬剤又は治療が、特定の疾患又は状態に対する定義された治療レジメンの一部として対象に投与されることを意味する。治療レジメンは、対象に対する別々の薬剤の効果が重複するように、各薬剤の投与の用量及び周期性を定義する。いくつかの実施形態では、２つ以上の薬剤の送達は、同時であっても並行であってもよく、薬剤は共製剤化されてもよい。いくつかの実施形態では、２つ以上の薬剤は、共製剤化されておらず、処方されたレジメンの一部として逐次的様式で投与される。いくつかの実施形態では、２つ以上の薬剤又は組み合わせた治療の投与は、症状、又は障害に関連する他のパラメータの低減が、単独で又は一方の非存在下で送達される１つの薬剤又は治療で観察されるものよりも大きいようなものである。２つの治療の効果は、部分的に相加的、完全に相加的、又は相加的を超える（例えば、相乗的）であり得る。各治療薬の順次の又は実質的に同時の投与は、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、及び粘膜組織を経た直接的な吸収を含むがこれらに限定されない何らかの適切な経路によって生じさせることができる。治療薬は、同じ経路によって投与することも、異なる経路によって投与することもできる。例えば、組み合わせの第１の治療剤は、静脈内注射によって投与されてもよく、一方で、組み合わせの第２の治療剤は、経口投与されてもよい。
タンパク質又はＲＮＡの「レベルを決定する」とは、直接又は間接的のいずれかで、当該技術分野で既知である方法による、タンパク質又はＲＮＡの検出を意味する。「直接決定すること」とは、物理的実体又は値を得るためにプロセスを実行すること（例えば、試料に対してアッセイ若しくは試験を実行すること、又はその用語が本明細書で定義されるように「試料を分析すること」）を意味する。「間接的に決定すること」は、別の団体又は供給源（例えば、物理的実体又は値を直接的に取得した第三者の研究室）から物理的実体又は値を受領することを指す。タンパク質レベルを測定する方法には、概して、限定されないが、ウェスタンブロット法、免疫ブロット法、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、放射免疫測定法（ＲＩＡ）、免疫沈降、免疫蛍光、表面プラズモン共鳴、化学発光、蛍光偏光、リン光、免疫組織化学分析、マトリクス支援レーザー脱離／イオン化飛行時間（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ）質量分析法、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）質量分析法、マイクロサイトメトリー、顕微鏡法、蛍光活性化細胞分類（ＦＡＣＳ）、及びフローサイトメトリー、並びに限定されないが、酵素活性又は他のタンパク質パートナーとの相互作用を含む、タンパク質の性質に基づくアッセイが含まれる。ＲＮＡレベルを測定する方法は、当該技術分野で既知であり、限定されないが、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）及びノーザンブロット分析が含まれる。
タンパク質又はＲＮＡの「減少したレベル」又は「増加したレベル」とは、それぞれ、基準物質と比較した場合のタンパク質又はＲＮＡレベルの減少又は増加を意味する（例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１５０％、約２００％、約３００％、約４００％、約５００％、又はそれ以上の減少又は増加、基準物質と比較して約１０％、約１５％、約２０％、約５０％、約７５％、約１００％、又は約２００％超の減少又は増加、約０．０１倍、約０．０２倍、約０．１倍、約０．３倍、約０．５倍、約０．８倍未満、又はそれ未満の減少又は増加、あるいは約１．２倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．８倍、約２．０倍、約３．０倍、約３．５倍、約４．５倍、約５．０倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約１０００倍超、又はそれ以上の増加）。タンパク質のレベルは、質量／体積（例えば、ｇ／ｄＬ、ｍｇ／ｍＬ、μｇ／ｍＬ、ｎｇ／ｍＬ）又は試料中の総タンパク質に対する百分率で表され得る。
「ＢＡＦ複合体の活性を減少させる」とは、ＢＡＦ複合体に関連する活性、又は関連する下流効果のレベルを減少させることを意味する。ＢＡＦ複合体の活性を減少させる非限定的な例は、Ｓｏｘ２の活性化である。ＢＡＦ複合体の活性レベルは、当該技術分野で既知の任意の方法、例えば、Ｋａｄｏｃｈ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ，２０１３，１５３，７１－８５に記載されている方法を使用して測定することができ、その方法は参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、「ＢＲＭを阻害する」という用語は、タンパク質のＡＴＰａｓｅ触媒結合ドメイン又はブロモドメインのレベル又は活性を、遮断又は低減することを指す。ＢＲＭ阻害は、当該技術分野で既知の方法、例えば、ＢＲＭ ＡＴＰａｓｅアッセイ、Ｎａｎｏ ＤＳＦアッセイ、又はＢＲＭルシフェラーゼ細胞アッセイを使用して決定され得る。
本明細書で使用される場合、ＩＤＥ１９６としても知られている、「ＬＸＳ１９６」という用語は、以下の構造を有するＰＫＣ阻害剤、
Figure 0007531656000134
 又はその薬学的に許容される塩、を指す。
本明細書で使用される場合、「薬学的組成物」という用語は、薬学的に許容される賦形剤を用いて製剤化され、かつ哺乳動物、例えば、ヒトへの投与に適切な、本明細書に記載される化合物を含む組成物を表す。典型的には、薬学的組成物は、哺乳動物の疾患の治療のための治療レジメンの一部として、政府規制機関の承認によって製造又は販売される。薬学的組成物は、例えば、単位剤形（例えば、錠剤、カプセル、カプレット、ゲルキャップ、又はシロップ）での経口投与のため、局所投与（例えば、クリーム、ゲル、ローション、又は軟膏として）のため、静脈内投与（例えば、粒子塞栓物質を含まない滅菌溶液として、及び静脈内使用に好適な溶媒系で）のため、又は任意の他の薬学的に許容される製剤で製剤化することができる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される賦形剤」は、本明細書に記載されており（例えば、活性化合物を懸濁又は溶解することが可能なビヒクル）、かつ患者において実質的に非毒性及び非炎症性であるという特性を有する化合物以下の任意の成分を指す。賦形剤には、例えば、抗付着剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、染料（色）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、フィルム形成剤又はコーティング剤、香味剤、香料、滑剤（流動促進剤）、潤滑剤、防腐剤、印刷インク、吸着剤、懸濁剤又は分散剤、甘味料、及び水和水が含まれてもよい。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、化合物の任意の薬学的に許容される塩、例えば、式Ｉの任意の化合物を意味する。本明細書に記載される化合物のうちのいずれかの薬学的に許容される塩は、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応を伴わずに、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当な利益／リスク比に釣り合った塩を含んでもよい。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ６６：１－１９，１９７７及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８に記載されている。塩は、本明細書に記載される化合物の最終的な単離及び精製の間にその場で、又は遊離塩基基を好適な有機酸と反応させることにより別々に、調製することができる。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩として調製することができるように、イオン化可能な基を有してもよい。これらの塩は、無機酸又は有機酸を含む酸付加塩であってもよく、又は塩は、本発明の化合物の酸性形態の場合、無機又は有機塩基から調製されてもよい。高い頻度で、本化合物は、薬学的に許容される酸又は塩基の付加生成物として調製される薬学的に許容される塩として調製又は使用される。好適な薬学的に許容される酸及び塩基、並びに適切な塩の調製方法は、当該技術分野で周知である。塩は、無機及び有機の酸及び塩基を含む、薬学的に許容される非毒性の酸及び塩基から調製され得る。
「基準物質」とは、タンパク質又はＲＮＡレベルを比較するために使用される任意の有用な基準物質を意味する。基準物質は、比較目的で使用される任意の試料、標準、標準曲線、又はレベルであり得る。基準物質は、通常の基準試料又は基準標準若しくはレベルであり得る。「基準試料」は、例えば、対照、例えば、「正常対照」などの所定の陰性対照値、又は同じ対象から採取された以前の試料；正常な細胞若しくは正常な組織などの正常な健康な対象からの試料；疾患を有していない対象からの試料（例えば、細胞又は組織）；疾患があると診断されているが、本発明の化合物によりまだ治療されていない対象からの試料；本発明の化合物により治療されている対象からの試料；又は既知の正常濃度の精製されたタンパク質若しくはＲＮＡ（例えば、本明細書に記載される任意のもの）の試料であり得る。「基準標準又はレベル」とは、基準試料に由来する値又は数値を意味する。「正常対照値」は、非疾患状態を示す所定の値、例えば、健康な対照対象で期待される値である。典型的には、正常対照値は、範囲（「ＸとＹとの間」）、高閾値（「Ｘ以下」）、又は低閾値（「Ｘ以上」）として表される。特定のバイオマーカーの正常対照値内の測定値を有する対象は、典型的には、そのバイオマーカーの「正常範囲内」と称される。正常な基準標準又はレベルは、疾患又は障害（例えば、がん）を有していない正常な対象；本発明の化合物により治療されている対象に由来する値又は数であり得る。好ましい実施形態では、基準試料、標準、又はレベルは、以下の基準：年齢、体重、性別、病期、及び全体的な健康のうちの少なくとも１つによって、試料対象試料と一致する。正常な基準範囲内の精製されたタンパク質又はＲＮＡ、例えば、本明細書に記載される任意のもののレベルの標準曲線も、基準として使用することができる。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、本発明による組成物が、例えば、実験的、診断的、予防的、及び／又は治療的目的のために投与され得る任意の生物を指す。典型的な対象には、任意の動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、及びヒトなどの哺乳動物）が含まれる。対象は、治療を求めている若しくは必要としている、治療を要求している、治療を受けている、将来治療を受けることになる、又は特定の疾患若しくは状態について訓練を受けた専門家によって治療を受けているヒト若しくは動物であってもよい。
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療される」、又は「治療すること」という用語は、治療的処置又は任意の手段を意味し、目的は、望ましくない生理学的状態、障害、若しくは疾患を減速（軽減）すること、又は有益な若しくは所望の臨床結果を得ることである。有益な又は望ましい臨床結果は、限定されないが、症状の軽減；状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、障害、若しくは疾患の程度の減弱；状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、障害、若しくは疾患の安定化（すなわち、悪化していない）状態（ｓｔａｔｅ）；状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、障害、若しくは疾患の進行の発症の遅延又は減速；状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、障害、若しくは疾患状態（ｄｉｓｅａｓｅ ｓｔａｔｅ）の向上又は寛解（部分的又は完全）；患者により必ずしも識別可能ではない少なくとも１つの測定可能な物理学的パラメータの改善；又は状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、障害、若しくは疾患の増強又は改善を含む。治療は、過度のレベルの副作用なしに臨床的に有意な応答を誘発することを含む。治療はまた、治療を受けていない場合の予測生存期間と比較して、生存期間を延長することを含む。本発明の化合物はまた、例えば、障害を発症するリスクが増加した対象において、障害を「予防的に治療する」又は「予防する」ために使用されてもよい。
本明細書で使用される場合、「バリアント」及び「誘導体」という用語は互換的に使用され、本明細書に記載される化合物、ペプチド、タンパク質、又は他の物質の天然発生型、合成、及び半合成類似体を指す。本明細書に記載される化合物、ペプチド、タンパク質、又は他の物質のバリアント又は誘導体は、元の材料の生物学的活性を保持又は改善し得る。
本発明の１つ以上の実施形態の詳細が、以下の説明に示される。本発明の他の特徴、目的、及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ａ）によるいくつかのがん細胞株の細胞増殖の阻害を示すグラフである。 ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ａ）、ＭＥＫ阻害剤（セルメチニブ）、及びＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６）による、ブドウ膜黒色腫細胞株９２－１の細胞増殖の阻害を示すグラフである。 ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ａ）、ＭＥＫ阻害剤（セルメチニブ）、及びＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６）による、ブドウ膜黒色腫細胞株ＭＰ４１の細胞増殖の阻害を示すグラフである。 ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ｂ）による、いくつかのがん細胞株の細胞増殖の阻害を示すグラフである。 ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤で処理されたがん細胞株の用量応答曲線から計算された曲線下面積（ＡＵＣ）を示すグラフである。 ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤で処理されたがん細胞株の用量応答曲線から計算された曲線下面積（ＡＵＣ）を示すグラフである。 ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ｂ）による、ブドウ膜黒色腫及び非小細胞肺がん細胞株の細胞増殖の阻害を示すグラフである。 ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ｂ）、ＭＥＫ阻害剤（セルメチニブ）、及びＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６）による、ブドウ膜黒色腫細胞株９２－１の細胞増殖の阻害を示すグラフである。 ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ｂ）、ＭＥＫ阻害剤（セルメチニブ）、及びＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６）による、ブドウ膜黒色腫細胞株ＭＰ４１の細胞増殖の阻害を示すグラフである。 ＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６）による、親細胞株及びＰＫＣ阻害剤難治性ブドウ膜黒色腫細胞株の細胞増殖の阻害を示すグラフである。 ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ｂ）による、親細胞株及びＰＫＣ阻害剤難治性ブドウ膜黒色腫細胞株の細胞増殖の阻害を示すグラフである。 ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ｃ）による、ブドウ膜黒色腫細胞株を移植したマウスにおける腫瘍増殖の阻害を示すグラフである。 ブドウ膜黒色腫細胞株を移植し、ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ｃ）を投与したマウス由来の腫瘍のサイズの図である。 ブドウ膜黒色腫細胞株を移植し、ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ｃ）を投与したマウスの体重変化を示すグラフである。
本開示は、ＢＲＭ及び任意選択でＢＲＧ１の阻害に有用な化合物を特徴とする。これらの化合物は、例えば、がんなどのＢＡＦ関連障害（例えば、ＢＲＧ１の機能喪失障害）の治療のために、ＢＡＦ複合体の活性を調節するために使用されてもよい。本明細書に記載される例示的な化合物には、式Ｉによる構造を有する化合物であって、
Figure 0007531656000135
 式中、
ｍが、０、１、２、又は３であり、
ｎが、０、１、２、３、又は４であり、
ｐが、０、１、２、又は３であり、
Ｘ１が、Ｏ、ＮＲ５、又は（Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６））であり、Ｚ１及びＺ２の各々が、独立して、存在しないか、又は（Ｃ（Ｒ９）２）若しくはＯであるが、但し、Ｘ１がＯである場合には、Ｚ１及びＺ２の各々が、独立して、存在しないか、又は（Ｃ（Ｒ９）２）であり、
Ｘ２が、Ｎ又はＣＲ８であり、
各ＲＸ１が、独立して、重水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、又はハロであるか、あるいは２つのジェミナルＲＸ１基が、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、カルボニルを形成し、
Ｌ１が、任意選択で置換された９若しくは１０員の二環式ヘテロシクリル、任意選択で置換された９若しくは１０員の二環式ヘテロアリール、任意選択で置換された単環式の６員ヘテロアリールビニル、任意選択で置換された単環式の６員ヘテロアリール－Ｃ３－Ｃ８－シクロアルキル、又は任意選択で置換された単環式の６員ヘテロアリールエチニルであり、
Ｌ２が、存在しないか、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換された５～１０員のヘテロアリール、又は任意選択で置換された４～１０員のヘテロシクリルであり、
Ｒ１が、水素又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ２及び各Ｒ３が、独立して、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ４が、水素、ハロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、又は任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキルであり、
Ｒ５が、水素、重水素、又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６が、水素、重水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、又はハロであり、各Ｒ９が、独立して、水素、重水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、又はハロであるか、あるいはＲ６及び１つの隣接Ｒ９が、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキルを形成し、残りのＲ９基が、存在する場合、独立して、重水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、又はハロであり、
各Ｒ７が、独立して、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、ハロ、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、任意選択で置換された５～１０員のヘテロアリール、任意選択で置換された４～１０員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ７Ａ）２、又は－ＯＲ７Ａであり、各Ｒ７Ａが、独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換された５～１０員のヘテロアリール、又は任意選択で置換された４～１０員ヘテロシクリルであるか、あるいは２つのジェミナルＲ７Ａ基が、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、任意選択で置換された５～１０員のヘテロアリール又は任意選択で置換された４～１０員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ８が、水素、ハロ、シアノ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、又は任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキルであり、
Ｒ１０が、水素又はハロである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩が含まれる。
いくつかの実施形態では、本化合物又はその薬学的に許容される塩は、表１の化合物１～３３０のうちのいずれか１つの構造を有する。
他の実施形態、及びこれらの化合物の生成の合成のための例示的な方法が、本明細書に記載される。
薬学的使用
本明細書に記載される化合物は、本発明の方法において有用であり、理論によって拘束されるものではないが、ＢＡＦ複合体のレベル、状態、及び／又は活性を調節する、すなわち、哺乳動物のＢＡＦ複合体内のＢＲＧ１及び／又はＢＲＭタンパク質の活性を阻害することによる、それらの能力を発揮すると考えられる。ＢＡＦ複合体関連障害には、限定されないが、ＢＲＧ１の機能喪失変異関連障害が含まれる。
本発明の一態様は、がん（例えば、非小細胞肺がん、大腸がん、膀胱がん、原発不明がん、神経膠腫、乳がん、黒色腫、非黒色腫皮膚がん、子宮内膜がん、又は陰茎がん）などのＢＲＧ１の機能喪失変異に関連する障害の治療を、それを必要とする対象において行う治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、本化合物は、（ａ）腫瘍サイズの低減、（ｂ）腫瘍成長率の低減、（ｃ）腫瘍細胞死の増加、（ｄ）腫瘍進行の低減、（ｅ）転移数の低減、（ｆ）転移率の低減、（ｇ）腫瘍再発の減少、（ｈ）対象の生存率の増加、（ｉ）対象の無増悪生存期間の増加のうちの１つ以上（例えば、２つ以上、３つ以上、４つ以上）をもたらすのに効果的である量及び時間で投与される。
がんの治療は、腫瘍のサイズ又は体積の低減をもたらし得る。例えば、治療後、腫瘍サイズは、治療前のそのサイズに対して５％以上（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上）低減される。腫瘍のサイズは、いずれの再現性のある測定手段で測定されてもよい。例えば、腫瘍のサイズは、腫瘍の直径として測定されてもよい。
がんの治療は、腫瘍の数の減少を更にもたらし得る。例えば、治療後、腫瘍数は、治療前の数に対して５％以上（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上）低減される。腫瘍の数は、いずれの再現性のある測定手段で測定されてもよく、例えば、腫瘍の数は、肉眼で見えるか、又は特定の倍率（例えば、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、又は５０倍）で見える腫瘍をカウントすることによって測定されてもよい。
がんの治療は、原発腫瘍部位から離れた他の組織又は器官の転移性結節の数の減少をもたらし得る。例えば、治療後、転移性結節の数は、治療前の数に対して５％以上（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上）低減される。転移性結節の数は、いずれの再現性のある測定手段で測定されてもよい。例えば、転移性結節の数は、肉眼で見えるか、又は特定の倍率（例えば、２倍、１０倍、又は５０倍）で見える転移性結節をカウントすることによって測定されてもよい。
がんを治療することにより、未治療の対象の集団と比較して、本発明に従って治療された対象の集団の平均生存時間の増加がもたらされ得る。例えば、平均生存時間が３０日超（６０日、９０日、又は１２０日超）増加する。集団の平均生存時間の増加は、いずれの再現可能な手段で測定されてもよい。集団の平均生存時間の増加は、例えば、集団について、本発明の化合物による治療の開始後の平均生存期間の長さを計算することにより測定されてもよい。集団の平均生存時間の増加はまた、例えば、集団について、本発明の化合物の薬学的に許容される塩による治療の最初のラウンドの完了後の平均生存期間の長さを計算することによって測定されてもよい。
また、がんを治療することにより、未治療の集団と比較して、治療された対象の集団の死亡率の減少がもたらされ得る。例えば、死亡率は、２％超（例えば、５％、１０％、又は２５％超）減少される。治療された対象の集団の死亡率の減少は、任意の再現性のある手段で、例えば、集団について、本発明の薬学的に許容される塩による治療の開始後の単位時間当たりの疾患関連死の平均数を計算することによって測定されてもよい。集団の死亡率の減少はまた、例えば、集団について、本発明の薬学的に許容される塩による治療の最初のラウンドの完了後の単位時間当たりの疾患関連死の平均数を計算することによって測定されてもよい。
本発明によって治療され得る例示的ながんには、限定されないが、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、大腸がん、膀胱がん、神経膠腫、乳がん、黒色腫、非黒色腫皮膚がん、子宮内膜がん、食道胃がん、膵臓がん、肝胆道がん、軟部組織肉腫、卵巣がん、頭頸部がん、腎細胞がん、骨がん、非ホジキンリンパ腫、前立腺がん、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、子宮頸がん、甲状腺がん、唾液腺がん、消化管神経内分泌腫瘍、子宮肉腫、消化管間質腫瘍、ＣＮＳがん、胸腺腫瘍、副腎皮質がん、虫垂がん、小腸がん、及び陰茎がんが挙げられる。
組み合わせ製剤及びその使用
本発明の化合物は、１つ以上の治療薬と組み合わせることができる。特に、治療薬は、本明細書に記載される任意のがんを治療又は予防的に治療するものであり得る。
併用療法
本発明の化合物は、単独で、又は追加の治療剤、例えば、がん若しくはそれに関連する症状を治療する他の薬剤と組み合わせて、又はがんを治療するための他の種類の治療と組み合わせて使用することができる。併用治療では、１つ以上の治療用化合物の投与量は、単独で投与した場合の標準的な投与量から低減してもよい。例えば、用量は、薬物の組み合わせ及び順列から経験的に決定してもよく、又はアイソボログラフ分析（例えば、Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６５：Ｓ３－Ｓ６，２００５）によって推定してもよい。この場合、組み合わせたときの化合物の投与量は、治療効果を提供するものであるべきである。
いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、化学療法剤（例えば、細胞傷害性剤又はがんの治療に有用な他の化合物）である。これらには、アルキル化剤、代謝拮抗剤、葉酸類似体、ピリミジン類似体、プリン類似体及び関連阻害剤、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、抗生物質、Ｌ－アスパラギナーゼ、トポイソメラーゼ阻害剤、インターフェロン、白金配位錯体、アントラセンジオン置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、アドレノコルチカン抑制剤、副腎皮質ステロイド、プロゲスチン、エストロゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、抗アンドロゲン、並びに性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体が含まれる。５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ロイコボリン（ＬＶ）、イレノテカン、オキサリプラチン、カペシタビン、パクリタキセル、及びドキセタキセルも含まれる。化学療法剤の非限定的な例としては、アルキル化剤、例えば、チオテパ及びシクロホスファミド；アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボクオン（ｃａｒｂｏｑｕｏｎｅ）、メツレドパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、及びウレドパ（ｕｒｅｄｏｐａ）；エチレンイミン及びメチルアメルアミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）、例えば、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、トリエチレンメラミン（ｔｒｉｅｍｙｌｅｎｅｍｅｌａｍｉｎｅ）、トリエチレンリン酸アミド、トリエチレンチオリン酸アミド及びトリメチロールメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトセシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼルシン、及びビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体ＫＷ－２１８９及びＣＢＩ－ＴＭＩを含む）；エリュテロビン；パンクラスタチン；サルコディクチン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンジスタチン；窒素マスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミン酸化物、メルファラン、ノベンビシン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン；抗生物質、例えばエンジイン抗生物質（例えばカリケアミシン、特にカリケアミシンガンマＩＩ及びカリケアミシンオメガＩＩ（例えば、Ａｇｎｅｗ，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ Ｅｎｇｌ．３３：１８３－１８６（１９９４）を参照されたい）；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラミシン；並びにネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）などの抗生物質、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン（ｃａｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィリン、クロモマイシニス、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）（モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシンを含む、ドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；抗代謝物、例えば、メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）；葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリン類似体、例えば、フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補液、例えば、フロリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エルホミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；マイタンシノイド、例えば、マイタンシン及びアンサミトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ－２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）パクリタキセル（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢｒａｘａｎｅ（登録商標）、発色団不含の、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌ．）、及びＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）ドキセタキセル（Ｒｈｏｎｅ－Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；クロランブシル；Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金配位錯体、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチン；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；イリノテカン（例えば、ＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えばレチノイン酸；カペシタビン；並びに上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、又は誘導体が挙げられる。本明細書に記載される第１の治療剤と組み合わせて投与されるカクテルにおいて、２つ以上の化学療法剤を使用することができる。併用化学療法の好適な投与レジメンは、当該技術分野で既知であり、例えば、Ｓａｌｔｚ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｐｒｏｃ ＡＳＣＯ １８：２３３ａ及びＤｏｕｉｌｌａｒｄ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｌａｎｃｅｔ ３５５：１０４１－７に記載されている。
いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、がん治療で使用されるサイトカイン（例えば、インターフェロン又はインターロイキン（例えば、ＩＬ－２））などの生物学的製剤である治療剤である。いくつかの実施形態では、生物学的製剤は、抗ＶＥＧＦ剤、例えば、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））などの抗血管新生剤である。いくつかの実施形態では、生物学的製剤は、免疫グロブリンベースの生物学的製剤、例えば、標的をアゴナイズして抗がん応答を刺激するか、又はがんにとって重要な抗原に拮抗するモノクローナル抗体（例えば、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、Ｆｃ融合タンパク質、又はその機能的断片）である。そのような薬剤には、Ｒｉｔｕｘａｎ（リツキシマブ）、Ｚｅｎａｐａｘ（ダクリズマブ）、Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（バシリキシマブ）、Ｓｙｎａｇｉｓ（パリビズマブ）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（インフリキシマブ）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（トラスツズマブ）、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（ゲムツズマブオゾガミシン）、Ｃａｍｐａｔｈ（アレムツズマブ）、Ｚｅｖａｌｉｎ（イブリツモマブチウキセタン）、Ｈｕｍｉｒａ（アダリムマブ）、Ｘｏｌａｉｒ（オマリズマブ）、Ｂｅｘｘａｒ（トシツモマブ－Ｉ－１３１）、Ｒａｐｔｉｖａ（エファリズマブ）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（セツキシマブ）、Ａｖａｓｔｉｎ（ベバシズマブ）、Ｔｙｓａｂｒｉ（ナタリズマブ）、Ａｃｔｅｍｒａ（トシリズマブ）、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（パニツムマブ）、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（ラニビズマブ）、Ｓｏｌｉｒｉｓ（エクリズマブ）、Ｃｉｍｚｉａ（セルトリズマブペゴル）、Ｓｉｍｐｏｎｉ（ゴリムマブ）、Ｉｌａｒｉｓ（カナキヌマブ）、Ｓｔｅｌａｒａ（ウステキヌマブ）、Ａｒｚｅｒｒａ（オファツムマブ）、Ｐｒｏｌｉａ（デノスマブ）、Ｎｕｍａｘ（モタビズマブ）、ＡＢＴｈｒａｘ（ラキシバクマブ）、Ｂｅｎｌｙｓｔａ）（ベリムマブ）、Ｙｅｒｖｏｙ（イピリムマブ）、Ａｄｃｅトリス（ブレンツキシマブベドチン）、Ｐｅｒｊｅｔａ（ペルツズマブ）、Ｋａｄｃｙｌａ（Ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン）、及びＧａｚｙｖａ（オビヌツズマブ）が含まれる。抗体－薬物複合体も含まれる。
第２の薬剤は、非薬物治療である治療剤であってもよい。例えば、第２の治療剤は、腫瘍組織の放射線療法、凍結療法、温熱療法、及び／又は外科的切除である。
第２の薬剤は、チェックポイント阻害剤であってもよい。一実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、阻害抗体（例えば、モノクローナル抗体などの単一特異性抗体）である。抗体は、例えば、ヒト化又は完全にヒトであり得る。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、融合タンパク質、例えば、Ｆｃ受容体融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、チェックポイントタンパク質と相互作用する、抗体などの薬剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、チェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する、抗体などの薬剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、ＣＴＬＡ－４（例えば、イピリムマブ／ヤーボイ又はトレメリムマブなどの抗ＣＴＬＡ４抗体）の阻害剤（例えば、阻害抗体又は小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤、ＰＤ－１（例えば、ニボルマブ／Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）；ペムブロリズマブ／Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）；ピジリズマブ／ＣＴ－０１１）の阻害剤（例えば、阻害抗体又は小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、ＰＤＬ１（例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ／ＲＧ７４４６；ＭＥＤＩ４７３６；ＭＳＢ００１０７１８Ｃ；ＢＭＳ ９３６５５９）の阻害剤（例えば、阻害抗体又は小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、ＰＤＬ２（例えば、ＡＭＰ ２２４などのＰＤＬ２／Ｉｇ融合タンパク質）の阻害剤（例えば、阻害抗体又はＦｃ融合若しくは小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、Ｂ７－Ｈ３（例えば、ＭＧＡ２７１）、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーリガンド、又はこれらの組み合わせの阻害剤（例えば、阻害抗体又は小分子阻害剤）である。
本明細書に記載される組み合わせの実施形態のいずれにおいても、第１及び第２の治療剤は、同時に又は逐次的に、いずれかの順序で投与される。第１の治療剤は、第２の治療剤の直前、直後、最大１時間、最大２時間、最大３時間、最大４時間、最大５時間、最大６時間、最大７時間、最大８時間、最大９時間、最大１０時間、最大１１時間、最大１２時間、最大１３時間、１４時間、最大１６時間、最大１７時間、最大１８時間、最大１９時間、最大２０時間、最大２１時間、最大２２時間、最大２３時間、最大２４時間、又は最大１～７、１～１４、１～２１、若しくは１～３０日前又は後に投与され得る。
薬学的組成物
本発明の化合物は、好ましくは、インビボでの投与に好適な生物学的に適合した形態で、哺乳動物、好ましくはヒトに投与するための薬学的組成物に製剤化される。したがって、一態様では、本発明は、好適な希釈剤、担体、又は賦形剤と混合された本発明の化合物を含む薬学的組成物を提供する。
本発明の化合物は、遊離塩基の形態で、塩、溶媒和物の形態で、及びプロドラッグとして使用されてもよい。全ての形態は、本発明の範囲内である。本発明の方法に従って、当業者によって理解されるように、記載される化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグは、選択された投与経路に応じて様々な形態で患者に投与され得る。本発明の化合物は、例えば、経口、非経口、頬側、舌下、鼻腔、直腸、パッチ、ポンプ、又は経皮投与により投与されてもよく、薬学的組成物はそれに応じて製剤化される。非経口投与には、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、鼻腔、肺内、くも膜下腔内、直腸、及び局所様式の投与が含まれる。非経口投与は、選択された期間にわたる連続注入によるものであってもよい。
本発明の化合物は、例えば、不活性希釈剤又は同化性可食担体とともに経口投与することができるか、又は硬質若しくは軟質シェルゼラチンカプセルに封入することができるか、又は錠剤に圧縮することができるか、又は食事の食べ物とともに直接組み込むことができる。経口治療投与のために、本発明の化合物は、賦形剤とともに組み込まれてもよく、消化可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、及びウエハースの形態で使用されてもよい。本発明の化合物はまた、非経口的に投与されてもよい。本発明の化合物の溶液は、界面活性剤と好適に混合された水中で調製することができる。これらの調製物は、通常の保存条件及び使用条件下で、微生物の成長を防止するための保存剤を含んでもよい。好適な製剤の選択及び調製のための従来の手順及び成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２００３，２０ｔｈ ｅｄ．）及び１９９９年に出版されたＴｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ ２４ ＮＦ１９）に記載されている。注射可能用途に好適な薬学的形態には、注射可能な滅菌溶液又は分散液の即時調製のための滅菌水溶液又は分散液及び滅菌粉末が含まれる。全ての場合で、形態は減菌でなければならず、シリンジを介して容易に投与され得る程度に流体でなければならない。鼻腔投与用の組成物は、エアロゾル、ドロップ、ゲル、及び粉末として好都合に製剤化され得る。エアロゾル製剤は、典型的には、生理学的に許容される水性又は非水性溶媒中の活性物質の溶液又は微細懸濁液を含み、通常、噴霧装置とともに使用するためカートリッジ又はリフィルの形態をとることができる密閉容器内に滅菌形態で、単回又は複数回投与量で提供される。あるいは、密封容器は、使用後の廃棄を意図した、計量弁が取り付けられた単回用量の鼻腔吸入器又はエアロゾルディスペンサーなどの単一分配装置であってもよい。剤形がエアロゾルディスペンサーを含む場合、それは、圧縮空気などの圧縮ガス又は有機推進剤であり得る推進剤を含む。エアロゾル剤形は、ポンプ噴霧器の形態をとることもできる。頬側又は舌下投与に好適な組成物には、有効成分が、担体とともに製剤化される、錠剤、ロゼンジ、及びトローチ（ｐａｓｔｉｌｌｅｓ）が含まれる。直腸投与用の組成物は、好都合に、従来の坐剤基剤を含む坐剤の形態である。本明細書に記載される化合物は、例えば、腫瘍内注射として腫瘍内に投与されてもよい。腫瘍内注射は、腫瘍血管への直接注射であり、個別の固形の接近可能な腫瘍に対して特に企図される。局所、領域、又は全身投与も適切であり得る。本明細書に記載される化合物は、例えば、およそ１ｃｍ間隔で間隔をあけて、腫瘍に注射又は複数回注射を投与することにより有利に接触させることができる。外科的介入の場合、本発明は、手術不能の腫瘍を切除に供するためなど、手術前に使用することができる。連続投与はまた、適切な場合、例えば、カテーテルを腫瘍又は腫瘍血管に埋め込むことにより適用され得る。
本発明の化合物は、本明細書に記述されるように、動物、例えば、ヒトに、単独で又は薬学的に許容される担体と組み合わせて投与され得、その比率は、化合物の溶解度及び化学的性質、選択された投与経路、並びに標準的な薬務によって決定される。
投与量
本発明の化合物、及び／又は本発明の化合物を含む組成物の投与量は、化合物の薬力学的特性；投与の様式；レシピエントの年齢、健康、及び体重；症状の性質及び程度；治療の頻度、及びもしあれば併用治療の種類；並びに治療される動物における化合物のクリアランス率などの多くの要因に応じて変化し得る。当業者は、上記の要因に基づいて適切な投与量を決定することができる。本発明の化合物は、最初に好適な投与量で投与されてもよく、この量を、臨床応答に応じて、必要次第で調整してもよい。概して、本発明の化合物が、例えば、０．０５ｍｇ～３０００ｍｇの毎日用量でヒトに投与される場合、満足な結果を得ることができる。用量範囲には、例えば、１０～１０００ｍｇが含まれる。
あるいは、患者の体重を使用して投与量を計算することができる。例えば、患者に投与される化合物又はその薬学的組成物の用量は、０．１～１００ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。
以下のスキーム及び本明細書の他の箇所で使用される定義は、以下である：
Figure 0007531656000136
Figure 0007531656000137
材料
特に明記しない限り、全ての材料は、商業的供給者から入手し、更に精製せずに使用した。空気又は湿気に敏感な試薬が関与する全ての反応は、窒素雰囲気下で行った。
実施例１．化合物の調製
（２Ｒ）－２，６－ジフルオロ－１，１－ジオキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ６－ベンゾオキサチエピン－８－カルボン酸
Figure 0007531656000138
 ステップ１：４－ブロモ－２－フルオロ－６－スルファニル－２－安息香酸メチルの調製
Figure 0007531656000139
 ＤＭＦ（１０００ｍＬ）中の４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－安息香酸メチル（１００ｇ、３９８．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２Ｓ（３４．５４ｇ、３９８．３７ｍｍｏｌ、純度９０％）を加え、混合物を３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１５００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＭＴＢＥ（１５００ｍＬ＊２）で抽出した。水相を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２に調整し、ＭＴＢＥ（１５００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０００ｍＬ＊２）及びブライン（５０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油状の４－ブロモ－２－フルオロ－６－スルファニル－２－安息香酸メチル（１０５ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｂｒ７９Ｍ＋Ｈ］＋＝２３２．９
ステップ２：３－（４－ブロモ－２－フルオロ－６－スルファニル－フェニル）メタノールの調製
Figure 0007531656000140
 ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロ－６－スルファニル－２－安息香酸メチル（１０５ｇ、３９６．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１５．０３ｇ、３９６．０８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下０℃で加えた。混合物０℃で１時間撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１０００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、黄色油状の３－（４－ブロモ－２－フルオロ－６－スルファニル－フェニル）メタノール（９３ｇ、粗）を得た。
ステップ３：５－（４－ブロモ－２－フルオロ－６－ビニルスルファニル－フェニル）メタノールの調製
Figure 0007531656000141
 ＤＭＦ（１８００ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロ－６－スルファニル－２－安息香酸メチル（９３ｇ、３９２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６２．６４ｇ、１．１８ｍｏｌ）及び１，２－ジブロモエタン（２２１．０７ｇ、１．１８ｍｏｌ、８８．７８ｍＬ）を加え、混合物を３０℃で１６時間撹拌した。反応物を水（２０００ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２０００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～１：１）により精製し、溶液を濃縮して、黄色油状の５－（４－ブロモ－２－フルオロ－６－ビニルスルファニル－フェニル）メタノール（５６ｇ、２１２．８３ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１９－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．５０－６．４４（ｍ，１Ｈ），５．５４－５．４２（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｓ，１Ｈ） ｐｐｍ
ステップ４：４－ブロモ－２－フルオロ－６－ビニルスルフィニル－フェニル）メタノールの調製
Figure 0007531656000142
 ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍｌ）中の５－（４－ブロモ－２－フルオロ－６－ビニルスルファニル－フェニル）メタノール（１０ｇ、３８．００ｍｍｏｌ）の溶液にＯｘｏｎｅ（１１．６８ｇ、１９．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１Ｌ）に注ぎ入れ、溶液をＥＡ（１Ｌ＊３）で抽出し、合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＳＯ３（１Ｌ）及びブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油状の６－（４－ブロモ－２－フルオロ－６－ビニルスルフィニル－フェニル）メタノール（１０．６１ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｂｒ７９Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３．０
ステップ５：８－ブロモ－６－フルオロ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ４－ベンゾオキサチエピン １－オキシドの調製
Figure 0007531656000143
 ＴＨＦ（１１０ｍＬ）中の６－（４－ブロモ－２－フルオロ－６－ビニルスルフィニル－フェニル）メタノール（１０．６ｇ、３７．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（３．０４ｇ、７５．９５ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で加えた後、混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、溶液をＥＡ（５００ｍＬ＊３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～１：１）により精製し、溶液を濃縮して、白色固体状の８－ブロモ－６－フルオロ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ４－ベンゾオキサチエピン１－オキシド（５．５ｇ、１９．７０ｍｍｏｌ、収率５１．８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝７．７８－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．３９（ｍ，２Ｈ） ｐｐｍ
ステップ６：８－ブロモ－６－フルオロ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ４－ベンゾオキサチエピン １－オキシド及び８－ブロモ－２，６－ジフルオロ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１－ベンゾオキサチエピンの調製
Figure 0007531656000144
 ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の８－ブロモ－６－フルオロ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ４－ベンゾオキサチエピン１－オキシド（１．９ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｂＣｌ３（４６．５８ｍｇ、２０４．２１ｕｍｏｌ）、次にＤＡＳＴ（２．１９ｇ、１３．６１ｍｍｏｌ、１．８０ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。次に、ＤＡＳＴ（５．４９ｇ、３４．０３ｍｍｏｌ、４．５０ｍＬ）を加え、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＳｂＣｌ３（１．５５ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）及びＤＡＳＴ（１０．９７ｇ、６８．０７ｍｍｏｌ、８．９９ｍＬ）を加え、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、溶液をＥＡ（２００ｍＬ＊３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１～５：１）により精製し、ピーク１溶出液を濃縮して、黄色油状の８－ブロモ－６－フルオロ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ４－ベンゾオキサチエピン１－オキシド（１．２ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、収率６７．００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝７．５４－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１５（ｍ，１Ｈ），４．９１－４．８９（ｍ，２Ｈ），４．１７－４．１４（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．８６（ｍ，２Ｈ） ｐｐｍ
ピーク２溶出液を濃縮して、黄色固体状の８－ブロモ－２，６－ジフルオロ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１－ベンゾオキサチエピン（６００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、収率３１．３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝７．５５－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．２４（ｍ，１Ｈ），５．６３－５．５１（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６９－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．０５（ｍ，１Ｈ） ｐｐｍ
ステップ７：８－ブロモ－２，６－ジフルオロ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１－ベンゾオキサチエピンの調製
Figure 0007531656000145
 ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中の８－ブロモ－６－フルオロ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ４－ベンゾオキサチエピン １－オキシド（上記のピーク１）（１．２ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｓｅｌｅｃｔ Ｆ（２．０２ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）、次にＤＡＳＴ（１４７．０２ｍｇ、９１２．１１ｕｍｏｌ、１２０．５１ｕＬ）を氷浴下で加えた。溶液を２０℃で１時間撹拌した。次に、混合物にＤＩＥＡ（８８４．１１ｍｇ、６．８４ｍｍｏｌ、１．１９ｍＬ）を０℃で加えた後、混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（２００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１～５：１）により精製し、溶液を濃縮して、黄色固体状の８－ブロモ－２，６－ジフルオロ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１－ベンゾオキサチエピン（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、収率３９．００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．２４（ｍ，１Ｈ），５．６３－５．５１（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．０５（ｍ，１Ｈ） ｐｐｍ
ステップ８：２，６－ジフルオロ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１－ベンゾオキサチエピン－８－カルボン酸の調製
Figure 0007531656000146
 ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の８－ブロモ－２，６－ジフルオロ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１－ベンゾオキサチエピン（１．３ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９５８．７１ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、ビシクロヘキシル（３－ビシクロヘキシルホスファニウムイルプロピル）ホスホニウム；ジテトラフルオロボレート（２８３．１３ｍｇ、４６２．４４ｕｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１０３．８２ｍｇ、４６２．４４ｕｍｏｌ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、ＣＯで数回パージした。混合物をＣＯ（１５ｐｓｉ）下１００℃で２時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（１００ｍＬ＊２）で抽出した。水相を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝１に調整し、ＥＡ（５０ｍＬ＊２）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色固体状の２，６－ジフルオロ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１－ベンゾオキサチエピン－８－カルボン酸（１．１ｇ、粗）を得て、これを精製せずに使用した。
ステップ９：２，６－ジフルオロ－１，１－ジオキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ６－ベンゾオキサチエピン－８－カルボン酸の調製
Figure 0007531656000147
 ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１２ｍＬ）中の２，６－ジフルオロ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１－ベンゾオキサチエピン－８－カルボン酸（１．１ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）の溶液にＯｘｏｎｅ（５．４９ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、溶液をＥＡ（１００ｍＬ＊３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体状の２，６－ジフルオロ－１，１－ジオキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ６－ベンゾオキサチエピン－８－カルボン酸（１．１ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、収率８８．５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１４．０３－１３．９５（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３－８．１１（ｍ，１Ｈ），６．２７－６．１６（ｍ，１Ｈ），５．２５－５．２１（ｍ，１Ｈ），４．９１－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．３８（ｍ，２Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ１０：（２Ｒ）－２，６－ジフルオロ－１，１－ジオキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ６－ベンゾオキサチエピン－８－カルボン酸（中間体１）及び（２Ｓ）－２，６－ジフルオロ－１，１－ジオキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ６－ベンゾオキサチエピン－８－カルボン酸の調製
Figure 0007531656000148
 ２，６－ジフルオロ－１，１－ジオキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ６－ベンゾオキサチエピン－８－カルボン酸（１．１ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧ（２５０＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭＥＯＨ］；Ｂ％：２０％から２０％、４．７５；３１０分）により分離させて、２つのピークを得た。ピーク１溶出液を濃縮し、無色残留物を得て、残留物水（１００ｍＬ）で希釈し、４Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ＝２に調整し、溶液をＥＡ（１００ｍＬ＊２）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体状の（２Ｒ）－２，６－ジフルオロ－１，１－ジオキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ６－ベンゾオキサチエピン－８－カルボン酸（中間体１）（３５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、収率３１．６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１４．１７－１３．９２（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１３－８．１１（ｍ，１Ｈ），６．２７－６．１７（ｍ，１Ｈ），５．２５－５．２１（ｍ，１Ｈ），４．９１－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．３５（ｍ，２Ｈ） ｐｐｍ
キラルＳＦＣ：ＩＧ－３＿５ＣＭ＿ＭＥＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ＭＬ＿Ｔ３５．Ｍ；Ｒｔ＝１．４０８分，ｅｅ％＝９８．１４％．
ピーク２溶出液を濃縮し、残留物を得て、残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、４Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ＝２に調整し、溶液をＥＡ（１００ｍＬ＊２）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体状の（２Ｓ）－２，６－ジフルオロ－１，１－ジオキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ６－ベンゾオキサチエピン－８－カルボン酸（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、収率４１．９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１４．２７－１３．５５（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３－８．１０（ｍ，１Ｈ），６．２７－６．１６（ｍ，１Ｈ），５．２６－５．２１（ｍ，１Ｈ），４．９１－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．３８（ｍ，２Ｈ） ｐｐｍ．キラルＳＦＣ：ＩＧ－３＿５ＣＭ＿ＭＥＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ＭＬ
（Ｒ）－２，６－ジフルオロ－Ｎ－（（２－（７－メチル－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサチエピン－８－カルボキサミド １，１－ジオキシド（化合物６）の調製
Figure 0007531656000149
 ステップ１：７－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジンの調製
Figure 0007531656000150
 ジオキサン（５．６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．４ｍＬ）中の７－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン（３５０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及びメチルボロン酸（２９２．２８ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジｔｅｒｔブチル（シクロペンチル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（１０６．０７ｍｇ、１６２．７６ｕｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１．０４ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に注ぎ入れ、溶液をＥＡ（５ｍＬ＊２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（６ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物を、０から８０％の酢酸エチル／石油の勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の溶出液を真空濃縮して、黄色油状の７－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン（２００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、収率８１．８３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５１．１．
ステップ２：（（２－（７－メチル－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 0007531656000151
 ジオキサン（４ｍＬ）中のＮ－［（２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、６８０．８６ｕｍｏｌ）及び７－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン（１２２．７０ｍｇ、８１７．０３ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１１ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）及びキサントホス（７８．７９ｍｇ、１３６．１７ｕｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（６２．３５ｍｇ、６８．０９ｕｍｏｌ、０．１等量）を加えた。反応物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を真空濃縮して、粗物質を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～１００％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出液＠３６ｍＬ／分）により精製した。溶出液を真空濃縮して、黄色固体状の（（２－（７－メチル－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、５３１．３３ｕｍｏｌ、収率７８．０４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．１．
ステップ３：（２－（７－メチル－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メタンアミンの調製
Figure 0007531656000152
 ジオキサン（１ｍＬ）中の（（２－（７－メチル－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、６１３．５５ｕｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）を加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、黄色固体状の（２－（７－メチル－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メタンアミン（１５０ｍｇ、粗、ＨＣｌ）を得て、これを更に精製せずに直接次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０８．１．
ステップ４：（Ｒ）－２，６－ジフルオロ－Ｎ－（（２－（７－メチル－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサチエピン－８－カルボキサミド１，１－ジオキシドの調製
（化合物６）
Figure 0007531656000153
 ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（２Ｒ）－２，６－ジフルオロ－１，１－ジオキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ６－ベンゾオキサチエピン－８－カルボン酸（中間体１、上記）（４０．４６ｍｇ、１４５．４３ｕｍｏｌ）の溶液に、（２－（７－メチル－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メタンアミン（５０ｍｇ、１４５．４３ｕｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１８７．９５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、２５３．３１ｕＬ）、及びＥＤＣＩ（５５．７６ｍｇ、２９０．８６ｕｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３９．３０ｍｇ、２９０．８６ｕｍｏｌ）を加えた。反応物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ入れ、混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１７％から５０％、１１分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥させて、黄色固体状の（Ｒ）－２，６－ジフルオロ－Ｎ－（（２－（７－メチル－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサチエピン－８－カルボキサミド１，１－ジオキシド（３４．８４ｍｇ、５６．７８ｕｍｏｌ、収率３９．０４％、ＦＡ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６８．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝９．７１－９．６８（ｍ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３９－８．２２（ｍ，４Ｈ），７．７７－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．３１－６．１５（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９１－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４８－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｓ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ） ｐｐｍ．
表２の以下の実施例は、標準的な化学操作及び化合物６の調製に使用した手順と類似の手順を使用して調製した。
Figure 0007531656000154
Figure 0007531656000155
Figure 0007531656000156
Figure 0007531656000157
Figure 0007531656000158
Figure 0007531656000159
Figure 0007531656000160
（２Ｒ）－Ｎ－［［２－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－１，６－ナフチリジン－７－イル］メチル］－２，６－ジフルオロ－１，１－ジオキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ６－ベンゾオキサチエピン－８－カルボキサミド（化合物２９７）の調製
Figure 0007531656000161
 ステップ１：（（２－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 0007531656000162
 ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のＮ－［（２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０８．４０ｍｇ、７０９．４６ｕｍｏｌ）、［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸（２００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ジｔｅｒｔ－ブチル（シクロペンチル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（４６．２４ｍｇ、７０．９５ｕｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（４５１．７８ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした後、混合物をＮ２雰囲気下８０℃で１４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０から１／２）により精製し、画分を減圧濃縮して、褐色油状の（（２－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５５ｍｇ、６３５．２７ｕｍｏｌ、収率８９．５４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝９．３６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．２１（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ２：（２－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メタンアミンの調製
Figure 0007531656000163
 ＴＦＡ（１ｍＬ）及びＤＣＭ（３ｍＬ）中の（（２－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、６２２．８１ｕｍｏｌ）の溶液に。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れた後、ＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、褐色固体状の（２－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メタンアミン（１８５ｍｇ、６１４．０３ｕｍｏｌ、収率９８．５９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．１．
ステップ３：（２Ｒ）－Ｎ－［［２－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－１，６－ナフチリジン－７－イル］メチル］－２，６－ジフルオロ－１，１－ジオキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ６－ベンゾオキサチエピン－８－カルボキサミドの調製
Figure 0007531656000164
 ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（２－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メタンアミン（５０ｍｇ、１６５．９５ｕｍｏｌ）の溶液に、（２Ｒ）－２，６－ジフルオロ－１，１－ジオキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ６－ベンゾオキサチエピン－８－カルボキシル（４６．１７ｍｇ、１６５．９５ｕｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４７．７２ｍｇ、２４８．９３ｕｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３３．６４ｍｇ、２４８．９３ｕｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１０７．２４ｍｇ、８２９．７６ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＦＡ条件で、アセトニトリル及び水）により精製した。次に、溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥させて、灰白色固体状の（２Ｒ）－Ｎ－［［２－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－１，６－ナフチリジン－７－イル］メチル］－２，６－ジフルオロ－１，１－ジオキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ６－ベンゾオキサチエピン－８－カルボキサミド（２０．８３ｍｇ、３７．１０ｕｍｏｌ、収率２２．３５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６２．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝９．７６－９．７３（ｍ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９２－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．３３－６．１０（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９５－４．６８（ｍ，３Ｈ），４．５３－４．３２（ｍ，２Ｈ） ｐｐｍ．キラルＳＦＣ：ＯＪ－３－ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）－５－４０－３ｍＬ－３５Ｔ．ｌｃｍ；Ｒｔ＝２．４２７分，ｅｅ％＝１００．００％．
表３の以下の実施例は、標準的な化学操作及び化合物２９７の調製に使用した手順と類似の手順を使用して調製した。
Figure 0007531656000165
Figure 0007531656000166
Figure 0007531656000167
Figure 0007531656000168
Figure 0007531656000169
Figure 0007531656000170
中間体２（４Ｒ）－４，９－ジフルオロ－５，５－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５λ６－ベンゾオキサチエピン－７－カルボン酸の調製
Figure 0007531656000171
 ステップ１：３－クロロスルホニル－５－フルオロ－４－ヒドロキシ－安息香酸の調製
Figure 0007531656000172
 ＨＯＳＯ２Ｃｌ（１７５．００ｇ、１．５０ｍｏｌ、１００ｍＬ）の溶液に、３－フルオロ－４－ヒドロキシ－安息香酸（１２ｇ、７６．８７ｍｍｏｌ）を１０回に分けて０℃で加えた。混合物を３０℃で１６時間撹拌した後、８０℃で２時間撹拌した。反応溶液を氷水（１００ｍＬ）に滴加した。混合物を濾過し、濾過ケーキを水（３＊１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、黄色固体状の３－クロロスルホニル－５－フルオロ－４－ヒドロキシ－安息香酸（１５ｇ、５５．９７ｍｍｏｌ、収率７２．８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１１．５２－１１．０９（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．６２（ｍ，１Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ２：３－フルオロ－４－ヒドロキシ－５－スルファニル－安息香酸の調製
Figure 0007531656000173
 トルエン（３００ｍＬ）中の３－クロロスルホニル－５－フルオロ－４－ヒドロキシ－安息香酸（１５ｇ、５８．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（５４．０８ｇ、２０６．１９ｍｍｏｌ）を３０℃で加え、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）を加えることによりクエンチし、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。水層を、１２Ｎ ＨＣｌによりｐＨ＝３に調整し、ＥＡ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。ＥＡ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、白色固体状の３－フルオロ－４－ヒドロキシ－５－スルファニル－安息香酸（８．５ｇ、４５．１７ｍｍｏｌ、収率７６．６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１２．９６－１２．８９（ｍ，１Ｈ），１１．５７－１１．５１（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．４２（ｍ，１Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ３：３－フルオロ－４－ヒドロキシ－５－スルファニル－安息香酸メチルの調製
Figure 0007531656000174
 ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の３－フルオロ－４－ヒドロキシ－５－スルファニル－安息香酸（８ｇ、４２．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（１４．７２ｇ、１５０．０８ｍｍｏｌ、８ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。残留物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ＊３）でｐＨを３に調整し、ＥＡ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～１００％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出液＠１００ｍＬ／分）により精製し、溶出液を減圧濃縮して、白色固体状の３－フルオロ－４－ヒドロキシ－５－スルファニル－安息香酸エステル（８ｇ、１９．７８ｍｍｏｌ、収率９３．０６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０２．９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１２．２７－１１．２９（ｍ，１Ｈ），７．８６－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．４３（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ４：９－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾオキサチエピン－７－カルボン酸メチルの調製
Figure 0007531656000175
 ＤＭＦ（３５０ｍＬ）中の３－フルオロ－４－ヒドロキシ－５－スルファニル－安息香酸メチル（７ｇ、３４．６２ｍｍｏｌ）及び１，３－ジブロモプロパン（６．９９ｇ、３４．６２ｍｍｏｌ、３．５３ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５６．４０ｇ、１７３．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０から５／１）により精製した。溶出液を濃縮して、黄色油状の９－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾオキサチエピン－７－カルボン酸メチル（７．５ｇ、３０．９６ｍｍｏｌ、収率８９．４２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４２．９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．５７（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．４３（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．０８－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．２９（ｍ，２Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ５：９－フルオロ－５－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５λ４－ベンゾオキサチエピン－７－カルボン酸メチルの調製
Figure 0007531656000176
 ＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（７０ｍＬ）中の９－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾオキサチエピン－７－カルボン酸メチル（７ｇ、２８．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏｘｏｎｅ（９．７７ｇ、１５．８９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＳＯ３（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０から０／１）により精製した。溶出液を濃縮して、白色固体状の９－フルオロ－５－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５λ４－ベンゾオキサチエピン－７－カルボン酸メチル（７ｇ、２７．１０ｍｍｏｌ、収率９３．８１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５８．９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝８．１９－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８７（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．５３（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９１－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．３９（ｍ，１Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ６：４，９－ジフルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾオキサチエピン－７－カルボン酸メチルの調製
Figure 0007531656000177
 ＣＨＣｌ３（５ｍＬ）中の９－フルオロ－５－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５λ４－ベンゾオキサチエピン－７－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（６．１０ｇ、３７．８４ｍｍｏｌ、５．００ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で９６時間撹拌した。処理のため、反応混合物を別の４つのバッチと組み合わせた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）に０℃で加え、ＤＣＭ（２００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０から１０／１）により精製した。溶出液を濃縮して、黄色固体状の４，９－ジフルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾオキサチエピン－７－カルボン酸メチル（１．３ｇ、５．００ｍｍｏｌ、収率５１．６０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝７．９４－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．７３（ｍ，１Ｈ），５．９６－５．８３（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．６４－２．５７（ｍ，２Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ７：４，９－ジフルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾオキサチエピン－７－カルボン酸の調製
Figure 0007531656000178
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の４，９－ジフルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾオキサチエピン－７－カルボン酸メチル（１．９５ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（５９９．４１ｍｇ、１４．９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌを加えて、ｐＨ＝３に調整した後、ＥＡ（５０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、白色固体状の４，９－ジフルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾオキサチエピン－７－カルボン酸（１．８ｇ、７．３１ｍｍｏｌ、収率９７．５７％）を得て、これを次のステップで直接使用した。
ステップ８：４，９－ジフルオロ－５，５－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５λ６－ベンゾオキサチエピン－７－カルボン
酸の調製
Figure 0007531656000179
 ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の４，９－ジフルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾオキサチエピン－７－カルボン酸（１．８ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏｘｏｎｅ（１３．４８ｇ、２１．９３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体状の４，９－ジフルオロ－５，５－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５λ６－ベンゾオキサチエピン－７－カルボン酸（１．９ｇ、６．８３ｍｍｏｌ、収率９３．４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．３３－８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１９－８．１５（ｍ，１Ｈ），６．３３－６．２０（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．１３（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５７（ｍ，１Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ９：中間体２（４Ｒ）－４，９－ジフルオロ－５，５－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５λ６－ベンゾオキサチエピン－７－カルボン酸及び（４Ｓ）－４，９－ジフルオロ－５，５－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５λ６－ベンゾオキサチエピン－７－カルボン酸の調製
Figure 0007531656000180
 ４，９－ジフルオロ－５，５－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５λ６－ベンゾオキサチエピン－７－カルボン酸（１．８８ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭＥＯＨ］；Ｂ％：１５％から１５％、８．５分；７５０分）により分離させた。
中間体２：（４Ｒ）－４，９－ジフルオロ－５，５－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５λ６－ベンゾオキサチエピン－７－カルボン酸 ピーク１の溶出液を濃縮して、残留物を得た。残留物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨ＝２に調整した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ＊２）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体状の（４Ｒ）－４，９－ジフルオロ－５，５－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５λ６－ベンゾオキサチエピン－７－カルボン酸（中間体２）（８５０ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、収率４４．２２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１３．８４－１３．７３（ｍ，１Ｈ），８．２０－８．１５（ｍ，２Ｈ），６．３４－６．２１（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．１３（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５６（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．キラルＳＦＣ：ＡＤ－３－ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）－５－４０－３ＭＬ－３５Ｔ．ｌｃｍ．Ｒｔ＝１．３０４分，ｅｅ％＝９６．５４％．ピーク２の溶出液を濃縮して、残留物を得た。残留物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨ＝２に調整した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ＊２）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体状の（４Ｓ）－４，９－ジフルオロ－５，５－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５λ６－ベンゾオキサチエピン－７－カルボン酸（８００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、収率４１．６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１３．８０－１３．７３（ｍ，１Ｈ），８．１９－８．１５（ｍ，２Ｈ），６．３４－６．２１（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．１３（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５６（ｍ，１Ｈ） ｐｐｍ．キラルＳＦＣ：ＡＤ－３－ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）－５－４０－３ＭＬ－３５Ｔ．ｌｃｍ．Ｒｔ＝１．４１０分，ｅｅ％＝９９．２５％．
（４Ｒ）－Ｎ－［［６－［６－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピラジン－２－イル］－３－イソキノリル］メチル］－４，９－ジフルオロ－５，５－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５λ６－ベンゾオキサチエピン－７－カルボキサミド（化合物１９）の調製
Figure 0007531656000181
 ステップ１：（２Ｓ，６Ｒ）－４－（６－クロロピラジン－２－イル）－２，６－ジメチル－モルホリンの調製
Figure 0007531656000182
 ＡＣＮ（５０ｍＬ）中の２，６－ジクロロピラジン（１ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．７８ｇ、２０．１４ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン（８５０．４０ｍｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝２０：１～１：１）により精製し、画分を減圧濃縮して、白色固体状の（２Ｓ，６Ｒ）－４－（６－クロロピラジン－２－イル）－２，６－ジメチル－モルホリン（１．２ｇ、５．２７ｍｍｏｌ、収率７８．５２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２８．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．４０－８．２３（ｍ，１Ｈ），７．９１－７．７８（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１７－１．１４（ｍ，６Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ２：Ｎ－［［６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－イソキノリル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 0007531656000183
 ジオキサン（５ｍＬ）中のＮ－［（６－ブロモ－３－イソキノリル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、５９３．１０ｕｍｏｌ、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１８０．７３ｍｇ、７１１．７２ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４３．４０ｍｇ、５９．３１ｕｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（１７４．６２ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした後、混合物をＮ２雰囲気下１００℃で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、褐色油状のＮ－［［６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－イソキノリル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２０ｍｇ、粗）を得て、これを次のステップで直接使用した。
ステップ３：Ｎ－［［６－［６－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピラジン－２－イル］－３－イソキノリル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 0007531656000184
 ジオキサン（２．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（２Ｓ，６Ｒ）－４－（６－クロロピラジン－２－イル）－２，６－ジメチル－モルホリン（ステップ１から）（１００ｍｇ、４３９．１９ｕｍｏｌ）、Ｎ－［［６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－イソキノリル］メチル］カルバミン酸（２０２．５３ｍｇ、５２７．０３ｕｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２７９．６８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、及びジｔｅｒｔ－ブチル（シクロペンチル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（２８．６２ｍｇ、４３．９２ｕｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした後、混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝２０：１～１：１）により精製し、画分を減圧濃縮して、黄色固体状のＮ－［［６－［６－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピラジン－２－イル］－３－イソキノリル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３３３．６７ｕｍｏｌ、収率７５．９７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．１．
ステップ４：［６－［６－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピラジン－２－イル］－３－イソキノリル］メタンアミンの調製
Figure 0007531656000185
 ジオキサン（２ｍＬ）中のＮ－［［６－［６－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピラジン－２－イル］－３－イソキノリル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３３３．６７ｕｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、薄黄色固体状の［６－［６－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピラジン－２－イル］－３－イソキノリル］メタンアミン（１２０ｍｇ、粗、ＨＣｌ塩）を得て、これを更に精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０．２
ステップ５：（４Ｒ）－Ｎ－［［６－［６－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピラジン－２－イル］－３－イソキノリル］メチル］－４，９－ジフルオロ－５，５－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５λ６－ベンゾオキサチエピン－７－カルボキサミド（化合物１９）の調製
Figure 0007531656000186
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の［６－［６－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピラジン－２－イル］－３－イソキノリル］メタンアミン塩酸塩（７０ｍｇ、２００．３３ｕｍｏｌ）の溶液に、（４Ｒ）－４，９－ジフルオロ－５，５－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５λ６－ベンゾオキサチエピン－７－カルボン酸（中間体２）（５５．７４ｍｇ、２００．３３ｕｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７６．８１ｍｇ、４００．６５ｕｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５４．１４ｍｇ、４００．６５ｕｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１５５．３５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、２０９．３６ｕＬ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％から８％、５分）により精製した。画分を真空濃縮して、ＭｅＣＮを除去し、凍結乾燥させて、黄色固体状の（４Ｒ）－Ｎ－［［６－［６－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピラジン－２－イル］－３－イソキノリル］メチル］－４，９－ジフルオロ－５，５－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５λ６－ベンゾオキサチエピン－７－カルボキサミド（３９．１５ｍｇ、６３．３８ｕｍｏｌ、収率３１．６４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１０．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝９．６６－９．５８（ｍ，１Ｈ），９．３６－９．３１（ｍ，１Ｈ），８．７１－８．６２（ｍ，２Ｈ），８．３９－８．１９（ｍ，５Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），６．４１－６．１２（ｍ，１Ｈ），４．８０－４．７３（ｍ，２Ｈ），４．６５－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．１３－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６２（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５５（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ） ｐｐｍ．キラルＳＦＣ：ＯＤ－ＭｅＯＨ＋ＣＡＮ（ＤＥＡ）－４０－３ｍＬ－３５Ｔ．ｌｃｍ，Ｔ＝０．９０４，ｅｅ％＝１００％．
（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－［［６－［６－（ジフルオロメトキシ）－２－ピリジル］－３－イソキノリル］メチル］－２－フルオロ－１，１－ジオキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ６－ベンゾオキサチエピン－８－カルボキサミド（化合物２３５）の調製
Figure 0007531656000187
 ステップ１：２－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジンの調製
Figure 0007531656000188
 ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の１－［［ブロモ（ジフルオロ）メチル］－エトキシ－ホスホリル］オキシエタン（３．３８ｇ、１２．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、６－ブロモピリジン－２－オール（２．００ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）及びＫＦ（１．３４ｇ、２２．９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して残留物を得た後、残留物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ＊３）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝５０／１から５／１）により精製した。溶出液を減圧濃縮して、無色油状の２－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン（１．２ｇ、５．３６ｍｍｏｌ、収率４６．６１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［８１ＢｒＭ＋Ｈ］＋＝２２６．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝７．６６－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．３０（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ２：２－（ジフルオロメトキシ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンの調製
Figure 0007531656000189
 ジオキサン（５ｍＬ）中のＸＰｈｏｓ（１０６．４１ｍｇ、２２３．２１ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８１．７６ｍｇ、８９．２８ｕｍｏｌ）を加えた後、混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次に混合物をＮ２雰囲気下２５℃で３０分間撹拌した。次に、２－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン（２００ｍｇ、８９２．８５ｕｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２７２．０７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（２６２．８８ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥＡ（２０ｍＬ＊３）で洗浄した。合わせた濾液を減圧濃縮して、褐色油状の２－（ジフルオロメトキシ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（２４０ｍｇ、８８５．３９ｕｍｏｌ、収率９９．１６％）を得て、これを直接、更に精製せずに次のステップに使用した。
ステップ３：Ｎ－［［６－［６－（ジフルオロメトキシ）－２－ピリジル］－３－イソキノリル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 0007531656000190
 ジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の２－（ジフルオロメトキシ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（２４０ｍｇ、８８５．３９ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－［（６－ブロモ－３－イソキノリル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４９．２８ｍｇ、４４２．６９ｕｍｏｌ）、ジｔｅｒｔ－ブチル（シクロペンチル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（２８．８５ｍｇ、４４．２７ｕｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（２８１．９１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした後、混合物をＮ２雰囲気下８０℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１０／１から１／３）により精製した。溶出液を減圧濃縮して、黄色固体状のＮ－［［６－［６－（ジフルオロメトキシ）－２－ピリジル］－３－イソキノリル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６０ｍｇ、３９８．６０ｕｍｏｌ、収率９０．０４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝９．２５（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．４９（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ４：［６－［６－（ジフルオロメトキシ）－２－ピリジル］－３－イソキノリル］メタンアミンの調製
Figure 0007531656000191
 ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ）中のＮ－［［６－［６－（ジフルオロメトキシ）－２－ピリジル］－３－イソキノリル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６０ｍｇ、３９８．６０ｕｍｏｌ）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、灰色固体状の［６－［６－（ジフルオロメトキシ）－２－ピリジル］－３－イソキノリル］メタンアミン（１３０ｍｇ、３８４．９０ｕｍｏｌ、収率９６．５６％、ＨＣｌ）を得て、これを直接、更に精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．１．
ステップ５：（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－［［６－［６－（ジフルオロメトキシ）－２－ピリジル］－３－イソキノリル］メチル］－２－フルオロ－１，１－ジオキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ６－ベンゾオキサチエピン－８－カルボキサミドの調製
Figure 0007531656000192
 ＤＣＭ（１ｍＬ）中の［６－［６－（ジフルオロメトキシ）－２－ピリジル］－３－イソキノリル］メタンアミン（３０ｍｇ、８８．８２ｕｍｏｌ）及び（２Ｒ）－６－クロロ－２－フルオロ－１，１－ジオキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ６－ベンゾオキサチエピン－８－カルボン酸（中間体１）（３１．４１ｍｇ、１０６．５９ｕｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ（２２．１４ｍｇ、１１５．４７ｕｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５．６０ｍｇ、１１５．４７ｕｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（６８．８８ｍｇ、５３２．９４ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物を得て、これを逆相フラッシュ（０．１％ ＦＡ条件）により精製した。溶出液を減圧濃縮して、ＭｅＣＮを除去し、残留物を凍結乾燥させて、白色固体状の（２Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－［［６－［６－（ジフルオロメトキシ）－２－ピリジル］－３－イソキノリル］メチル］－２－フルオロ－１，１－ジオキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ６－ベンゾオキサチエピン－８－カルボキサミド（１９．１２ｍｇ、３３．０８ｕｍｏｌ、収率３７．２４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７８．１ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝９．７６－９．７３（ｍ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９－８．３７（ｍ，１Ｈ），８．２７－７．８３（ｍ，５Ｈ），７．１３－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．３６－６．１０（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５２－４．３６（ｍ，２Ｈ） ｐｐｍ．キラルＳＦＣ：ＯＤ－３－ＭｅＯＨ＋ＡＣＮ（ＤＥＡ）－４０－３ＭＬ－３５Ｔ．ｌｃｍ，Ｒｔ＝０．８５３分，ｅｅ％＝９７．３６％．
表４の以下の実施例は、標準的な化学操作及び化合物２３５の調製に使用した手順と類似の手順を使用して調製した。
Figure 0007531656000193
Figure 0007531656000194
（Ｒ）－Ｎ－（（４－（（Ｅ）－２－（６－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，９－ジフルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボキサミド ５，５－ジオキシド（化合物５２）の調製
Figure 0007531656000195
 ステップ１：（２Ｓ，６Ｒ）－４－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２，６－ジメチルモルホリンの調製
Figure 0007531656000196
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－ブロモ－６－フルオロ－ピリジン（２ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン（１．９６ｇ、１７．０５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（７．４１ｇ、２２．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を順相フラッシュ（カラム：ＳｉＯ２、４０ｇ；ＰＥ：ＥＡ＝１：０～０：１、ＲＦ＝０．３）により精製した。溶出液を真空濃縮して、白色固体状の（２Ｓ，６Ｒ）－４－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２，６－ジメチルモルホリン（２．９ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ、収率９０．６３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７０．８ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ＝７．３１－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－４．００（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．６２（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．４９（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ２：（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－（６－ビニルピリジン－２－イル）モルホリンの調製
Figure 0007531656000197
 ジオキサン（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，６Ｒ）－４－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２，６－ジメチルモルホリン（１ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化カリウム；トリフルオロ（ビニル）ホウ素（９８８．００ｍｇ、７．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（２４０．３６ｍｇ、３６８．８０ｕｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．３５ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）、及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）を加えた。混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、８０℃で２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を順相フラッシュ（カラム：ＳｉＯ２、４０ｇ、ＰＥ：ＥＡ＝１：０～０：１、Ｒｆ＝０．４）により精製した。溶出液を真空濃縮して、褐色油状の（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－（６－ビニルピリジン－２－イル）モルホリン（８５０ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ、収率９８．８１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１８．９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ＝７．４７－７．４３（ｍ，１Ｈ），６．７３－６．６３（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３９－５．３６（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．７２（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．４９（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ３：（（４－ブロモピリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 0007531656000198
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（４－ブロモ－２－ピリジル）メタンアミン（２ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチル（４．２０ｇ、１９．２５ｍｍｏｌ、４．４２ｍＬ）、ＴＥＡ（２．１６ｇ、２１．３９ｍｍｏｌ、２．９８ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を順相フラッシュ（カラム：ＳｉＯ２、８０ｇ、ＰＥ：ＥＡ＝１：０～１：１、ＲＦ＝０．４）により精製した。溶出液を濃縮して、無色油状の（（４－ブロモピリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ、収率９５．２８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ－５６］＋＝２３０．８．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ＝８．３４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２７（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ４：（（４－（（Ｅ）－２－（６－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 0007531656000199
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－（６－ビニルピリジン－２－イル）モルホリン（１００ｍｇ、４５８．１０ｕｍｏｌ）の溶液に、（（４－ブロモピリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９７．３２ｍｇ、６８７．１５ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０．２８ｍｇ、４５．８１ｕｍｏｌ）、トリス－ｏ－トリルホスファン（３４．８６ｍｇ、１１４．５２ｕｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１７７．６１ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、２３９．３７ｕＬ）を加えた。混合物を脱気し、Ｎ２でパージし、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を順相フラッシュ（カラム：ＳｉＯ２、１２ｇ、ＰＥ：ＥＡ＝１：０～０：１、Ｒｆ＝０．４）により精製した。溶出液を濃縮して、白色固体状の（（４－（（Ｅ）－２－（６－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９０ｍｇ、３９９．６２ｕｍｏｌ、収率８７．２３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ＝８．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．３９（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８５－５．７０（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８２－３．７３（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．５５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ５：（４－（（Ｅ）－２－（６－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メタンアミンの調製
Figure 0007531656000200
 ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（（４－（（Ｅ）－２－（６－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２３５．５５ｕｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（５ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、黄色油状の（４－（（Ｅ）－２－（６－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン（７５ｍｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５．０
ステップ６：（Ｒ）－Ｎ－（（４－（（Ｅ）－２－（６－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，９－ジフルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボキサミド５，５－ジオキシド（化合物５２）の調製
Figure 0007531656000201
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（４Ｒ）－４，９－ジフルオロ－５，５－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５λ６－ベンゾオキサチエピン－７－カルボン酸（中間体２）（６４．３２ｍｇ、２３１．１８ｕｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１３１．８５ｍｇ、３４６．７７ｕｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（８９．６４ｍｇ、６９３．５５ｕｍｏｌ、１２０．８０ｕＬ）を加えた。次に、（４－（（Ｅ）－２－（６－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン（７５ｍｇ、２３１．１８ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％から６０％、１０分）により精製した。次に、溶出液を濃縮し、凍結乾燥させて、黄色固体状の（Ｒ）－Ｎ－（（４－（（Ｅ）－２－（６－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）ビニル）ピリジン－２－イル）メチル）－４，９－ジフルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボキサミド ５，５－ジオキシド（２８．２８ｍｇ、４３．２０ｕｍｏｌ、収率１８．６９％、ＦＡ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８５．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ＝８．５３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３０－８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０８－８．０５（ｍ，２Ｈ），７．５６－７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４６－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７６－５．３８（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６７－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．１６（ｍ，２Ｈ），４．１１－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．２１－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．５９－５．２８（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．４２（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，７Ｈ） ｐｐｍ．キラルＳＦＣ：ＯＪ－３－ＥｔＯＨ（ＤＥＡ）－５－４０－３ＭＬ－３５Ｔ．ｌｃｍ，Ｒｔ＝１．８４７分，ｅｅ％＝１００％．
中間体４（２Ｒ）－２，６－ジフルオロ－１，１－ジオキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ６－ベンゾオキサチエピン－８－カルボン酸の調製
Figure 0007531656000202
 ステップ１：４－ブロモ－２－フルオロ－６－スルファニル－安息香酸メチルの調製
Figure 0007531656000203
 ＤＭＦ（１０００ｍＬ）中の４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－安息香酸メチル（１００ｇ、３９８．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２Ｓ（３４．５４ｇ、３９８．３７ｍｍｏｌ、純度９０％）を加え、混合物を３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１５００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＭＴＢＥ（１５００ｍＬ＊２）で抽出した。水相を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２に調整し、ＭＴＢＥ（１５００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０００ｍＬ＊２）及びブライン（５０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油状の４－ブロモ－２－フルオロ－６－スルファニル－安息香酸メチル（１０５ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｂｒ７９Ｍ＋Ｈ］＋＝２３２．９
ステップ２：（４－ブロモ－２－フルオロ－６－スルファニル－フェニル）メタノールの調製
Figure 0007531656000204
 ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロ－６－スルファニル－安息香酸メチル（１０５ｇ、３９６．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１５．０３ｇ、３９６．０８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下０°Ｃで加えた。混合物０°Ｃで１時間撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１０００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、黄色油状の（４－ブロモ－２－フルオロ－６－スルファニル－フェニル）メタノール（９３ｇ、粗）を得て、次のステップで直接使用した。
ステップ３：（４－ブロモ－２－フルオロ－６－ビニルスルファニル－フェニル）メタノールの調製
Figure 0007531656000205
 ＤＭＦ（１８００ｍＬ）中の（４－ブロモ－２－フルオロ－６－スルファニル－フェニル）メタノール（９３ｇ、３９２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６２．６４ｇ、１．１８ｍｏｌ）及び１，２－ジブロモエタン（２２１．０７ｇ、１．１８ｍｏｌ、８８．７８ｍＬ）を加え、混合物を３０℃で１６時間撹拌した。反応物を水（２０００ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２０００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～１：１）により精製し、溶液を濃縮して、黄色油状の（４－ブロモ－２－フルオロ－６－ビニルスルファニル－フェニル）メタノール（５６ｇ、２１２．８３ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１９－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．５０－６．４４（ｍ，１Ｈ），５．５４－５．４２（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｓ，１Ｈ） ｐｐｍ
ステップ４：（４－ブロモ－２－フルオロ－６－ビニルスルフィニル－フェニル）メタノールの調製
Figure 0007531656000206
 ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍｌ）中の（４－ブロモ－２－フルオロ－６－ビニルスルファニル－フェニル）メタノール（１０ｇ、３８．００ｍｍｏｌ）の溶液にＯｘｏｎｅ（１１．６８ｇ、１９．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１Ｌ）に注ぎ入れ、溶液をＥＡ（１Ｌ＊３）で抽出し、合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＳＯ３（１Ｌ）及びブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油状の（４－ブロモ－２－フルオロ－６－ビニルスルフィニル－フェニル）メタノール（１０．６１ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｂｒ７９Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３．０
ステップ５：８－ブロモ－６－フルオロ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ４－ベンゾオキサチエピン １－オキシドの調製
Figure 0007531656000207
 ＴＨＦ（１１０ｍＬ）中の（４－ブロモ－２－フルオロ－６－ビニルスルフィニル－フェニル）メタノール（１０．６ｇ、３７．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（３．０４ｇ、７５．９５ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で加えた後、混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、溶液をＥＡ（５００ｍＬ＊３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～１：１）により精製し、溶液を濃縮して、白色固体状の８－ブロモ－６－フルオロ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ４－ベンゾオキサチエピン１－オキシド（５．５ｇ、１９．７０ｍｍｏｌ、収率５１．８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝７．７８－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．３９（ｍ，２Ｈ） ｐｐｍ
ステップ６：８－ブロモ－６－フルオロ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ４－ベンゾオキサチエピン １－オキシド及び８－ブロモ－２，６－ジフルオロ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１－ベンゾオキサチエピンの調製
Figure 0007531656000208
 ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の８－ブロモ－６－フルオロ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ４－ベンゾオキサチエピン１－オキシド（１．９ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｂＣｌ３（４６．５８ｍｇ、２０４．２１ｕｍｏｌ）、次にＤＡＳＴ（２．１９ｇ、１３．６１ｍｍｏｌ、１．８０ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。次に、ＤＡＳＴ（５．４９ｇ、３４．０３ｍｍｏｌ、４．５０ｍＬ）を加え、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＳｂＣｌ３（１．５５ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）及びＤＡＳＴ（１０．９７ｇ、６８．０７ｍｍｏｌ、８．９９ｍＬ）を加え、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、溶液をＥＡ（２００ｍＬ＊３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１～５：１）により精製し、ピーク１溶出液を濃縮して、黄色油状の８－ブロモ－６－フルオロ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ４－ベンゾオキサチエピン１－オキシド（１．２ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、収率６７．００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝７．５４－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１５（ｍ，１Ｈ），４．９１－４．８９（ｍ，２Ｈ），４．１７－４．１４（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．８６（ｍ，２Ｈ） ｐｐｍ．ピーク２溶出液を濃縮して、黄色固体状の８－ブロモ－２，６－ジフルオロ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１－ベンゾオキサチエピン（６００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、収率３１．３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝７．５５－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．２４（ｍ，１Ｈ），５．６３－５．５１（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６９－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．０５（ｍ，１Ｈ） ｐｐｍ
ステップ７：８－ブロモ－２，６－ジフルオロ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１－ベンゾオキサチエピンの調製
Figure 0007531656000209
 ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中の８－ブロモ－６－フルオロ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ４－ベンゾオキサチエピン １－オキシド（１．２ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｓｅｌｅｃｔ Ｆ（２．０２ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）、次にＤＡＳＴ（１４７．０２ｍｇ、９１２．１１ｕｍｏｌ、１２０．５１ｕＬ）を氷浴下で加えた。溶液を２０℃で１時間撹拌した。次に、混合物にＤＩＥＡ（８８４．１１ｍｇ、６．８４ｍｍｏｌ、１．１９ｍＬ）を０℃で加えた後、混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（２００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１～５：１）により精製し、溶液を濃縮して、黄色固体状の８－ブロモ－２，６－ジフルオロ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１－ベンゾオキサチエピン（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、収率３９．００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．２４（ｍ，１Ｈ），５．６３－５．５１（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．０５（ｍ，１Ｈ） ｐｐｍ
ステップ８：２，６－ジフルオロ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１－ベンゾオキサチエピン－８－カルボン酸の調製
Figure 0007531656000210
 ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の８－ブロモ－２，６－ジフルオロ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１－ベンゾオキサチエピン（１．３ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９５８．７１ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、ビシクロヘキシル（３－ビシクロヘキシルホスファニウムイルプロピル）ホスホニウム；ジテトラフルオロボレート（２８３．１３ｍｇ、４６２．４４ｕｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１０３．８２ｍｇ、４６２．４４ｕｍｏｌ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、ＣＯで数回パージした。混合物をＣＯ（１５ｐｓｉ）下１００℃で２時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（１００ｍＬ＊２）で抽出した。水相を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝１に調整し、ＥＡ（５０ｍＬ＊２）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色固体状の２，６－ジフルオロ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１－ベンゾオキサチエピン－８－カルボン酸（１．１ｇ、粗）を得て、これを精製せずに使用した。
ステップ９：２，６－ジフルオロ－１，１－ジオキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ６－ベンゾオキサチエピン－８－カルボン酸の調製
Figure 0007531656000211
 ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１２ｍＬ）中の２，６－ジフルオロ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１－ベンゾオキサチエピン－８－カルボン酸（１．１ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）の溶液にＯｘｏｎｅ（５．４９ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、溶液をＥＡ（１００ｍＬ＊３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体状の２，６－ジフルオロ－１，１－ジオキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ６－ベンゾオキサチエピン－８－カルボン酸（１．１ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、収率８８．５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１４．０３－１３．９５（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３－８．１１（ｍ，１Ｈ），６．２７－６．１６（ｍ，１Ｈ），５．２５－５．２１（ｍ，１Ｈ），４．９１－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．３８（ｍ，２Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ１０：（２Ｒ）－２，６－ジフルオロ－１，１－ジオキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ６－ベンゾオキサチエピン－８－カルボン酸（中間体４）及び（２Ｓ）－２，６－ジフルオロ－１，１－ジオキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ６－ベンゾオキサチエピン－８－カルボン酸の調製
Figure 0007531656000212
 ２，６－ジフルオロ－１，１－ジオキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ６－ベンゾオキサチエピン－８－カルボン酸（１．１ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧ（２５０＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭＥＯＨ］；Ｂ％：２０％から２０％、４．７５；３１０分）により分離させて、２つのピークを得た。ピーク１溶出液を濃縮し、残留物を得て、残留物水（１００ｍＬ）で希釈し、４Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ＝２に調整し、溶液をＥＡ（１００ｍＬ＊２）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体状の（２Ｒ）－２，６－ジフルオロ－１，１－ジオキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ６－ベンゾオキサチエピン－８－カルボン酸（中間体４）（３５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、収率３１．６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１４．１７－１３．９２（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１３－８．１１（ｍ，１Ｈ），６．２７－６．１７（ｍ，１Ｈ），５．２５－５．２１（ｍ，１Ｈ），４．９１－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．３５（ｍ，２Ｈ） ｐｐｍ キラルＳＦＣ：ＩＧ－３＿５ＣＭ＿ＭＥＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ＭＬ＿Ｔ３５．Ｍ；Ｒｔ＝１．４０８分，ｅｅ％＝９８．１４％．ピーク２溶出液を濃縮し、残留物を得て、残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、４Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ＝２に調整し、溶液をＥＡ（１００ｍＬ＊２）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体状の（２Ｓ）－２，６－ジフルオロ－１，１－ジオキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ６－ベンゾオキサチエピン－８－カルボン酸（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、収率４１．９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１４．２７－１３．５５（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３－８．１０（ｍ，１Ｈ），６．２７－６．１６（ｍ，１Ｈ），５．２６－５．２１（ｍ，１Ｈ），４．９１－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．３８（ｍ，２Ｈ） ｐｐｍ．キラルＳＦＣ：ＩＧ－３＿５ＣＭ＿ＭＥＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ＭＬ＿Ｔ３５．Ｍ；Ｒｔ＝１．６２４分，ｅｅ％＝９８．９６％
（Ｒ）－Ｎ－（（４－（（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）－２，６－ジフルオロ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサチエピン－８－カルボキサミド １，１－ジオキシド（化合物１８４）の調製
Figure 0007531656000213
 ステップ１：２－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジンの調製
Figure 0007531656000214
 ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の６－ブロモピリジン－２－オール（２ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＦ（１．３４ｇ、２２．９９ｍｍｏｌ、５３８．５５ｕＬ）及び１－［［ブロモ（ジフルオロ）メチル］－エトキシ－ホスホリル］オキシエタン（３．３８ｇ、１２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（カラム：ＳｉＯ２、８０ｇ；ＰＥ／ＥＡ＝１／０～０／１、４０ｍＬ／分、Ｒｆ＝０．８０）により精製した。溶出液を真空濃縮して、黄色油状の２－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン（２．２３ｇ、９．５９ｍｍｏｌ、収率８３．４７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２５．７ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝７．９１－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ２：（（４－（（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 0007531656000215
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－ブロモ－６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン（１００ｍｇ、４４６．４２ｕｍｏｌ）及びＮ－［（４－エチニル－２－ピリジル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０３．６９ｍｇ、４４６．４２ｕｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（４５１．７３ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ、６２１．３６ｕＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３１．３３ｍｇ、４４．６４ｕｍｏｌ）、及びＣｕＩ（８．５０ｍｇ、４４．６４ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、Ｎ２でパージし、８０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（５ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（カラム：ＳｉＯ２、２０ｇ；ＰＥ／ＥＡ＝１／０～１／０、４０ｍＬ／分、Ｒｆ＝０．３０）により精製した。溶出液を真空濃縮して、黄色油状の（（４－（（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１６ｍｇ、２８９．２４ｕｍｏｌ、収率６４．７９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ＝８．７７－８．３９（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ３：（４－（（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）エチニル）ピリジン－２－イル）メタンアミンの調製
Figure 0007531656000216
 ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（（４－（（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０ｍｇ、２９３．０５ｕｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、黄色固体状の（４－（（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）エチニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン（８０ｍｇ、２５７．８１ｕｍｏｌ、収率８７．９８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７５．８
ステップ４：（Ｒ）－Ｎ－（（４－（（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）－２，６－ジフルオロ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサチエピン－８－カルボキサミド １，１－ジオキシド（化合物１８４）の調製
Figure 0007531656000217
 ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（２Ｒ）－２，６－ジフルオロ－１，１－ジオキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ６－ベンゾオキサチエピン－８－カルボン酸（中間体４）（８０．８６ｍｇ、２９０．６４ｕｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（８３．５７ｍｇ、４３５．９６ｕｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５８．９１ｍｇ、４３５．９６ｕｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１１２．６９ｍｇ、８７１．９３ｕｍｏｌ、１５１．８７ｕＬ）を加えた。次に、（４－（（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）エチニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン（８０ｍｇ、２９０．６４ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４２％－７２％、１０分）により精製した。溶出液を濃縮し、凍結乾燥させて、黄色固体状の（Ｒ）－Ｎ－（（４－（（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）－２，６－ジフルオロ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサチエピン－８－カルボキサミド １，１－ジオキシド（１３．４４ｍｇ、２５．１０ｕｍｏｌ、収率８．６４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３６．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ＝８．６３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０５－８．００（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７７－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３７（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４４－５．２９（ｍ，２Ｈ），４．９９－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５４－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．４４（ｍ，１Ｈ） ｐｐｍ．キラルＳＦＣ：ＯＪ－３－ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）－５－４０－３ＭＬ－３５Ｔ．ｌｃｍ，Ｒｔ＝１．６７６分，ｅｅ％＝１００％．
中間体３（Ｒ）－９－クロロ－４－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボン酸 ５，５－ジオキシドの調製
Figure 0007531656000218
 ステップ１：３－クロロ－５－（クロロスルホニル）－４－ヒドロキシ安息香酸の調製
Figure 0007531656000219
 ＨＳＯ３Ｃｌ（５２５．００ｇ、４．５１ｍｏｌ、３００．００ｍＬ）に、３－クロロ－４－ヒドロキシ－安息香酸（６０ｇ、３４７．６９ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（２０００ｍＬ）に緩徐に注ぎ入れると、たくさんの固体が形成した。次に、固体を濾過により収集し、水（１０００ｍＬ）で洗浄し、濾過ケーキをＥＡ（３０００ｍＬ）で希釈し、水（１０００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体状の３－クロロ－５－（クロロスルホニル）－４－ヒドロキシ安息香酸（７８ｇ、２４４．５８ｍｍｏｌ、収率７０．３４％、純度８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１２．２９－１１．１４（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ２：３－クロロ－４－ヒドロキシ－５－メルカプト安息香酸の調製
Figure 0007531656000220
 トルエン（１６００ｍＬ）中の３－クロロ－５－（クロロスルホニル）－４－ヒドロキシ安息香酸（７８ｇ、２８７．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（２６４．１５ｇ、１．０１ｍｏｌ、３．５等量）を加えた。混合物を９０℃で２時間撹拌した。１０％ ＮａＯＨ（水溶液）をｐＨ＝９になるまで加えることにより、反応混合物をクエンチした後、ＤＣＭ（１０００ｍＬ）で抽出した。有機層を廃棄し、水層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に調整した後、Ｈ２Ｏ（８０００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、白色固体状の３－クロロ－５－（クロロスルホニル）－４－ヒドロキシ安息香酸（７０ｇ、粗）を得て、これを直接次のステップに使用した。
ステップ３：３－クロロ－４－ヒドロキシ－５－メルカプト安息香酸メチルの調製
Figure 0007531656000221
 ＭｅＯＨ（７００ｍＬ）中の３－クロロ－５－（クロロスルホニル）－４－ヒドロキシ安息香酸（７０ｇ、３４２．０８ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（３３．５５ｇ、３４２．０８ｍｍｏｌ、１８．２３ｍＬ、１等量）を加えた。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、白色固体状の３－クロロ－４－ヒドロキシ－５－メルカプト安息香酸メチル（６１．４ｇ、２８０．８０ｍｍｏｌ、収率８２．０９％）を得て、これを直接次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．００－７．６９（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ４：９－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボン酸メチルの調製
Figure 0007531656000222
 ＤＭＦ（１２００ｍＬ）中の３－クロロ－４－ヒドロキシ－５－メルカプト安息香酸メチル（３０ｇ、１３７．２０ｍｍｏｌ、１等量）及びＣｓ２ＣＯ３（２２３．５１ｇ、６８６．０１ｍｍｏｌ、５等量）の混合物に、１，３－ジブロモプロパン（３０．４７ｇ、１５０．９２ｍｍｏｌ、１５．３９ｍＬ、１．１等量）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１５００ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル）（１５００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４（１０００ｍＬ）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。物質を、石油エーテル／酢酸エチル（勾配：０から５０％の酢酸エチル）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、溶出液を真空濃縮して、黄色固体状の９－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボン酸（４３ｇ、５６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝７．９０－７．７６（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．１２－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．１５（ｍ，２Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ５：９－クロロ－４－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボン酸メチルの調製
Figure 0007531656000223
 ＭｅＣＮ（８００ｍＬ）中の９－クロロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボン酸（４３ｇ、１６６．２０ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＤＡＳＴ（５．３６ｇ、３３．２４ｍｍｏｌ、４．３９ｍＬ、０．２等量）を加えた後、Ｓｅｌｅｃｔ Ｆ（７３．６０ｇ、２０７．７５ｍｍｏｌ、１．２５等量）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（１０００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（１０００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（勾配：０から５０％の酢酸エチル）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固体状の９－クロロ－４－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボン酸メチル（２７ｇ、９７．５７ｍｍｏｌ、収率５８．７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝７．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３７－６．２０（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．６１－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４６（ｍ，１Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ６：９－クロロ－４－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボン酸の調製
Figure 0007531656000224
 ＴＨＦ（２８０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）、及び水（７０ｍＬ）中の９－クロロ－４－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボン酸メチル（２７ｇ、９７．５７ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（８．１９ｇ、１９５．１５ｍｍｏｌ、２等量）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷冷ＮａＨＣＯ３（９００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（勾配：０から５０％の酢酸エチル）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固体状の９－クロロ－４－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボン酸（２５．６ｇ、９７．４６ｍｍｏｌ、収率９９．８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１３．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４３－６．１２（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．９２（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．４４（ｍ，１Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ７：９－クロロ－４－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボン酸 ５，５－ジオキシドの調製
Figure 0007531656000225
 ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）中の９－クロロ－４－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボン酸（２５．６ｇ、９７．４６ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、Ｏｘｏｎｅ（１１９．８２ｇ、１９４．９１ｍｍｏｌ、２等量）を加えた。混合物を４０℃で４８時間撹拌した。混合物を水（１０００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、１ＭのＨＣｌ（２５０ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＳＯ３（２５０ｍＬ）とを混合した溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（勾配：０から８０％の酢酸エチル）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固体状の９－クロロ－４－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボン酸 ５，５－ジオキシド（１６ｇ、５４．３０ｍｍｏｌ、収率５５．７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１４．４０－１３．２３（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４４－６．１０（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．０４（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．６０（ｍ，２Ｈ）．キラルＳＦＣ：ＡＤ－３－ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）－５－４０－３ＭＬ－３５Ｔ．ｌｃｍ，Ｒｔ＝１．４１１分，１．６４０分．
ステップ８：（Ｒ）－９－クロロ－４－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボン酸 ５，５－ジオキシド（中間体３）及び（Ｓ）－９－クロロ－４－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボン酸 ５，５－ジオキシドの調製
Figure 0007531656000226
 ９－クロロ－４－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボン酸 ５，５－ジオキシド（１ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ分離：（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭＥＯＨ］；Ｂ％：３５％から３５％、２．４；８０分）により分離させて、ピーク１及びピーク２を得た。ピーク１の溶出液を減圧濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。残留物を水（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝４に調整し、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、白色固体状の（Ｒ）－９－クロロ－４－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボン酸 ５，５－ジオキシド（中間体３）（４００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、収率３９．６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３７－６．１６（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．０４（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．５３（ｍ，１Ｈ） キラルＳＦＣ：ＡＤ－３－ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）－５－４０－３ＭＬ－３５Ｔ．ｌｃｍ，Ｒｔ＝１．４０１分，ｅｅ％＝１００％．ピーク２の溶出液を減圧濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。残留物を水（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝４に調整し、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、（Ｓ）－９－クロロ－４－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボン酸 ５，５－ジオキシドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４０－６．１５（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．０４（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．５４（ｍ，１Ｈ）．キラルＳＦＣ：ＡＤ－３－ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）－５－４０－３ＭＬ－３５Ｔ．ｌｃｍ，Ｒｔ＝１．６２６分，ｅｅ％＝９９％．
（Ｒ）－９－クロロ－Ｎ－（（２－（７－（（３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）－４－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボキサミド ５，５－ジオキシド（化合物２５８）の調製
Figure 0007531656000227
 ステップ１：（Ｒ）－９－クロロ－Ｎ－（（２－（７－（（３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）－４－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボキサミド ５，５－ジオキシドの調製
Figure 0007531656000228
 ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（４Ｒ）－９－クロロ－４－フルオロ－５，５－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５λ６－ベンゾオキサチエピン－７－カルボン酸（中間体２、上記）（２４．４１ｍｇ、８２．８３ｕｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（２１．６５ｍｇ、１１２．９５ｕｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５．２６ｍｇ、１１２．９５ｕｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（２９．２０ｍｇ、２２５．９０ｕｍｏｌ、３９．３５ｕＬ）を加えた。次に、［２－［７－［（３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ジフルオロピロリジン－１－イル］－２，３－ジヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル］－１，６－ナフチリジン－７－イル］メタンアミン（実施例１について記載した様式と類似の様式で調製）（３０ｍｇ、７５．３０ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（５ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３３％から６３％、８分）により精製した。次に、溶出液を濃縮し、凍結乾燥させて、黄色固体状の（Ｒ）－９－クロロ－Ｎ－（（２－（７－（（３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）－４－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボキサミド ５，５－ジオキシド（４．７３ｍｇ、６．４８ｕｍｏｌ、収率８．６１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７５．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝９．６２－９．５９（ｍ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４－８．１８（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．４４（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３７－６．１７（ｍ，１Ｈ），５．５８－５．４２（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６５－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．２９（ｍ，４Ｈ），４．１４－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．５７（ｍ，３Ｈ），２．９４－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５８（ｍ，１Ｈ） ｐｐｍ．キラルＳＦＣ：ＡＳ－３－ＭｅＯＨ＋ＡＣＮ（ＤＥＡ）－５０－３ｍＬ－３５Ｔ．ｌｃｍ，Ｒｔ＝０．８０５分，ｅｅ％＝１００％．
表５の以下の実施例は、標準的な化学操作及び化合物２５８の調製に使用した手順と類似の手順を使用して調製した。
Figure 0007531656000229
Figure 0007531656000230
Figure 0007531656000231
Figure 0007531656000232
Figure 0007531656000233
Figure 0007531656000234
Figure 0007531656000235
Figure 0007531656000236
Figure 0007531656000237
Figure 0007531656000238
Figure 0007531656000239
Figure 0007531656000240
Figure 0007531656000241
Figure 0007531656000242
Figure 0007531656000243
Figure 0007531656000244
Figure 0007531656000245
（Ｒ）－９－クロロ－Ｎ－（（２－（６－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－７－）メチル）－４－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボキサミド ５，５－ジオキシド（化合物１４８）の調製
Figure 0007531656000246
 ステップ１：（２Ｓ，６Ｒ）－４－（６－ブロモ－２－ピリジル）－２，６－ジメチル－モルホリンの調製
Figure 0007531656000247
 ＤＭＳＯ（５００ｍＬ）中の２，６－ジブロモピリジン（５０ｇ、２１１．０７ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン（３６．４６ｇ、３１６．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８７．５１ｇ、６３３．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２Ｌ）に注ぎ入れ、溶液をＥＡ（２Ｌ＊３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２ＬｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～１：１）により精製し、溶液を濃縮して、黄色油状の（２Ｓ，６Ｒ）－４－（６－ブロモ－２－ピリジル）－２，６－ジメチル－モルホリン（５４ｇ、１９９．１５ｍｍｏｌ、収率９４．３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝７．３１－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．６６（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．４９（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．２５（ｍ，５Ｈ） ｐｐｍ
ステップ２：［６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－２－ピリジル］－トリメチル－スタンナンの調製
Figure 0007531656000248
 ジオキサン（２００ｍＬ）中の（２Ｓ，６Ｒ）－４－（６－ブロモ－２－ピリジル）－２，６－ジメチル－モルホリン（２０ｇ、７３．７６ｍｍｏｌ）及びトリメチル（トリメチルスタンニル）スタンナン（２９．００ｇ、８８．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４．２６ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２下１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、溶液をＥＡ（５００ｍＬ＊３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、褐色油状の［６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－２－ピリジル］－トリメチル－スタンナン（２６．１ｇ、粗）を得て、これを直接次のステップに使用した。
ステップ３：Ｎ－［［２－［６－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－２－ピリジル］－１，６－ナフチリジン－７－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 0007531656000249
 ジオキサン（１２０ｍＬ）中の［６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－２－ピリジル］－トリメチル－スタンナン（２６ｇ、７３．２３ｍｍｏｌ）及びＮ－［（２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔブチル（実施例１に記載）（１０．７６ｇ、３６．６１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２．５７ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２下１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１～０：１）により精製し、溶液を濃縮して、黄色固体状のＮ－［［２－［６－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－２－ピリジル］－１，６－ナフチリジン－７－イル］メチル］カルバミン酸（１５ｇ、３２．７８ｍｍｏｌ、収率８９．５２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［７９ＢｒＭ＋Ｈ］＋＝４５０．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝９．３５（ｓ，１Ｈ），８．６６－８．５９（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６２（７．６３－７．６１，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６９－３．６５（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．４４－１．３６（ｍ，９Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ） ｐｐｍ
ステップ４：［２－［６－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－２－ピリジル］－１，６－ナフチリジン－７－イル］メタンアミンの調製
Figure 0007531656000250
 ＨＣｌ／ジオキサン（２００ｍＬ、４Ｍ）に、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のＮ－［［２－［６－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－２－ピリジル］－１，６－ナフチリジン－７－イル］メチル］カルバミン酸（１５ｇ、３３．３７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、溶液を濾過し、濾過ケーキを真空乾燥させて、黄色固体状の［２－［６－［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－２－ピリジル］－１，６－ナフチリジン－７－イル］メタンアミン（１５．５ｇ、粗、ＨＣｌ塩）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０．１ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝９．５６（ｓ，１Ｈ），８．８２－８．７０（ｍ，５Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．３１（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．６５（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．５２（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．１６（ｍ，６Ｈ） ｐｐｍ
ステップ５：（Ｒ）－９－クロロ－Ｎ－（（２－（６－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）－４－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボキサミド ５，５－ジオキシドの調製
Figure 0007531656000251
 ＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間体３（３０ｍｇ、１０１．８０ｕｍｏｌ）、［２－［６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－２－ピリジル］－１，６－ナフチリジン－７－イル］メタンアミン（４６．７１ｍｇ、１０１．８０ｕｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７．８８ｍｇ、１３２．３５ｕｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（２５．３７ｍｇ、１３２．３５ｕｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（６５．７９ｍｇ、５０９．０２ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残留物を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＦＡ条件）により精製し、溶出液を凍結乾燥させて、黄色固体状の（Ｒ）－９－クロロ－Ｎ－（（２－（６－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）－４－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボキサミド ５，５－ジオキシド（４３．５５ｍｇ、６９．３０ｕｍｏｌ、収率６８．０７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２６．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝９．７４－９．６３（ｍ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．６７－８．６３（ｍ ２Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７８－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３６－６．１７（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６９－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１４－４．０８（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．６３（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．キラルＳＦＣ：ＩＧ－３－ＭｅＯＨ＋ＡＣＮ（ＤＥＡ）－６０－３ＭＬ－５ＭＩＮ－３５Ｔ．ｌｃｍ，Ｒｔ＝１．６５５分，ｅｅ％＝１００％
表６の以下の実施例は、標準的な化学操作及び実施例８の調製に使用した手順と類似の手順を使用して調製した。
Figure 0007531656000252
Figure 0007531656000253
Figure 0007531656000254
Figure 0007531656000255
Figure 0007531656000256
Figure 0007531656000257
Figure 0007531656000258
Figure 0007531656000259
Figure 0007531656000260
Figure 0007531656000261
中間体５（２Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（２－（６－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）－４，９－ジフルオロ－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボキサミド ５，５－ジオキシドの調製
Figure 0007531656000262
 ステップ１：３－（クロロスルホニル）－５－フルオロ－４－ヒドロキシ安息香酸の調製
Figure 0007531656000263
 ＨＳＯ３Ｃｌ（３３．２５ｇ、２８５．３５ｍｍｏｌ、１９ｍＬ）の溶液に、３－フルオロ－４－ヒドロキシ－安息香酸（４ｇ、２５．６２ｍｍｏｌ）を１０回に分けて０℃で加えた。混合物を、３０℃で２時間、その後８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。固体を沈殿させ、濾過により収集し、減圧乾燥させて、白色固体状の３－（クロロスルホニル）－５－フルオロ－４－ヒドロキシ安息香酸（６．３ｇ、粗）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．６１（ｍ，１Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ２：３－フルオロ－４－ヒドロキシ－５－メルカプト安息香酸の調製
Figure 0007531656000264
 トルエン（８０ｍＬ）中の３－（クロロスルホニル）－５－フルオロ－４－ヒドロキシ安息香酸（４．３ｇ、１６．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（１５．５０ｇ、５９．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。ＭＴＢＥ層を廃棄した。水層を、１２Ｎ ＨＣｌ水溶液によりｐＨ＝３に調整し、ＥＡ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、白色固体状の３－フルオロ－４－ヒドロキシ－５－メルカプト安息香酸（３ｇ、粗）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ＝７．７１－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．４５（ｍ，１Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ３：３－フルオロ－４－ヒドロキシ－５－メルカプト安息香酸メチルの調製
Figure 0007531656000265
 ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の３－（クロロスルホニル）－５－フルオロ－４－ヒドロキシ安息香酸（３ｇ、１５．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（５．５２ｇ、５６．２８ｍｍｏｌ、３ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、ＭｅＯＨを除去し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。水層を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝３に調整し、ＥＡ（５００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を順相フラッシュ（カラムＳｉＯ２、２０ｇ、ＰＥ／ＥＡ＝１／０～９／１、Ｒｆ＝０．５）により精製した。溶出液を濃縮して、白色固体状の３－フルオロ－４－ヒドロキシ－５－メルカプト安息香酸（２．４ｇ、１１．８７ｍｍｏｌ、収率７４．４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．４３（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ４：９－フルオロ－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボン酸メチルの調製
Figure 0007531656000266
 ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３－フルオロ－４－ヒドロキシ－５－４メルカプト安息香酸メチル（１．２ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）及び１，３－ジブロモブタン（１．２８ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、７１９．８７ｕＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９．６７ｇ、２９．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を順相フラッシュ（カラムＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１、Ｒｆ＝０．４）により精製した。溶出液を濃縮して、無色油状の９－フルオロ－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボン酸メチル（１．５ｇ、５．５４ｍｍｏｌ、収率９３．４３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５６．８．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝７．６９－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．５７（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．３０（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３１－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．００（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ５：４，９－ジフルオロ－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボン酸メチルの調製
Figure 0007531656000267
 ＡＣＮ（１３ｍＬ）中の９－フルオロ－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボン酸メチル（１．３ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｓｅｌｅｃｔ Ｆ（２．７０ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）及びＤＡＳＴ（１６３．５２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１３４．０３ｕＬ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。次に、ＤＩＥＡ（９８３．３４ｍｇ、７．６１ｍｍｏｌ、１．３３ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に０℃で加え、ＤＣＭ（４０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油状の４，９－ジフルオロ－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボン酸メチル（１．３ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４．９．
ステップ６：（ｔｒａｎｓ）－４，９－ジフルオロ－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボン酸メチル５，５－ジオキシド及び（ｃｉｓ）－４，９－ジフルオロ－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボン酸メチル５，５－ジオキシドの調製
Figure 0007531656000268
 ＤＣＭ（３３ｍＬ）中の４，９－ジフルオロ－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボン酸メチル（１．３ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（３．３７ｇ、１６．５９ｍｍｏｌ、純度８５％）を０℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を順相フラッシュ（カラムＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１／０～０／１）により精製した。溶出液を真空濃縮した。残留物を逆相フラッシュ（０．１％ ＦＡ条件）により精製した。溶出液を真空濃縮して、ＭｅＣＮを除去し、ＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。生成物を順相フラッシュ（カラムＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１／０～０／１、Ｒｆ＝０．３、０．２）により精製した。溶出液を真空濃縮して、以下を得た。黄色油状の（ｔｒａｎｓ）－４，９－ジフルオロ－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボキシレート５，５－ジオキシド（３９０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、収率２６．８７％）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０６．９、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．２４－８．１６（ｍ，２Ｈ），６．３５－６．１９（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．３１（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．８０－２．６０（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ） ｐｐｍ、及び無色油状の（ｃｉｓ）－４，９－ジフルオロ－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボキシレート５，５－ジオキシド（６０ｍｇ、１９５．９０ｕｍｏｌ、収率４．１３％）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０６．８、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．２５－８．１８（ｍ，２Ｈ），６．２１－６．０５（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．６１（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．７８－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５４（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ７：（ｃｉｓ）－４，９－ジフルオロ－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボン酸５，５－ジオキシドの調製
Figure 0007531656000269
 ＴＨＦ（０．８ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）中の（ｃｉｓ）－４，９－ジフルオロ－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボン酸 ５，５－ジオキシド（６０．００ｍｇ、１９５．９０ｕｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ（１４．０８ｍｇ、５８７．６９ｕｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、ＨＣｌ（１Ｎ）水溶液によりｐＨ＝３～４に調整し、ＥＡ（５ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、黄色油状の（ｃｉｓ）－４，９－ジフルオロ－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボン酸５，５－ジオキシド（６０ｍｇ、粗）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．２９－８．１２（ｍ，２Ｈ），６．２４－６．０４（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．５７（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．８０－２．５５（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ８：（２Ｒ，４Ｒ）－４，９－ジフルオロ－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボン酸５，５－ジオキシド及び（２Ｓ，４Ｓ）－４，９－ジフルオロ－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボン酸５，５－ジオキシドの調製
Figure 0007531656000270
 （ｃｉｓ）－４，９－ジフルオロ－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボキシル（６０ｍｇ、粗）を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［ＭｅＯＨ（０．１％ＩＰＡｍ）］；Ｂ％：２０％から２０％、Ａ５．４；５４分）により分離させた。溶出液を真空濃縮して、不純な（２Ｓ，４Ｓ）－４，９－ジフルオロ－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボン酸５，５－ジオキシド及び純粋な（２Ｒ，４Ｒ）－４，９－ジフルオロ－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボン酸５，５－ジオキシド（中間体５）（２３ｍｇ、７７．３０ｕｍｏｌ、収率３７．６５％）を黄色油状で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．２９－８．１２（ｍ，２Ｈ），６．２４－６．０４（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．５７（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．８０－２．５５（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ） ｐｐｍ．キラルＳＦＣ：Ｇ－３－ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）－５－４０－３ｍＬ－３５Ｔ．ｌｃｍ，Ｒｔ＝１．３１３分，ｅｅ％＝１００％．
（２Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（（２－（６－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）－４，９－ジフルオロ－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボキサミド５，５－ジオキシドの調製
Figure 0007531656000271
 ステップ１：（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－（６－（トリメチルスタンニル）ピリジン－２－イル）モルホリンの調製
Figure 0007531656000272
 ジオキサン（７ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ）－４－（６－ブロモ－２－ピリジル）－２，６－ジメチル－モルホリン（実施例６の方法に従って調製）（６００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）及びトリメチル（トリメチルスタンニル）スタンナン（８６９．９６ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、５５０．６０ｕＬ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２７．８５ｍｇ、１１０．６４ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、Ｎ２でパージし、１００℃で２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、黄色油状の（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－（６－（トリメチルスタンニル）ピリジン－２－イル）モルホリン（７８０ｍｇ、粗）を得て、これを直接次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６．７．
ステップ２：（（２－（６－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 0007531656000273
 ジオキサン（５ｍＬ）中の（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－（６－（トリメチルスタンニル）ピリジン－２－イル）モルホリン（７７９．６３ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）及びＮ－［（２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０２．７５ｍｇ、１４６．３８ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、Ｎ２でパージし、１００℃で２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を順相フラッシュ（カラム：ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：０～０：１、ＲＦ＝０．２）により精製した。溶出液を真空濃縮して、黄色固体状の（（２－（６－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）カルバメート（６００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、収率８６．６２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝９．３５（ｓ，１Ｈ），８．７１－８．５５（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７６－３．５７（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ３：（２－（６－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メタンアミンの調製
Figure 0007531656000274
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（（２－（６－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）カルバミン酸（２００ｍｇ、４４４．９０ｕｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．６ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で６時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（１０ｍｌ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、黄色油状の（２－（６－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メタンアミン（１６０ｍｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０．０
ステップ４：（２Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（２－（６－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）－４，９－ジフルオロ－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボキサミド５，５－ジオキシド（化合物３４）の調製
Figure 0007531656000275
 ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）－４，９－ジフルオロ－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボン酸５，５－ジオキシド（中間体５）（１８．４０ｍｇ、６２．９６ｕｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（１６．４６ｍｇ、８５．８６ｕｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１１．６０ｍｇ、８５．８６ｕｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（３６．９９ｍｇ、２８６．２０ｕｍｏｌ、４９．８５ｕＬ）を加えた。次に、（２－（６－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メタンアミン（２０ｍｇ、５７．２４ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（５ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～８０％、１０分）により精製した。次に、溶出液を濃縮し、凍結乾燥させて、黄色固体状の（２Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（（２－（６－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）－４，９－ジフルオロ－２－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボキサミド５，５－ジオキシド（７．２３ｍｇ、１１．３５ｕｍｏｌ、収率１９．８３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２３．９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝９．６８－９．６６（ｍ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．７１－８．５８（ｍ，２Ｈ），８．４０－８．３０（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７８－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２４－６．０１（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６７－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７２－３．６４（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．５６（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ） ｐｐｍ．
キラルＳＦＣ：（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１－ＩＰＡ＋ＡＣＮ（ＤＥＡ）－４０－３ｍＬ－３５Ｔ．ｌｃｍ，Ｒｔ＝２．２３７分，ｅｅ％＝９７．６９％．
表７の以下の実施例は、標準的な化学操作及び化合物３４の調製に使用した手順と同様の手順を使用して調製した。
Figure 0007531656000276
（Ｓ）－Ｎ－（（２－（６－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）－２－フルオロ－４－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－８－カルボキサミド１，１－ジオキシド（化合物１）の調製
Figure 0007531656000277
 ステップ１：４－ブロモ－２－メルカプト安息香酸メチルの調製
Figure 0007531656000278
 ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロ－安息香酸メチル（５ｇ、２１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２Ｓ（１．９５ｇ、２２．５３ｍｍｏｌ、純度９０％）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の褐色液体状の４－ブロモ－２－メルカプト安息香酸メチル（５．３ｇ、粗）の混合物を、更に精製せずに直接次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｂｒ８１Ｍ＋Ｈ］＋＝２０４．０．
ステップ２：８－ブロモ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－５（２Ｈ）－オンの調製
Figure 0007531656000279
 ＤＭＦ（５０ｍＬ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－メルカプト安息香酸メチル（５．３ｇ、２１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、２－クロロエタンアミン（４．９８ｇ、４２．９０ｍｍｏｌ）を加えた後、ＮａＨ（２．５７ｇ、６４．３４ｍｍｏｌ、純度６０％）を混合物にＮ２雰囲気下０℃で加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液（５００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５００ｍＬ＊２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ＊２）により洗浄した。次に、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、残留物を得た。残留物をＭＴＢＥで希釈し、濾過した。濾過ケーキを真空乾燥させて、灰白色固体状の８－ブロモ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－５（２Ｈ）－オン（１ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、収率１８．０６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｂｒ８１Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０．２
ステップ３：８－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピンの調製
Figure 0007531656000280
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の８－ブロモ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－５（２Ｈ）－オン（１ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３－Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、７７４．７９ｕＬ）を２５℃で加えた。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、６０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して、黄色油状の８－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン（９４５ｍｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｂｒ８１Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６．０．
ステップ４：８－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 0007531656000281
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の８－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン（９４５ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．６９ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４７．２９ｍｇ、３８７．０６ｕｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．１７ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で４時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０から１００％の酢酸エチル／石油エーテルの溶出液）により精製した。溶出液を濃縮して、白色固体状の８－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、収率４５．０３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｂｒ８１Ｍ＋Ｈ］＋＝２９０．０．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝７．７０－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２５（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．３９（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），２．８９－２．７６（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ５：４－（ｔｅｒｔ－ブチル）８－メチル ２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４，８（５Ｈ）－ジカルボキシレートの調製
Figure 0007531656000282
 ＤＭＳＯ（６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２７９．２２ｍｇ、８．７１ｍｍｏｌ）中の８－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ビシクロヘキシル（３－ビシクロヘキシルホスファニウムイルプロピル）ホスホニウム；ジテトラフルオロボレート（１０６．７１ｍｇ、１７４．２８ｕｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３６１．３２ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（３９．１３ｍｇ、１７４．２８ｕｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を脱気し、ＣＯで３回パージし、ＣＯ（１５ｐｓｉ）雰囲気下１００℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＥＡ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）により洗浄した。次に、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生成物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０から１００％の酢酸エチル／石油エーテルの溶出液）により精製した。溶出液を濃縮して、白色固体状の４－（ｔｅｒｔ－ブチル）８－メチル ２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４，８（５Ｈ）－ジカルボキシレート（４５０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、収率７９．８４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２４．１ １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．０４－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．４６（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．４９（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．７７（ｍ，５Ｈ），２．９３－２．８２（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．２９（ｍ，９Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ６：４－（ｔｅｒｔ－ブチル）８－メチル（Ｓ）－２－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４，８（５Ｈ）－ジカルボキシレートの調製
Figure 0007531656000283
 ＡＣＮ（６ｍＬ）中の４－（ｔｅｒｔ－ブチル）８－メチル ２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４，８（５Ｈ）－ジカルボキシレート（４５０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）に、Ｓｅｌｅｃｔ Ｆ（９８５．８６ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＡＳＴ（４４．８６ｍｇ、２７８．２９ｕｍｏｌ）を氷浴（０℃）下で加えた。溶液を２５℃で０．５時間撹拌した。次に、ＤＩＥＡ（２６９．７５ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を氷浴（０℃）下で加え、溶液を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、黒色固体状の４－（ｔｅｒｔ－ブチル）８－メチル（Ｓ）－２－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４，８（５Ｈ）－ジカルボキシレート（４７５ｍｇ、粗）にし、これを精製せずに使用した。
ステップ７：４－（ｔｅｒｔ－ブチル）８－メチル（Ｓ）－２－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４，８（５Ｈ）－ジカルボキシレート １，１－ジオキシドの調製
Figure 0007531656000284
 ＤＣＭ（６ｍＬ）中の４－（ｔｅｒｔ－ブチル）８－メチル（Ｓ）－２－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４，８（５Ｈ）－ジカルボキシレート（４７５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１．４１ｇ、６．９６ｍｍｏｌ、純度８５％）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ＊２）で抽出した。次に、合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＳＯ３（３０ｍＬ＊２）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ＊２）により洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０から１００％の酢酸エチル／石油エーテルの溶出液）により精製した。溶出液を濃縮して、白色固体状の４－（ｔｅｒｔ－ブチル）８－メチル（Ｓ）－２－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４，８（５Ｈ）－ジカルボン酸 １，１－ジオキシド（１８０ｍｇ、４４８．３２ｕｍｏｌ、収率３２．２２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８．０．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．４８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８－８．２８（ｍ，１Ｈ），７．８５－７．７３（ｍ，１Ｈ），６．２８－６．１０（ｍ，１Ｈ），４．９１－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．４９（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．８１（ｍ，４Ｈ），１．３５－１．２６（ｍ，９Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ８：２－フルオロ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－８－カルボン酸メチル１，１－ジオキシドの調製
Figure 0007531656000285
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４－（ｔｅｒｔ－ブチル）８－メチル（Ｓ）－２－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－４，８（５Ｈ）－ジカルボキシレート １，１－ジオキシド（１８０ｍｇ、４８２．０６ｕｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．１０ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を氷水（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＝８に調整した。次に、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色固体状の２－フルオロ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－８－カルボン酸メチル１，１－ジオキシド（１３０ｍｇ、４７５．７０ｕｍｏｌ、収率９８．６８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４．０
ステップ９：２－フルオロ－４－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－８－カルボン酸メチル１，１－ジオキシドの調製
Figure 0007531656000286
 ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２－フルオロ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－８－カルボン酸メチル１，１－ジオキシド（１３０ｍｇ、４７５．７０ｕｍｏｌ）の溶液に、ＨＣＨＯ（１１５．８３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、純度３７％）及びＡｃＯＨ（２．８６ｍｇ、４７．５７ｕｍｏｌ）を加えた後、ＮａＢＨ３ＣＮ（８９．６８ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０から１００％の酢酸エチル／石油エーテルの溶出液）により精製した。溶出液を濃縮して、褐色油状の２－フルオロ－４－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－８－カルボン酸メチル１，１－ジオキシド（１２０ｍｇ、４１７．６７ｕｍｏｌ、収率８７．８０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８．１．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．４８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９－８．２６（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１２－６．０８（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６１－３．５３（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ１０：（Ｒ）－２－フルオロ－４－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－８－カルボン酸メチル１，１－ジオキシド及び（Ｓ）－２－フルオロ－４－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－８－カルボン酸メチル１，１－ジオキシドの調製
Figure 0007531656000287
 ２－フルオロ－４－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－８－カルボン酸メチル１，１－ジオキシド（１２０ｍｇ、４１７．６７ｕｍｏｌ）をＳＦＣにより分離させた。固体をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭＥＯＨ］；Ｂ％：２５％から２５％、６．８分）により分離させた。ピーク１の溶出液を濃縮して、白色固体状の（Ｒ）－２－フルオロ－４－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－８－カルボキシレート １，１－ジオキシド及びメチル（３０ｍｇ、１０４．４２ｕｍｏｌ、収率２５．００％）を得た。キラルＳＦＣ：ＡＤ－３－ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）－５－４０－３ｍＬ－３５Ｔ．ｌｃｍ；Ｒｔ＝１．１２７分，ｅｅ％＝１００％．
ピーク２の溶出液を濃縮して、白色固体状の（Ｓ）－２－フルオロ－４－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－８－カルボキシレート １，１－ジオキシド（３５ｍｇ、１１８．１７ｕｍｏｌ、収率２８．２９％）を得た。キラルＳＦＣ：ＡＤ－３－ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）－５－４０－３ｍＬ－３５Ｔ．ｌｃｍ；Ｒｔ＝１．９５７分，ｅｅ％＝９９．４９％．
ステップ１１：（Ｒ）－２－フルオロ－４－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－８－カルボン酸 １，１－ジオキシドの調製
Figure 0007531656000288
 ＴＨＦ（０．２ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）中の（Ｒ）－２－フルオロ－４－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－８－カルボキシレート １，１－ジオキシド及びメチル（２０ｍｇ、６９．６１ｕｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８．７６ｍｇ、２０８．８４ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌによりｐＨ＝５に調整し、その後、混合物をＮａＨＣＯ３固体によりｐＨ＝９に調整した。次に、混合物を濃縮して、黄色固体状の（Ｒ）－２－フルオロ－４－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－８－カルボン酸 １，１－ジオキシド（１９ｍｇ、６９．５３ｕｍｏｌ、収率９９．８８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４．１．
ステップ１２：（Ｒ）－Ｎ－（（２－（６－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）－２－フルオロ－４－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－８－カルボキサミド １，１－ジオキシド（化合物１）の調製
Figure 0007531656000289
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）－２－フルオロ－４－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－８－カルボン酸 １，１－ジオキシド（１９ｍｇ、６９．５３ｕｍｏｌ）及び［２－［６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－２－ピリジル］－１，６－ナフチリジン－７－イル］メタンアミン（２６．８３ｍｇ、６９．５３ｕｍｏｌ）（実施例９の方法に従って調製）の溶液に、ＨＯＢｔ（１４．０９ｍｇ、１０４．２９ｕｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１９．９９ｍｇ、１０４．２９ｕｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２６．９６ｍｇ、２０８．５８ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製した。溶出液を濃縮して、ＡＣＮを除去し、凍結乾燥させて、黄色固体状の（Ｒ）－Ｎ－（（２－（６－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）－２－フルオロ－４－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン－８－カルボキサミド １，１－ジオキシド（２．６５ｍｇ、４．３８ｕｍｏｌ、収率６．３０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０５．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝９．７０－９．６１（ｍ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．７０－８．６０（ｍ，２Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７８－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１１－５．９４（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１４－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．６２（ｍ，３Ｈ），３．５７－３．４８（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ） ｐｐｍ．キラルＳＦＣ：ＩＡ－３－ＥＴＯＨ（ＤＥＡ）－４０＿１ＭＬ＿Ｔ３５．Ｍ；Ｒｔ＝４．１３３分，ｅｅ％＝１００％．
表８の以下の実施例は、標準的な化学操作及び化合物１の調製に使用した手順と類似の手順を使用して調製した。
Figure 0007531656000290
（Ｒ）－９－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－（（２－（７－（（Ｓ）－２－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボキサミド５，５－ジオキシド（化合物２１０）の調製
Figure 0007531656000291
 ステップ１：Ｎ’－（３－（ベンジルオキシ）シクロブチリデン）－４－メチルベンゼンスルホノヒドラジドの調製
Figure 0007531656000292
 ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の３－ベンジルオキシシクロブタノン（１０ｇ、５６．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド（１０．５７ｇ、５６．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で５分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥させて、白色固体状のＮ’－（３－（ベンジルオキシ）シクロブチリデン）－４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド（１３．８８ｇ、４０．３０ｍｍｏｌ、収率７１．０１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１０．３４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），７．３４－７．３０（ｍ，５Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１６－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．１２－２．９８（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｓ，４Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ２：４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピコリノニトリルの調製
Figure 0007531656000293
 ジオキサン（２００ｍＬ）中の４－ブロモピリジン－２－カルボニトリル（２０ｇ、１０９．２９ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（８３．２６ｇ、３２７．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＡｃ（３２．１８ｇ、３２７．８６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．００ｇ、１０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下１３０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：０～３：１）により精製した。溶出液を濃縮して、白色固体状の４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピコリノニトリル（２０ｇ、８６．９３ｍｍｏｌ、収率７９．５４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３１．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝８．７５－８．７４（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８４－７．８３（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，１２Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ３：４－（３－（ベンジルオキシ）シクロブチル）ピコリノニトリルの調製
Figure 0007531656000294
 ジオキサン（２６０ｍＬ）中のＮ’－（３－（ベンジルオキシ）シクロブチリデン）－４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド（１２．８８ｇ、３７．４０ｍｍｏｌ）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピコリノニトリル（１２．９１ｇ、５６．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３６．５５ｇ、１１２．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１３０℃で４８時間撹拌した。混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：０～３：１）により精製した。溶出液を濃縮し、赤色油状の４－（３－（ベンジルオキシ）シクロブチル）ピコリノニトリル（１．５３ｇ、５．７９ｍｍｏｌ、収率１５．４８％）を得て、これを直接次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５．２；
ステップ４：４－（３－ヒドロキシシクロブチル）ピコリノニトリルの調製
Figure 0007531656000295
 ＤＣＭ（４５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４．５ｍＬ）中の４－（３－（ベンジルオキシ）シクロブチル）ピコリノニトリル（１．５３ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＤＱ（７．２３ｇ、３１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。混合物をＮａ２ＳＯ３水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、減圧濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：０～０：１）により精製した。溶出液を濃縮して、黄色固体状の４－（３－ヒドロキシシクロブチル）ピコリノニトリル（６７０ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ、収率６６．４５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７５．１．
ステップ５：４－（３－オキソシクロブチル）ピコリノニトリルの調製
Figure 0007531656000296
 ＤＣＭ（７ｍＬ）中の４－（３－ヒドロキシシクロブチル）ピコリノニトリル（６７０ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、デス－マーチン（４．８９ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を３０℃で４時間で撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に加えて、ｐＨ＝９に調整し、ＤＣＭ（５０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、減圧濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製した。溶出液を濃縮して、白色固体状の４－（３－オキソシクロブチル）ピコリノニトリル（５７６ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ、収率８６．９８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７３．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝８．７１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．４６（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．２５（ｍ，２Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ６：４－（３－（６－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシシクロブチル）ピコリノニトリルの調製
Figure 0007531656000297
 ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（２Ｓ，６Ｒ）－４－（６－ブロモ－２－ピリジル）－２，６－ジメチル－モルホリン（６２９．９２ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）（ＥＷ９３０３－１８３３－Ｐ１）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、９２９．２４ｕＬ）をＮ２下－７８℃で加え、混合物を－７８℃で０．５時間撹拌した。次に、混合物をＴＨＦ（４ｍＬ）中の４－（３－オキソシクロブチル）ピコリノニトリル（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２下－７８℃で加え、混合物を－７８℃で２時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れた後、ＥＡ（５０ｍＬ＊２）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：０～１：１）により精製した。溶出液を濃縮して、黄色固体状の４－（３－（６－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシシクロブチル）ピコリノニトリル（４５５ｍｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．６７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．５３（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），４．２０－４．１７（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３７（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ７：Ｏ－（３－（２－シアノピリジン－４－イル）－１－（６－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）シクロブチル）Ｓ－メチルカルボノジチオエートの調製
Figure 0007531656000298
 ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＮａＨ（１１１．１２ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、純度６０％）の溶液に、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の４－（３－（６－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシシクロブチル）ピコリノニトリル（４０５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下０℃で滴加し、混合物をＮ２下０℃で０．５時間撹拌した後、ＣＳ２（３５９．２７ｕＬ、５．９５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、混合物０℃で１時間撹拌した。次に、ＭｅＩ（１７９．８８ｕＬ、２．８９ｍｍｏｌ）を混合物に０℃で滴加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（５０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：０～３：１）により精製した。溶出液を濃縮して、黄色固体状のＯ－（３－（２－シアノピリジン－４－イル）－１－（６－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）シクロブチル）Ｓ－メチルカルボノジチオエート（４９０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、収率９６．９９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝８．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．４２（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），３．４３－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．５５（ｍ，５Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ８：４－（３－（６－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）シクロブチル）ピコリノニトリルの調製
Figure 0007531656000299
 トルエン（７．５ｍＬ）中のＯ－（３－（２－シアノピリジン－４－イル）－１－（６－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）シクロブチル）Ｓ－メチルカルボノジチオエート（３００ｍｇ、６５９．９１ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｂｕ３ＳｎＨ（６６３．６４ｕＬ、２．５１ｍｍｏｌ）を加えた後、ＡＩＢＮ（２１．６７ｍｇ、１３１．９８ｕｍｏｌ）を混合物に加えた。反応混合物を１１０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和ＫＦ ５０ｍＬでクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：０～３：１）により精製した。溶出液を濃縮して、黄色固体状の４－（３－（６－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）シクロブチル）ピコリノニトリル（１５０ｍｇ、４３０．４９ｕｍｏｌ、収率６５．２３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝８．６５－８．６１（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．４１（ｍ，２Ｈ），６．５６－６．４７（ｍ，２Ｈ），４．１４－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．７４（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．４９（ｍ，４Ｈ），１．３１－１．２８（ｍ，６Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ９：（（４－（３－（６－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）シクロブチル）ピリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 0007531656000300
 ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の４－（３－（６－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）シクロブチル）ピコリノニトリル（１５０ｍｇ、４３０．４９ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１９７．８０ｕＬ、８６０．９８ｕｍｏｌ）、ＴＥＡ（１７９．７６ｕＬ）、及びＲａｎｅｙ－Ｎｉ（１００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下２５℃で２時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、１０分間静置した後、上清を除去し、濾過した。この処理を３回繰り返した。濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：０～１：１）により精製した。溶出液を濃縮して、無色油状の（（４－（３－（６－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）シクロブチル）ピリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４０ｍｇ、３０９．３３ｕｍｏｌ、収率７１．８６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝８．４８－８．４４（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１５（ｍ，２Ｈ），６．５７－６．４５（ｍ，２Ｈ），５．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．４３（ｍ，２Ｈ），４．１４－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．７３（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．４６（ｍ，４Ｈ），１．３１－１．２７（ｍ，６Ｈ） ｐｐｍ．キラルＳＦＣ：ＡＤ－３＿５ＣＭ＿ＥＴＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ＭＬ＿Ｔ３５．Ｍ，Ｒｔ＝１．１９８分，１．５０４分．
ステップ１０：（（４－（（１Ｒ，３ｒ）－３－（６－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）シクロブチル）ピリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（（４－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（６－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）シクロブチル）ピリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 0007531656000301
 ４－（３－（６－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）シクロブチル）ピコリノニトリル（１４０ｍｇ、３０９．３３ｕｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ］；Ｂ％：３０％～３０％、４．３分）により分離させた。ピーク１の溶出液を濃縮して、無色油状の（（４－（（１Ｒ，３ｒ）－３－（６－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）シクロブチル）ピリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及びｔｅｒｔ－ブチル（４０ｍｇ、８８．３８ｕｍｏｌ、収率２８．５７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝８．４７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７－６．４８（ｍ，２Ｈ），５．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７９－３．７５（ｍ，３Ｈ），２．８１－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．５１（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ） ｐｐｍ．キラルＳＦＣ：ＡＤ－３＿５ＣＭ＿ＥＴＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ＭＬ＿Ｔ３５．Ｍ；Ｒｔ＝１．１７７分，ｅｅ％＝９８．８２％．
ピーク２の溶出液を濃縮して、無色油状の（（４－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（６－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）シクロブチル）ピリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８６ｍｇ、１８９．１１ｕｍｏｌ、収率６１．１３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝８．４５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．５３－６．４５（ｍ，２Ｈ），５．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１３－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．７３（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．４６（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ） ｐｐｍ．キラルＳＦＣ：ＡＤ－３＿５ＣＭ＿ＥＴＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ＭＬ＿Ｔ３５．Ｍ；Ｒｔ＝１．５０５分，ｅｅ％＝１００％．
ステップ１１：４－（（１Ｒ，３ｒ）－３－（６－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）シクロブチル）ピリジン－２－メタミンの調製
Figure 0007531656000302
 ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）中の（（４－（（１Ｒ，３ｒ）－３－（６－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）シクロブチル）ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（４０ｍｇ、８８．３８ｕｍｏｌ）の溶液。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、無色油状の４－（（１Ｒ，３ｒ）－３－（６－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）シクロブチル）ピリジン－２－メタミン（３５ｍｇ、粗、ＨＣｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３．３．
ステップ１２：化合物２１０（Ｒ）－９－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－（（２－（７－（（Ｓ）－２－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボキサミド５，５－ジオキシドの調製
Figure 0007531656000303
 ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４－（（１Ｒ，３ｒ）－３－（６－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）シクロブチル）ピリジン－２－アミン（３５ｍｇ、８９．９９ｕｍｏｌ）及び（４Ｒ）－４，９－ジフルオロ－５，５－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５λ６－ベンゾオキサチエピン－７－カルボン酸（２５ｍｇ、８９．８５ｕｍｏｌ）（中間体２）の溶液に、ＨＯＢｔ（１８．２１ｍｇ、１３４．７８ｕｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（７８．２５ｕＬ、４４９．２７ｕｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（２５．８４ｍｇ、１３４．７８ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、減圧濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相（０．１％ ＦＡ条件）により精製した。溶出液を濃縮して、ＡＣＮを除去し、凍結乾燥させて、白色固体状の（Ｒ）－９－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－（（２－（７－（（Ｓ）－２－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボキサミド５，５－ジオキシド（１４．０２ｍｇ、２１．９５ｕｍｏｌ、収率２４．４３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１３．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝９．５０－９．４７（ｍ，１Ｈ），８．４６－８．４５（ｍ，１Ｈ），８．２９－８．２４（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），６．６７－６．５９（ｍ，２Ｈ），６．３２－６．２１（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．５８（ｍ，３Ｈ），４．２０－４．１６（ｍ，３Ｈ），３．６４－３．６０（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．４６－２．３４（ｍ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ） ｐｐｍ．キラルＳＦＣ：ＩＣ－３－ＭｅＯＨ＋ＡＣＮ（ＤＥＡ）－４０－３ＭＬ－３５Ｔ．ｌｃｍ；Ｒｔ＝１．１１３分，ｅｅ％＝１００％．
（Ｒ）－９－クロロ－Ｎ－（（２－（６－（ジフルオロメチル）－２－エトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）－４－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボキサミド５，５－ジオキシド（化合物３３１）の調製
Figure 0007531656000304
 ステップ１：５－ブロモ－６－エトキシピコリン酸メチルの調製
Figure 0007531656000305
 ＤＭＦ（１０００ｍＬ）中の５－ブロモ－６－ヒドロキシ－ピリジン－２－カルボン酸メチル（１００ｇ、４３０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１９．１３ｇ、８６１．９５ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（７３．９４ｇ、４７４．０７ｍｍｏｌ、３７．９２ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０００ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（１０００ｍＬ）及びＥＡ（１０００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８００ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１０／１）により精製した。画分を減圧濃縮して、灰白色固体状の５－ブロモ－６－エトキシピコリン酸メチル（５４ｇ、１４０．４４ｍｍｏｌ、収率４８．１７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［８１Ｂｒ Ｍ＋Ｈ］＋＝２６２．１．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．３９（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．４３－１．２８（ｍ，３Ｈ） ｐｐｍ
ステップ２：（５－ブロモ－６－エトキシピリジン－２－イル）メタノールの調製
Figure 0007531656000306
 ＤＣＭ（５５０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－エトキシピコリン酸メチル（５４ｇ、２０７．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１Ｍ、４１５．２５ｍＬ）を－７８℃で滴加した。滴加が完了した後、混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（１Ｍ）（１５００ｍＬ）に注ぎ入れた後、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に調整した。混合物をＤＣＭ（２０００ｍＬ＊３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、黄色油状の（５－ブロモ－６－エトキシピリジン－２－イル）メタノール（４６ｇ、１３０．０１ｍｍｏｌ、収率６２．６２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６６－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．３６－４．３１（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．３０（ｍ，３Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ３：５－ブロモ－６－エトキシピコリンアルデヒドの調製
Figure 0007531656000307
 ＤＣＭ（４６０ｍＬ）中の（５－ブロモ－６－エトキシピリジン－２－イル）メタノール（４６ｇ、１９８．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、デス－マーチン（１００．８８ｇ、２３７．８６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１４時間撹拌した。反応混合物を濾過して、白色固体を除去した。次に、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３（１０００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１０／１）により精製した。画分を減圧濃縮して、灰白色固体状の５－ブロモ－６－エトキシピコリンアルデヒド（３５ｇ、１５２．１４ｍｍｏｌ、収率７６．７５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝９．８４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．４４（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．３６（ｍ，３Ｈ） ｐｐｍ
ステップ４：３－ブロモ－６－（ジフルオロメチル）－２－エトキシピリジンの調製
Figure 0007531656000308
 ＤＣＭ（３５０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－エトキシピコリンアルデヒド（３５ｇ、１５２．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（６０．３０ｍＬ、４５６．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１４時間撹拌した。反応混合物を飽和させた飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（５００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～３／１）により精製した。画分を減圧濃縮して、黄色油状の３－ブロモ－６－（ジフルオロメチル）－２－エトキシピリジン（２９ｇ、１００．２１ｍｍｏｌ、収率６５．８７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［８１Ｂｒ Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２．１．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－６．６６（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．３７（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．３３（ｍ，３Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ５：６－（ジフルオロメチル）－２－エトキシ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンの調製
Figure 0007531656000309
 ジオキサン（４００ｍＬ）中の４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（ＢＰＤ）（３４．９６ｇ、１３７．６６ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－６－（ジフルオロメチル）－２－エトキシピリジン（２９ｇ、１１５．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＫ（３３．７７ｇ、３４４．１５ｍｍｏｌ）及びシクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（４．２０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した後、濾過した。濾液を真空濃縮して、褐色油状の６－（ジフルオロメチル）－２－エトキシ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（３３．５ｇ、１１１．９９ｍｍｏｌ、収率９７．６３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３００．３．
ステップ６：（（２－（６－（ジフルオロメチル）－２－エトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 0007531656000310
 ジオキサン（４００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中の（２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）メタンアミン（２５ｇ、８５．１１ｍｍｏｌ）、６－（ジフルオロメチル）－２－エトキシ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（３３．０９ｇ、１１０．６４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５４．２０ｇ、２５５．３２ｍｍｏｌ）、及びジｔｅｒｔ－ブチル（シクロペンチル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（２．７７ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした後、混合物をＮ２下８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／３）により精製した。画分を減圧濃縮して、褐色固体を得た。次に、ＰＥ（１００ｍＬ）を褐色固体に加え、混合物を３０分間撹拌した。混合物を濾過して、固体を得た。固体をＰＥ（４０ｍＬ＊２）で洗浄し、濾過し、真空濃縮して、黄色固体状の（（２－（６－（ジフルオロメチル）－２－エトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１ｇ、４１．７７ｍｍｏｌ、収率４９．０８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１．３．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝９．３７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－６．８０（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．４７（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．４３（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３８－１．３５（ｍ，３Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ７：（２－（６－（ジフルオロメチル）－２－エトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メタンアミンの調製
Figure 0007531656000311
 ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１８０ｍＬ）中の（（２－（６－（ジフルオロメチル）－２－エトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１ｇ、４８．７９ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、黄色固体状の（２－（６－（ジフルオロメチル）－２－エトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メタンアミン（１７．５ｇ、４７．７１ｍｍｏｌ、収率９７．８０％、ＨＣｌ塩）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３３１．３．
ステップ８：（Ｒ）－９－クロロ－Ｎ－（（２－（６－（ジフルオロメチル）－２－エトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）－４－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボキサミド ５，５－ジオキシドの調製
Figure 0007531656000312
 ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（４Ｒ）－９－クロロ－４－フルオロ－５，５－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５ベンゾオキサチエピン－７－カルボン酸（１５．４７ｇ、５２．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、（２－（６－（ジフルオロメチル）－２－エトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メタンアミン（１７．５ｇ、４７．７１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３．７２ｇ、７１．５７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９．６７ｇ、７１．５７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（４１．５５ｍＬ、２３８．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；３３０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０から８０％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出＠２００ｍＬ／分）により精製した。次に、画分を減圧濃縮して、残留物を得た。残留物をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に溶解させた後、混合物を減圧濃縮して、ＭｅＣＮを除去し、その後凍結乾燥させて、灰白色固体状の化合物３３１、（Ｒ）－９－クロロ－Ｎ－（（２－（６－（ジフルオロメチル）－２－エトキシピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）－４－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボキサミド ５，５－ジオキシド（２１．３７ｇ、３５．２１ｍｍｏｌ、収率７３．７９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝６０７．２．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝９．６９－９．６６（ｍ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０－８．４２（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．３４－６．１４（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６３－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．１２－４．０６（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５５（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．３４（ｍ，３Ｈ） ｐｐｍ．
キラルＳＦＣ：ＯＪ－３－ＩＰＡ（ＤＥＡ）－５－４０－３ＭＬ－３５Ｔ．ｌｃｍ，Ｒｔ＝２．０８４分，ｅｅ％＝１００％．
（４Ｒ）－Ｎ－［［２－［２－（シクロプロピルメトキシ）－６－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］－１，６－ナフチリジン－７－イル］メチル］－４，９－ジフルオロ－５，５－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５ベンゾオキサチエピン－７－カルボキサミド（化合物３３２）の調製
Figure 0007531656000313
 ステップ１：５－ブロモ－６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－２－カルボン酸メチルの調製
Figure 0007531656000314
 ＣＨＣｌ３（１５００ｍＬ）中の５－ブロモ－６－ヒドロキシ－ピリジン－２－カルボン酸メチル（１４６ｇ、６２９．２３ｍｍｏｌ）及びブロモメチルシクロプロパン（２５４．８４ｇ、１．８９ｍｏｌ、１８０．２３ｍＬ）の溶液に、Ａｇ２ＣＯ３（２０８．２１ｇ、７５５．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥＡ（２００ｍＬ＊２）で洗浄して、黄色の濾液を得た。濾液を減圧濃縮し、黄色油状物質を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝２０：１）により精製し、溶出液を減圧濃縮して、薄黄色油状の５－ブロモ－６－（シクロプロピルメトキシ）ピコリン酸メチル（１６６ｇ、５８０．１７ｍｍｏｌ、収率９２．２０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．３０－１．２８（ｍ，１Ｈ），０．６４－０．５０（ｍ，２Ｈ），０．４７－０．３１（ｍ，２Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ２：５－ブロモ－６－（シクロプロピルメトキシ）－２－ピリジル］メタノールの調製
Figure 0007531656000315
 ＤＣＭ（８５０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－（シクロプロピルメトキシ）ピコリン酸メチル（８３０００ｍｇ、２９０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１Ｍ、６３８．１９ｍＬ）をＮ２下－６０℃で加え、混合物を２時間かけて０℃に加温した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１６００ｍＬ）に緩徐に注ぎ入れ、ＤＣＭ（５００ｍＬ＊２）で抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮して、薄黄色油状の（５－ブロモ－６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－２－イル）メタノール（１４０ｇ、粗）を得て、これを直接、更に精製せずに次のステップに使用した。
ステップ３：５－ブロモ－６－（シクロプロピルメトキシ）ピコリンアルデヒドの調製
Figure 0007531656000316
 ＤＣＭ（１５００ｍＬ）中の（５－ブロモ－６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－２－イル）メタノール（１４０ｇ、５４２．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（３９８．９２ｇ、４．５９ｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃に１２時間加温した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（２Ｌ）で洗浄し、濾液を減圧濃縮し、薄黄色油状の５－ブロモ－６－（シクロプロピルメトキシ）ピコリンアルデヒド（１４４ｇ、粗）を得て、これを直接、更に精製せずに次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝９．８４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４２－１．２１（ｍ，１Ｈ），０．６５－０．３５（ｍ，４Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ４：３－ブロモ－２－（シクロプロピルメトキシ）－６－（ジフルオロメチル）ピリジンの調製
Figure 0007531656000317
 ＤＣＭ（１５００ｍＬ）中の５－ブロモ－６－（シクロプロピルメトキシ）ピコリンアルデヒド（１４４ｇ、５６２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（２２６．５９ｇ、１．４１ｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２Ｌ）に緩徐に注ぎ入れ、ＤＣＭ（５００ｍＬ＊２）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ）により精製し、溶出液を減圧濃縮して、薄黄色油状の３－ブロモ－２－（シクロプロピルメトキシ）－６－（ジフルオロメチル）ピリジン（１３０ｇ、４６６．３９ｍｍｏｌ、収率８２．９５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［７９ＢｒＭ＋Ｈ］＋＝２７８．０．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．６４（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３４－１．２０（ｍ，１Ｈ），０．６３－０．５０（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．２９（ｍ，２Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ５：２－（シクロプロピルメトキシ）－６－（ジフルオロメチル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンの調製
Figure 0007531656000318
 ジオキサン（４００ｍＬ）中の３－ブロモ－２－（シクロプロピルメトキシ）－６－（ジフルオロメチル）ピリジン（２０ｇ、７１．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２１．９２ｇ、８６．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．２６ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（２１．１７ｇ、２１５．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、混合物をＮ２下１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥＡ（３０ｍＬ＊３）で洗浄した。合わせた濾液を減圧濃縮し、褐色油状の、２－（シクロプロピルメトキシ）－６－（ジフルオロメチル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（２３．３８ｇ、粗）を得て、これを直接、更に精製せずに次のステップに使用した。
ステップ６：２－［［２－［２－（シクロプロピルメトキシ）－６－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］－１，６－ナフチリジン－７－イル］メチル］イソインドリン－１，３－ジオンの調製
Figure 0007531656000319
 ジオキサン（３００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中の２－（シクロプロピルメトキシ）－６－（ジフルオロメチル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（２２．６０ｇ、６９．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、４，２－［（２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル］イソインドリン－１，３－ジオン（１５ｇ、４６．３３ｍｍｏｌ）、ジｔｅｒｔ－ブチル（シクロペンチル）ホスファン；ジクロロパラジウ－ム；鉄（３．０２ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（２９．５１ｇ、１３９．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、混合物をＮ２下８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、残留物を得た。残留物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた層をブライン（５００ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、粗物質を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）により精製し、溶出液を減圧濃縮して、黄色固体状の２－（（２－（２－（シクロプロピルメトキシ）－６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（１６．３１ｇ、３３．５３ｍｍｏｌ、収率７２．３６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．２．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝９．３５（ｓ，１Ｈ），８．６４－８．６２（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９－８．２６（ｍ，１Ｈ），８．０２－７．８４（ｍ，５Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－６．７８（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．３１－４．２９（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．２６（ｍ，１Ｈ），０．６０－０．５０（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．３５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ７：［２－［２－（シクロプロピルメトキシ）－６－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］－１，６－ナフチリジン－７－イル］メタンアミンの調製
Figure 0007531656000320
 ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２－（（２－（２－（シクロプロピルメトキシ）－６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（１６．３１ｇ、３３．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（３５．６２ｇ、６９７．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（２００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、黄色固体状の（２－（２－（シクロプロピルメトキシ）－６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メタンアミン（１１．７１ｇ、３２．８６ｍｍｏｌ、収率９８．０１％）を得て、これを直接、更に精製せずに次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７．１．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝９．３６（ｓ，１Ｈ），８．６３－９．６１（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２５－８．２３（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２１－６．７７（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０９－３．９８（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．００（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．２４（ｍ，１Ｈ），０．６７－０．４９（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．３９（ｍ，２Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ８：（４Ｒ）－Ｎ－［［２－［２－（シクロプロピルメトキシ）－６－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］－１，６－ナフチリジン－７－イル］メチル］－４，９－ジフルオロ－５，５－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５ベンゾオキサチエピン－７－カルボキサミドの調製
Figure 0007531656000321
 ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の（４Ｒ）－９－クロロ－４－フルオロ－５，５－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５ベンゾオキサチエピン－７－カルボン酸（９．１４ｇ、３２．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（８．１９ｇ、４２．７２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５．７７ｇ、４２．７２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１２．７４ｇ、９８．５８ｍｍｏｌ）を加えた後、（２－（２－（シクロプロピルメトキシ）－６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メタンアミン（１１．７１ｇ、３２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１０／１～１／２）により精製し、溶出液を減圧濃縮して、黄色ガム状物質を得た。ガム状物質をＭｅＣＮ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３００ｍＬ）に溶解させた後、溶液を減圧濃縮して、ＭｅＣＮを除去し、凍結乾燥させて、灰白色固体状の表題化合物である化合物３３２（１６．３４ｇ、２６．３７ｍｍｏｌ、収率８０．２４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１７．３．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝９．６９－９．６７（ｍ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８－８．２３（ｍ，３Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１７－６．７６（ｍ，１Ｈ），６．４１－６．１６（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６３－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．１６（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５３（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．２２（ｍ，１Ｈ），０．５９－０．５１（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．３７（ｍ，２Ｈ） ｐｐｍ．
キラルＳＦＣ：ＡＤ－３－ＩＰＡ＋ＡＣＮ（ＤＥＡ）－４０－３ＭＬ－３５Ｔ．ｌｃｍ，Ｒｔ＝０．８３６分，ｅｅ％＝１００．００％
ステップ９：（２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）メタンアミンの調製
Figure 0007531656000322
 ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１００ｍＬ）中の（（２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｇ、１０２．１３ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、褐色固体状の（２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）メタンアミン（２３．５ｇ、１０２．１３ｍｍｏｌ、収率１００．００％、ＨＣｌ塩）を得て、これを直接、更に精製せずに次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４．１．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝９．５３（ｓ，１Ｈ），８．７３－８．７０（ｍ，３Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．３４（ｍ，２Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ１０：中間体４、２－［（２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル］イソインドリン－１，３－ジオンの調製
Figure 0007531656000323
 トルエン（７００ｍＬ）中の（２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）メタンアミン（２３．５ｇ、１０２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３１．００ｇ、３０６．４０ｍｍｏｌ）及びイソベンゾフラン－１，３－ジオン（１５．１３ｇ、１０２．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で２時間した。反応混合物を減圧濃縮して、トルエンを除去し、残留物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１０／１～１／１）により精製した。溶出液を減圧濃縮して、黄色固体状の９（２５．３５ｇ、７８．３１ｍｍｏｌ、収率７６．６７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２４．１．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝９．３５（ｓ，１Ｈ），８．６２－８．６０（ｍ，１Ｈ），８．０６－７．８３（ｍ，５Ｈ），７．７５－７．７３（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ） ｐｐｍ．
（４Ｒ）－Ｎ－［［２－［６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－２－ピリジル］ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル］メチル］－４，９－ジフルオロ－５，５－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５λ６－ベンゾオキサチエピン－７－カルボキサミド（化合物４０５）の調製
Figure 0007531656000324
 ステップ１：［６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－２－ピリジル］－トリメチル－スタンナンの調製
Figure 0007531656000325
 ジオキサン（５ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ）－４－（６－ブロモ－２－ピリジル）－２，６－ジメチル－モルホリン（ＦＧ－Ａ４３９８の方法に従って調製）（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及びトリメチル（トリメチルスタンニル）スタンナン（０．９４ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０６．５４ｍｇ、９２．２０ｕｍｏｌ）を加え、反応物をＮ２下１００℃で２時間撹拌した。反応混合物にＥＡ（１０ｍＬ）を加え、濾過した後、濾液を濃縮し、黄色固体状の［６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－２－ピリジル］－トリメチル－スタンナン（６５０ｍｇ、粗）を得て、これを更に精製せずに次のステップへと使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７．０．
ステップ２：［２－［６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－２－ピリジル］ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル］酢酸メチルの調製
Figure 0007531656000326
 ジオキサン（６ｍＬ）中の４（６５０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、（２－クロロピリド［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）酢酸メチル（２９０．０３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及びジクロロパラジウム；トリフェニルホスファン（８５．６６ｍｇ、１２２．０４ｕｍｏｌ）を加え、反応物をＮ２下１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、溶液をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～５：１）により精製し、溶液を濃縮して、黄色固体状の［２－［６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－２－ピリジル］ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル］酢酸メチル（１６０ｍｇ、粗）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４．１．
ステップ３：［２－［６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－２－ピリジル］ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル］メタノールの調製
Figure 0007531656000327
 ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の５（１６０ｍｇ、４０６．６７ｕｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（４３．９４ｍｇ、８１３．３４ｕｍｏｌ）を加え、反応物をＮ２下２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、溶液をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～５：１）により精製し、溶液を濃縮して、黄色固体状の［２－［６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－２－ピリジル］ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル］メタノール（１００ｍｇ、２８４．５７ｕｍｏｌ、収率６９．９８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２．２．
ステップ４：２－［［２－［６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－２－ピリジル］ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル］メチル］イソインドリン－１，３－ジオンの調製
Figure 0007531656000328
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の６（１００ｍｇ、２８４．５７ｕｍｏｌ）及びイソインドリン－１，３－ジオン（４６．０６ｍｇ、３１３．０３ｕｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（８９．５７ｍｇ、３４１．４９ｕｍｏｌ）を加え、次にＤＩＡＤ（８６．３１ｍｇ、４２６．８６ｕｍｏｌ）を混合物に０℃で加え、反応物をＮ２下２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、溶液をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～５：１）により精製し、溶液を濃縮して、黄色固体状の２－［［２－［６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－２－ピリジル］ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル］メチル］イソインドリン－１，３－ジオン（９０ｍｇ、１８７．３０ｕｍｏｌ、収率６５．８２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．０．
ステップ５：［２－［６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－２－ピリジル］ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル］メタンアミンの調製
Figure 0007531656000329
 ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の８（５０ｍｇ、１０４．０５ｕｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン；水和物（０．１４ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、反応物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、溶液をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４、で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色固体状の［２－［６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－２－ピリジル］ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル］メタンアミン（３５ｍｇ、粗）を得て、これを次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１．１．
ステップ６：化合物４０５の調製
（４Ｒ）－Ｎ－［［２－［６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－２－ピリジル］ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル］メチル］－４，９－ジフルオロ－５，５－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５λ６－ベンゾオキサチエピン－７－カルボキサミド
Figure 0007531656000330
 ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の９（３５ｍｇ、９９．８８ｕｍｏｌ）の溶液に、（４Ｒ）－４，９－ジフルオロ－５，５－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５λ６－ベンゾオキサチエピン－７－カルボン酸（ＦＧ－Ａ５３２１Ａの方法に従って調製）（２７．７９ｍｇ、９９．８８ｕｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２８．７２ｍｇ、１４９．８２ｕｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０．２４ｍｇ、１４９．８２ｕｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（６４．５４ｍｇ、４９９．４１ｕｍｏｌ）を加え、反応物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、溶液をＥＡ（１０ｍＬ＊３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＦＡ条件）により精製した。溶液を凍結乾燥させて、黄色固体状の化合物４０５（１２．９６ｍｇ、１９．７４ｕｍｏｌ、収率１９．７６％、ＦＡ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１１．４．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝９．９６（ｓ，１Ｈ），９．７５－９．６９（ｍ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３９－８．２８（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．９０－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３７－６．１９（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６６－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１９－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．６２（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．５５（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ） ｐｐｍ．
キラルＳＦＣ：ＯＪ－３－ＩＰＡ（ＤＥＡ）－５－４０－３ＭＬ－３５Ｔ．ｌｃｍ，Ｒｔ＝２．１２１分，ｅｅ％＝１００％．
ステップ７：（４，５－ジアミノピリジン－２－イル）メタノールの調製
Figure 0007531656000331
 ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の４，５－ジアミノピリジン－２－カルボン酸メチル（８ｇ、４７．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（２Ｍ、１０３．９８ｍＬ）を０℃で滴加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）に緩徐に注ぎ入れた。懸濁液を濾過した。濾液を濃縮して、ＴＨＦを除去した後、凍結乾燥させて、粗物質を得た。
粗物質をカラム（Ａｌ２Ｏ３、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１～２：１）により洗浄して、白色固体状の（４，５－ジアミノピリジン－２－イル）メタノール（１２ｇ、粗）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４０．４
ステップ８：７－（ヒドロキシメチル）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－２－オールの調製
Figure 0007531656000332
 ｎ－ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）中の２Ａ（５ｇ、３５．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、２－オキソ酢酸エチル（７．７０ｇ、３７．７３ｍｍｏｌ、トルエン中５０％）を加えた。混合物を１００℃で８時間撹拌した。
反応混合物を濾過した。濾過ケーキをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄して、と液Ａ及び濾過ケーキＢを得た。濾液Ａを濃縮して、残留物を得た。残留物を、ＰＥ：ＥＡ（１：１、１００ｍＬ）、次にＭｅＯＨ（２０ｍＬ）により研和して、灰白色固体状の７－（ヒドロキシメチル）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－２－オール（３．３ｇ、１８．６３ｍｍｏｌ、収率５１．８４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．８１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），５．７９－５．４６（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ９：（２－ヒドロキシピリド［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）酢酸メチルの調製
Figure 0007531656000333
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４Ａ（１５０ｍｇ、８４６．６９μｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５１．７２ｍｇ、４２３．３５μｍｏｌ）の溶液に、Ａｃ２Ｏ（２５９．３１ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１２８．５１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応物を濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１～１／１）により精製して、黄色固体状の（２－ヒドロキシピリド［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）酢酸メチル（１００ｍｇ、４５６．２１μｍｏｌ、収率５３．８８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１２．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ１０：（２－クロロピリド［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）酢酸メチルの調製
Figure 0007531656000334
 トルエン（４ｍＬ）中のＰＰｈ３（３４４．６２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリクロロイソシアヌル酸（１０１．７９ｍｇ、４３７．９６μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。上記の混合物に、５Ａ（６０ｍｇ、２７３．７３μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃で５時間撹拌した。反応物を濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～５／１）により精製し、
白色固体状の（２－クロロピリド［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）酢酸メチル（４０ｍｇ、１６４．９５μｍｏｌ、収率６０．２６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８．１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝９．５２（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ） ｐｐｍ．
（２Ｒ）－Ｎ－［［２－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－ピラゾール－１－イル］－１，６－ナフチリジン－７－イル］メチル］－６－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－１，１－ジオキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１ベンゾオキサチエピン－８－カルボキサミド（化合物５１４）の調製
Figure 0007531656000335
 ステップ１：１－（３－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オンの調製
Figure 0007531656000336
 ＰＹＲＩＤＩＮＥ（５０ｍＬ）中の１Ｈ－ピラゾール－３－オール（３ｇ、３５．６８ｍｍｏ）の溶液に、ＰＹＲＩＤＩＮＥ（２０ｍＬ）中のＡｃ２Ｏ（３．８２ｇ、３７．４７ｍｍｏｌ）を９５℃で３０分間加えた後、混合物を９５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）により研和し、濾過した。濾過ケーキをＭｅＯＨ（２０ｍＬ＊３）で洗浄し、乾燥させて、黄色固体状の１－（３－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オン（４ｇ、３１．７２ｍｍｏｌ、収率８８．８９％）を得た。
ステップ２：１－（３－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オン
Figure 0007531656000337
 ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の１－（３－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オン（２ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、１－［［ブロモ（ジフルオロ）メチル］－エトキシ－ホスホリル］オキシエタン（８．４７ｇ、３１．７２ｍｍｏｌ）及びＫＦ（１．８４ｇ、３１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で６時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ＊４）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～３／１）により精製して、無色油状の１－（３－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オン（８６０ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ、収率３０．７９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝８．４１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ３：３－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－ピラゾールの調製
Figure 0007531656000338
 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１－（３－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オン（７００ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（４２９．４４ｍｇ、７．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色油状の３－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－ピラゾール（４６０ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ、収率８６．３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１２．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．０４（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ４：３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾールの調製
Figure 0007531656000339
 ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の３－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－ピラゾール（４００ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｓｅｌｅｃｔ Ｆ（１．２７ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過して、濾液を得た。濾液を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＦＡ条件）により精製した。画分を濃縮して、ＭｅＣＮを除去した。液体をＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色油状の３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール（１８０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、収率３９．６８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１２．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９１－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．０５（ｍ，１Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ５：（（２－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 0007531656000340
 ジオキサン（２ｍＬ）中のＮ－［（２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＦＧ－Ａ３４３２Ｃの方法に従って調製）（１２０ｍｇ、４０８．５１μｍｏｌ）、３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール（６８．３４ｍｇ、４４９．３６μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３７．４１ｍｇ、４０．８５μｍｏｌ）、キサントホス（４７．２７ｍｇ、８１．７０μｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３９９．３０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした後、混合物をＮ２雰囲気下１００℃で２時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４７％～７７％、１０分）により精製した。画分を濃縮して、ＭｅＣＮを除去した。液体をＤＣＭ（５ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体状の（（２－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、２９３．１４μｍｏｌ、収率７１．７６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝９．３３（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．３６（ｍ，３Ｈ），４．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ６：（２－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メタンアミンの調製
Figure 0007531656000341
 ＴＦＡ（０．２ｍＬ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）中の（（２－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ、１９５．４３μｍｏｌ）を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３ｍＬ＊５）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色固体状の（２－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メタンアミン（６０ｍｇ、１９４．０２μｍｏｌ、収率９９．２８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１０．０
ステップ７：（２Ｒ）－Ｎ－［［２－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－ピラゾール－１－イル］－１，６－ナフチリジン－７－イル］メチル］－６－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－１，１－ジオキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１ベンゾオキサチエピン－８－カルボキサミドの調製
Figure 0007531656000342
 ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（２Ｒ）－６－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－１，１－ジオキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１ベンゾオキサチエピン－８－カルボン酸（６０．１９ｍｇ、１９４．０２μｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（３７．１９ｍｇ、１９４．０２μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２６．２２ｍｇ、１９４．０２μｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（６２．６９ｍｇ、４８５．０５μｍｏｌ）を加えた後、［２－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロピラゾール－１－イル］－１，６－ナフチリジン－７－イル］メタンアミン（５０ｍｇ、１６１．６８μｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＰＥ（１ｍＬ＊３）で洗浄した。得られた固体を減圧濾過して、白色固体状の化合物５１４（５４．３２ｍｇ、９０．３１μｍｏｌ、収率５５．８６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０２．１．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝９．９１－９．８８（ｍ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８３－８．７１（ｍ，２Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１１－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．３３（ｍ，３Ｈ），６．３５－６．１２（ｍ，１Ｈ），５．３１－５．２７（ｍ，１Ｈ），５．１２－５．０８（ｍ，１Ｈ），４．８３－４．８２（ｍ，２Ｈ），４．５８－４．４１（ｍ，２Ｈ） ｐｐｍ．
キラルＳＦＣ：ＯＪ－３－ＥｔＯＨ（ＤＥＡ）－５－４０－３ＭＬ－３５Ｔ．ｌｃｍ，Ｒｔ＝２．０４３分，ｅｅ％＝１００％．
表９の以下の実施例を、標準的な化学操作及び本明細書に記載の手順と類似の手順を使用して調製した。
Figure 0007531656000343
Figure 0007531656000344
Figure 0007531656000345
Figure 0007531656000346
Figure 0007531656000347
Figure 0007531656000348
Figure 0007531656000349
Figure 0007531656000350
Figure 0007531656000351
Figure 0007531656000352
Figure 0007531656000353
実施例２．ＢＲＭ及びＢＲＧ－１のＡＴＰａｓｅ触媒活性のアッセイ
ＢＲＭ又はＢＲＧ－１のＡＴＰａｓｅ触媒活性を、ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｖ９１０２）を使用したインビトロ生化学アッセイによって測定した。反応が完了したら、ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）キナーゼアッセイを２ステップで行う。第１のステップは、反応中に消費されていないあらゆるＡＴＰを枯渇させることである。第２のステップは、反応生成物であるＡＤＰをＡＴＰに変換することであり、これは、ルシフェラーゼによって発光を生成するために利用され、Ｅｎｖｉｓｉｏｎなどの発光リーダーによって検出される。
アッセイ反応混合物（１０μＬ）は、３０ｎＭのＢＲＭ又はＢＲＧ－１、２０ｎＭのサケ精子ＤＮＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製、ＵｌｔｒａＰｕｒｅ（商標）サケ精子ＤＮＡ溶液、カタログ番号１５６３２０１１）、及びＡＴＰａｓｅアッセイ緩衝液中の４００μＭのＡＴＰを含み、ＡＴＰａｓｅアッセイ緩衝液は、２０ｍＭのトリス（ｐＨ８）、２０ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１％Ｔｗｅｅｎ－２０、及び１ｍＭの新鮮なＤＴＴ（Ｐｉｅｒｃｅ（商標）ＤＴＴ（ジチオトレイトール）、カタログ番号２０２９０）で構成される。少量の白色Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ－３８４プラスプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号６００８２８０）上の２．５μＬのＡＴＰ／ＤＮＡ溶液に、２．５μＬのＡＴＰａｓｅ溶液を加えることにより反応を開始し、室温で１時間インキュベートする。次に、キット中で提供される５μＬのＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）試薬を加えた後、反応物を室温で４０分間インキュベートする。次に、キット中で提供される１０μＬのキナーゼ検出試薬を加えて、ＡＤＰをＡＴＰに変換し、反応物を室温で６０分間インキュベートする。最後に、発光測定値を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎなどのプレート読み取りルミノメーターで収集する。
ＢＲＭ及びＢＲＧ－１を、９０％を超える純度でハイファイブ昆虫細胞株から合成した。本明細書に記載のＡＴＰａｓｅ触媒活性アッセイからのＩＣ５０データを、以下の表１０に示す。
Figure 0007531656000354
Figure 0007531656000355
Figure 0007531656000356
Figure 0007531656000357
実施例３．ＢＲＧ１及びＢＲＭ依存性転写に対する阻害効果のアッセイ
ＢＲＧ１及びＢＲＭ依存性転写に対する化合物の可能性のある阻害効果を、ＢＲＧ１変異肺がん細胞株Ａ５４９とＣＲＩＳＰＲによってＢＲＭを除去したＭＤＡ細胞株とに対する活性を試験することにより研究した。両方の細胞株を、ＢＲＧ１又はＢＲＭ依存性マウス乳腺腫瘍ウイルスルシフェラーゼレポーターを用いて遺伝子操作した。ルシフェラーゼ転写を、様々な濃度の化合物の存在下でデキサメタゾンにより誘導し、刺激の６時間後にプレートリーダーを使用して発光を測定した。
本明細書に記載のアッセイからのＩＣ５０データを、以下の表１１に示す。
Figure 0007531656000358
Figure 0007531656000359
Figure 0007531656000360
実施例４．化合物Ａの合成
ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤の化合物Ａは、以下の構造を有する。
Figure 0007531656000361
 化合物Ａを、以下のスキーム１に示すように合成した。
スキーム１．化合物Ａの合成
Figure 0007531656000362
 化合物Ａの存在下でのＢＲＭ又はＢＲＧ－１のＡＴＰアーゼ触媒活性を、上記のＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｖ９１０２）を使用したインビトロ生化学アッセイによって測定した。化合物Ａは、アッセイにおいて、ＢＲＭに対して１０．４ｎＭ、ＢＲＧ１に対して１９．３ｎＭのＩＣ５０を有することが見出された。
実施例５．ブドウ膜黒色腫及び血液がん細胞株の増殖に対するＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰａｓｅ阻害の効果
手順：ブドウ膜黒色腫細胞株（９２－１、ＭＰ４１、ＭＰ３８、ＭＰ４６）、前立腺がん細胞株（ＬＮＣＡＰ）、肺がん細胞株（ＮＣＩ－Ｈ１２９９）、及び不死化胚性腎臓株（ＨＥＫ２９３Ｔ）を、増殖培地を含む９６ウェルプレートに播種した（表９を参照）。ＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰａｓｅ阻害剤である化合物Ａを、ＤＭＳＯ中に溶解させ、播種時に０～１０マイクロモルの濃度勾配で細胞に加えた。細胞を、摂氏３７度で３日間インキュベートした。３日間の処理後、培地を細胞から除去し、３０マイクロリットルのＴｒｙｐＬＥ（Ｇｉｂｃｏ）を細胞に１０分間加えた。細胞を、プレートから剥離させ、１７０マイクロリットルの増殖培地を加えて、再懸濁させた。２つのＤＭＳＯ処理対照ウェルからの細胞を計数し、実験開始時に播種した最初の細胞数を、摂氏３７度で更に４日間、新鮮な化合物を含むプレートに再播種した。７日目に、細胞を上に記載のように採取した。３日目及び７日目に、Ｃｅｌｌ－ｔｉｔｅｒ ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を加えることにより相対細胞増殖を測定し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で発光を測定した。各細胞株の増殖が５０％阻害された化合物の濃度（ＧＩ５０）を、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して計算し、以下にプロットする。多発性骨髄腫細胞株（ＯＰＭ２、ＭＭ１Ｓ、ＬＰ１）、ＡＬＬ細胞株（ＴＡＬＬ１、ＪＵＲＫＡＴ、ＲＳ４１１）、ＤＬＢＣＬ細胞株（ＳＵＤＨＬ６、ＳＵＤＨＬ４、ＤＢ、ＷＳＵＤＣＬ２、ＰＦＥＩＦＦＥＲ）、ＡＭＬ細胞株（ＯＣＩＡＭＬ５）、ＭＤＳ細胞株（ＳＫＭ１）、卵巣がん細胞株（ＯＶ７、ＴＹＫＮＵ）、食道がん細胞株（ＫＹＳＥ１５０）、ラブドイド腫瘍細胞株（ＲＤ、Ｇ４０２、Ｇ４０１、ＨＳ７２９、Ａ２０４）、肝臓がん細胞株（ＨＬＦ、ＨＬＥ、ＰＬＣＲＰＦ５）、及び肺がん細胞株（ＳＷ１５７３、ＮＣＩＨ２４４４）について、上記の方法を、以下を変更して行った：細胞を９６ウェルプレートに播種し、翌日、ＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰａｓｅ阻害剤である化合物ＡをＤＭＳＯに溶解させ、０～１０マイクロモルの濃度勾配で細胞に加えた。３日目及び７日目の細胞を分ける時点で、細胞を新しい９６ウェルプレートに分け、再播種の４時間後に新しい化合物を加えた。
表１２に、試験した細胞株及び使用した増殖培地を列挙する。
Figure 0007531656000363
結果：図１に示すように、ブドウ膜黒色腫及び血液がん細胞株は、試験した他の細胞株よりもＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害に対してより感受性であった。ブドウ膜黒色腫及び血液がん細胞株の阻害は、７日目まで維持された。
実施例６．ブドウ膜黒色腫細胞株におけるＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤と臨床ＰＫＣ及びＭＥＫ阻害剤との比較
手順：ブドウ膜黒色腫細胞株、９２－１又はＭＰ４１を、増殖培地の存在下、９６ウェルプレートに播種した（表１２を参照）。ＢＡＦ ＡＴＰａｓｅ阻害剤（化合物Ａ）、ＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６；ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ）、又はＭＥＫ阻害剤（Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ；Ｓｅｌｌｅｃｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を、ＤＭＳＯに溶解させ、播種時に０～１０マイクロモルの濃度勾配で細胞に加えた。細胞を、摂氏３７度で３日間インキュベートした。処理の３日後、細胞増殖をＣｅｌｌ－ｔｉｔｅｒ ｇｌｏｗ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で測定し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で発光を読み取った。
結果：図２Ａ及び図２Ｂに示すように、化合物Ａは、臨床ＰＫＣ阻害剤及び臨床ＭＥＫ阻害剤として同等のブドウ膜黒色腫細胞の増殖阻害を示した。更に、化合物Ａにより、臨床ＰＫＣ阻害剤及び臨床ＭＥＫ阻害剤よりも速く阻害が開始されることが見出された。
実施例７．化合物Ｂの合成
ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤の化合物Ｂは、以下の構造を有する。
Figure 0007531656000364
 化合物Ｂを、以下のスキーム２に示すように合成した。
スキーム２．化合物Ｂの合成
Figure 0007531656000365
（Ｓ）－１－（メチルスルホニル）－Ｎ－（４－（メチルチオ）－１－オキソ－１－（（４－（３－（ピリジン－４－イル）フェニル）チアゾール－２－）イル）アミノ）ブタン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物Ｂ）の調製
Figure 0007531656000366
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチルスルファニル－Ｎ－［４－［３－（４－ピリジル）フェニル］チアゾール－２－イル］ブタンアミド（２ｇ、４．７５ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）及び１－メチルスルホニルピロール－３－カルボン酸（８９８．８１ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ（１．３７ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９６２．９２ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（２．４６ｇ、１９．００ｍｍｏｌ、３．３１ｍＬ）を加え、混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、沈殿物を濾過により収集した。固体をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中で研和し、沈殿物を濾過により収集した。固体をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解させた後、混合物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、形成された沈殿物を濾過により収集し、凍結乾燥させて、白色固体状の化合物Ｂ（２．０５ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、収率７７．０１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５．９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １２．４９（ｓ，１Ｈ），８．６８－８．６６（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１－８．３０（ｍ，１Ｈ），８．０２－８．００（ｍ，１Ｈ），７．９４－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．７４（ｍ，３Ｈ），７．６１－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２９（ｍ，１Ｈ），６．７９－６．７７（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．６９（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．６７－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．０１（ｍ，５Ｈ）．ＳＦＣ：ＡＳ－３－ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）－４０－３ｍＬ－３５Ｔ．ｌｃｍ，ｔ＝０．９３２分，ｅｅ％＝１００％．
実施例８．ブドウ膜黒色腫、血液がん、前立腺がん、乳がん、及びユーイング肉腫細胞株の増殖に対するＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰａｓｅ阻害の効果
手順：実施例４で上に記載した細胞株も全て、化合物Ｂを用いて上に記載のとおりに試験した。更に、以下の細胞株も次のとおりに試験した。簡潔には、ユーイング肉腫細胞株（ＣＡＤＯＥＳ１、ＲＤＥＳ、ＳＫＥＳ１）、網膜芽細胞腫細胞株（ＷＥＲＩＲＢ１）、ＡＬＬ細胞株（ＲＥＨ）、ＡＭＬ細胞株（ＫＡＳＵＭＩ１）、前立腺がん細胞株（ＰＣ３、ＤＵ１４５、２２ＲＶ１）、黒色腫細胞株（ＳＨ４、ＳＫＭＥＬ２８、ＷＭ１１５、ＣＯＬＯ８２９、ＳＫＭＥＬ３、Ａ３７５）、乳がん細胞株（ＭＤＡＭＢ４１５、ＣＡＭＡ１、ＭＣＦ７、ＢＴ４７４、ＨＣＣ１４１９、ＤＵ４４７５、ＢＴ５４９）、Ｂ－ＡＬＬ細胞株（ＳＵＰＢ１５）、ＣＭＬ細胞株（Ｋ５６２、ＭＥＧ０１）、バーキットリンパ腫細胞株（ＲＡＭＯＳ２Ｇ６４Ｃ１０、ＤＡＵＤＩ）、マントル細胞リンパ腫細胞株（ＪＥＫＯ１、ＲＥＣ１）、膀胱がん細胞株（ＨＴ１１９７）、及び肺がん細胞株（ＳＢＣ５）について、上記の方法を、以下を変更して行った：細胞を９６ウェルプレートに播種し、翌日、ＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰａｓｅ阻害剤である化合物ＢをＤＭＳＯに溶解させ、０～１０マイクロモルの濃度勾配で細胞に加えた。３日目及び７日目の細胞を分ける時点で、細胞を新しい９６ウェルプレートに分け、再播種の４時間後に新しい化合物を加えた。
表１３に、試験した細胞株及び使用した増殖培地を列挙する。
Figure 0007531656000367
結果：図３に示すように、ブドウ膜黒色腫、血液がん、前立腺がん、乳がん、及びユーイング肉腫細胞株は、試験した他の細胞株よりもＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害に対してより感受性であった。ブドウ膜黒色腫、血液がん、前立腺がん、乳がん、及びユーイング肉腫細胞株の阻害は、７日目まで維持された。
実施例９．ブドウ膜黒色腫及び血液がん細胞株の増殖に対するＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰａｓｅ阻害の効果
手順：前述のように（「Ｈｉｇｈ－ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｅｎｏｔｙｐｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｖｕｌｎｅｒａｂｉｌｉｔｉｅｓ ｉｎ ｍｉｘｔｕｒｅｓ ｏｆ ｂａｒｃｏｄｅｄ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ」，Ｙｕ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ３４，４１９－４２３，２０１６）、ＰＲＩＳＭ（混合物中の相対阻害の同時プロファイリング）を使用してプールされた細胞の生存率アッセイを、以下を改変して行った。細胞株を、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ（ＣＣＬＥ）コレクションから入手し、独自の感染及びプーリングのプロトコルを、かかる細胞株の巨大な一覧に適用するために、１０％の熱失活ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を補充したフェノールレッド不含ＲＰＭＩ－１６４０培地に順応させた。ブラストサイジンを選択マーカーとして使用して、全ての細胞株に対して推定感染多重度（ＭＯＩ）１で、レンチウイルスのスピン感染プロトコルを実行して、２４ヌクレオチドのバーコードを各細胞株に導入した。次に、安定してバーコード化された７５０超のＰＲＩＳＭがん細胞株を、倍加時間に従って、２５個のプールに一緒にプールした。スクリーニングの実行のために、前述のように各ウェルに２５種類の細胞株のプールを播種する代わりに（Ｙｕ ｅｔ ａｌ．）、全ての付着細胞株又は全ての浮遊細胞株のプールを、それぞれ、Ｔ２５フラスコ（１００，０００細胞／フラスコ）又は６ウェルプレート（５０，０００細胞／ウェル）を使用して一緒に播種した。細胞を、１０μＭの最高濃度から開始して、８測定点、３倍ごとの用量応答を３重で、ＤＭＳＯ又は化合物のいずれかで処理した。アッセイの堅牢性のための対照として、２．５μＭ及び０．０３９μＭの最高濃度を使用して、細胞を、それぞれ、先の検証された２つの化合物、汎Ｒａｆ阻害剤であるＡＺ－６２８、及びプロテアソーム阻害剤であるボルテゾミブを用いて、並行して処理した。
化合物による３日間の処理の後、細胞を溶解させ、ゲノムＤＮＡを抽出し、バーコードをＰＣＲにより増幅させ、次世代配列決定を用いて検出した。細胞生存率は、処理試料中の細胞株特異的バーコードの計数を、ＤＭＳＯ対照及び０日目対照中のものと比較することによって決定した。用量応答曲線を細胞株ごとに適合させ、対応する曲線下面積（ＡＵＣ）を計算し、全ての細胞株のＡＵＣの中央値と比較した（図４）。ＡＵＣが中央値未満である細胞株を、最も感受性が高いとみなした。
実施例１０．ブドウ膜黒色腫細胞株の増殖に対するＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰａｓｅ阻害剤の効果
手順：ブドウ膜黒色腫細胞株（９２－１、ＭＰ４１、ＭＰ３８、ＭＰ４６）及び非小細胞肺がん細胞（ＮＣＩ－Ｈ１２９９）を、増殖培地を含む９６ウェルプレートに播種した（表９を参照）。ＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰａｓｅ阻害剤である化合物６７を、ＤＭＳＯに溶解させ、播種時に０～１０マイクロモルの濃度勾配で細胞に加えた。細胞を、３７℃で３日間インキュベートした。３日間の処理後、細胞増殖をＣｅｌｌ－ｔｉｔｅｒ ｇｌｏｗ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で測定し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で発光を読み取った。
結果：図５に示すように、化合物Ｂにより、ブドウ膜黒色腫細胞株において強力な増殖阻害が得られた。
実施例１１．ブドウ膜黒色腫細胞株におけるＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤と臨床ＰＫＣ及びＭＥＫ阻害剤との比較
手順：ブドウ膜黒色腫細胞株、９２－１又はＭＰ４１を、増殖培地の存在下、９６ウェルプレートに播種した（表９を参照）。ＢＡＦ ＡＴＰａｓｅ阻害剤（化合物Ｂ）、ＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６；ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ）、及びＭＥＫ阻害剤（Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ；Ｓｅｌｌｅｃｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を、ＤＭＳＯに溶解させ、播種時に０～１０マイクロモルの濃度勾配で細胞に加えた。細胞を、３７℃で３日間インキュベートした。３日間の処理後、細胞増殖をＣｅｌｌ－ｔｉｔｅｒ ｇｌｏｗ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で測定し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で発光を読み取った。
結果：図６Ａ及び図６Ｂに示すように、化合物Ｂは、臨床ＰＫＣ阻害剤及び臨床ＭＥＫ阻害剤と比較して、ブドウ膜黒色腫細胞の増殖阻害についてより強力な効果を示した。更に、化合物Ｂにより、臨床ＰＫＣ阻害剤及び臨床ＭＥＫ阻害剤よりも速く増殖阻害が開始されることが見出された。
実施例１２．ＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰａｓｅ阻害剤は、ＰＫＣ阻害剤耐性細胞の増殖を阻害するのに有効である。
手順：ＭＰ４１ブドウ膜黒色腫細胞を、最大１μＭの漸増濃度の化合物を含む増殖培地で長期培養することにより、ＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６、ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ）に対して耐性にした（表９を参照）。３か月後、ＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６）又はＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰａｓｅ阻害剤（化合物Ｂ）に対する親ＭＰ４１細胞及びＰＫＣ阻害剤（ＰＫＣｉ）耐性細胞の感受性を、実施例６で上に記載したように、７日間の増殖阻害アッセイで試験した。
結果：ＰＫＣｉ耐性細胞は、親ＭＰ４１細胞株よりも高い濃度のＬＸＳ１９６で増殖に耐え得るが（図７Ａ）、ＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰａｓｅ阻害剤（化合物Ｂ）は、依然として、ＰＫＣｉ耐性細胞株と親細胞株との両方の強力な増殖阻害をもたらした（図７Ｂ）。ＰＫＣｉ耐性細胞は、親ＭＰ４１細胞よりも、化合物Ｂに対してより感受性であった（図７Ｂ）。
実施例１３．化合物Ｃの合成
Figure 0007531656000368
 ステップ１．６－フルオロピリジン－２－カルボニルクロリド（中間体Ｂ）の調製
Figure 0007531656000369
 ジクロロメタン（５００ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．２６ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）中の６－フルオロピリジン－２－カルボン酸（５０．００ｇ、３５４．３６ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、塩化オキサリル（１５５．１０ｍＬ、１．７７ｍｏｌ）を加えた。塩化オキサリルを全て加えた後、反応混合物を室温に加温し、更に０．５時間撹拌した。混合物を真空濃縮して、白色固体状の中間体Ｂ（５６．５０ｇ）を得て、これを更に精製せずに次のステップに使用した。
ステップ２．２－クロロ－１－（６－フルオロ－２－ピリジル）エテノン（中間体Ｃ）の調製
Figure 0007531656000370
 １，４－ジオキサン（８００ｍＬ）中の中間体Ｂ（５６．００ｇ、３５１．００ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）混合物に、ヘキサン（３５１ｍＬ）中２Ｍのトリメチルシリルジアゾメタンの溶液を滴加した。得られた反応混合物を２５℃で１０時間撹拌した。続いて、反応混合物を、１，４－ジオキサン（５００ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌの溶液でクエンチした。２時間撹拌した後、反応溶液を真空濃縮して、油状物質を得た。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、白色固体状の中間体Ｃ（３５．５０ｇ）を得て、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７３．８．
ステップ３．４－（６－フルオロ－２－ピリジル）チアゾール－２－アミン（中間体Ｅ）の調製
Figure 0007531656000371
 ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）の混合物中の中間体Ｃ（３５．５０ｇ、２０４．５３ｍｍｏｌ）及びチオ尿素（１４．０１ｇ、１８４．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＦ（３．５６ｇ、８４．８２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。０．５時間撹拌した後、反応混合物を部分的に真空濃縮してＭｅＯＨを除去し、得られた溶液を、２Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３に酸性化した。１５分後、溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を廃棄し、水相をＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）でアルカリ化し、３０分間撹拌した後、酢酸エチル（３２５ｍＬ＊３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２２５ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物を石油エーテル（３００ｍＬ）で研和し、２５℃で１０分撹拌し、濾過した。得られた固体を真空乾燥させて、白色固体状の中間体Ｅ（２８．００ｇ、１４３．４３ｍｍｏｌ、収率７０．１３％、純度１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９５．８．；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．００－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ４．Ｎ－［２－［［４－（６－フルオロ－２－ピリジル）チアゾール－２－イル］アミノ］－２－オキソ－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｇ）の調製
Figure 0007531656000372
 ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＮ－Ｂｏｃ－グリシン（５．９２ｇ、３３．８１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２．８６ｇ、３３．８１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１５．８９ｇ、１２２．９４ｍｍｏｌ、２１．４１ｍＬ）の溶液に、中間体Ｅ（６．００ｇ、３０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、続いて水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残留物を得た。残留物を、石油エーテルとＭｅＯＨとの１：１混合物（４０ｍＬ）を用いて研和した。２５℃で２０分間撹拌した後、懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、白色固体状の中間体Ｇ（７．７ｇ、２１．６３ｍｍｏｌ、収率７０．４％、純度９９．０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３．１．
ステップ５．２－（（４－（６－フルオロピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソエタン－１－アミニウムクロリド（中間体Ｈ）の調製
Figure 0007531656000373
 １，４－ジオキサン（３５ｍＬ）中４Ｍ ＨＣｌ中の中間体Ｇ（５．４０ｇ、１５．３２ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１．５時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、白色固体状の中間体Ｈ（４．４２ｇ）を得て、これを更に精製せずに直接次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２．９．
ステップ６．１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［２－［［４－（６－フルオロ－２－ピリジル）チアゾール－２－イル］アミノ］－２－オキソ－エチル］ピロール－３－カルボキサミド（中間体Ｊ）の調製
Figure 0007531656000374
 ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の中間体Ｈ（３．００ｇ、１０．３９ｍｍｏｌ）、１－ｔｅｒｔ－ブチルピロール－３－カルボン酸（１．７４ｇ、１０．３９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（６．７１ｇ、５１．９５ｍｍｏｌ、９．０５ｍＬ）の溶液に、ＨＯＢｔ（１．６８ｇ、１２．４７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（２．３９ｇ、１２．４７ｍｍｏｌ）を順次加えた。４時間撹拌した後、混合物を真空濃縮した。残留物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた固体を、ＭＴＢＥ／酢酸エチルの１：１混合物（４００ｍＬ）を用いて研和し、３０分後、懸濁液を濾過した。固体をＭＴＢＥ（８５ｍＬ×３）で洗浄した後、真空乾燥させて、白色固体状の中間体Ｊ（３．１０ｇ、７．６４ｍｍｏｌ、収率７３．６％、純度９９．０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２．３．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４０（ｓ，１Ｈ），８．１８－８．１５（ｍ，１Ｈ），８．０９－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．８７－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
ステップ７．１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（（４－（６－（シス－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物Ｃ）の調製
Figure 0007531656000375
 ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体Ｊ（０．１００ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．１３０ｍＬ、０．７４７ｍｍｏｌ）及びシス－２，６－ジメチルモルホリン（０．０５７ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で撹拌した。１２時間後、溶液を室温に冷却し、反応混合物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡ；カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０７５％ ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％から６０％、２分）により精製した。適切な画分を収集し、凍結乾燥させて、白色固体状の化合物Ｃ（０．０７９ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、収率５１．９４％、純度１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．５．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２７（ｓ，１Ｈ），８．１７－８．１４（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６４－３．６１（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３８（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１４．ＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰアーゼ阻害剤は、インビボでブドウ膜黒色腫の腫瘍増殖の阻害を引き起こす。
手順：ヌードマウス（Ｅｎｖｉｇｏ）を、５０％のＭａｔｒｉｇｅｌ中の５×１０６個の９２－１ブドウ膜黒色腫細胞を用いて、腋窩領域に皮下移植した。腫瘍を、平均約２００ｍｍ３に増殖させ、この時点で、マウスをグループ化し、投薬を開始した。マウスに、ビヒクル（２０％の２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン）又は漸増用量の化合物Ｃを、強制経口投与によって１日１回投薬した。腫瘍量及び体重を、３週間にわたって測定し、用量を体重によって調整して、適当な用量をｍｇ／ｋｇ単位で得た。この時点で、動物を屠殺し、腫瘍を解剖し、画像化した。
結果：化合物Ｃによる処置により、用量依存的な様式で腫瘍増殖阻害が生じ、腫瘍退縮は最高（５０ｍｇ／ｋｇ）用量で観察された。（図８Ａ及び図８Ｂ）。いずれの処置も忍容性良好であり、体重減少は観察されなかった（図８Ｃ）。
他の実施形態
本発明を、その特定の実施形態と関連付けて説明してきたが、本発明は、更なる修正が可能であり、この出願は、概して本発明の原理に従い、かつ本発明が関連する技術分野内の既知又は慣例的実践の範囲内に入る本開示からの逸脱を含む、本発明の任意の変形例、使用、又は適合を網羅することを意図しており、本明細書の上に示される本質的な特徴に適用されてもよく、特許請求の範囲に倣うことが理解される。
他の実施形態は、特許請求の範囲内にある。

Claims (41)

  1. 以下の化合物１～５２３からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  2. 以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. 以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. 以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. 以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. 以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. 以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. 以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. 以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. 以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. 以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. 以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. 以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. 以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  15. 以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  16. 以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  17. 以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  18. 以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  19. 以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  20. 以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  21. 以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  22. 以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  23. 請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
  24. 治療を必要とする対象におけるＢＡＦ複合体関連障害の治療剤であって、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む治療剤。
  25. 前記ＢＡＦ複合体関連障害ががん又はウイルス感染である、請求項２４に記載の治療剤。
  26. 治療を必要とする対象におけるＢＲＧ１の機能喪失変異に関連する障害の治療剤であって、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む治療剤。
  27. 前記ＢＲＧ１の機能喪失変異に関連する障害ががんである、請求項２６に記載の治療剤。
  28. 治療を必要とする対象におけるがんの治療剤であって、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む治療剤。
  29. 前記がんが、非小細胞肺がん、大腸がん、膀胱がん、原発不明がん、神経膠腫、乳がん、黒色腫、非黒色腫皮膚がん、子宮内膜がん、食道胃がん、膵臓がん、肝胆道がん、軟部組織肉腫、卵巣がん、頭頸部がん、腎細胞がん、骨がん、非ホジキンリンパ腫、小細胞肺がん、前立腺がん、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、子宮頸がん、甲状腺がん、唾液腺がん、消化管神経内分泌腫瘍、子宮肉腫、消化管間質腫瘍、ＣＮＳがん、胸腺腫瘍、副腎皮質がん、虫垂がん、小腸がん、又は陰茎がんである、請求項２８に記載の治療剤。
  30. 前記がんが、非小細胞肺がん、大腸がん、膀胱がん、原発不明がん、神経膠腫、乳がん、黒色腫、非黒色腫皮膚がん、子宮内膜がん、軟部組織肉腫、又は陰茎がんである、請求項２８に記載の治療剤。
  31. 前記がんが、非小細胞肺がんである、請求項２８に記載の治療剤。
  32. 前記がんが、軟部組織肉腫である、請求項２８に記載の治療剤。
  33. 前記がんが、転移性である、請求項２８に記載の治療剤。
  34. 抗がん療法を更に含む、請求項２８に記載の治療剤。
  35. がんの治療剤の製造における、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩の使用。
  36. 前記がんが、非小細胞肺がん、大腸がん、膀胱がん、原発不明がん、神経膠腫、乳がん、黒色腫、非黒色腫皮膚がん、子宮内膜がん、食道胃がん、膵臓がん、肝胆道がん、軟部組織肉腫、卵巣がん、頭頸部がん、腎細胞がん、骨がん、非ホジキンリンパ腫、小細胞肺がん、前立腺がん、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、子宮頸がん、甲状腺がん、唾液腺がん、消化管神経内分泌腫瘍、子宮肉腫、消化管間質腫瘍、ＣＮＳがん、胸腺腫瘍、副腎皮質がん、虫垂がん、小腸がん、又は陰茎がんである、請求項３５に記載の使用。
  37. 前記がんが、非小細胞肺がん、大腸がん、膀胱がん、原発不明がん、神経膠腫、乳がん、黒色腫、非黒色腫皮膚がん、子宮内膜がん、又は陰茎がんである、請求項３５に記載の使用。
  38. 前記がんが、非小細胞肺がんである、請求項３５に記載の使用。
  39. 前記がんが、軟部組織肉腫である、請求項３５に記載の使用。
  40. 前記がんが、転移性である、請求項３５に記載の使用。
  41. 前記治療剤が抗がん療法とともに用いられる、請求項３５に記載の使用。
JP2023078608A 2022-05-11 2023-05-11 化合物及びその使用 Active JP7531656B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2024122975A JP2024156779A (ja) 2022-05-11 2024-07-30 化合物及びその使用

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202263340927P 2022-05-11 2022-05-11
US63/340,927 2022-05-11

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2024122975A Division JP2024156779A (ja) 2022-05-11 2024-07-30 化合物及びその使用

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2023168298A JP2023168298A (ja) 2023-11-24
JP2023168298A5 JP2023168298A5 (ja) 2024-06-06
JP7531656B2 true JP7531656B2 (ja) 2024-08-09

Family

ID=86732694

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023078608A Active JP7531656B2 (ja) 2022-05-11 2023-05-11 化合物及びその使用
JP2024122975A Pending JP2024156779A (ja) 2022-05-11 2024-07-30 化合物及びその使用

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2024122975A Pending JP2024156779A (ja) 2022-05-11 2024-07-30 化合物及びその使用

Country Status (17)

Country Link
US (2) US12139487B2 (ja)
EP (1) EP4522280A1 (ja)
JP (2) JP7531656B2 (ja)
KR (1) KR20250024923A (ja)
CN (1) CN119677738A (ja)
AR (1) AR129299A1 (ja)
AU (1) AU2023270055A1 (ja)
CA (1) CA3252955A1 (ja)
CL (1) CL2024003450A1 (ja)
CO (1) CO2024015229A2 (ja)
DO (1) DOP2024000231A (ja)
IL (1) IL316531A (ja)
JO (1) JOP20240250A1 (ja)
MX (1) MX2024013838A (ja)
PE (1) PE20250261A1 (ja)
TW (2) TW202506693A (ja)
WO (1) WO2023220219A1 (ja)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3198317A1 (en) * 2020-11-10 2022-05-19 Kevin J. Wilson Compounds and uses thereof
CN121443603A (zh) * 2023-07-05 2026-01-30 詹森药业有限公司 能够用于治疗smarca4缺失型癌症的作为smarca2抑制剂的1,6-萘啶化合物
WO2025099307A1 (en) * 2023-11-10 2025-05-15 Galapagos Nv Compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of diseases
US20250304542A1 (en) * 2024-03-11 2025-10-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Fused Heterobicyclic Antiviral Agents
WO2025209520A1 (zh) * 2024-04-03 2025-10-09 深圳众格生物科技有限公司 一种化合物、包含其的药物组合物及其用途
WO2025237242A1 (zh) * 2024-05-14 2025-11-20 上海和誉生物医药科技有限公司 一种smarca2抑制剂及其应用
CN118930537B (zh) * 2024-07-23 2025-05-13 上海信诺维生物医药有限公司 一种抑制brm的化合物
CN118930561B (zh) * 2024-07-23 2025-04-08 上海信诺维生物医药有限公司 一种稠环化合物
CN118908980B (zh) * 2024-07-23 2025-04-08 上海信诺维生物医药有限公司 一种多环化合物
WO2026046365A1 (zh) * 2024-08-30 2026-03-05 上海齐鲁制药研究中心有限公司 Smarca2抑制剂及其制备方法和用途
WO2026057002A1 (zh) * 2024-09-12 2026-03-19 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种烯炔类化合物及其应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021155320A1 (en) 2020-01-29 2021-08-05 Foghorn Therapeutics Inc. Compounds and uses thereof
WO2021155264A1 (en) 2020-01-29 2021-08-05 Foghorn Therapeutics Inc. Compounds and uses thereof
WO2021155316A1 (en) 2020-01-29 2021-08-05 Foghorn Therapeutics Inc. Compounds and uses thereof
US20220079940A1 (en) 2020-05-20 2022-03-17 Foghorn Therapeutics Inc. Methods of treating cancers
JP2023551385A (ja) 2020-11-10 2023-12-08 フォグホーン セラピューティクス インコーポレイテッド 化合物及びその使用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200801012A (en) 2006-04-26 2008-01-01 Piramed Ltd Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use
US9050345B2 (en) 2013-03-11 2015-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazines as potassium ion channel inhibitors
WO2015095788A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-ACYLAMIDOMETHYL AND SULFONYLAMIDOMETHYL BENZOXAZINE CARBAMATES FOR INHIBITION OF RORgamma ACTIVITY AND THE TREATMENT OF DISEASE
JP6759514B2 (ja) 2014-08-01 2020-09-23 ヌエヴォリューション・アクティーゼルスカブＮｕｅｖｏｌｕｔｉｏｎ Ａ／Ｓ ブロモドメインに対して活性な化合物
AU2021213811A1 (en) * 2020-01-29 2022-07-28 Foghorn Therapeutics Inc. Compounds and uses thereof

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021155320A1 (en) 2020-01-29 2021-08-05 Foghorn Therapeutics Inc. Compounds and uses thereof
WO2021155264A1 (en) 2020-01-29 2021-08-05 Foghorn Therapeutics Inc. Compounds and uses thereof
WO2021155316A1 (en) 2020-01-29 2021-08-05 Foghorn Therapeutics Inc. Compounds and uses thereof
US20220079940A1 (en) 2020-05-20 2022-03-17 Foghorn Therapeutics Inc. Methods of treating cancers
JP2023551385A (ja) 2020-11-10 2023-12-08 フォグホーン セラピューティクス インコーポレイテッド 化合物及びその使用

Also Published As

Publication number Publication date
AR129299A1 (es) 2024-08-07
TWI864749B (zh) 2024-12-01
EP4522280A1 (en) 2025-03-19
MX2024013838A (es) 2025-03-07
CL2024003450A1 (es) 2025-03-14
JOP20240250A1 (ar) 2024-11-07
TW202411228A (zh) 2024-03-16
CN119677738A (zh) 2025-03-21
CA3252955A1 (en) 2023-11-16
JP2023168298A (ja) 2023-11-24
CO2024015229A2 (es) 2025-03-06
US20230365560A1 (en) 2023-11-16
JP2024156779A (ja) 2024-11-06
IL316531A (en) 2024-12-01
PE20250261A1 (es) 2025-01-29
KR20250024923A (ko) 2025-02-20
US20250066354A1 (en) 2025-02-27
US12139487B2 (en) 2024-11-12
AU2023270055A1 (en) 2024-11-28
TW202506693A (zh) 2025-02-16
DOP2024000231A (es) 2024-12-15
WO2023220219A1 (en) 2023-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7531656B2 (ja) 化合物及びその使用
JP7675182B2 (ja) 化合物及びその使用
JP7479485B2 (ja) 化合物及びその使用
JP7561195B2 (ja) 化合物及びその使用
JP7600396B2 (ja) 化合物及びその使用
WO2020160100A1 (en) Compounds and uses thereof
EP4096668A1 (en) Compounds and uses thereof
JP2026032043A (ja) 化合物及びその使用
JP2025516570A (ja) Ｂｅｎｚｏｙｐａｒａｚｉｎｅピラジン及びそれらの使用
WO2023220137A1 (en) Pyrazine derivatives and uses thereof
HK40080608A (en) Compounds and uses thereof
EA051512B1 (ru) Соединения и их применение

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230817

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230817

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240528

A871 Explanation of circumstances concerning accelerated examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871

Effective date: 20240528

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20240711

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20240723

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20240730

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7531656

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150