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JP7675182B2 - 化合物及びその使用 - Google Patents
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Description

本発明は、ＢＲＧ１又はＢＲＭ関連因子（ＢＡＦ）複合体を調節するのに有用な化合物に関する。特に、本発明は、ＢＡＦ複合体機能に関連する障害の治療に有用な化合物に関する。
クロマチン調節は、遺伝子発現に不可欠であり、ＡＴＰ依存性クロマチンリモデリングが、かかる遺伝子発現が生じる機序である。ヒトスイッチ／スクロース非発酵性（ＳＷＩ／ＳＮＦ）クロマチンリモデリング複合体は、ＢＡＦ複合体としても知られており、ＢＲＧ１（Ｂｒａｈｍａ関連遺伝子－１）及びＢＲＭ（Ｂｒａｈｍａ）として知られている２つのＳＷＩ２様ＡＴＰａｓｅを有する。転写活性化因子ＢＲＧ１は、ＡＴＰ依存性クロマチンリモデラーＳＭＡＲＣＡ４としても知られ、１９番染色体上のＳＭＡＲＣＡ４遺伝子によってコードされる。ＢＲＧ１は、一部のがん腫瘍で過剰発現され、がん細胞の増殖に必要とされる。ＢＲＭは、可能性の高いグローバル転写活性化因子ＳＮＦ２Ｌ２及び／又はＡＴＰ依存性クロマチンリモデラーＳＭＡＲＣＡ２としても知られており、９番染色体上のＳＭＡＲＣＡ２遺伝子によってコードされ、ＢＲＧ１の機能喪失変異を特徴とする細胞における腫瘍細胞の増殖に不可欠であることが示されている。ＢＲＧ及び／又はＢＲＭの脱活性化は、細胞周期停止及び腫瘍抑制を含む、細胞における下流効果をもたらす。
本発明は、ＢＡＦ複合体を調節するのに有用な化合物を特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物は、ＢＡＦ複合体の変化に関連する障害、例えば、ＢＲＧ１及びＢＲＭタンパク質の一方又は両方の変化に関連する障害の治療に有用である。本発明の化合物は、単独で、又は他の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて、かかる障害を治療するために使用され得る。
一態様では、本発明は、以下の構造を有する化合物であって、
Figure 0007675182000001
 式中、
ｍが、０、１、２、又は３であり、
ｎが、０、１、２、３、又は４であり、
Ｘ１が、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、又は－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）－であり、
Ｘ２が、Ｎ又はＣＲ８であり、
Ｒ１が、水素又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ２及び各Ｒ３が、独立して、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｌ１が、任意選択で置換された９若しくは１０員の二環式ヘテロシクリル又は任意選択で置換された９若しくは１０員の二環式ヘテロアリールであり、
Ｌ２が、存在しないか、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換された５～１４員のヘテロアリール、又は任意選択で置換された４～１４員のヘテロシクリルであり、
Ｒ４が、水素、ハロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、又は任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキルであり、
Ｒ５が、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、又は任意選択で置換されたアミノであり、Ｒ６が、水素、ハロ、シアノ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、又は任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキルであるか、あるいはＲ５及びＲ６が、それらが結合している原子を一緒に組み合わさって、任意選択で置換された５～８員のヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ７が、独立して、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、ハロ、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキルＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換された５～１４員のヘテロアリール、任意選択で置換された４～１４員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ７Ａ）２、又はＯＲ７Ａであり、各Ｒ７Ａが、独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換された５～１０員のヘテロアリール、又は任意選択で置換された４～１０員のヘテロシクリルであるか、あるいは２つのジェミナルＲ７Ａ基が、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、任意選択で置換された５～１０員のヘテロアリール又は任意選択で置換された４～１０員ヘテロシクリルを形成するか、あるいは２つのジェミナルＲ７基が、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、カルボニルを形成し、
Ｒ８が、水素、ハロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、又は任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキルであり、
Ｒ９が、水素又はハロである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物についての変数は、以下のとおりである：
ｍが、０、１、２、又は３であり、
ｎが、０、１、２、３、又は４であり、
Ｘ１が、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、又は－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）－であり、
Ｘ２が、Ｎ又はＣＲ８であり、
Ｒ１が、水素又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ２及び各Ｒ３が、独立して、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｌ１が、任意選択で置換された９若しくは１０員の二環式ヘテロシクリル又は任意選択で置換された９若しくは１０員の二環式ヘテロアリールであり、
Ｌ２が、存在しないか、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換された５～１０員のヘテロアリール、又は任意選択で置換された４～１０員のヘテロシクリルであり、
Ｒ４が、水素、ハロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、又は任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキルであり、
Ｒ５が、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、又は任意選択で置換されたアミノであり、Ｒ６が、水素、ハロ、シアノ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、又は任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキルであるか、あるいはＲ５及びＲ６が、それらが結合している原子を一緒に組み合わさって、任意選択で置換された５～８員のヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ７が、独立して、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、ハロ、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、任意選択で置換された５～１０員のヘテロアリール、任意選択で置換された４～１０員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ７Ａ）２、又は－ＯＲ７Ａであり、各Ｒ７Ａが、独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換された５～１０員のヘテロアリール、又は任意選択で置換された４～１０員ヘテロシクリルであるか、あるいは２つのジェミナルＲ７Ａ基が、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、任意選択で置換された５～１０員のヘテロアリール又は任意選択で置換された４～１０員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ８が、水素、ハロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、又は任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキルであり、
Ｒ９が、水素である、
又はその薬学的に許容される塩。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、存在しないか、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換された５～１０員のヘテロアリール、又は任意選択で置換された４～１０員のヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒ７は、独立して、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、ハロ、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、任意選択で置換された５～１０員のヘテロアリール、任意選択で置換された４～１０員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ７Ａ）２、又は－ＯＲ７Ａであり、各Ｒ７Ａは、独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換された５～１０員のヘテロアリール、又は任意選択で置換された４～１０員ヘテロシクリルであるか、あるいは２つのジェミナルＲ７Ａ基は、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、任意選択で置換された５～１０員のヘテロアリール又は任意選択で置換された４～１０員ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している原子を一緒に組み合わさって、任意選択で置換された５～８員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している原子を一緒に組み合わさって、任意選択で置換された７員ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されたアミノである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ハロである。
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＳＯ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ２は、ＣＲ８である。
いくつかの実施形態では、
Figure 0007675182000002
 は、以下の構造の基であり、
Figure 0007675182000003
 式中、
Ｚが、ＣＨ２、ＣＯ、又はＣ（ＲＸ２）２であり、
各ＲＸ１が、独立して、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル又はハロであるか、あるいは２つのジェミナルＲＸ１基が、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、カルボニルを形成し、
各ＲＸ２が、独立して、Ｈ又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
ｐが、０、１、２、３、又は４である。
いくつかの実施形態では、
Figure 0007675182000004
 は、以下の構造の基であり、
Figure 0007675182000005
 式中、
Ｚが、ＣＨ２、ＣＯ、又はＣ（ＲＸ２）２であり、
各ＲＸ１が、独立して、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル又はハロであるか、あるいは２つのジェミナルＲＸ１基が、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、カルボニルを形成し、
各ＲＸ２が、独立して、Ｈ又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
ｐが、０、１、２、３、又は４である。
いくつかの実施形態では、
Figure 0007675182000006
 は、以下の構造の基であり、
Figure 0007675182000007
 式中、
Ｚが、ＣＨ２、ＣＯ、又はＣ（ＲＸ２）２であり、
各ＲＸ１が、独立して、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル又はハロであるか、あるいは２つのジェミナルＲＸ１基が、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、カルボニルを形成し、
各ＲＸ２が、独立して、水素又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
ｐが、０、１、２、３、又は４であり、
ｑが、０又は１である。
いくつかの実施形態では、
Figure 0007675182000008
 は、以下の構造の基であり、
Figure 0007675182000009
 式中、
Ｚが、ＣＨ２、ＣＯ、又はＣ（ＲＸ２）２であり、
各ＲＸ１が、独立して、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル又はハロであるか、あるいは２つのジェミナルＲＸ１基が、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、カルボニルを形成し、
各ＲＸ２が、独立して、水素又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
ｐが、０、１、２、３、又は４である。
いくつかの実施形態では、
Figure 0007675182000010
 は、以下の構造の基であり、
Figure 0007675182000011
 式中、
Figure 0007675182000012
 が、単結合又は二重結合であり、
各ＲＸ１が、独立して、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル又はハロであるか、あるいは２つのジェミナルＲＸ１基が、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、カルボニルを形成し、
ＲＸ２が、水素又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
ｐが、０、１、２、３、又は４である。
いくつかの実施形態では、
Figure 0007675182000013
 は、以下の構造の基であり、
Figure 0007675182000014
 式中、
各ＲＸ１が、独立して、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル又はハロであるか、あるいは２つのジェミナルＲＸ１基が、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、カルボニルを形成し、
ＲＸ２が、水素又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
ｐが、０、１、２、３、又は４である。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、ハロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｘ２は、Ｎである。
いくつかの実施形態では、
Figure 0007675182000015
 は、以下の構造の基であり、
Figure 0007675182000016
 式中、
Ｚが、ＣＨ２、ＣＯ、又はＣ（ＲＸ２）２であり、
各ＲＸ１が、独立して、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル又はハロであるか、あるいは２つのジェミナルＲＸ１基が、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、カルボニルを形成し、
各ＲＸ２が、独立して、水素又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
ｐが、０、１、２、３、又は４である。
いくつかの実施形態では、
Figure 0007675182000017
 は、以下の構造の基であり、
Figure 0007675182000018
 式中、
各ＲＸ１が、独立して、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル又はハロであるか、あるいは２つのジェミナルＲＸ１基が、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、カルボニル又はＣ３－Ｃ８シクロアルキル環を形成するか、あるいは２つの隣接ＲＸ１基が、それらが結合している原子を一緒に組み合わさって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル環を形成し、
ｐが、０、１、２、３、又は４であり、
ｑが、０、１、又は２である。
いくつかの実施形態では、
Figure 0007675182000019
 は、以下の構造の基であり、
Figure 0007675182000020
 式中、
各ＲＸ１が、独立して、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル又はハロであるか、あるいは２つのジェミナルＲＸ１基が、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、カルボニルを形成し、
ｐが、０、１、２、３、又は４である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲＸ１が、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、－Ｌ２－（Ｒ７）ｎは、以下の構造の基であり、
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲＸ１は、ハロである。
いくつかの実施形態では、少なくとも２つのジェミナルＲＸ１基は、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、カルボニルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、任意選択で置換された９又は１０員二環式ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、以下であり、
Figure 0007675182000021
 式中、
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ８の各々が、独立して、Ｎ又はＣＲＬ１であり、
各ＲＬ１が、独立して、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ａ１が、－（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３））ｍ－への結合であり、
Ａ２が、Ｌ２への結合である。
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、以下である。
Figure 0007675182000022
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、以下である。
Figure 0007675182000023
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、以下である。
Figure 0007675182000024
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、以下である。
Figure 0007675182000025
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、以下である。
Figure 0007675182000026
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、以下であり、
Figure 0007675182000027
 式中、
Ａ１が、－（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３））ｍ－への結合であり、
Ａ２が、Ｌ２への結合である。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、任意選択で置換された５～１０員のヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、－Ｌ２－（Ｒ７）ｎは、以下の構造の基である。
Figure 0007675182000028
Figure 0007675182000029
いくつかの実施形態では、－Ｌ２－（Ｒ７）ｎは、以下の構造の基である。
Figure 0007675182000030
Figure 0007675182000031
いくつかの実施形態では、－Ｌ２－（Ｒ７）ｎは、以下の構造の基である。
Figure 0007675182000032
いくつかの実施形態では、－Ｌ２－（Ｒ７）ｎは、以下の構造の基である。
Figure 0007675182000033
いくつかの実施形態では、－Ｌ２－（Ｒ７）ｎは、以下の構造の基である。
Figure 0007675182000034
いくつかの実施形態では、－Ｌ２－（Ｒ７）ｎは、以下の構造の基である。
Figure 0007675182000035
 いくつかの実施形態では、－Ｌ２－（Ｒ７）ｎは、以下の構造の基である。
Figure 0007675182000036
 いくつかの実施形態では、－Ｌ２－（Ｒ７）ｎは、以下の構造の基である。
Figure 0007675182000037
いくつかの実施形態では、－Ｌ２－（Ｒ７）ｎは、以下の構造の基である。
Figure 0007675182000038
いくつかの実施形態では、－Ｌ２－（Ｒ７）ｎは、以下の構造の基である。
Figure 0007675182000039
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリールである。
いくつかの実施形態では、ｎが、１である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意選択で置換された４～１０員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意選択で置換されたアゼチジニル又は任意選択で置換されたモルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意選択で置換されたシクロプロピル又は任意選択で置換されたシクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－Ｎ（Ｒ７Ａ）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意選択で置換されたＮ－アゼチジニル又は任意選択で置換されたＮ－モルホリニルである。いくつかの実施形態では、２つのジェミナルＲ７基は、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、任意選択で置換された４～１０員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７は、－ＯＲ７Ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ７Ａは、任意選択で置換されたＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ｎは、０である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７は、シクロプロピル、２，２－ジフルオロシクロプロピル、ジフルオロメトキシ、２，６－ジメチルモルホリン－４－イル、Ｎ－アゼチジニル、３－フルオロシクロブチル、２－メトキシエチル、エトキシ、メトキシ、２，２－ジフルオロエトキシ、２，２－ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、メチル、アセチル、フルオロ、クロロ、１－メチルピラゾール－３－イル、ジメチルアミノ、Ｎ－メチル－Ｎ－（２－メトキシエチル）－アミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－（２－メトキシエチル）－アミノ、Ｎ－（２－プロピル）－Ｎ－（２－メトキシエチル）－アミノ、２－メトキシエチルアミノ、３－アザ－８－オキサ－ビシクロ［４．３．０］ノン－３－イル、３－アザ－７－オキサ－ビシクロ［４．３．０］ノン－３－イル、１－フルオロシクロブト－１－イル、３－フルオロピロリジン－１－イル、３－メトキシピロリジン－１－イル、オキセタン－３－イル、Ｎ－メチルインドリン－４－イル、２，２－ジフルオロ－３－メチルシクロプロプ－１－イル、３－メトキシアゼチジン－１－イル、３－メトキシピペリジン－１－イル、１，２－ジメチル－７－アザインドール－４－イル、１－メチル－７－アザインドール－４－イル、２，３－メチレンジオキシフェニル、Ｎ－メチル－Ｎ－（３－オキセタニル）アミノ、３－オキセタニルオキシ、１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．３］ヘキシ－５－イル、１－フルオロメチル－シクロプロピル、Ｎ－（３－テトラヒドロフラニル）メチルアミノ、Ｎ－インドリニル、Ｎ－１，４－オキサゼパニル、２－フルオロ－２－プロピル、１，１－ジフルオロ－２－プロピル、２，２－ジフルオロ－１－メチルシクロプロプ－１－イル、１－メチルシクロプロピル、４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル、２－メトキシエトキシ、３，３－ジフルオロシクロブト－１－イル、Ｎ－メチル－Ｎ－１－メトキシプロプ－２－イルアミノ、１－メトキシプロプ－２－イルアミノ、１－メトキシエチル、４－メチルピペラジニル、３－メチルモルホリニル、２，２－ジフルオロプロポキシ、３－メトキシシクロブチル、メチルアミノ、４－ジメチルアミノ－３，３－ジフルオロピペリジニル、４－メチルアミノ－３，３－ジフルオロピペリジニル、３，３－ジフルオロピロロリジニル、Ｎ－メチル－Ｎ－３－メトキシシクロブチルアミノ、１－メチルピラゾール－５－イル、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプト－３－イル、シクロプロピルオキシ、２，６－ジメチルピリド－４－イル、２－メチルピロロリジニル、４－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト－１－イル、Ｎ－メチル－Ｎ－（２，６－ジメチルテトラヒドロピラン－４－イル）アミノ、又はＮ－メチル－Ｎ－３－メチルオキセタン－３－イルメチルアミノである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素である。
別の態様では、本発明は、表１Ａの化合物１～３０８からなる群から選択される化合物、及びその薬学的に許容される塩を提供する。
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別の態様では、本発明は、表１Ｂの化合物３０９～８５６からなる群から選択される化合物、及びその薬学的に許容される塩を提供する。
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いくつかの実施形態では、本化合物は、ＢＲＧ１ ＩＣ５０とＢＲＭ ＩＣ５０との比が少なくとも５である。いくつかの実施形態では、本化合物は、ＢＲＧ１ ＩＣ５０とＢＲＭ ＩＣ５０との比が少なくとも７である。いくつかの実施形態では、本化合物は、ＢＲＧ１ ＩＣ５０とＢＲＭ ＩＣ５０との比が少なくとも１０である。いくつかの実施形態では、本化合物は、ＢＲＧ１ ＩＣ５０とＢＲＭ ＩＣ５０との比が少なくとも１５である。いくつかの実施形態では、本化合物は、ＢＲＧ１ ＩＣ５０とＢＲＭ ＩＣ５０との比が少なくとも２０である。いくつかの実施形態では、本化合物は、ＢＲＧ１ ＩＣ５０とＢＲＭ ＩＣ５０との比が少なくとも２５である。いくつかの実施形態では、本化合物は、ＢＲＧ１ ＩＣ５０とＢＲＭ ＩＣ５０との比が少なくとも３０である。
別の態様では、本発明は、上記の化合物のうちのいずれか１つと、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物を特徴とする。
別の態様では、本発明は、細胞内のＢＡＦ複合体の活性を減少させる方法であって、細胞を、有効量の前述の化合物のうちのいずれか又はその薬学的組成物と接触させることを含む方法を特徴とする。
いくつかの実施形態では、細胞は、がん細胞である。
別の態様では、本発明は、ＢＡＦ複合体関連障害を治療することを必要とする対象においてそれを治療する方法を特徴とし、方法は、有効量の前述の化合物のうちのいずれか又はその薬学的組成物を対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、ＢＡＦ複合体関連障害は、がんである。
更なる態様では、本発明は、ＢＲＭを阻害する方法を特徴とし、方法は、細胞を、有効量の前述の化合物のうちのいずれか又はその薬学的組成物と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、がん細胞である。
別の態様では、本発明は、ＢＲＧ１を阻害する方法を特徴とし、本方法は、細胞を、有効量の前述の化合物のうちのいずれか又はその薬学的組成物と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、がん細胞である。
更なる態様では、本発明は、ＢＲＭ及びＢＲＧ１を阻害する方法を特徴とし、本方法は、細胞を、有効量の前述の化合物のうちのいずれか又はその薬学的組成物と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、がん細胞である。
別の態様では、本発明は、ＢＲＧ１の機能喪失変異に関連する障害を治療することを必要とする対象においてそれを治療する方法を特徴とし、方法は、有効量の前述の化合物のうちのいずれか又はその薬学的組成物を対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、ＢＲＧ１の機能喪失変異に関連する障害は、がんである。他の実施形態では、対象は、ＢＲＧ１の機能喪失障害を有すると決定され、例えば、ＢＲＧ１の機能喪失のがんを有すると決定される（例えば、がんは、ＢＲＧ１機能喪失を伴うがん細胞を含むと決定される）。
別の態様では、本発明は、細胞にアポトーシスを誘導する方法であって、細胞を、有効量の前述の化合物のうちのいずれか又はその薬学的組成物と接触させることを含む、方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、細胞は、がん細胞である。
更なる態様では、本発明は、がんを治療することを必要とする対象においてそれを治療する方法を特徴とし、方法は、有効量の前述の化合物のうちのいずれか又はその薬学的組成物を対象に投与することを含む。
前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺がん、大腸がん、膀胱がん、原発不明がん、神経膠腫、乳がん、黒色腫、非黒色腫皮膚がん、子宮内膜がん、食道胃がん、膵臓がん、肝胆道がん、軟部組織肉腫、卵巣がん、頭頸部がん、腎細胞がん、骨がん、非ホジキンリンパ腫、小細胞肺がん、前立腺がん、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、子宮頸がん、甲状腺がん、唾液腺がん、消化管神経内分泌腫瘍、子宮肉腫、消化管間質腫瘍、ＣＮＳがん、胸腺腫瘍、副腎皮質がん、虫垂がん、小腸がん、又は陰茎がんである。
前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺がん、大腸がん、膀胱がん、原発不明がん、神経膠腫、乳がん、黒色腫、非黒色腫皮膚がん、子宮内膜がん、又は陰茎がんである。
前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、がんは、薬剤耐性がんであるか、又はこれまでの治療剤（例えば、ベムラフェニブ、ダカルバジン、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＰＤ１阻害剤、インターフェロン治療剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、放射線療法、テモゾリミド、イリノテカン、ＣＡＲ－Ｔ療法、ハーセプチン、パージェタ、タモキシフェン、ゼローダ、ドセタキソール、カルボプラチンなどのプラチナ製剤、パクリタキセル及びドセタキセルなどのタキサン、ＡＬＫ阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、アリムタ、アブラキサン、アドリアマイシン（登録商標）、ゲムシタビン、アバスチン、ハラベン、ネラチニブ、ＰＡＲＰ阻害剤、ＡＲＮ８１０、ｍＴＯＲ阻害剤、トポテカン、ゲムザール、ＶＥＧＦＲ２阻害剤、葉酸受容体拮抗薬、デムシズマブ、フォスブレタブリン、若しくはＰＤＬ１阻害剤）に応答しなかった。
前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＧ１変異を有するか、又は有すると決定されている。前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＢＲＧ１変異は、ホモ接合性である。前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）変異を有しないか、又は有しないと決定されている。前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）ドライバー変異を有しないか、又は有しないと決定されている。前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳ変異を有するか、又は有すると決定されている。前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＢＲＧ１変異は、タンパク質のＡＴＰａｓｅ触媒ドメインにある。前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＢＲＧ１変異は、ＢＲＧ１のＣ末端での欠失である。
別の態様では、本開示は、ＢＡＦに関連する障害（例えば、がん又はウイルス感染症）を治療することを、それを必要とする対象において行う方法を提供する。この方法は、細胞を、有効量の、前述の化合物のうちのいずれか又はその薬学的に許容される塩又は前述の薬学的組成物のうちのいずれかを接触させることを含む。いくつかの実施形態において、障害は、レンチウイルス（例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）及びデルタレトロウイルス（例えば、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ－Ｉ））、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩＩ型（ＨＴＬＶ－ＩＩ））などのＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ科、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ））、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ））、Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、ヒトアデノウイルス）、Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、エプスタインバーウイルス、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ－１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ－２）、ヒトヘルペスウイルス６型（ＨＨＶ－６）、ヘルペスウイルスＫ＊、ＣＭＶ、水痘帯状疱疹ウイルス）、Ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ、ＨＰＶ Ｅ１））、Ｐａｒｖｏｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、パルボウイルスＢ１９）、Ｐｏｌｙｏｍａｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、ＪＣウイルス及びＢＫウイルス）、Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、麻疹ウイルス）、Ｔｏｇａｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、風疹ウイルス）のウイルスによる感染症であるウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、障害は、コフィン・シリス、神経線維腫症（例えば、ＮＦ－１、ＮＦ－２、又は神経鞘腫）、又は多発性髄膜腫である。
別の態様では、本開示は、ウイルス感染症の治療を、それを必要とする対象において行うための方法を提供する。この方法は、有効量の前述の化合物のうちのいずれか、又はその薬学的に許容される塩、又は前述の薬学的組成物のうちのいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、レンチウイルス（例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）及びデルタレトロウイルス（例えば、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ－Ｉ））、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩＩ型（ＨＴＬＶ－ＩＩ））などのＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ科、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ））、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ））、Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、ヒトアデノウイルス）、Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、エプスタインバーウイルス、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ－１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ－２）、ヒトヘルペスウイルス６型（ＨＨＶ－６）、ヘルペスウイルスＫ＊、ＣＭＶ、水痘帯状疱疹ウイルス）、Ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ、ＨＰＶ Ｅ１））、Ｐａｒｖｏｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、パルボウイルスＢ１９）、Ｐｏｌｙｏｍａｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、ＪＣウイルス及びＢＫウイルス）、Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、麻疹ウイルス）、又はＴｏｇａｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、風疹ウイルス）のウイルスによる感染症である。
別の態様では、本発明は、黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、又は血液がんの治療を、それを必要とする対象において行う方法を特徴とし、本方法は、有効量の前述の化合物のうちのいずれか又はその薬学的組成物を対象に投与することを含む。
別の態様では、本発明は、黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、又は血液がんの腫瘍成長の低減を、それを必要とする対象において行う方法を特徴とし、本方法は、有効量の前述の化合物のうちのいずれか又はその薬学的組成物を対象に投与することを含む。
別の態様では、本発明は、対象における黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、又は血液がんの転移進行を抑制する方法であって、有効量の前述の化合物のうちのいずれか又はその薬学的組成物を投与することを含む、方法を特徴とする。
別の態様では、本発明は、対象において黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、又は血液がんの転移性コロニー形成を抑制する方法を特徴とし、本方法は、有効量の前述の化合物のうちのいずれか又はその薬学的組成物を投与することを含む。
別の態様では、本発明は、黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、血液がん細胞、又は食道がん細胞におけるＢＲＧ１及び／又はＢＲＭのレベル及び／又は活性を低減させる方法であって、細胞を、有効量の前述の化合物のうちのいずれか又はその薬学的組成物と接触させることを含む、方法を特徴とする。
上記の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、又は血液細胞は、対象内にある。
上記の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、有効量の化合物は、基準物質と比較して、ＢＲＧ１のレベル及び／又は活性を、少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％）低減する。いくつかの実施形態では、基準物質と比較して、ＢＲＧ１のレベル及び／又は活性を少なくとも５０％（例えば、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％）低減する有効量の化合物。いくつかの実施形態では、ＢＲＧ１のレベル及び／又は活性を少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％）低減する有効量の化合物。
いくつかの実施形態では、有効量の化合物は、基準物質と比較して、ＢＲＧ１のレベル及び／又は活性を、少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％）、少なくとも１２時間（例えば、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、３０時間、３６時間、４８時間、７２時間、又はそれ以上）低減する。いくつかの実施形態では、基準物質と比較して、ＢＲＧ１のレベル及び／又は活性を、少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％）、少なくとも４日間（例えば、５日、６日、７日、１４日、２８日、又はそれ以上）低減する有効量の化合物。
上記の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、有効量の化合物は、基準物質と比較して、ＢＲＭのレベル及び／又は活性を、少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％）低減する。いくつかの実施形態では、基準物質と比較して、ＢＲＭのレベル及び／又は活性を少なくとも５０％（例えば、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％）低減する有効量の化合物。いくつかの実施形態では、ＢＲＭのレベル及び／又は活性を少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％）低減する有効量の化合物。
いくつかの実施形態では、有効量の化合物は、基準物質と比較して、ＢＲＭのレベル及び／又は活性を、少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％）、少なくとも１２時間（例えば、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、３０時間、３６時間、４８時間、７２時間、又はそれ以上）低減する。いくつかの実施形態では、基準物質と比較して、ＢＲＭのレベル及び／又は活性を少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％）、少なくとも４日間（例えば、５日、６日、７日、１４日、２８日、又はそれ以上）低減する有効量の化合物。
いくつかの実施形態では、対象は、がんを有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＧ１及び／又はＢＲＭタンパク質を発現し、かつ／あるいは細胞又は対象は、ＢＲＧ１及び／又はＢＲＭを発現していると同定されている。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＧ１タンパク質を発現し、かつ／あるいは細胞又は対象は、ＢＲＧ１を発現していると同定されている。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＭタンパク質を発現し、かつ／あるいは細胞又は対象は、ＢＲＭを発現していると同定されている。いくつかの実施形態では、がんは、黒色腫（例えば、ブドウ膜黒色腫、粘膜黒色腫、又は皮膚黒色腫）である。いくつかの実施形態では、がんは、前立腺がんである。いくつかの実施形態では、がんは、血液がん、例えば、多発性骨髄腫、大細胞リンパ腫、急性Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、免疫グロブリンＡλ骨髄腫、びまん性混合組織球性リンパ腫及びリンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（例えば、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病又はＢ細胞性急性リンパ芽球性白血病）、びまん性大細胞リンパ腫、又は非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、がんは、乳がん（例えば、ＥＲ陽性乳がん、ＥＲ陰性乳がん、トリプルポジティブ乳がん、又はトリプルネガティブ乳がん）である。いくつかの実施形態では、がんは、骨がん（例えば、ユーイング肉腫）である。いくつかの実施形態では、がんは、腎細胞がん（例えば、小眼球症転写因子（ＭＩＴＦ）ファミリー転座腎細胞がん（ｔＲＣＣ））である。いくつかの実施形態では、がんは、転移性である（例えば、がんは、肝臓に広がっている）。転移性がんは、遊走細胞の遊走及び／又は浸潤を呈する細胞を含み得、かつ／あるいは内皮動員及び／又は血管新生を呈する細胞を含み得る。他の実施形態では、遊走がんは、細胞遊走がんである。更に他の実施形態では、細胞遊走がんは、非転移性細胞遊走がんである。転移性がんは、腹膜、胸膜、心膜、又はくも膜下の空間の表面を播種することを介して広がるがんであり得る。あるいは、転移性がんは、リンパ系を介して広がるがん、又は血行的に広がるがんであり得る。いくつかの実施形態において、本発明の化合物の有効量は、肝臓へのがんの転移性コロニー形成を阻害するのに有効な量である。
いくつかの実施形態では、がんは、ＧＮＡＱに変異を保有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＧＮＡ１１に変異を保有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＰＬＣＢ４に変異を保有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＣＹＳＬＴＲ２に変異を保有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＡＰ１に変異を保有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＳＦ３Ｂ１に変異を保有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＥＩＦ１ＡＸに変異を保有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＴＦＥ３転座を保有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＴＦＥＢ転座を保有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＭＩＴＦ転座を保有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＥＺＨ２変異を保有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＳＵＺ１２変異を保有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＥＥＤ変異を保有する。
前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、本方法は、対象に抗がん療法を投与すること、又は細胞を、抗がん療法、例えば、化学療法剤若しくは細胞傷害性剤、免疫療法、手術、放射線療法、温熱療法、又は光凝固、あるいはこれらの組み合わせと接触させることを更に含む。いくつかの実施形態において、抗がん療法は、化学療法剤又は細胞傷害性剤であり、例えば、代謝拮抗剤、抗有糸分裂剤、抗腫瘍剤、抗生剤、アスパラギン特異的酵素、ビスホスホネート、抗悪性腫瘍剤、アルキル化剤、ＤＮＡ修復酵素阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、コルチコステロイド、脱メチル化剤、免疫調節剤、ヤヌス関連キナーゼ阻害剤、ホスフィノシチド３－キナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、若しくはチロシンキナーゼ阻害剤、又はこれらの組み合わせである。
前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、本発明の化合物は、手術などのブドウ膜黒色腫の治療に使用される別の抗がん療法、ＭＥＫ阻害剤、及び／又はＰＫＣ阻害剤と組み合わせて使用される。例えば、いくつかの実施形態では、本方法は、本発明の化合物の投与の前、その後、又はそれと同時に手術を行うことを更に含む。いくつかの実施形態では、本方法は、本発明の化合物の投与の前、その後、又はそれと同時に、ＭＥＫ阻害剤及び／又はＰＫＣ阻害剤を投与することを更に含む。
いくつかの実施形態では、抗がん療法及び本発明の化合物は、互いに２８日以内に、及び各々が一緒になって対象を治療するのに有効な量で投与される。
いくつかの実施形態では、対象又はがんは、ＢＲＧ１の機能喪失変異を有する、かつ／又はそれを有すると同定されている。
いくつかの実施形態では、がんは、１つ以上の化学療法剤又は細胞傷害性剤に耐性である（例えば、がんは、化学療法剤若しくは細胞傷害性剤に耐性であると判断されているか（遺伝子マーカーによってなど）、又は化学療法剤若しくは細胞傷害性剤に耐性である可能性が高いと判断されている（化学療法剤若しくは細胞傷害性剤に応答しなかったがんなど））。いくつかの実施形態では、がんは、１つ以上の化学療法剤又は細胞傷害性剤に応答しなかった。いくつかの実施形態では、がんは、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、トレオスルファン、フォテムスチン、ＩＭＣｇｐ１００、ＣＴＬＡ－４阻害剤（例えば、イピリムマブ）、ＰＤ－１阻害剤（例えば、ニボルマブ又はペムブロリズマブ）、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、アテゾリズマブ、アベルマブ、又はデュルバルマブ）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤（例えば、セルメチニブ、ビニメチニブ、又はトラメチニブ）、及び／又はプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤（例えば、ソトラスタウリン又はＩＤＥ１９６）に耐性であるか、又は応答しなかった。
いくつかの実施形態では、がんは、ＭＥＫ阻害剤又はＰＫＣ阻害剤などのブドウ膜黒色腫の治療に使用される、以前に投与された治療薬に耐性であるか、又は応答しなかった。例えば、いくつかの実施形態では、がんは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤（例えば、セルメチニブ、ビニメチニブ、又はタメチニブ）、及び／又はプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤（例えば、ソトラスタウリン又はＩＤＥ１９６）に耐性であるか、又は応答しなかった。
化学用語
本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明する目的のためのものであり、限定的であることを意図するものではない。
以下の化学定義のいずれについても、原子記号に続く数字は、特定の化学部分に存在するその元素の原子の総数を示す。理解されるように、Ｈ原子などの他の原子、又は本明細書に記載される置換基は、必要な場合、原子の原子価を満たすために存在し得る。例えば、非置換Ｃ２アルキル基は、式－ＣＨ２ＣＨ３を有する。本明細書で定義される基とともに使用される場合、炭素原子の数への言及は、アセタール及びケタール基における二価の炭素を含むが、アシル、エステル、カーボネート、又はカルバメート基におけるカルボニル炭素を含まない。ヘテロアリール基中の酸素、窒素、又は硫黄原子の数への言及は、複素環式環の一部を形成するそれらの原子のみを含む。
本明細書で使用される場合、「アシル」という用語は、本明細書で定義されるように、カルボニル基を介して親分子基に結合しているＨ又はアルキル基を表し、ホルミル（すなわち、カルボキシアルデヒド基）、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、及びブタノイルによって例示される。例示的な非置換アシル基は、１～６、１～１１、又は１～２１個の炭素を含む。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、２～２０個の炭素原子（例えば、２～１６個の炭素原子、２～１０個の炭素原子、又は２～６個の炭素原子）の分岐又は直鎖一価飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。アルケニルは、例えば、一価であっても多価であってもよい。当業者であれば、文脈から適用可能な原子価の数を認識するであろう。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、１～２０個の炭素原子（例えば、１～１６個の炭素原子、１～１０個の炭素原子、又は１～６個の炭素原子、又は１～３個の炭素原子）の分岐又は直鎖一価飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。アルキルは、例えば、一価であっても多価であってもよい。当業者であれば、文脈から適用可能な原子価の数を認識するであろう。
本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、－Ｎ（ＲＮ１）２を表し、各ＲＮ１は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＮ２）２、ＳＯ２ＯＲＮ２、ＳＯ２ＲＮ２、ＳＯＲＮ２、Ｎ保護基、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アシル（例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、又は本明細書に記載の他のもの）、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、これらの列挙されたＲＮ１基の各々は、任意選択で置換され得るか、又は２つのＲＮ１は、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成し、各ＲＮ２は独立して、Ｈ、アルキル、又はアリールである。本発明のアミノ基は、非置換アミノ（すなわち、－ＮＨ２）又は置換アミノ（すなわち、－Ｎ（ＲＮ１）２）であり得る。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、少なくとも１つの芳香環を有する６～１２個の炭素原子の芳香族単炭素環式又は多炭素環式ラジカルを指す。かかる基の例には、限定されないが、フェニル、ナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、１，２－ジヒドロナフチル、インダニル、及び１Ｈ－インデニルが挙げられる。アリールは、例えば、一価であっても多価であってもよい。当業者であれば、文脈から適用可能な原子価の数を認識するであろう。
本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキル基を表す。例示的な非置換アリールアルキル基は、ベンジル及びフェネチルなどの、７～３０個の炭素（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ１０アルキルＣ６－Ｃ１０アリール、又はＣ１－Ｃ２０アルキルＣ６－Ｃ１０アリールなどの、７～１６個又は７～２０個の炭素）である。いくつかの実施形態では、アルキル及びアリールは各々、それぞれの基について本明細書で定義されるように、１、２、３、又は４個の置換基で更に置換され得る。
本明細書で使用される場合、「アジド」という用語は、－Ｎ３基を表す。
本明細書で使用される場合、「架橋シクリル」という用語は、１～３個の架橋を含む、５～２０個の炭素の架橋多環式基を指す。
本明細書で使用される場合、「シアノ」という用語は、－ＣＮ基を表す。
本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」という用語は、環が炭素原子によって形成される非芳香族Ｃ３－Ｃ１２単環式、二環式又は三環式の構造を指す。カルボシクリル構造には、シクロアルキル基及び不飽和カルボシクリルラジカルが含まれる。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、３～１０個、好ましくは３～６個の炭素原子の飽和非芳香族単炭素環又は多炭素環式ラジカルを指す。この用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、及びアダマンチルなどのラジカルによって更に例示される。シクロアルキルは、例えば、一価であっても多価であってもよい。当業者であれば、文脈から適用可能な原子価の数を認識するであろう。
本明細書で使用される場合、「ハロ」という用語は、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）、又はヨウ素（ヨード）ラジカルを意味する。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」という用語は、構成炭素原子のうちの１つ以上が窒素、酸素、又は硫黄で置き換えられている、本明細書で定義されるようなアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、アルキル基について本明細書に記載されるように、１、２、３、又は４個の置換基で更に置換され得る。ヘテロアルキル基の例は、「アルコキシ」であり、それは、本明細書で使用される場合、アルキル－Ｏ－（例えば、メトキシ及びエトキシ）を指す。ヘテロアルキルは、例えば、一価であっても多価であってもよい。当業者であれば、文脈から適用可能な原子価の数を認識するであろう。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの芳香環を有し、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１、２、又は３個の環原子を含み、残りの環原子が炭素である、５～１４（例えば、５～１２又は５～１０）個の原子の単環式又は多環式ラジカルを指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ９ヘテロアリール（例えば、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール）である。ヘテロアリール基の１又は２個の環炭素原子は、カルボニル基で置き換えられてもよい。ヘテロアリール基の例は、ピリジル、ピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾピペリジニル、及びインドリニルである。ヘテロアリールは、例えば、一価であっても多価であってもよい。当業者であれば、文脈から適用可能な原子価の数を認識するであろう。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を表す。例示的な非置換ヘテロアリールアルキル基は、７～３０個の炭素（例えば、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリールＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリールＣ１－Ｃ１０アルキル、又はＣ２－Ｃ９ヘテロアリールＣ１－Ｃ２０アルキルなど、７～１６個又は７～２０個の炭素）である。いくつかの実施形態では、アルキル及びヘテロアリールは各々、それぞれの基について本明細書で定義されるように、１、２、３、又は４個の置換基で更に置換され得る。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、Ｏ、またＳはから選択される１、２、３、又は４個の環原子を含む少なくとも１つの環を有する３～１４（例えば、４～１２）個の原子を有する単環式又は多環式のラジカルを指し、環は芳香族ではない。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリルである。ヘテロシクリル基の例には、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３－ジオキサニル、アザ－オキシビシクロ［４．３．０］ノニル、及びアザ－オキシビシクロ［４．４．０］デシルが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクリルは、例えば、一価であっても多価であってもよい。当業者であれば、文脈から適用可能な原子価の数を認識するであろう。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を表す。例示的な非置換ヘテロシクリルアルキル基は、７～３０個の炭素（例えば、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリルＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリルＣ１－Ｃ１０アルキル、又はＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルＣ１－Ｃ２０アルキルなど、７～１６個又は７～２０個の炭素）である。いくつかの実施形態では、アルキル及びヘテロシクリルは各々、それぞれの基について本明細書で定義されるように、１、２、３、又は４個の置換基で更に置換され得る。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」という用語は、－ＯＨ基で置換されたアルキル基を表す。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨ基を表す。
本明細書で使用される場合、「Ｎ保護基」という用語は、合成手順中の望ましくない反応からアミノ基を保護することを意図している基を表す。一般的に使用されているＮ保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，」３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９）に開示されている。Ｎ保護基としては、限定されないが、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ－ブチルアセチル、２－クロロアセチル、２－ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ－ニトロフェノキシアセチル、α－クロロブチリル、ベンゾイル、４－クロロベンゾイル、４－ブロモベンゾイル、４－ニトロベンゾイル、並びにアラニン、ロイシン、及びフェニルアラニンなどの保護若しくは非保護Ｄ、Ｌ、又はＤ、Ｌ－アミノ酸などのキラル補助基などのアシル、アリーロイル、又はカルバミル基；ベンゼンスルホニル、及びｐ－トルエンスルホニルなどのスルホニル含有基；ベンジルオキシカルボニル、ｐ－クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル、２－ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ－ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４－２０ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４－メトキシベンジルオキシカルボニル、２－ニトロ－４，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５－トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１－（ｐ－ビフェニルイル）－１－メチルエトキシカルボニル、α，α－ジメチル３，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ－ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２，－トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４－ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル－９－メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、及びフェニルチオカルボニルなどのカルバメート形成基、ベンジル、トリフェニルメチル、及びベンジルオキシメチルなどのアリールアルキル基、並びにトリメチルシリルなどのシリル基が挙げられる。好ましいＮ保護基は、アロック、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ－ブチルアセチル、アラニル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。
本明細書で使用される場合、「ニトロ」という用語は、－ＮＯ２基を表す。
本明細書で使用される場合、「チオール」という用語は、－ＳＨ基を表す。
アルキル、ヘテロアルキル、カルボシクリル（例えば、シクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、特に指定のない限り、概して１～４個の置換基が存在する。置換基には、例えば、アルキル（例えば、非置換及び置換、置換基は本明細書に記載される任意の基、例えば、アリール、ハロ、ヒドロキシを含む）、アリール（例えば、置換及び非置換フェニル）、カルボシクリル（例えば、置換及び非置換シクロアルキル）、ハロ（例えば、フルオロ）、ヒドロキシル、ヘテロアルキル（例えば、置換及び非置換メトキシ、エトキシ、又はチオアルコキシ）、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ（例えば、ＮＨ２又はモノ若しくはジアルキルアミノ）、アジド、シアノ、ニトロ、又はチオールが含まれる。アリール、カルボシクリル（例えば、シクロアルキル）、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基はまた、アルキル（非置換及び置換、例えば、アリールアルキル（例えば、置換及び非置換ベンジル））で置換されてもよい。
本発明の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えば、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、又はジアステレオマーラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割により、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤を用いたクロマトグラフィー）により得ることができる。つまり、ある特定の開示された化合物は、様々な立体異性体形態で存在してもよい。立体異性体は、それらの空間配置のみが異なる化合物である。エナンチオマーは、最も一般的には、それらがキラル中心として機能する非対称に置換された炭素原子を含むため、その鏡像を重ねることができない立体異性体の対である。エナンチオマーは、互いの鏡像であり、かつ重ねることができない一対の分子のうちの１つを意味する。ジアステレオマーは、最も一般的には、それらが２つ以上の非対称に置換された炭素原子を含有し、かつ１つ以上のキラル炭素原子の周りの置換基の立体配置を表すため、鏡像として関連しない立体異性体である。化合物のエナンチオマーは、例えば、キラルクロマトグラフィー及びそれに基づく分離方法などの１つ以上の周知の技術及び方法を使用して、例えば、ラセミ体からエナンチオマーを分離することによって調製され得る。本明細書に記載される化合物のエナンチオマーをラセミ混合物から分離するための適切な技術及び／又は方法は、当業者により容易に決定され得る。「ラセミ体」又は「ラセミ混合物」とは、２つのエナンチオマーを含む化合物を意味し、そのような混合物は光学活性を呈さず、すなわち、それらは偏光面を回転させない。「幾何異性体」とは、炭素－炭素二重結合、シクロアルキル環、又は架橋二環式系との関係において置換原子の向きが異なる異性体を意味する。炭素－炭素二重結合の各側の原子（Ｈ以外）は、Ｅ（置換基は炭素－炭素二重結合の反対側にある）立体配置にあっても、Ｚ（置換基は同じ側に配向されている）立体配置にあってもよい。「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｓ＊」、「Ｒ＊」、「Ｅ」、「Ｚ」、「シス」、及び「トランス」は、コア分子に対する立体配置を示す。ある特定の開示された化合物は、アトロプ異性体形態で存在してもよい。アトロプ異性体は、回転に対する立体歪み障壁が配座異性体の単離を可能にするのに十分な高さである、単結合の周りの妨げられた回転から生じる立体異性体である。本発明の化合物は、異性体特異的合成により、又は異性体混合物から分割して、個々の異性体として調製され得る。従来の分割手法は、光学的に活性な酸を使用して異性体対の各異性体の遊離塩基の塩を形成すること（続いて、遊離塩基の分別結晶及び再生成を行う）、光学的に活性なアミンを使用して異性体対の各異性体の酸形態の塩を形成すること（続いて、遊離酸の分別結晶及び再生成を行う）、光学的に純粋な酸、アミン、又はアルコールを使用して異性体対の異性体の各々のエステル若しくはアミドを形成すること（続いて、キラル補助剤のクロマトグラフィー分離及び除去）、又は様々な周知のクロマトグラフィー法を使用して出発物質若しくは最終生成物のいずれかの異性体混合物を分割することを含む。開示された化合物の立体化学が構造によって命名又は示されている場合、命名された又は示された立体異性体は、他の立体異性体に対して少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、又は９９．９重量％である。単一のエナンチオマーが構造によって命名又は示されている場合、示された又は命名されたエナンチオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、又は９９．９重量％光学的に純粋である。単一のジアステレオマーが構造によって命名又は示されている場合、示された又は命名されたジアステレオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、又は９９．９重量％純粋である。光学純度パーセントは、エナンチオマーの重量、又はエナンチオマーの重量及びその光学異性体の重量に対する比である。重量によるジアステレオマー純度は、１つのジアステレオマーの重量又はすべてのジアステレオマーの重量に対する比である。開示された化合物の立体化学が構造によって命名又は示されている場合、命名された又は示された立体異性体は、他の立体異性体に対してモル分率で少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、又は９９．９％純粋である。単一のエナンチオマーが構造によって命名又は示されている場合、示された又は命名されたエナンチオマーは、モル分率で少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、又は９９．９％純粋である。単一のジアステレオマーが構造によって命名又は示されている場合、示された又は命名されたジアステレオマーは、モル分率で少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、又は９９．９％純粋である。モル分率による純度パーセントは、エナンチオマーのモル、又はエナンチオマーのモル及びその光学異性体のモルに対する比である。同様に、モル分率による純度パーセントは、ジアステレオマーのモル、又はジアステレオマーのモル及びその異性体のモルに対する比である。開示された化合物が立体化学を示さずに構造によって命名又は示され、化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、名前又は構造は、対応する光学異性体を含まない化合物のエナンチオマー、化合物のラセミ体混合物、化合物の混合物、又はその対応する光学異性体に対して１つのエナンチオマーが濃縮されている混合物のいずれかを包含すると理解されるべきである。開示された化合物が、立体化学を示さずに構造によって命名又は示され、２つ以上のキラル中心を有する場合、名前又は構造は、他のジアステレオマーを含まないジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まないいくつかのジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー対の混合物、一方のジアステレオマーが他のジアステレオマーに対して濃縮されているジアステレオマーの混合物、又は１つ以上のジアステレオマーが他のジアステレオマーに対して濃縮されているジアステレオマーの混合物を包含すると理解されるべきである。本発明は、これらの形態のすべてを包含する。
本開示の化合物はまた、中間化合物又は最終化合物中に存在する原子のすべての同位体も含む。「同位体」は、核内の異なる数の中性子から生じる、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を指す。例えば、水素の同位体には、トリチウム及び重水素が含まれる。
特に明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体的に濃縮された原子の存在のみで異なる化合物を含むことも意味する。本発明の化合物に組み込み得る例示的な同位体としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉなど、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体が挙げられる。同位体標識された化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物又は基質組織分布アッセイにおいて有用であり得る。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）及び炭素－１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さ及び検出可能性のために有用であり得る。更に、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換により、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療的利益（例えば、増加したインビボ半減期又は低減した必要用量）が得られてもよい。いくつかの実施形態では、１つ以上の水素原子は、２Ｈ又は３Ｈによって置き換えられるか、又は１つ以上の炭素原子は、１３Ｃ又は１４Ｃ濃縮炭素によって置き換えられる。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆなどの陽電子放出同位体は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体で標識された化合物の調製は、当業者に既知である。例えば、同位体で標識された化合物は、一般に、本明細書に記載される本発明の化合物について開示されるものに類似する手順に従って、同位体で標識された試薬を非同位体標識試薬に置換することによって調製され得る。
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術及び科学用語は、この発明が属する当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本開示で使用するための方法及び材料を本明細書で説明する。当該技術分野で既知の他の好適な方法及び材料もまた使用され得る。それらの材料、方法、及び例は、例証にすぎず、限定するようには意図されていない。本明細書で言及されるすべての出版物、特許出願、特許、配列、データベースエントリ、及び他の参考文献は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先するものとする。
定義
この出願では、文脈から別途明確でない限り、（ｉ）「ａ」という用語は、「少なくとも１つ」を意味すると理解されてもよく、（ｉｉ）「又は」という用語は、「及び／又は」を意味すると理解されてもよく、（ｉｉｉ）「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、それ自体で表されるか、又は１つ以上の追加の構成要素若しくはステップとともに表されるかにかかわらず、項目化された構成要素又はステップを包含すると理解されてもよい。
本明細書で使用される場合、「約」及び「およそ」という用語は、説明されている値の上下１０％以内の値を指す。例えば、「約５ｎＭ」という用語は、４．５～５．５ｎＭの範囲を示す。
本明細書で使用される場合、「投与」という用語は、対象又は系への組成物（例えば、化合物又は本明細書に記載されるような化合物を含む調製物）の投与を指す。動物対象への（例えば、ヒトへの）投与は、任意の適切な経路によるものであり得る。例えば、いくつかの実施形態では、投与は、気管支（気管支点滴によるものを含む）、頬側、経腸、皮内（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、動脈内、皮内（ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ）、胃内、髄内、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、くも膜下腔内、腫瘍内、静脈内、脳室内、粘膜、鼻腔、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管（気管内点滴によるものを含む）、経皮、膣、及び硝子体であり得る。
本明細書で使用される場合、「ＢＡＦ複合体」という用語は、ヒト細胞におけるＢＲＧ１又はＨＢＲＭ関連因子複合体を指す。
本明細書で使用される場合、「ＢＡＦ複合体関連障害」という用語は、ＢＡＦ複合体の活性のレベルによって引き起こされるか、又は影響される障害を指す。
本明細書で使用される場合、「ＢＲＧ１の機能喪失変異」という用語は、活性の減弱（例えば、ＢＲＧ１活性の少なくとも１％の低減、例えば、ＢＲＧ１活性の２％、５％、１０％、２５％、５０％、又は１００％の低減）を有するタンパク質をもたらすＢＲＧ１における変異を指す。例示的なＢＲＧ１の機能喪失変異には、限定されないが、ＢＲＧ１のＣ末端におけるホモ接合性ＢＲＧ１の変異及び欠失が含まれる。
本明細書で使用される場合、「ＢＲＧ１の機能喪失障害」という用語は、ＢＲＧ１活性の低減（例えば、ＢＲＧ１活性の少なくとも１％の低減、例えば、ＢＲＧ１活性の２％、５％、１０％、２５％、５０％、又は１００％の低減）を呈する障害（例えば、がん）を指す。
「がん」という用語は、腫瘍、新生物、がん腫、肉腫、白血病、及びリンパ腫などの悪性腫瘍細胞の増殖によって引き起こされる状態を指す。
本明細書で使用される場合、「併用療法」又は「組み合わせて投与される」は、２つ（又はそれ以上）の異なる薬剤又は治療が、特定の疾患又は状態に対する定義された治療レジメンの一部として対象に投与されることを意味する。治療レジメンは、対象に対する別々の薬剤の効果が重複するように、各薬剤の投与の用量及び周期性を定義する。いくつかの実施形態では、２つ以上の薬剤の送達は、同時であっても並行であってもよく、薬剤は共製剤化されてもよい。いくつかの実施形態では、２つ以上の薬剤は、共製剤化されておらず、処方されたレジメンの一部として逐次的様式で投与される。いくつかの実施形態では、２つ以上の薬剤又は組み合わせた治療の投与は、症状、又は障害に関連する他のパラメータの低減が、単独で又は一方の非存在下で送達される１つの薬剤又は治療で観察されるものよりも大きいようなものである。２つの治療の効果は、部分的に相加的、完全に相加的、又は相加的を超える（例えば、相乗的）であり得る。各治療薬の順次の又は実質的に同時の投与は、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、及び粘膜組織を経た直接的な吸収を含むがこれらに限定されない何らかの適切な経路によって生じさせることができる。治療薬は、同じ経路によって投与することも、異なる経路によって投与することもできる。例えば、組み合わせの第１の治療剤は、静脈内注射によって投与されてもよいが、一方で、組み合わせの第２の治療剤が経口投与されてもよい。
タンパク質又はＲＮＡの「レベルを決定する」とは、直接又は間接的のいずれかで、当該技術分野で既知である方法による、タンパク質又はＲＮＡの検出を意味する。「直接決定すること」とは、物理的実体又は値を得るためにプロセスを実行すること（例えば、試料に対してアッセイ若しくは試験を実行すること、又はその用語が本明細書で定義されるように「試料を分析すること」）を意味する。「間接的に決定すること」は、別の団体又は供給源（例えば、物理的実体又は値を直接的に取得した第３者の研究室）から物理的実体又は値を受領することを指す。タンパク質レベルを測定する方法には、概して、限定されないが、ウェスタンブロット法、免疫ブロット法、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、放射免疫測定法（ＲＩＡ）、免疫沈降、免疫蛍光、表面プラズモン共鳴、化学発光、蛍光偏光、リン光、免疫組織化学分析、マトリクス支援レーザー脱離／イオン化飛行時間（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ）質量分析法、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）質量分析法、マイクロサイトメトリー、顕微鏡法、蛍光活性化細胞分類（ＦＡＣＳ）、及びフローサイトメトリー、並びに限定されないが、酵素活性又は他のタンパク質パートナーとの相互作用を含む、タンパク質の性質に基づくアッセイが含まれる。ＲＮＡレベルを測定する方法は、当該技術分野で既知であり、限定されないが、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）及びノーザンブロット分析が含まれる。
タンパク質又はＲＮＡの「減少したレベル」又は「増加したレベル」とは、それぞれ、基準物質と比較した場合のタンパク質又はＲＮＡレベルの減少又は増加を意味する（例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１５０％、約２００％、約３００％、約４００％、約５００％、又はそれ以上の減少又は増加、基準物質と比較して約１０％、約１５％、約２０％、約５０％、約７５％、約１００％、又は約２００％超の減少又は増加、約０．０１倍、約０．０２倍、約０．１倍、約０．３倍、約０．５倍、約０．８倍未満、又はそれ未満の減少又は増加、あるいは約１．２倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．８倍、約２．０倍、約３．０倍、約３．５倍、約４．５倍、約５．０倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約１０００倍超、又はそれ以上の増加）。タンパク質のレベルは、質量／体積（例えば、ｇ／ｄＬ、ｍｇ／ｍＬ、μｇ／ｍＬ、ｎｇ／ｍＬ）又は試料中の総タンパク質に対する百分率で表され得る。
「ＢＡＦ複合体の活性を減少させる」とは、ＢＡＦ複合体に関連する活性、又は関連する下流効果のレベルを減少させることを意味する。ＢＡＦ複合体の活性を減少させる非限定的な例は、Ｓｏｘ２の活性化である。ＢＡＦ複合体の活性レベルは、当該技術分野で既知の任意の方法、例えば、Ｋａｄｏｃｈ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ，２０１３，１５３，７１－８５に記載されている方法を使用して測定することができ、その方法は参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、「ＢＲＭを阻害する」という用語は、タンパク質のＡＴＰａｓｅ触媒結合ドメイン又はブロモドメインのレベル又は活性を、遮断又は低減することを指す。ＢＲＭ阻害は、当該技術分野で既知の方法、例えば、ＢＲＭ ＡＴＰａｓｅアッセイ、Ｎａｎｏ ＤＳＦアッセイ、又はＢＲＭルシフェラーゼ細胞アッセイを使用して決定され得る。
本明細書で使用される場合、ＩＤＥ１９６としても知られている、「ＬＸＳ１９６」という用語は、以下の構造を有するＰＫＣ阻害剤、
Figure 0007675182000185
 、
又はその薬学的に許容される塩、を指す。
本明細書で使用される場合、「薬学的組成物」という用語は、薬学的に許容される賦形剤を用いて製剤化され、かつ哺乳動物、例えば、ヒトへの投与に適切な、本明細書に記載される化合物を含む組成物を表す。典型的には、薬学的組成物は、哺乳動物の疾患の治療のための治療レジメンの一部として、政府規制機関の承認によって製造又は販売される。薬学的組成物は、例えば、単位剤形（例えば、錠剤、カプセル、カプレット、ゲルキャップ、又はシロップ）での経口投与のため、局所投与（例えば、クリーム、ゲル、ローション、又は軟膏として）のため、静脈内投与（例えば、粒子塞栓物質を含まない滅菌溶液として、及び静脈内使用に好適な溶媒系で）のため、又は任意の他の薬学的に許容される製剤で製剤化することができる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される賦形剤」は、本明細書に記載されており（例えば、活性化合物を懸濁又は溶解することが可能なビヒクル）、かつ患者において実質的に非毒性及び非炎症性であるという特性を有する化合物以下の任意の成分を指す。賦形剤には、例えば、抗付着剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、染料（色）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、フィルム形成剤又はコーティング剤、香味剤、香料、滑剤（流動促進剤）、潤滑剤、防腐剤、印刷インク、吸着剤、懸濁剤又は分散剤、甘味料、及び水和水が含まれてもよい。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、化合物の任意の薬学的に許容される塩、例えば、式Ｉの任意の化合物を意味する。本明細書に記載される化合物のうちのいずれかの薬学的に許容される塩は、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応を伴わずに、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当な利益／リスク比に釣り合った塩を含んでもよい。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ６６：１－１９，１９７７及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８に記載されている。塩は、本明細書に記載される化合物の最終的な単離と精製との間にその場で、又は遊離塩基基を好適な有機酸と反応させることにより別々に、調製することができる。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩として調製することができるように、イオン化可能な基を有してもよい。これらの塩は、無機酸又は有機酸を含む酸付加塩であってもよく、又は塩は、本発明の化合物の酸性形態の場合、無機又は有機塩基から調製されてもよい。高い頻度で、本化合物は、薬学的に許容される酸又は塩基の付加生成物として調製される薬学的に許容される塩として調製又は使用される。好適な薬学的に許容される酸及び塩基、並びに適切な塩の調製方法は、当該技術分野で周知である。塩は、無機及び有機の酸及び塩基を含む、薬学的に許容される非毒性の酸及び塩基から調製され得る。
「基準物質」とは、タンパク質又はＲＮＡレベルを比較するために使用される任意の有用な基準物質を意味する。基準物質は、比較目的で使用される任意の試料、標準、標準曲線、又はレベルであり得る。基準物質は、通常の基準試料又は基準標準若しくはレベルであり得る。「基準試料」は、例えば、対照、例えば、「正常対照」などの所定の陰性対照値、又は同じ対象から採取された以前の試料；正常な細胞若しくは正常な組織などの正常な健康な対象からの試料；疾患を有していない対象からの試料（例えば、細胞又は組織）；疾患があると診断されているが、本発明の化合物によりまだ治療されていない対象からの試料；本発明の化合物により治療されている対象からの試料；又は既知の正常濃度の精製されたタンパク質若しくはＲＮＡ（例えば、本明細書に記載される任意のもの）の試料であり得る。「基準標準又はレベル」とは、基準試料に由来する値又は数値を意味する。「正常対照値」は、非疾患状態を示す所定の値、例えば、健康な対照対象で期待される値である。典型的には、正常対照値は、範囲（「ＸとＹとの間」）、高閾値（「Ｘ以下」）、又は低閾値（「Ｘ以上」）として表される。特定のバイオマーカーの正常対照値内の測定値を有する対象は、典型的には、そのバイオマーカーの「正常範囲内」と称される。正常な基準標準又はレベルは、疾患又は障害（例えば、がん）を有していない正常な対象；本発明の化合物により治療されている対象に由来する値又は数であり得る。好ましい実施形態では、基準試料、標準、又はレベルは、以下の基準：年齢、体重、性別、病期、及び全体的な健康のうちの少なくとも１つによって、試料対象試料と一致する。正常な基準範囲内の精製されたタンパク質又はＲＮＡ、例えば、本明細書に記載される任意のもののレベルの標準曲線もまた基準として使用することができる。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、本発明による組成物が、例えば、実験的、診断的、予防的、及び／又は治療的目的のために投与され得る任意の生物を指す。典型的な対象には、任意の動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、及びヒトなどの哺乳動物）が含まれる。対象は、治療を求めている若しくは必要としている、治療を要求している、治療を受けている、将来治療を受けることになる、又は特定の疾患若しくは状態について訓練を受けた専門家によって治療を受けているヒト若しくは動物であってもよい。
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療される」、又は「治療すること」という用語は、治療的処置又は任意の手段を意味し、目的は、望ましくない生理学的状態、障害、若しくは疾患を減速（軽減）すること、又は有益な若しくは所望の臨床結果を得ることである。有益な又は望ましい臨床結果は、限定されないが、症状の軽減；状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、障害、若しくは疾患の程度の減弱；状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、障害、若しくは疾患の安定化（すなわち、悪化していない）状態（ｓｔａｔｅ）；状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、障害、若しくは疾患の進行の発症の遅延又は減速；状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、障害、若しくは疾患状態（ｄｉｓｅａｓｅ ｓｔａｔｅ）の向上又は寛解（部分的又は完全）；患者により必ずしも識別可能ではない少なくとも１つの測定可能な物理学的パラメータの改善；又は状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、障害、若しくは疾患の増強又は改善を含む。治療は、過度のレベルの副作用なしに臨床的に有意な応答を誘発することを含む。治療はまた、治療を受けていない場合の予測生存期間と比較して、生存期間を延長することを含む。本発明の化合物はまた、例えば、障害を発症するリスクが増加した対象において、障害を「予防的に治療する」又は「予防する」ために使用され得る。
本明細書で使用される場合、「バリアント」及び「誘導体」という用語は互換的に使用され、本明細書に記載される化合物、ペプチド、タンパク質、又は他の物質の天然発生型、合成、及び半合成類似体を指す。本明細書に記載される化合物、ペプチド、タンパク質、又は他の物質のバリアント又は誘導体は、元の材料の生物学的活性を保持又は改善し得る。
本発明の１つ以上の実施形態の詳細が、以下の説明に示される。本発明の他の特徴、目的、及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ａ）によるいくつかのがん細胞株の細胞増殖の阻害を示すグラフである。 ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ａ）、ＭＥＫ阻害剤（セルメチニブ）、及びＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６）による、ブドウ膜黒色腫細胞株９２－１の細胞増殖の阻害を示すグラフである。 ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ａ）、ＭＥＫ阻害剤（セルメチニブ）、及びＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６）による、ブドウ膜黒色腫細胞株ＭＰ４１の細胞増殖の阻害を示すグラフである。 ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ｂ）によるいくつかのがん細胞株の細胞増殖の阻害を示すグラフである。 ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤で処理されたがん細胞株の用量応答曲線から計算された曲線下面積（ＡＵＣ）を示すグラフである。 ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ｂ）による、ブドウ膜黒色腫及び非小細胞肺がん細胞株の細胞増殖の阻害を示すグラフである。 ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ｂ）、ＭＥＫ阻害剤（セルメチニブ）、及びＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６）による、ブドウ膜黒色腫細胞株９２－１の細胞増殖の阻害を示すグラフである。 ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ｂ）、ＭＥＫ阻害剤（セルメチニブ）、及びＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６）による、ブドウ膜黒色腫細胞株ＭＰ４１の細胞増殖の阻害を示すグラフである。 ＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６）による、親細胞株及びＰＫＣ阻害剤難治性ブドウ膜黒色腫細胞株の細胞増殖の阻害を示すグラフである。 ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ｂ）による、親細胞株及びＰＫＣ阻害剤難治性ブドウ膜黒色腫細胞株の細胞増殖の阻害を示すグラフである。 ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ｃ）による、ブドウ膜黒色腫細胞株を移植したマウスにおける腫瘍増殖の阻害を示すグラフである。 ブドウ膜黒色腫細胞株を移植し、ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ｃ）を投与したマウス由来の腫瘍のサイズの図である。 ブドウ膜黒色腫細胞株を移植し、ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ｃ）を投与したマウスの体重変化を示すグラフである。
本開示は、ＢＲＭ及び任意選択でＢＲＧ１の阻害に有用な化合物を特徴とする。これらの化合物は、例えば、がんなどのＢＡＦ関連障害（例えば、ＢＲＧ１の機能喪失障害）の治療のために、ＢＡＦ複合体の活性を調節するために使用されてもよい。本明細書に記載される例示的な化合物には、式Ｉによる構造を有する化合物であって、
Figure 0007675182000186
 式中、
ｍが、０、１、２、又は３であり、
ｎが、０、１、２、３、又は４であり、
Ｘ１が、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、又は－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）－であり、
Ｘ２が、Ｎ又はＣＲ８であり、
Ｒ１が、水素又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ２及び各Ｒ３が、独立して、水素、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｌ１が、任意選択で置換された９若しくは１０員の二環式ヘテロシクリル又は任意選択で置換された９若しくは１０員の二環式ヘテロアリールであり、
Ｌ２が、存在しないか、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換された５～１４員のヘテロアリール、又は任意選択で置換された４～１４員のヘテロシクリルであり、
Ｒ４が、水素、ハロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、又は任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキルであり、
Ｒ５が、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、又は任意選択で置換されたアミノであり、Ｒ６が、水素、ハロ、シアノ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、又は任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキルであるか、あるいはＲ５及びＲ６が、それらが結合している原子を一緒に組み合わさって、任意選択で置換された５～８員のヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ７が、独立して、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、ハロ、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキルＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換された５～１４員のヘテロアリール、任意選択で置換された４～１４員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ７Ａ）２、又はＯＲ７Ａであり、各Ｒ７Ａが、独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換された５～１０員のヘテロアリール、又は任意選択で置換された４～１０員のヘテロシクリルであるか、あるいは２つのジェミナルＲ７Ａ基が、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、任意選択で置換された５～１０員のヘテロアリール又は任意選択で置換された４～１０員ヘテロシクリルを形成するか、あるいは２つのジェミナルＲ７基が、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、カルボニルを形成し、
Ｒ８が、水素、ハロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、又は任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキルであり、
Ｒ９が、水素又はハロである、化合物、
又はその薬学的に許容される塩、が含まれる。
いくつかの実施形態では、本化合物又はその薬学的に許容される塩は、表１Ａの化合物１～３０８のうちのいずれか１つの構造を有する。いくつかの実施形態では、本化合物又はその薬学的に許容される塩は、表１Ｂの化合物３０９～８５６のうちのいずれか１つの構造を有する。
他の実施形態、及びこれらの化合物の生成の合成のための例示的な方法が、本明細書に記載される。
薬学的使用
本明細書に記載される化合物は、本発明の方法において有用であり、理論によって拘束されるものではないが、ＢＡＦ複合体のレベル、状態、及び／又は活性を調節するために、すなわち、哺乳動物のＢＡＦ複合体内のＢＲＧ１及び／又はＢＲＭタンパク質の活性を阻害することにより、それらの能力を発揮すると考えられる。ＢＡＦ複合体関連障害には、限定されないが、ＢＲＧ１の機能喪失変異関連障害が含まれる。
本発明の一態様は、がん（例えば、非小細胞肺がん、大腸がん、膀胱がん、原発不明がん、神経膠腫、乳がん、黒色腫、非黒色腫皮膚がん、子宮内膜がん、又は陰茎がん）などのＢＲＧ１の機能喪失変異に関連する障害の治療を、それを必要とする対象において行う治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、化合物は、（ａ）腫瘍サイズの低減、（ｂ）腫瘍成長率の低減、（ｃ）腫瘍細胞死の増加、（ｄ）腫瘍進行の低減、（ｅ）転移数の低減、（ｆ）転移率の低減、（ｇ）腫瘍再発の減少、（ｈ）対象の生存率の増加、（ｉ）対象の無増悪生存期間の増加のうちの１つ以上（例えば、２つ以上、３つ以上、４つ以上）をもたらすのに効果的である量及び時間で投与される。
がんの治療は、腫瘍のサイズ又は体積の低減をもたらし得る。例えば、治療後、腫瘍サイズは、治療前のそのサイズに対して５％以上（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上）低減される。腫瘍のサイズは、いずれの再現性のある測定手段で測定されてもよい。例えば、腫瘍のサイズは、腫瘍の直径として測定されてもよい。
がんの治療は、腫瘍の数の減少を更にもたらし得る。例えば、治療後、腫瘍数は、治療前の数に対して５％以上（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上）低減される。腫瘍の数は、いずれの再現性のある測定手段で測定されてもよく、例えば、腫瘍の数は、肉眼で見えるか、又は特定の倍率（例えば、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、又は５０倍）で見える腫瘍をカウントすることによって測定されてもよい。
がんの治療は、原発腫瘍部位から離れた他の組織又は器官の転移性結節の数の減少をもたらし得る。例えば、治療後、転移性結節の数は、治療前の数に対して５％以上（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上）低減される。転移性結節の数は、いずれの再現性のある測定手段で測定されてもよい。例えば、転移性結節の数は、肉眼で見えるか、又は特定の倍率（例えば、２倍、１０倍、又は５０倍）で見える転移性結節をカウントすることによって測定されてもよい。
がんを治療することにより、未治療の対象の集団と比較して、本発明に従って治療された対象の集団の平均生存時間の増加がもたらされ得る。例えば、平均生存時間が３０日超（６０日、９０日、又は１２０日超）増加する。集団の平均生存時間の増加は、いずれの再現性のある手段で測定されてもよい。集団の平均生存時間の増加は、例えば、集団について、本発明の化合物による治療の開始後の平均生存期間の長さを計算することにより測定されてもよい。集団の平均生存時間の増加はまた、例えば、集団について、本発明の化合物の薬学的に許容される塩による治療の最初のラウンドの完了後の平均生存期間の長さを計算することによって測定されてもよい。
また、がんを治療することにより、未治療の集団と比較して、治療された対象の集団の死亡率の減少がもたらされ得る。例えば、死亡率は、２％超（例えば、５％、１０％、又は２５％超）減少される。治療された対象の集団の死亡率の減少は、任意の再現性のある手段で、例えば、集団について、本発明の薬学的に許容される塩による治療の開始後の単位時間当たりの疾患関連死の平均数を計算することによって測定されてもよい。集団の死亡率の減少はまた、例えば、集団について、本発明の薬学的に許容される塩による治療の最初のラウンドの完了後の単位時間当たりの疾患関連死の平均数を計算することによって測定されてもよい。
本発明によって治療され得る例示的ながんには、限定されないが、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、大腸がん、膀胱がん、神経膠腫、乳がん、黒色腫、非黒色腫皮膚がん、子宮内膜がん、食道胃がん、膵臓がん、肝胆道がん、軟部組織肉腫、卵巣がん、頭頸部がん、腎細胞がん、骨がん、非ホジキンリンパ腫、前立腺がん、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、子宮頸がん、甲状腺がん、唾液腺がん、消化管神経内分泌腫瘍、子宮肉腫、消化管間質腫瘍、ＣＮＳがん、胸腺腫瘍、副腎皮質がん、虫垂がん、小腸がん、及び陰茎がんが挙げられる。
組み合わせ製剤及びその使用
本発明の化合物は、１つ以上の治療薬と組み合わせることができる。特に、治療薬は、本明細書に記載される任意のがんを治療又は予防的に治療するものであり得る。
併用療法
本発明の化合物は、単独で、又は追加の治療剤、例えば、がん若しくはそれに関連する症状を治療する他の薬剤と組み合わせて、又はがんを治療するための他の種類の治療と組み合わせて使用することができる。併用治療では、１つ以上の治療用化合物の投与量は、単独で投与した場合の標準的な投与量から低減してもよい。例えば、用量は、薬物の組み合わせ及び順列から経験的に決定してもよく、又はアイソボログラフ分析（例えば、Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６５：Ｓ３－Ｓ６，２００５）によって推定してもよい。この場合、組み合わせたときの化合物の投与量は、治療効果を提供するものであるべきである。
いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、化学療法剤（例えば、細胞傷害性剤又はがんの治療に有用な他の化合物）である。これらには、アルキル化剤、代謝拮抗剤、葉酸類似体、ピリミジン類似体、プリン類似体及び関連阻害剤、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、抗生物質、Ｌ－アスパラギナーゼ、トポイソメラーゼ阻害剤、インターフェロン、白金配位錯体、アントラセンジオン置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、アドレノコルチカン抑制剤、副腎皮質ステロイド、プロゲスチン、エストロゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、抗アンドロゲン、並びに性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体が含まれる。５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ロイコボリン（ＬＶ）、イレノテカン、オキサリプラチン、カペシタビン、パクリタキセル、及びドキセタキセルも含まれる。化学療法剤の非限定的な例としては、アルキル化剤、例えば、チオテパ及びシクロホスファミド；アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボクオン（ｃａｒｂｏｑｕｏｎｅ）、メツレドパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、及びウレドパ（ｕｒｅｄｏｐａ）；エチレンイミン及びメチルアメルアミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）、例えば、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、トリエチレンメラミン（ｔｒｉｅｍｙｌｅｎｅｍｅｌａｍｉｎｅ）、トリエチレンリン酸アミド、トリエチレンチオリン酸アミド及びトリメチロールメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトセシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼルシン、及びビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体ＫＷ－２１８９及びＣＢＩ－ＴＭＩを含む）；エリュテロビン；パンクラスタチン；サルコディクチン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンジスタチン；窒素マスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミン酸化物、メルファラン、ノベンビシン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン；抗生物質、例えばエンジイン抗生物質（例えばカリケアミシン、特にカリケアミシンガンマＩＩ及びカリケアミシンオメガＩＩ（例えば、Ａｇｎｅｗ，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ Ｅｎｇｌ．３３：１８３－１８６（１９９４）を参照されたい）；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラミシン；並びにネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）などの抗生物質、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン（ｃａｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィリン、クロモマイシニス、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）（モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシンを含む、ドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；抗代謝物、例えば、メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）；葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリン類似体、例えば、フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補液、例えば、フロリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エルホミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；マイタンシノイド、例えば、マイタンシン及びアンサミトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ－２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）パクリタキセル（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢｒａｘａｎｅ（登録商標）、発色団不含の、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌ．）、及びＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）ドキセタキセル（Ｒｈｏｎｅ－Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；クロランブシル；Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金配位錯体、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチン；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；イリノテカン（例えば、ＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えばレチノイン酸；カペシタビン；並びに上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、又は誘導体が挙げられる。本明細書に記載される第１の治療剤と組み合わせて投与されるカクテルにおいて、２つ以上の化学療法剤を使用することができる。併用化学療法の好適な投与レジメンは、当該技術分野で既知であり、例えば、Ｓａｌｔｚ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｐｒｏｃ ＡＳＣＯ １８：２３３ａ及びＤｏｕｉｌｌａｒｄ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｌａｎｃｅｔ ３５５：１０４１－７に記載されている。
いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、がん治療で使用されるサイトカイン（例えば、インターフェロン又はインターロイキン（例えば、ＩＬ－２））などの生物学的製剤である治療剤である。いくつかの実施形態では、生物学的製剤は、抗ＶＥＧＦ剤、例えば、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））などの抗血管新生剤である。いくつかの実施形態では、生物学的製剤は、免疫グロブリンベースの生物学的製剤、例えば、標的をアゴナイズして抗がん応答を刺激するか、又はがんにとって重要な抗原に拮抗するモノクローナル抗体（例えば、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、Ｆｃ融合タンパク質、又はその機能的断片）である。そのような薬剤には、Ｒｉｔｕｘａｎ（リツキシマブ）、Ｚｅｎａｐａｘ（ダクリズマブ）、Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（バシリキシマブ）、Ｓｙｎａｇｉｓ（パリビズマブ）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（インフリキシマブ）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（トラスツズマブ）、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（ゲムツズマブオゾガミシン）、Ｃａｍｐａｔｈ（アレムツズマブ）、Ｚｅｖａｌｉｎ（イブリツモマブチウキセタン）、Ｈｕｍｉｒａ（アダリムマブ）、Ｘｏｌａｉｒ（オマリズマブ）、Ｂｅｘｘａｒ（トシツモマブ－Ｉ－１３１）、Ｒａｐｔｉｖａ（エファリズマブ）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（セツキシマブ）、Ａｖａｓｔｉｎ（ベバシズマブ）、Ｔｙｓａｂｒｉ（ナタリズマブ）、Ａｃｔｅｍｒａ（トシリズマブ）、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（パニツムマブ）、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（ラニビズマブ）、Ｓｏｌｉｒｉｓ（エクリズマブ）、Ｃｉｍｚｉａ（セルトリズマブペゴル）、Ｓｉｍｐｏｎｉ（ゴリムマブ）、Ｉｌａｒｉｓ（カナキヌマブ）、Ｓｔｅｌａｒａ（ウステキヌマブ）、Ａｒｚｅｒｒａ（オファツムマブ）、Ｐｒｏｌｉａ（デノスマブ）、Ｎｕｍａｘ（モタビズマブ）、ＡＢＴｈｒａｘ（ラキシバクマブ）、Ｂｅｎｌｙｓｔａ）（ベリムマブ）、Ｙｅｒｖｏｙ（イピリムマブ）、Ａｄｃｅトリス（ブレンツキシマブベドチン）、Ｐｅｒｊｅｔａ（ペルツズマブ）、Ｋａｄｃｙｌａ（Ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン）、及びＧａｚｙｖａ（オビヌツズマブ）が含まれる。抗体－薬物複合体も含まれる。
第２の薬剤は、非薬物治療である治療剤であってもよい。例えば、第２の治療剤は、腫瘍組織の放射線療法、凍結療法、温熱療法、及び／又は外科的切除である。
第２の薬剤は、チェックポイント阻害剤であってもよい。一実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、阻害抗体（例えば、モノクローナル抗体などの単一特異性抗体）である。抗体は、例えば、ヒト化又は完全にヒトであり得る。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、融合タンパク質、例えば、Ｆｃ受容体融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、チェックポイントタンパク質と相互作用する、抗体などの薬剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、チェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する、抗体などの薬剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、ＣＴＬＡ－４（例えば、イピリムマブ／ヤーボイ又はトレメリムマブなどの抗ＣＴＬＡ４抗体）の阻害剤（例えば、阻害抗体又は小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤、ＰＤ－１（例えば、ニボルマブ／Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）；ペムブロリズマブ／Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）；ピジリズマブ／ＣＴ－０１１）の阻害剤（例えば、阻害抗体又は小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、ＰＤＬ１（例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ／ＲＧ７４４６；ＭＥＤＩ４７３６；ＭＳＢ００１０７１８Ｃ；ＢＭＳ ９３６５５９）の阻害剤（例えば、阻害抗体又は小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、ＰＤＬ２（例えば、ＡＭＰ ２２４などのＰＤＬ２／Ｉｇ融合タンパク質）の阻害剤（例えば、阻害抗体又はＦｃ融合若しくは小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、Ｂ７－Ｈ３（例えば、ＭＧＡ２７１）、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーリガンド、又はこれらの組み合わせの阻害剤（例えば、阻害抗体又は小分子阻害剤）である。
本明細書に記載される組み合わせの実施形態のいずれにおいても、第１及び第２の治療剤は、同時に又は逐次的に、いずれかの順序で投与される。第１の治療剤は、第２の治療剤の直前、直後、最大１時間、最大２時間、最大３時間、最大４時間、最大５時間、最大６時間、最大７時間、最大８時間、最大９時間、最大１０時間、最大１１時間、最大１２時間、最大１３時間、１４時間、最大１６時間、最大１７時間、最大１８時間、最大１９時間、最大２０時間、最大２１時間、最大２２時間、最大２３時間、最大２４時間、又は最大１～７、１～１４、１～２１、若しくは１～３０日前又は後に投与され得る。
薬学的組成物
本発明の化合物は、好ましくは、インビボでの投与に好適な生物学的に適合した形態で、哺乳動物、好ましくはヒトに投与するための薬学的組成物に製剤化される。したがって、一態様では、本発明は、好適な希釈剤、担体、又は賦形剤と混合された本発明の化合物を含む薬学的組成物を提供する。
本発明の化合物は、遊離塩基の形態で、塩、溶媒和物の形態で、及びプロドラッグとして使用されてもよい。すべての形態は、本発明の範囲内である。本発明の方法に従って、当業者によって理解されるように、記載される化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグは、選択された投与経路に応じて様々な形態で患者に投与され得る。本発明の化合物は、例えば、経口、非経口、頬側、舌下、鼻腔、直腸、パッチ、ポンプ、又は経皮投与により投与されてもよく、薬学的組成物はそれに応じて製剤化される。非経口投与には、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、鼻腔、肺内、くも膜下腔内、直腸、及び局所様式の投与が含まれる。非経口投与は、選択された期間にわたる連続注入によるものであってもよい。
本発明の化合物は、例えば、不活性希釈剤又は同化性可食担体とともに経口投与することができるか、又は硬質若しくは軟質シェルゼラチンカプセルに封入することができるか、又は錠剤に圧縮することができるか、又は食事の食べ物とともに直接組み込むことができる。経口治療投与のために、本発明の化合物は、賦形剤とともに組み込まれてもよく、消化可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、及びウエハースの形態で使用されてもよい。本発明の化合物はまた、非経口的に投与されてもよい。本発明の化合物の溶液は、界面活性剤と好適に混合された水中で調製することができる。これらの調製物は、通常の保存条件及び使用条件下で、微生物の成長を防止するための保存剤を含んでもよい。好適な製剤の選択及び調製のための従来の手順及び成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２００３，２０ｔｈ ｅｄ．）及び１９９９年に出版されたＴｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ ２４ ＮＦ１９）に記載されている。注射可能用途に好適な薬学的形態には、注射可能な滅菌溶液又は分散液の即時調製のための滅菌水溶液又は分散液及び滅菌粉末が含まれる。すべての場合で、形態は減菌でなければならず、シリンジを介して容易に投与され得る程度に流体でなければならない。鼻腔投与用の組成物は、エアロゾル、ドロップ、ゲル、及び粉末として好都合に製剤化され得る。エアロゾル製剤は、典型的には、生理学的に許容される水性又は非水性溶媒中の活性物質の溶液又は微細懸濁液を含み、通常、噴霧装置とともに使用するためカートリッジ又はリフィルの形態をとることができる密閉容器内に滅菌形態で、単回又は複数回投与量で提供される。あるいは、密封容器は、使用後の廃棄を意図した、計量弁が取り付けられた単回用量の鼻腔吸入器又はエアロゾルディスペンサーなどの単一分配装置であってもよい。剤形がエアロゾルディスペンサーを含む場合、それは、圧縮空気などの圧縮ガス又は有機推進剤であり得る推進剤を含む。エアロゾル剤形は、ポンプ噴霧器の形態をとることもできる。頬側又は舌下投与に好適な組成物には、有効成分が、担体とともに製剤化される、錠剤、ロゼンジ、及びトローチ（ｐａｓｔｉｌｌｅｓ）が含まれる。直腸投与用の組成物は、好都合に、従来の坐剤基剤を含む坐剤の形態である。本明細書に記載される化合物は、例えば、腫瘍内注射として腫瘍内に投与されてもよい。腫瘍内注射は、腫瘍血管への直接注射であり、個別の固形の接近可能な腫瘍に対して特に企図される。局所、領域、又は全身投与も適切であり得る。本明細書に記載される化合物は、例えば、およそ１ｃｍ間隔で間隔をあけて、腫瘍に注射又は複数回注射を投与することにより有利に接触させることができる。外科的介入の場合、本発明は、手術不能の腫瘍を切除に供するためなど、手術前に使用することができる。連続投与はまた、適切な場合、例えば、カテーテルを腫瘍又は腫瘍血管に埋め込むことにより適用され得る。
本発明の化合物は、本明細書に記述されるように、動物、例えば、ヒトに、単独で又は薬学的に許容される担体と組み合わせて投与され得、その比率は、化合物の溶解度及び化学的性質、選択された投与経路、並びに標準的な薬務によって決定される。
投与量
本発明の化合物、及び／又は本発明の化合物を含む組成物の投与量は、化合物の薬力学的特性；投与の様式；レシピエントの年齢、健康、及び体重；症状の性質及び程度；治療の頻度、及びもしあれば併用治療の種類；並びに治療される動物における化合物のクリアランス率などの多くの要因に応じて変化し得る。当業者は、上記の要因に基づいて適切な投与量を決定することができる。本発明の化合物は、最初に好適な投与量で投与されてもよく、この量を、臨床応答に応じて、必要次第で調整してもよい。概して、本発明の化合物が、例えば、０．０５ｍｇ～３０００ｍｇの毎日用量でヒトに投与される場合、満足な結果を得ることができる。０．０５ｍｇから３０００ｍｇの間の１日用量でヒトに投与される場合、用量範囲には、例えば、１０～１０００ｍｇが含まれる。
あるいは、患者の体重を使用して投与量を計算することができる。例えば、患者に投与される化合物又はその薬学的組成物の用量は、０．１～１００ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。
以下のスキーム及び本明細書の他の箇所で使用される定義は、以下である：
Figure 0007675182000187
Figure 0007675182000188
材料
特に明記しない限り、すべての材料は、商業的供給者から入手し、更に精製せずに使用した。空気又は湿気に敏感な試薬が関与するすべての反応は、窒素雰囲気下で行った。
表１Ｃは、本明細書に記載の方法を使用して調製した本発明の化合物を列挙する。
Figure 0007675182000189
Figure 0007675182000190
Figure 0007675182000191
Figure 0007675182000192
Figure 0007675182000193
材料
特に明記しない限り、すべての材料は、商業的供給者から入手し、更に精製せずに使用した。空気又は湿気に敏感な試薬が関与するすべての反応は、窒素雰囲気下で行った。
実施例１．中間体の調製
中間体１．２，３－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサチエピン－８－カルボン酸 １，１－ジオキシド
Figure 0007675182000194
 ステップ１：４－ブロモ－２－メルカプト安息香酸メチルの調製
ＤＭＦ（１Ｌ）中の４－ブロモ－２－フルオロ－安息香酸メチル（１００ｇ、４２９．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、硫化ナトリウム（３３．４９ｇ、４２９．１ｍｍｏｌ、１８．０ｍＬ）を加え、混合物を３０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（６０００ｍＬ）に注ぎ入れた後、ｐＨを２ＮのＨＣｌで約３に調整した。混合物をＭＴＢＥ（３０００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、黄色油状の４－ブロモ－２－メルカプト安息香酸メチル（１０３ｇ、粗）を得て、これを更に精製せずに次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ＝７．９１（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．８３－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．４０（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
ステップ２：（４－ブロモ－２－メルカプトフェニル）メタノールの調製
ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の４－ブロモ－２－メルカプト安息香酸メチル（１０３ｇ、４１６．８２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＡｌＨ４（１５．８２ｇ、４１６．８２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を１ＮのＨＣｌ（２０００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２０００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、黄色油状の（４－ブロモ－２－メルカプトフェニル）メタノール（８８ｇ、粗）を得て、これを更に精製せずに次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ＝７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，２Ｈ），５．５６－５．３６（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ
ステップ３：（４－ブロモ－２－（ビニルチオ）フェニル）メタノール及び（４－ブロモ－２－（（２－ブロモエチル）チオ）フェニル）メタノールの調製
ＤＭＦ（１７００ｍＬ）中の（４－ブロモ－２－メルカプトフェニル）メタノール（８５ｇ、３８７．９５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１６０．９ｇ、１．１６ｍｏｌ）及び１，２－ジブロモエタン（２１８．６ｇ、１．１６ｍｏｌ、８７．８ｍＬ）を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。次に、混合物を７０℃で更に２４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０Ｌ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３０００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機物をブライン（４０００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１から５／１）により精製した。画分を真空濃縮して、黄色油状の（４－ブロモ－２－（ビニルチオ）フェニル）メタノール（３３．５ｇ、１３６．６６ｍｍｏｌ、収率３５％）及び（４－ブロモ－２－（（２－ブロモエチル）チオ）フェニル）メタノール（１０ｇ、３０．６７ｍｍｏｌ、収率８％）を得た。
（４－ブロモ－２－（ビニルチオ）フェニル）メタノール：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２ Ｈｚ，１Ｈ），６．４９－６．４２（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．
（４－ブロモ－２－（（２－ブロモエチル）チオ）フェニル）メタノール：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２ Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），３．４１－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．２３（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ４：（４－ブロモ－２－（ビニルスルホニル）フェニル）メタノールの調製
ＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３５０ｍＬ）中の（４－ブロモ－２－（ビニルチオ）フェニル）メタノール（３５．５ｇ、１４４．８２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（１３３．５４ｇ、２１７．２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。水（１５００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、黄色固体状の（４－ブロモ－２－ビニルスルホニル－フェニル）メタノール
（３８．５ｇ、粗）を得て、これを更に精製せずに次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ＝７．９８－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．７７－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．４３－６．３９（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．６２－５．５９（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ
ステップ５：８－ブロモ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサチエピン１，１－ジオキシドの調製
ＤＭＦ（１０００ｍＬ）中の（４－ブロモ－２－ビニルスルホニル－フェニル）メタノール（３８．５ｇ、１３８．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（１１．１１ｇ、２７７．８４ｍｍｏｌ、純度６０％）を、Ｎ２下０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２Ｌ）に注ぎ入れ、ＥＡ（２０００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１から５：１）により精製し、真空濃縮して、白色固体状の８－ブロモ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサチエピン１，１－ジオキシド（２６．５ｇ、９５．６２ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ＝７．９９（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．２０－４．１７（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．６６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ
ステップ６：２，３－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサチエピン－８－カルボン酸 １，１－ジオキシド（中間体１）の調製
ＤＭＳＯ（９０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（９ｍＬ）中の８－ブロモ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサチエピン １，１－ジオキシド（８．８ｇ、３１．７５ｍｍｏｌ）の混合物に、１，３－ビス（ビシクロヘキシルホスフィノ）プロパンビス（テトラフルオロボレート）（３．８９ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６．５８ｇ、４７．６３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（７１２．９０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＣＯで３回パージした後、ＣＯ（１５ｐｓｉ）下１００℃で４時間撹拌した。水（３０００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出した後、有機相を廃棄した。水層を１ＮのＨＣｌでｐＨ約３に調整した。次に、混合物をＥＡ（５００ｍＬ＊５）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗物質をＭＴＢＥ（２０ｍＬ＊２）により洗浄した後、濾過し、濾過ケーキを蒸発乾固させて、白色固体状の２，３－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサチエピン－８－カルボン酸１，１－ジオキシド（１５ｇ、６１．９２ｍｍｏｌ、収率６５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２０－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．７０（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．２３－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．６６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
中間体２．３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサチエピノ［６，５－ｂ］ピリジン－８－カルボン酸１，１－ジオキシド
Figure 0007675182000195
 ステップ１：５－ブロモ－３－メルカプトピコリン酸メチルの調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－フルオロ－ピリジン－２－カルボン酸メチル（１ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の溶液にＮａ２Ｓ（３３３．４９ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。同じバッチの３つを合わせ、一緒に精製した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝５に調整した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、褐色油状の５－ブロモ－３－メルカプトピコリン酸メチル（３．３ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４７．８／２４９．８
ステップ２：（５－ブロモ－３－メルカプトピリジン－２－イル）メタノールの調製
ＴＨＦ（３３ｍＬ）中の５－ブロモ－３－メルカプトピコリン酸メチル（３．３ｇ、１３．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（５０４．８ｍｇ、１３．３０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝６に調節した。次に、混合物をＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、褐色油状の（５－ブロモ－３－メルカプトピリジン－２－イル）メタノール（１．６６ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１９．８／２２１．８．
ステップ３：（５－ブロモ－３－（ビニルチオ）ピリジン－２－イル）メタノールの調製
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（５－ブロモ－３－メルカプトピリジン－２－イル）メタノール（１．６６ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．１３ｇ、２２．６３ｍｍｏｌ）及び１，２－ジブロモエタン（７．０８ｇ、３７．７１ｍｍｏｌ、２．８５ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０から１００％の酢酸エチル／石油エーテルの溶出液）により精製した。溶出液を濃縮、褐色油状の（５－ブロモ－３－（ビニルチオ）ピリジン－２－イル）メタノール（６００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、収率３２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４５．９／２４７．９．
１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５３（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８１－６．７４（ｍ，１Ｈ），５．６４－５．５１（ｍ，２Ｈ），５．３２－５．２９（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ４：（５－ブロモ－３－（ビニルスルフィニル）ピリジン－２－イル）メタノールの調製
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の（５－ブロモ－３－（ビニルチオ）ピリジン－２－イル）メタノール（６００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（６ｍＬ）中のＯｘｏｎｅ（登録商標）（８２４．２７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を０℃で緩徐に加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（３０ｍＬ）によりクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０から１００％の酢酸エチル／石油エーテルの溶出液）により精製した。溶出液を濃縮して、無色油状の（５－ブロモ－３－（ビニルスルフィニル）ピリジン－２－イル）メタノール（５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、収率７８．２５％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．７４（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．０９－６．０２（ｍ，２Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．６６（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ５：８－ブロモ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサチエピノ［６，５－ｂ］ピリジン １－オキシドの調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（５－ブロモ－３－（ビニルスルフィニル）ピリジン－２－イル）メタノール（５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１５２．５９ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）によりクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０から１０％の酢酸エチル／石油エーテルの溶出液）により精製した。溶出液を濃縮して、無色油状の８－ブロモ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサチエピノ［６，５－ｂ］ピリジン１－オキシド（３５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．７５（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．９１－４．７４（ｍ，２Ｈ），４．４３－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．４４（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ６：３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサチエピノ［６，５－ｂ］ピリジン－８－カルボン酸 １－オキシドの調製
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）及び水（１２０．２７ｍｇ、６．６８ｍｍｏｌ、１２０．２７ｕＬ）中の８－ブロモ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサチエピノ［６，５－ｂ］ピリジン１－オキシド（３５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３－ビス（ビシクロヘキシルホスフィノ）プロパンビス（テトラフルオロボレート）（８１．７５ｍｇ、１３３．５２μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７６．８２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（２９．９８ｍｇ、１３３．５２μｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、ＣＯで３回パージした。混合物を、ＣＯ（１５ｐｓｉ）雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）により洗浄した。次に、濾液を、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝６に調整した。濾得を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＦＡ条件）により精製した。溶出液を濃縮してＡＣＮを除去し、凍結乾燥させて、白色固体状の３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサチエピノ［６，５－ｂ］ピリジン－８－カルボン酸 １－オキシド（７０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ、収率２０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２７．９．
１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．０３（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．０１－４．８８（ｍ，２Ｈ），４．４３－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ７：３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサチエピノ［６，５－ｂ］ピリジン－８－カルボン酸１，１－ジオキシド（中間体２）の調製
ＭｅＯＨ（０．７ｍＬ）中の３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサチエピノ［６，５－ｂ］ピリジン－８－カルボン酸 １－オキシド（７０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．７ｍＬ）中のＯｘｏｎｅ（登録商標）（２８４．０７ｍｇ、４６２．０７μｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を濾過した。濾過ケーキをＭｅＯＨ（５ｍＬ）により洗浄した。次に、濾液を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液によりクエンチした。次に、溶液を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＦＡ条件）により精製した。溶出液を濃縮してＡＣＮを除去し、凍結乾燥させて、白色固体状の３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサチエピノ［６，５－ｂ］ピリジン－８－カルボン酸１，１－ジオキシド（３６ｍｇ、１３６．１６μｍｏｌ、収率４４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４３．９．
中間体３．３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボン酸 ５，５－ジオキシド
Figure 0007675182000196
 ステップ１：３－クロロスルホニル－４－ヒドロキシ－安息香酸の調製
ＨＳＯ３Ｃｌ（３１ｍＬ）の溶液に、４－ヒドロキシ安息香酸（５．５ｇ、３９．８２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物に、氷水（３００ｍＬ）を緩徐に滴加した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、残留物を得た。粗生成物は、ＰＥ（３０ｍＬ）により２０℃で３０分間研和して、白色固体状の３－クロロスルホニル－４－ヒドロキシ－安息香酸（４．５ｇ、１３．７２ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．０９－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．７５（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．８１（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ２：４－ヒドロキシ－３－メルカプト安息香酸の調製
トルエン（２０ｍＬ）中の３－クロロスルホニル－４－ヒドロキシ－安息香酸（１ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（３．８８ｇ、１４．７９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を９０℃で２時間撹拌した。１０％のＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）を加えて、反応をクエンチした。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。水相を、１ＮのＨＣｌでｐＨ２に調整した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、黄色油状の４－ヒドロキシ－３－メルカプト安息香酸（０．６２ｇ、３．６４ｍｍｏｌ、収率８６．２１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．３４（ｓ，１Ｈ），７．８９－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．５２（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．８３（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ３：４－ヒドロキシ－３－メルカプト安息香酸メチルの調製
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－３－メルカプト安息香酸（０．６ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（３５２．８４ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、１９１．７６ｕＬ、純度９８％）を滴加した。混合物を７０℃で４０時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加えて、反応をクエンチした。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、白色固体状の４－ヒドロキシ－３－メルカプト安息香酸（０．６ｇ、粗）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．３０（ｓ，１Ｈ），８．０７－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．７１（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９５（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．７８（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ４：３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボン酸メチルの調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－３－メルカプト安息香酸メチル（０．１ｇ、５４２．８５μｍｏｌ、１等量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８８４．３６ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を加え、１，３－ジブロモプロパン（１０９．６ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ、５５ｕＬ）を滴加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加えて、反応をクエンチした。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製し、溶出液を真空濃縮して、黄色油状の３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボン酸メチル（６５ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、収率５１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２５．１．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．０９－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．０３－６．９４（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．８４（ｍ，３Ｈ），３．１０－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．２２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ５：３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボン酸メチル５，５－ジオキシドの調製
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾオキサチエピン－７－カルボン酸メチル（６０ｍｇ、２６７．５３μｍｏｌ）の混合物に、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（４９３．４０ｍｇ、８０２．５８μｍｏｌ）を加えた後、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。飽和Ｎａ２ＳＯ３（３０ｍＬ）を加えて、反応をクエンチした。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、黄色油状の３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボン酸メチル５，５－ジオキシド（６６ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．７３－８．６０（ｍ，１Ｈ），８．３２－８．１６（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２３（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．９１（ｍ，３Ｈ），３．４８－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．４１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ６：３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボン酸 ５，５－ジオキシド（中間体３）の調製
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボン酸メチル５，５－ジオキシド（６５ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（３０．４４ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）を滴加した後、混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応物を真空濃縮して、残留物を得た。残留物をＥＡ（１０ｍＬ）及び１ＮのＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）で分配した。水層を１ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ１に調整し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を真空濃縮して、黄色固体状の３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチエピン－７－カルボン酸５，５－ジオキシド（６０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝２６５．２．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．４２－８．３０（ｍ，１Ｈ），８．２１－８．１０（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．２９（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．２２（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．２２（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
中間体４．６－クロロ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサチエピン－８－カルボン酸１，１－ジオキシド
Figure 0007675182000197
 ステップ１：４－ブロモ－２－クロロ－６－フルオロ安息香酸メチルの調製
ＭｅＯＨ（９０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－クロロ－６－フルオロ安息香酸（１０ｇ、３９．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮Ｈ２ＳＯ４（１８．４ｇ、１８７．６０ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）を緩徐に加えた後、混合物を７０℃で８時間撹拌した。混合物を真空濃縮して、一部のＭｅＯＨを除去した後、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、次にＥＡ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、無色油状の４－ブロモ－２－クロロ－６－フルオロ安息香酸メチル（９．２ｇ、粗）を得て、これを次のステップに直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．８７－７．７６（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ２：４－ブロモ－２－クロロ－６－メルカプト安息香酸メチルの調製
ＤＭＦ（７２ｍＬ）中の４－ブロモ－２－クロロ－６－フルオロ安息香酸メチルメチル（７．２ｇ、２６．９２ｍｍｏｌ）の溶液にＮａ２Ｓ（２．１０ｇ、２６．９２ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）で希釈した後、得られた混合物を１ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ３に酸性化し、ＥＡ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、黄色油状の４－ブロモ－２－クロロ－６－メルカプト安息香酸メチル（７ｇ、粗）を得て、粗生成物を次のステップに直接使用した。
ステップ３：（４－ブロモ－２－クロロ－６－メルカプトフェニル）メタノールの調製
ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－クロロ－６－メルカプト安息香酸メチルメチル（９ｇ、３１．９７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＡｌＨ４（１．３３ｇ、３５．１６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｎ、２００ｍＬ）に注ぎ入れた後、ＥＡ（２５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、無色油状の（４－ブロモ－２－クロロ－６－メルカプトフェニル）メタノール（５．８ｇ、粗）を得た。
ステップ４：（４－ブロモ－２－クロロ－６－（ビニルチオ）フェニル）メタノールの調製
ＤＭＦ（１１０ｍＬ）中の（４－ブロモ－２－クロロ－６－メルカプトフェニル）メタノール（５．７ｇ、２２．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（９．３２ｇ、６７．４４ｍｍｏｌ）及び１，２－ジブロモエタン（２１．１２ｇ、１１２．４１ｍｍｏｌ、８．５ｍＬ）を加えた後、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１から１：１、ＳｉＯ２）により精製して、溶出物を蒸発させて、無色油状の（４－ブロモ－２－クロロ－６－（ビニルチオ）フェニル）メタノール（２．７ｇ、９．６６ｍｍｏｌ、収率４３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６５（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．７８－６．７１（ｍ，１Ｈ），５．６１－５．５２（ｍ，２Ｈ），５．２５－５．２３（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ
ステップ５：３－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）－５－（ビニルチオ）安息香酸メチルの調製
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＴＥＡ（１０ｍＬ）中の（４－ブロモ－２－クロロ－６－（ビニルチオ）フェニル）メタノール（１０００ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８０．３０ｍｇ、３５７．６８μｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（３４１ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を脱気し、ＣＯ（１５ｐｓｉ）で３回脱気し、次に混合物を、ＣＯ（１５ｐｓｉ）雰囲気下、７０℃で８時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１から５／１）により精製した。画分を真空濃縮して、白色固体状の３－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）－５－（ビニルチオ）安息香酸（６５０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、収率６６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．８３（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．７４－６．６７（ｍ，１Ｈ），５．６２－５．５１（ｍ，２Ｈ），５．３６－５．３３（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
ステップ６：３－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）－５－（ビニルスルホニル）安息香酸メチルの調製
Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）－５－（ビニルチオ）安息香酸メチル（５００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（３．５６ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈した後、ＥＡ（２５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機溶液を飽和Ｎａ２ＳＯ３（１５０ｍＬ×２）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、黄色油状の３－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）－５－ビニルスルホニル－安息香酸メチル（５６０ｍｇ、粗）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３．０
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．４２（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．４７－６．３１（ｍ，２Ｈ），５．５２－５．４９（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ７：６－クロロ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサチエピン－８－カルボン酸 １，１－ジオキシド（中間体４）の調製
ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の３－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）－５－ビニルスルホニル－安息香酸メチル（５６０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（１５４．０９ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈した後、２５℃で１５分撹拌し、得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ２に酸性化し、得られた溶液をＥＡ（１５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、白色固体状の６－クロロ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサチエピン－８－カルボン酸１，１－ジオキシド（３００ｍｇ、粗）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１３．９１－１３．８４（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．２３－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．７７－３．７４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
中間体５：６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサチエピン－８－カルボン酸１，１－ジオキシド
Figure 0007675182000198
 ステップ１：４－ブロモ－２－フルオロ－６－（（４－メトキシベンジル）チオ）安息香酸メチルの調製
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－安息香酸メチル（５ｇ、１９．９２ｍｍｏｌ）及び（４－メトキシフェニル）メタンチオール（３．０７ｇ、１９．９２ｍｍｏｌ、２．７７ｍＬ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１２．９８ｇ、３９．８４ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、黄色油状の４－ブロモ－２－フルオロ－６－（（４－メトキシベンジル）チオ）安息香酸メチル（９ｇ、粗）を得て、これを次のステップに直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．５４－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９０－６．８７（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７３－３．７２（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ２：４－ブロモ－２－フルオロ－６－メルカプト安息香酸メチルの調製
ＴＦＡ（１３８．６０ｇ、１．２２ｍｏｌ、９０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロ－６－（（４－メトキシベンジル）チオ）安息香酸メチル（９ｇ、２３．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で２時間撹拌した。混合物を蒸発させた後、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ７に中和した。次に、混合物をＥＡ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離させ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機相を真空濃縮し、黄色油状の４－ブロモ－２－フルオロ－６－メルカプト安息香酸メチル（６ｇ、粗）を得て、これを次のステップに直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．７７－７．６１（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ３：（４－ブロモ－２－フルオロ－６－メルカプトフェニル）メタノールの調製
ＴＨＦ（３４ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロ－６－メルカプト安息香酸メチル（３．４ｇ、１２．８３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＡｌＨ４（５３５．５ｍｇ、１４．１１ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離させ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、黄色油状の（４－ブロモ－２－フルオロ－６－メルカプトフェニル）メタノール（３ｇ、粗）を得て、これを次のステップに直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．２４（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，２Ｈ）
ステップ４：（４－ブロモ－２－フルオロ－６－（ビニルチオ）フェニル）メタノールの調製
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の（４－ブロモ－２－フルオロ－６－メルカプトフェニル）メタノール（３ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５．２５ｇ、３７．９６ｍｍｏｌ）の混合物に、１，２－ジブロモエタン（１１．８９ｇ、６３．２７ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を２５℃で１５時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１、ＳｉＯ２）により精製し、溶出液を蒸発させて、無色油状の（４－ブロモ－２－フルオロ－６－（ビニルチオ）フェニル）メタノール（１．６ｇ、６．０８ｍｍｏｌ、収率４８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．４７－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２９（ｍ，１Ｈ），６．７７－６．７０（ｍ，１Ｈ），５．５９－５．５２（ｍ，２Ｈ），５．２２－５．２０（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．４６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ
ステップ５：（４－ブロモ－２－フルオロ－６－（ビニルスルフィニル）フェニル）メタノールの調製
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の（４－ブロモ－２－フルオロ－６－（ビニルチオ）フェニル）メタノール（８００ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の混合物に、ｍ－ＣＰＢＡ（６７８．９８ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ、純度８５％）を０℃で加えた後、混合物を２５℃で１時間撹拌した。飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２０ｍＬ）を０℃で加えることにより、反応混合物をクエンチした後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン１００ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１から１／１）により精製した。画分を真空濃縮して、黄色固体状の（４－ブロモ－２－フルオロ－６－（ビニルスルフィニル）フェニル）メタノール（６９０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［７９ＢｒＭ＋Ｈ］＋＝２７８．９
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．７４－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．０５－５．９２（ｍ，２Ｈ），５．８５－５．８２（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．５８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ
ステップ６：８－ブロモ－６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサチエピン １－オキシドの調製
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の（４－ブロモ－２－フルオロ－６－（ビニルスルフィニル）フェニル）メタノール（６５０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（１８６．３ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で加えた後、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液５０ｍＬでクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１から１／１）により精製し、溶出液を減圧濃縮して、白色固体状の８－ブロモ－６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサチエピン１－オキシド（３５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、収率５４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７９（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．３５（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１４．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．３４（ｍ，３Ｈ），３．４７－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．２１（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ７：６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサチエピン－８－カルボン酸１－オキシドの調製
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の８－ブロモ－６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサチエピン １－オキシド（３２０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１２．８７ｍｇ、５７．３２μｍｏｌ）、及びビシクロヘキシル（３－ビシクロヘキシルホスファニウムイルプロピル）ホスホニウム；ジテトラフルオロボレート（７０．１９ｍｇ、１１４．６４μｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（４７５．３３ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を、ＣＯ（１５ｐｓｉ）下、１００℃で４時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。水層をＨＣｌ溶液（２Ｍ）によりｐＨ＝３に酸性化し、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、白色固体状の６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサチエピン－８－カルボン酸１－オキシド（２１０ｍｇ、粗）を得て、これを次のステップに直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４４．９
ステップ８：６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサチエピン－８－カルボン酸 １，１－ジオキシド（中間体５）の調製
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサチエピン－８－カルボン酸 １－オキシド（２１０．００ｍｇ、８５９．８１μｍｏｌ）の混合物に、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（６３４．３０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した後、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、白色固体状の６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサチエピン－８－カルボン酸１，１－ジオキシド（２２０ｍｇ、粗）を得て、これを次のステップに直接使用した。
中間体６及び７．（Ｒ）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサチエピン－８－カルボン酸１，１－ジオキシド及び（Ｓ）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサチエピン－８－カルボン酸１，１－ジオキシド
Figure 0007675182000199
 ステップ１：８－ブロモ－２－メチル－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサチエピン １，１－ジオキシドの調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の８－ブロモ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサチエピン１，１－ジオキシド（３８０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、６４１．０３ｕＬ）の溶液に、ＮａＨ（６５．８２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次に、ＭｅＩ（２３３．５５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１０２．４３ｕＬ）を０℃で緩徐に加えた。混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＦＡ条件）により精製した。溶出液を濃縮してＭｅＣＮを除去し、凍結乾燥させて、白色固体状の８－ブロモ－２－メチル－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサチエピン１，１－ジオキシド（１００ｍｇ、３０９．１１μｍｏｌ、収率２３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１．０／２９２．９
１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．９９（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．２７－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．００－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６２（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ２：２－メチル－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサチエピン－８－カルボン酸１，１－ジオキシドの調製
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０．９５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、３１μＬ）中の８－ブロモ－２－メチル－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサチエピン １，１－ジオキシド（１００ｍｇ、３４３．４５μｍｏｌ）の溶液に、１，３－ビス（ビシクロヘキシルホスフィノ）プロパンビス（テトラフルオロボレート）（２１．０３ｍｇ、３４．３５μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７１．２０ｍｇ、５１５．１８μｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（７．７１ｍｇ、３４．３５μｍｏｌ）を加えた。フラスコを脱気し、ＣＯで３回パージした。混合物を、ＣＯ（１５ｐｓｉ）雰囲気下、１００℃で４時間撹拌した。混合物を濾過し、ＥＡ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）により洗浄した。次に、混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を廃棄した。水相を、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝６に調整した。次に、水相をＥＡ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ×２）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白色固体状の２－メチル－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサチエピン－８－カルボン酸１，１－ジオキシド（８０ｍｇ、０．２９０ｍｏｌ、収率８５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５６．９．
１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．４４（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．２２－８．１９（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．２９－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６０（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ３：（Ｒ）－２－メチル－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサチエピン－８－カルボン酸 １，１－ジオキシド（中間体６）及び（Ｓ）－２－メチル－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサチエピン－８－カルボン酸１，１－ジオキシド（中間体７）の調製
ラセミ２－メチル－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサチエピン－８－カルボン酸１，１－ジオキシドを、ＳＦＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧ（２５０×３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭＥＯＨ］；Ｂ％：３０％から３０％，３．０；８５分）により分離させた。溶出液を濃縮して、大部分の溶媒を除去し、ＦＡでｐＨ＝６に調整した。次に、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白色固体状の（Ｒ）－２－メチル－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサチエピン－８－カルボン酸１，１－ジオキシド（３５ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、収率４４％）及び白色固体状の（Ｓ）－２－メチル－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサチエピン－８－カルボン酸１，１－ジオキシド（４０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、収率５０．００％）を得た。立体化学を任意に割り当てた。
（Ｒ）－２－メチル－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサチエピン－８－カルボン酸 １，１－ジオキシド（中間体６）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝２７９．１．
キラルＳＦＣ：ＩＧ－３＿５ＣＭ＿ＭＥＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ＭＬ＿Ｔ３５．Ｍ；Ｒｔ＝１．７２９分．
（Ｓ）－２－メチル－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサチエピン－８－カルボン酸 １，１－ジオキシド（中間体７）：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝２７９．１．
キラルＳＦＣ：ＩＧ－３＿５ＣＭ＿ＭＥＯＨ（ＤＥＡ）＿５＿４０＿３ＭＬ＿Ｔ３５．Ｍ；Ｒｔ＝１．８９７分．
中間体８．６，７，８，９－テトラヒドロチエピノ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸５，５－ジオキシド
Figure 0007675182000200
 ステップ１：２－ブロモ－５－クロロ－ピリジン－３－チオールの調製
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－クロロ－３－フルオロ－ピリジン（１．３ｇ、６．１８ｍｍｏｌ、１等量）の混合物に、Ｎａ２Ｓ（４８２．１４ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ、２５９．２２μＬ）を、Ｎ２下２５℃で一度に加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物にＨＣｌ水溶液（２Ｍ）を加えてｐＨ＝３に調整した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、黄色固体状の２－ブロモ－５－クロロ－ピリジン－３－チオール（１．２ｇ、５．３５ｍｍｏｌ、収率８６．５２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［７９ＢｒＭ＋Ｈ］＋＝２２５．８．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．３３－８．２３（ｍ，１Ｈ），８．１７－８．０８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ２：２－ブロモ－３－（ブト－３－エン－１－イルチオ）－５－クロロピリジンの調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－クロロ－ピリジン－３－チオール（１．２ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）及びブト－３－エン－１－オール（３８５．４１ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ、４５９．９１μＬ）の混合物に、ＰＰｈ３（２．１０ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）、続いてＤＥＡＤ（１．４０ｇ、８．０２ｍｍｏｌ、１．４６ｍＬ）を、Ｎ２下０℃で滴加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製した。溶出液を濃縮して、黄色油状の２－ブロモ－３－（ブト－３－エン－１－イルチオ）－５－クロロピリジン（１．２ｇ、４．３１ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［７９ＢｒＭ＋Ｈ］＋＝２７７．９．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．０５－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，１Ｈ），５．８８－５．７３（ｍ，１Ｈ），５．１６－５．０１（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．３５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ３：３－（ブト－３－エン－１－イルチオ）－５－クロロ－２－ビニルピリジンの調製
ジオキサン（１２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の２－ブロモ－３－（ブト－３－エン－１－イルチオ）－５－クロロピリジン（８６０ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１．２４ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（２０１．１９ｍｇ、３０８．６９μｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１．９７ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下８０℃で１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ－ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）により精製した。溶出液を減圧濃縮して、黄色油状の３－（ブト－３－エン－１－イルチオ）－５－クロロ－２－ビニルピリジン（５１０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、収率７３．％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２６．０．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３６（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１９（ｍ，１Ｈ），６．４１－６．３６（ｍ，１Ｈ），５．８９－５．８１（ｍ，１Ｈ），５．５７－５．５３（ｍ，１Ｈ），５．２０－５．０７（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ４：３－クロロ－６，７－ジヒドロチエピノ［３，２－ｂ］ピリジンの調製
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の３－（ブト－３－エン－１－イルチオ）－５－クロロ－２－ビニルピリジン（２５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びベンジリデン－［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）イミダゾリジン－２－イリデン］－ジクロロ－ルテニウム；トリシクロヘキシルホスファン（Ｇｒｕｂｂｓ ＩＩ）（９４．０ｍｇ、０．１１１ｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下２５℃で１６時間撹拌した。溶液を真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ－ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）により精製した。溶出液を減圧濃縮して、黄色油状の３－クロロ－６，７－ジヒドロチエピノ［３，２－ｂ］ピリジン（１１０ｍｇ、５５６．４４μｍｏｌ、収率５０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９８．０．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．４０（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．８１－６．７１（ｍ，１Ｈ），６．３２－６．２６（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．８１（ｍ，２Ｈ）
ステップ５：６，７－ジヒドロチエピノ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸の調製
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の３－クロロ－６，７－ジヒドロチエピノ［３，２－ｂ］ピリジン（５０ｍｇ、０．２５３ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５２．４４ｍｇ、０．３７９ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．８４ｍｇ、１２．６５μｍｏｌ）、１，３－ビス（ビシクロヘキシルホスフィノ）プロパンビス（テトラフルオロボレート）（１５．４９ｍｇ、２５．２９μｍｏｌ）、及びＨ２Ｏ（１００μＬ）の混合物を、ＣＯ（１５ｐｓｉ）下１００℃で４時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を廃棄した。水相をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝３に酸性化し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、白色固体状の６，７－ジヒドロチエピノ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸（２８ｍｇ、１３５．１０μｍｏｌ、収率５３．４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０７．９．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３６（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１９（ｍ，１Ｈ），６．４１－６．３６（ｍ，１Ｈ），５．８９－５．８１（ｍ，１Ｈ），５．５７－５．５３（ｍ，１Ｈ），５．２０－５．０７（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ６：６，７，８，９－テトラヒドロチエピノ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸の調製
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の６，７－ジヒドロチエピノ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸（２８ｍｇ、１３５．１０μｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（湿潤、５０ｍｇ、純度１０％）を２５℃で加えた。混合物をＨ２で３回パージし、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下２５℃で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、白色固体状の６，７，８，９－テトラヒドロチエピノ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸（２３ｍｇ、１０９．９１μｍｏｌ、収率８１．２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１０．０．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．８１（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．２３－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．１１－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ７：５，５－ジオキソ－６，７，８，９－テトラヒドロチエピノ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸（中間体８）の調製
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の６，７，８，９－テトラヒドロチエピノ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸（２３ｍｇ、１０９．９１μｍｏｌ）の混合物に、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（６７．５７ｍｇ、１０９．９μｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で４時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝２に酸性化し、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、白色固体状の５，５－ジオキソ－６，７，８，９－テトラヒドロチエピノ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸（１８ｍｇ、７４．６１μｍｏｌ、収率６８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１．９．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．１４（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．１９－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ．
中間体９：４，５－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチエピン－８－カルボン酸 １，１－ジオキシド
Figure 0007675182000201
 ステップ１：（６－ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ボロン酸の調製
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の６－ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン（８ｇ、３７．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬＤＡ（２Ｍ、２２．５３ｍＬ）を、Ｎ２下－７０℃で滴加した。混合物を－７０℃で１時間撹拌した。次に、混合物に、ボロン酸トリイソプロピル（８．４７ｇ、４５．０５ｍｍｏｌ、１０．３６ｍＬ）を－７０℃で加え、混合物を１時間撹拌した。混合物に、Ｈ２ＳＯ４（７．３６ｇ、７５．０８ｍｍｏｌ、４．００ｍＬ）を－７０℃で加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＰＥ／ＭＴＢＥ＝１０／１（５０ｍＬ）により研和した。懸濁液を濾過した。濾過ケーキをポンプ下で乾燥させて、薄黄色固体状の（６－ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ボロン酸（７．３ｇ、２８．４１ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５８－８．５３（ｍ，２Ｈ），８．２８－８．２４（ｍ，１Ｈ），７．９６－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．４６（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ２：６－ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン－２（３Ｈ）－オンの調製
ＥｔＯＨ（７８ｍＬ）中の（６－ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）ボロン酸（６．５ｇ、２５．３０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｈ２Ｏ２（３８．３５ｇ、３３８．２４ｍｍｏｌ、３２．５０ｍＬ）を、Ｎ２下２５℃で滴加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を濾過した。濾過ケーキをＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、褐色固体状の６－ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン－２（３Ｈ）－オン（４．２ｇ、１８．３３ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１４．８，２１６．９．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５３－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－３．８４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ３：２－（４－ブロモ－２－メルカプトフェニル）エタン－１－オールの調製
ＥｔＯＨ（６７ｍＬ）中の６－ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン－２（３Ｈ）－オン（４．２ｇ、１８．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ４（３．４７ｇ、９１．６７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下２５℃で少しずつ加えた。混合物を８０℃で３０分撹拌した。混合物を２５℃に冷却した。混合物にＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を緩徐に加えて、ｐＨ＝２に調整した。混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製した。溶出液を濃縮して、黄色油状の２－（４－ブロモ－２－メルカプトフェニル）エタン－１－オール（３．６ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６１（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），４．９７－４．４９（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５７（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．６９（ｍ，２Ｈ）．
ステップ４：８－ブロモ－４，５－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチエピンの調製
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－２－メルカプトフェニル）エタン－１－オール（５００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（２５７．３７ｍｇ、６．４３ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で少しずつ加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次に、混合物に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のクロロ（ヨード）メタン（４１６．１３ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１７１μＬ）をＮ２下０℃で滴加した。混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製した。溶出液を濃縮して、黄色油状の８－ブロモ－４，５－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチエピン（５０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、収率９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６．２，２４８．０．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６７－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２２（ｍ，１Ｈ），５．００－４．８６（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．１２－３．０９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ５：４，５－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチエピン－８－カルボン酸の調製
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の８－ブロモ－４，５－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチエピン（５０ｍｇ、２０３．９７μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．５８ｍｇ、２０．４０μｍｏｌ）、１，３－ビス（ビシクロヘキシルホスフィノ）プロパンビス（テトラフルオロボレート）（２４．９８ｍｇ、４０．７９μｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（５６．３８ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）の溶液を、真空下で脱気し、ＣＯを数回パージした。混合物をＣＯ（１５ｐｓｉ）下１００℃で２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を廃棄した。水相にＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を加えて、ｐＨ＝３に調整した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、黄色固体状の４，５－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチエピン－８－カルボン酸（４０ｍｇ、１９０．２５μｍｏｌ、収率９３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１１．１．
ステップ６：４，５－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチエピン－８－カルボン酸 １，１－ジオキシド（中間体９）の調製
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４，５－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチエピン－８－カルボン酸（２０ｍｇ、９５．１３μｍｏｌ）の混合物に、ｍＣＰＢＡ（４８．２８ｍｇ、２３７．８１μｍｏｌ、純度８５％）をＮ２下２５℃で少しずつ加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を逆相カラム（ＦＡ）により直接精製した。溶出液を濃縮して、ＭｅＣＮを除去した。水相を凍結乾燥させて、白色固体状の４，５－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチエピン－８－カルボン酸１，１－ジオキシド（２０ｍｇ、８２．５６μｍｏｌ、収率８６．７９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋＝２６０．０．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．３８（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１６－８．１４（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．０１－４．００（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．
中間体１０：４，５－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチエピン－８－カルボン酸 １，１－ジオキシド
Figure 0007675182000202
 ステップ１：４－ブロモ－２－［（４－メトキシフェニル）メチルスルファニル］ベンゾニトリルの調製
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロ－ベンゾニトリル（１０ｇ、５０．００ｍｍｏｌ）及び（４－メトキシフェニル）メタンチオール（７．７１ｇ、５０．００ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（１６．２９ｇ、５０．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０００ｍＬ）に注ぎ入れ、溶液をＥＡ（１０００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体状の４－ブロモ－２－［（４－メトキシフェニル）メチルスルファニル］ベンゾニトリル（１３ｇ、粗）を得た。
ステップ２：［４－ブロモ－２－［（４－メトキシフェニル）メチルスルファニル］フェニル］メタンアミンの調製
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－［（４－メトキシフェニル）メチルスルファニル］ベンゾニトリル（１３ｇ、３８．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．６２ｇ、４２．７８ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を水（１．６２ｇ）及び１５％のＮａＯＨ溶液（２．５ｍＬ）に注ぎ入れ、溶液をＥＡ（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、溶液を濾過し、濾液を濃縮して、黄色油状の［４－ブロモ－２－［（４－メトキシフェニル）メチルスルファニル］フェニル］メタンアミン（１３ｇ、粗）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．４８－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１８（ｍ，３Ｈ），６．８５－６．８２（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．８０－３．７９（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ
ステップ３：［２－［［２－（アミノメチル）－５－ブロモ－フェニル］ジスルファニル］－４－ブロモ－フェニル］メタンアミンの調製
ＴＦＡ（１３０ｍＬ）中の［４－ブロモ－２－［（４－メトキシフェニル）メチルスルファニル］フェニル］メタンアミン（１３ｇ、３８．４３ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＦＡ条件）により精製した。溶液を凍結乾燥させて、白色固体状のアミノメチル）－５－ブロモ－フェニル］ジスルファニル］－４－ブロモ－フェニル］メタンアミン（３．５ｇ、７．２０ｍｍｏｌ、収率１９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［７９ＢｒＭ＋Ｈ］＋＝４３４．８
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．３５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．５５（ｓ，２Ｈ），７．５０－７．３７（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ
ステップ４：８－ブロモ－４，５－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－３－オンの調製
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のアミノメチル）－５－ブロモ－フェニル］ジスルファニル］－４－ブロモ－フェニル］メタンアミン（１ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（２６１．３７ｍｇ、６．９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０℃で２時間撹拌した。次に、溶液に、ＴＥＡ（１１．５２ｍｍｏｌ、１．６０ｍＬ）、２－クロロアセチルクロリド（３１２．１３ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１から０：１）により精製し、溶液を濃縮して、白色固体状の８－ブロモ－４，５－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－３－オン（３００ｍｇ、８７１．２９μｍｏｌ、収率３８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［７９ＢｒＭ＋Ｈ］＋＝２６０．０
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．３７（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ
ステップ５：３－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－８－カルボン酸（中間体１０）の調製
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の８－ブロモ－４，５－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－３－オン（２８０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ビシクロヘキシル（３－ビシクロヘキシルホスファニウムイルプロピル）ホスホニウム；ジテトラフルオロボレート（６６．４１ｍｇ、１０８．４７μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２２４．８８ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２４．３５ｍｇ、１０８．４７μｍｏｌ）、及びＨ２Ｏ（３．９１ｍｇ、２１６．９４μｍｏｌ）を加え、混合物をＣＯ（１５ｐｓｉ）下１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶液をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で抽出し、有機層を廃棄した。次に、水相を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝２に調整し、溶液をＥＡ（５０ｍＬ×５）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体状の３－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－８－カルボン酸（１２０ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ、収率４５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２４．１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１３．０９－１３．０６（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ
ステップ６：１，１，３－トリオキソ－４，５－ジヒドロ－１λ６，４－ベンゾチアゼピン－８－カルボン酸の調製
ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の３－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアゼピン－８－カルボン酸（５０ｍｇ、２２３．９７μｍｏｌ）の溶液にＯｘｏｎｅ（２７５．３７ｍｇ、４４７．９３μｍｏｌ）を加え、混合物を３０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に注ぎ入れ、溶液を濾過し、濾液を濃縮して、白色固体状の１，１，３－トリオキソ－４，５－ジヒドロ－１λ６，４－ベンゾチアゼピン－８－カルボン酸（５７ｍｇ、２２３．３１μｍｏｌ、収率９９．７１％）を得た。
中間体１１．４－（２－メトキシエチル）－３－メチルスルホニル－安息香酸
Figure 0007675182000203
 ステップ１：２－（４－クロロ－２－メチルスルファニル－フェニル）酢酸の調製
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の２－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）酢酸（１ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７６３．３６ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）、及びＤＡＢＣＯ（８９９．２０ｍｇ、８．０２ｍｍｏｌ、８８１．５７ｕＬ）の混合物を、Ｎ２下１４５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ（３００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液をＤＣＭ（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０から０／１）により精製した。溶出液を濃縮し、黄色固体状の２－（４－クロロ－２－メチルスルファニル－フェニル）酢酸（１．５ｇ、粗）を得て、これを次のステップに直接使用した。
ステップ２：２－（４－クロロ－２－メチルスルホニル－フェニル）酢酸の調製
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の２－（４－クロロ－２－メチルスルファニル－フェニル）酢酸（５００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中のｏｘｏｎｅ（４．２６ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（１００ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌した後、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相（０．１％ ＦＡ）により精製した。溶出液を濃縮して、白色固体状の２－（４－クロロ－２－メチルスルホニル－フェニル）酢酸（２００ｍｇ、０．８０４ｍｏｌ、収率３５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．９．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．６２－１２．５４（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ３：２－（４－クロロ－２－メチルスルホニル－フェニル）エタノールの調製
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２－（４－クロロ－２－メチルスルホニル－フェニル）酢酸（２００ｍｇ、８０４．２４μｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３－Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、４０２．１２ｕＬ）の混合物を０℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相（０．１％ ＦＡ）により精製した。溶出液を濃縮して、無色油状の２－（４－クロロ－２－メチルスルホニル－フェニル）エタノール（１８０ｍｇ、７６６．９４μｍｏｌ、収率９６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５．０．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．０６（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ４：４－クロロ－１－（２－メトキシエチル）－２－メチルスルホニル－ベンゼンの調製
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２－（４－クロロ－２－メチルスルホニル－フェニル）エタノール（８０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｇ２Ｏ（２３６．９７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（２４１．９１ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１０６ｕＬ）を加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物を得て、これを逆相（０．１％ ＦＡ）により精製した。溶出液を濃縮して、黄色固体状の４－クロロ－１－（２－メトキシエチル）－２－メチルスルホニル－ベンゼン（６０ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．９．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．０６（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．２９（ｍ，５Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ５：４－（２－メトキシエチル）－３－メチルスルホニル－安息香酸（（中間体１１）の調製
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の４－クロロ－１－（２－メトキシエチル）－２－メチルスルホニル－ベンゼン（６０ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５０．０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、ビシクロヘキシル（３－ビシクロヘキシルホスファニウムイルプロピル）ホスホニウム；ジテトラフルオロボレート（１４．７７ｍｇ、２４．１２μｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（２．７１ｍｇ、１２．０６μｍｏｌ）の混合物を、脱気し、ＣＯで３回パージした。混合物を、ＣＯ（１５ｐｓｉ）雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相（０．１％ ＦＡ）により精製した。溶出液を濃縮して、ＡＣＮを除去し、凍結乾燥させて、白色固体状の４－（２－メトキシエチル）－３－メチルスルホニル－安息香酸（５０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．０．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．７８（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．２８－８．２６（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
中間体１２．４－（２－メトキシエチル）－３－メチルスルホニル－安息香酸
Figure 0007675182000204
 ステップ１：メチル ３－［アリル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルファモイル］－４－ビニル－安息香酸の調製
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３－（アリルスルファモイル）－４－ビニル－安息香酸メチル（１．２ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）（ＦＧ－Ａ４３６６の方法に従って調製）及びＤＭＡＰ（５２．１１ｍｇ、４２６．５５μｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（８６３．２４ｍｇ、８．５３ｍｍｏｌ、１．１９ｍＬ）及びＢｏｃ２Ｏ（１．８６ｇ、８．５３ｍｍｏｌ、１．９６ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。これを水（６０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５０ｍＬ／分で０から５０％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）により精製した。画分を真空濃縮して、黄色油状の３－［アリル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルファモイル］－４－ビニル－安息香酸メチル（１．５ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５０（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．３４－８．１５（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．００（ｍ，１Ｈ），６．０１－５．８６（ｍ，２Ｈ），５．７５－５．６１（ｍ，１Ｈ），５．３９－５．１４（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ２：８－メチルベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン－２，８（３Ｈ）－ジカルボン酸２－（ｔｅｒｔ－ブチル）１，１－ジオキシドの調製
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中のメチル ３－［アリル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルファモイル］－４－ビニル－安息香酸メチル（１．５ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）及びベンジリデン－［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）イミダゾリジン－２－イリデン］－ジクロロ－ルテニウム；トリシクロヘキシルホスファン（３３３．８５ｍｇ、３９３．２４μｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を、Ｎ２雰囲気下２５℃で２時間撹拌した。これを濃縮して、ＤＣＭを除去した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５０ｍＬ／分で０から５０％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）により精製した。画分を真空濃縮して、黄色固体状の８－メチルベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン－２，８（３Ｈ）－ジカルボン酸２－（ｔｅｒｔ－ブチル）１，１－ジオキシド（１．１ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｂｒ７９Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８．０
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．４３（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３２－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．３９－６．１８（ｍ，１Ｈ），４．９５－４．５７（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ３：４，５－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン－２，８（３Ｈ）－ジカルボン酸２－（ｔｅｒｔ－ブチル）８－メチル１，１－ジオキシドの調製
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン－２，８（３Ｈ）－ジカルボン酸２－（ｔｅｒｔ－ブチル）８－メチル１，１－ジオキシド（５００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、純度１０％）の混合物を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物を、Ｈ２雰囲気下２０℃で１６時間撹拌した。これを濾過し、濃縮して、黄色油状の４，５－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン－２，８（３Ｈ）－ジカルボン酸２－（ｔｅｒｔ－ブチル）８－メチル１，１－ジオキシド（４．１ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｂｒ７９Ｍ＋Ｈ］＋＝３００．０
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．２３－８．１１（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．３２－３．１４（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ４：２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－１，１－ジオキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－１λ６，２－ベンゾチアゼピン－８－カルボン酸の調製
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）中の４，５－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン－２，８（３Ｈ）－ジカルボン酸２－（ｔｅｒｔ－ブチル）８－メチル１，１－ジオキシド（２５０ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１１８．０６ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。これを、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）によりｐＨ＝５に調整し、ＥＡ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体状の２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－１，１－ジオキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－１λ６，２－ベンゾチアゼピン－８－カルボン酸（１９０ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５．９
ステップ５：１，１－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１λ６，２－ベンゾチアゼピン－８－カルボン酸（中間体１２）の調製
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ）中の２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－１，１－ジオキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－１λ６，２－ベンゾチアゼピン－８－カルボン酸（１８０ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で２時間で撹拌した。これを濃縮して、ジオキサンを除去し、黄色固体状の１，１－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１λ６，２－ベンゾチアゼピン－８－カルボン酸（１３０ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ、収率８９％、ＨＣｌ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．３１（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０５－８．００（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．５２（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．９１－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．
中間体１３．２－メチル－１，１－ジオキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－１λ６，２－ベンゾチアゼピン－８－カルボン酸
Figure 0007675182000205
 ステップ１：４－ブロモ－３－クロロスルホニル－安息香酸の調製
ＨＳＯ３Ｃｌ（８６．９５ｇ、０．７４６ｍｏｌ、４９．７ｍＬ）中の４－ブロモ安息香酸（１０ｇ、４９．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。反応物を１２０℃で更に１６時間撹拌した。これを氷水（４００ｍＬ）に注ぎ入れた。沈殿物が形成し、混合物を濾過した。濾過したケーキを真空乾燥させて、灰色固体状の４－ブロモ－３－クロロスルホニル－安息香酸（１１ｇ、３６．７２ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｂｒ７９Ｍ＋Ｈ］＋＝３００．０
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１３．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．６０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ２：４－ブロモ－３－クロロスルホニル－安息香酸メチルの調製
ＳＯＣｌ２（４３．６９ｇ、３６７．２５ｍｍｏｌ、２６．６４ｍＬ）中の４－ブロモ－３－クロロスルホニル－安息香酸（１１ｇ、３６．７２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。次に、混合物を濃縮して、ＳＯＣｌ２を除去した。ＭｅＯＨ（１１ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。これを水（６００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色固体状の４－ブロモ－３－クロロスルホニル－安息香酸メチル（１０ｇ、粗）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｂｒ７９Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４．８
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．３１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．７１－８．３１（ｍ，１Ｈ），７．８９－７．６２（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）．
ステップ３：３－（アリルスルファモイル）－４－ブロモ－安息香酸メチルの調製
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の４－ブロモ－３－クロロスルホニル－安息香酸メチル（４ｇ、１２．７６ｍｍｏｌ）及びプロプ－２－エン－１－アミン（１．３１ｇ、１４．０３ｍｍｏｌ、１．７３ｍＬ、ＨＣｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（６．６０ｇ、５１．０３ｍｍｏｌ、８．８９ｍＬ）を０℃で加えた。次に、混合物を２５℃で２時間撹拌した。これを水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１００ｍＬ／分で０から５０％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）により精製した。画分を真空濃縮して、白色固体状の３－（アリルスルファモイル）－４－ブロモ－安息香酸メチル（４．１ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５１－８．４２（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，２Ｈ），５．７７－５．５２（ｍ，１Ｈ），５．１７－５．０６（ｍ，１Ｈ），５．０３－４．９３（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ４：３－（アリルスルファモイル）－４－ビニル－安息香酸メチルの調製
ジオキサン（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）中の３－（アリルスルファモイル）－４－ブロモ－安息香酸メチル（３．１ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）、カリウム；トリフルオロ（ビニル）ボラヌイド（６．２１ｇ、４６．３８ｍｍｏｌ）、ジｔｅｒｔ－ブチル（シクロペンチル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（６０４．６ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（５．９１ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を、Ｎ２雰囲気下６０℃で１６時間撹拌した。これを水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、８０ｍＬ／分で０から５０％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）により精製した。画分を真空濃縮して、白色固体状の３－（アリルスルファモイル）－４－ビニル－安息香酸メチル（１．５ｇ、５．３３ｍｍｏｌ、収率５７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８２．１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．６２（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．２９－８．１１（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．４７（ｍ，１Ｈ），５．９２－５．７７（ｍ，１Ｈ），５．７３－５．５３（ｍ，２Ｈ），５．２２－４．９７（ｍ，２Ｈ），４．８４－４．５７（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．４１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ５：３－［アリル（メチル）スルファモイル］－４－ビニル－安息香酸メチルの調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－（アリルスルファモイル）－４－ビニル－安息香酸メチル（２００ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１９６．５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＩ（２０１．８１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、８８．５μＬ）を加えた。混合物を２０℃で３時間撹拌した。これを水（６０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５０ｍＬ／分で０から５０％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）により精製した。画分を真空濃縮して、黄色油状の３－［アリル（メチル）スルファモイル］－４－ビニル－安息香酸メチル（１９０ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９６．０
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．５６（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．２６－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．５３（ｍ，１Ｈ），５．８８－５．７７（ｍ，１Ｈ），５．７６－５．６４（ｍ，１Ｈ），５．５９－５．５０（ｍ，１Ｈ），５．２７－５．１６（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ６：２－メチル－１，１－ジオキソ－３Ｈ－１λ６，２－ベンゾチアゼピン－８－カルボン酸メチルの調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－［アリル（メチル）スルファモイル］－４－ビニル－安息香酸メチル（１９０ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）及びベンジリデン－［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）イミダゾリジン－２－イリデン］－ジクロロ－ルテニウム；トリシクロヘキシルホスファン（５４．６１ｍｇ、６４．３３μｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を、Ｎ２雰囲気下２５℃で２時間撹拌した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、３０ｍＬ／分で約５０％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出）により精製した。画分を真空濃縮して、白色固体状の２－メチル－１，１－ジオキソ－３Ｈ－１λ６，２－ベンゾチアゼピン－８－カルボン酸メチル（１３０ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６８．０
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．３８（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．２６－８．１０（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２ ｚ，１Ｈ），６．３１－５．９６（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．１７（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ７：メチル ２－メチル－１，１－ジオキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－１λ６，２－ベンゾチアゼピン－８－カルボン酸の調製
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の２－メチル－１，１－ジオキソ－３Ｈ－１λ６，２－ベンゾチアゼピン－８－カルボン酸メチル（１３０ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１３ｍｇ、純度１０％）の混合物を脱気し、Ｈ２で３回パージした。次に、混合物を、Ｈ２雰囲気下２０℃で２時間撹拌した。これを濾過し、濃縮して、白色固体状の２－メチル－１，１－ジオキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－１λ６，２－ベンゾチアゼピン－８－カルボン酸メチル（１１０ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７０．０
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．５６（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．１７－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９２－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．８０（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ８：２－メチル－１，１－ジオキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－１λ６，２－ベンゾチアゼピン－８－カルボン酸（中間体１３）の調製
ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の２－メチル－１，１－ジオキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－１λ６，２－ベンゾチアゼピン－８－カルボン酸メチル（１１０ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６８．５６ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。これを、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）によりＰＨ＝５に調整し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体状の２－メチル－１，１－ジオキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－１λ６，２－ベンゾチアゼピン－８－カルボン酸（８０ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．２７（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．８３－１．７１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
中間体１４．４－（ジフルオロメチル）－３－（メチルスルホニル）安息香酸
Figure 0007675182000206
 ステップ１：３－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）安息香酸メチルの調製
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３－ブロモ－４－ホルミル安息香酸メチル（３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（５９６．８７ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ、４８９．２４ｕＬ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０から３／１）により精製した。溶出液を濃縮して、黄色油状の３－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）安息香酸メチル（１９０ｍｇ、７１６．８４μｍｏｌ、収率５８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－６．７９（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ２：３－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）安息香酸の調製
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝２／１／１（１ｍＬ）中の３－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）安息香酸メチル（９０ｍｇ、３３９．５６μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（２７．１６ｍｇ、６７９．１１μｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色油状の３－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）安息香酸（７０ｍｇ、２７８．８６μｍｏｌ、収率８２％）を得て、これを次のステップに直接使用した。
ステップ３：４－（ジフルオロメチル）－３－メチルスルファニル－安息香酸の調製
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の３－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）安息香酸（５０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、ＤＡＢＣＯ（４４．６８ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ、４４ｕＬ）、及びＣｕＩ（３７．９３ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）の混合物を、１４５℃で１２時間撹拌した。混合物に１ＮのＨＣｌを加えて、ｐＨ＝５に調整した。混合物を濾過した。濾液を濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相（０．１％ ＦＡ）により精製した。溶出液を濃縮して、黄色固体状の４－（ジフルオロメチル）－３－メチルスルファニル－安息香酸（３０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１８．９
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－６．８７（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ４：４－（ジフルオロメチル）－３－メチルスルホニル－安息香酸（中間体１４）の調製
ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の４－（ジフルオロメチル）－３－メチルスルファニル－安息香酸（３０ｍｇ、１３７．４８μｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＯｘｏｎｅ（１６９．０３ｍｇ、２７４．９５μｍｏｌ）の混合物を０℃で加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。残渣を、逆相（０．１％ＦＡ）によって精製した。溶出液を濃縮して、白色固体状の４－（ジフルオロメチル）－３－（メチルスルホニル）安息香酸（２０ｍｇ、７９．９μｍｏｌ、収率５８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５０．９．
中間体１５．６－メチル－５－（メチルスルホニル）ニコチン酸
Figure 0007675182000207
 ステップ１：６－メチル－５－（メチルチオ）ニコチン酸の調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－フルオロ－６－メチル－ピリジン－３－カルボン酸メチル（３００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、チオメトキシド（３２０．３０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（１Ｍ）（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１５／１（４０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＦＡ条件）により精製した。溶液を減圧濃縮してＭｅＣＮを除去した後、凍結乾燥させて、黄色固体状の６－メチル－５－（メチルチオ）ニコチン酸（２００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、収率６２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８３．９．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１４．１４－１２．４０（ｍ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ２：６－メチル－５－（メチルスルホニル）ニコチン酸（中間体１５）の調製
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の６－メチル－５－（メチルチオ）ニコチン酸（３０ｍｇ、１６３．７３μｍｏｌ）の溶液に、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（１５０．９８ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＭＳＯ（５ｍＬ）で溶解させた後、濾過して、濾液を得た。濾液を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＦＡ条件）により精製した。溶液を減圧濃縮してＭｅＣＮを除去した後、凍結乾燥させて、白色固体状の６－メチル－５－（メチルスルホニル）ニコチン酸（１５ｍｇ、６７．８μｍｏｌ、収率４１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１６．１．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１５．４３－１１．６３（ｍ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
中間体１６．３－クロロ－４－メチル－５－メチルスルホニル－安息香酸
Figure 0007675182000208
 ステップ１：３－クロロ－５－クロロスルホニル－４－メチル安息香酸の調製
クロロスルホン酸（１０．２５ｇ、８７．９３ｍｍｏｌ、５．８５ｍＬ）中の３－クロロ－４－メチル安息香酸（１ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で０℃で加えた。白色固体が混合物から沈殿した。固体を濾過により収集し、減圧乾燥させて、白色固体状の３－クロロ－５－クロロスルホニル－４－メチル安息香酸（１．２ｇ、４．４６ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．３０（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ２：３－クロロ－４－メチル－５－メチルスルホニル－安息香酸（中間体１６）の調製
Ｈ２Ｏ（１．２ｍＬ）中のＮａ２ＳＯ３（１４０．５１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（２８０．９７ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１３０．０８ｕＬ）の溶液に、３－クロロ－５－クロロスルホニル－４－メチル安息香酸（３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を８０℃で加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌した。次に、２－ブロモ酢酸（３０９．８ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１６１μＬ）及びＮａＯＨ（８９．１９ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した後、１ＮのＨＣｌを加えてｐＨ＝３に調整した。白色固体が混合物から沈殿した。固体を濾過により収集し、減圧乾燥させて、白色固体状の３－クロロ－４－メチル－５－メチルスルホニル－安息香酸（１２０ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ、収率４３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．９
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．４１（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
中間体１７．４－クロロ－３－フルオロ－５－メチルスルホニル－安息香酸
Figure 0007675182000209
 ステップ１：４－クロロ－３－フルオロ－５－メチルスルファニル－安息香酸の調製
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の３－ブロモ－４－クロロ－５－フルオロ－安息香酸メチル（２００ｍｇ、７４７．７２μｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４２．４０ｍｇ、７４７．７２μｍｏｌ）、及びＤＡＢＣＯ（１６７．８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１６４μＬ）の混合物を、Ｎ２下１４５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＦＡ条件）により精製した。所望の画分を凍結乾燥させて、白色固体状の４－クロロ－３－フルオロ－５－メチルスルファニル－安息香酸（９０ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０．９．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６６－７．５６（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ２：４－クロロ－３－フルオロ－５－メチルスルホニル－安息香酸（中間体１７）の調製
Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の４－クロロ－３－フルオロ－５－メチルスルファニル－安息香酸（９０ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（５０１．５ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ２下２０℃で１２時間撹拌した。混合物に飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（５ｍＬ）を加えた。混合物をＥＡ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体状の４－クロロ－３－フルオロ－５－メチルスルホニル－安息香酸（４０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、収率３９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２．９．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２１－８．１９（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
中間体１８．（（２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007675182000210
 ステップ１．２－ブロモ－５－ヨード－ピリジン－４－アミンの調製
ＮＩＳ（９３．６ｇ、４１６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１．５Ｌ）中の２－ブロモピリジン－４－アミン（６０ｇ、３４７ｍｍｏｌ）の溶液に８０℃で加えた。反応混合物を８０℃で３６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、残留物を得た。残渣を飽和Ｎａ２ＳＯ３（１．５Ｌ）で希釈し、ＥＡ（１．５Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝２０：３）により精製し、減圧濃縮して、薄黄色固体状の２－ブロモ－５－ヨード－ピリジン－４－アミン（６５ｇ、２１７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３１（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ２．エチル－３－（４－アミノ－６－ブロモ－３－ピリジル）プロプ－２－エノエートの調製
プロプ－２－エン酸エチル（４５．１ｍＬ、４１５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４３．３ｍＬ、３１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、及びトリス－ｏ－トリルホスファン（６．３ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６２０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－ヨード－ピリジン－４－アミン（６２ｇ、２０７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（４Ｌ）で希釈し、ＥＡ（２Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝２０：３）により精製し、減圧濃縮して、薄黄色固体状のエチル－３－（４－アミノ－６－ブロモ－３－ピリジル）プロプ－２－エノエート（５０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［７９ＢｒＭ＋Ｈ］＋＝２７１．１．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１６．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－６．６７（ｍ，３Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ３．７－ブロモ－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
チオメトキシドナトリウム（２４．２ｍＬ、３８０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中のエチル－３－（４－アミノ－６－ブロモ－３－ピリジル）プロプ－２－エノエート（４０ｇ、１４８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（４００ｍＬ）で希釈した後、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝７．０に中和した。固体を濾過し、濾過ケーキを水（５０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを減圧濃縮して、灰白色固体状の７－ブロモ－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（２２ｇ、９６．８ｍｍｏｌ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［７９ＢｒＭ＋Ｈ］＋＝２２４．９．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ４．２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－カルボニトリルの調製
亜鉛粉（４０６．８０ｍｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（１４０ｍＬ）中の７－ブロモ－１，６－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（７ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（３．９５ｍＬ、６２．２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ．ＣＨ２Ｃｌ２（５．０８ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした後、混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ／イソプロパノール（ｖ／ｖ＝３：１）（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濾過し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製し、減圧濃縮して、灰白色固体状の２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－カルボニトリル（３ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ５．２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－カルボニトリルの調製
２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－カルボニトリル（３．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（３０ｍＬ、３２３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物Ｈ２Ｏ（２Ｌ）に注ぎ入れ、ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７に調整した。溶液をＥＡ（１．５Ｌ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、褐色固体状の２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－カルボニトリル（１．１ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９０．１．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．５８（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ６．（２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）メタンアミンの調製
ＤＣＭ（１０００ｍＬ）中の２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－カルボニトリル（２５ｇ、１３１．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１Ｍ、３２９．６４ｍＬ、２．５等量）をＮ２下－７０℃で滴加した。反応混合物を－７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）及び飽和酒石酸カリウムナトリウム（１５００ｍＬ）でクエンチし、更に３０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１（６０００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、褐色固体状の（２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）メタンアミン（５１ｇ、粗）を得て、これを次のステップに直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［３５ＣｌＭ＋Ｈ］＋＝１９４．２
ステップ７：（（２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１８）の調製
ＤＣＭ（１５００ｍＬ）中の（２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）メタンアミン（５１ｇ、２６３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１７２．４５ｇ、７９０．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１０２．１２ｇ、７９０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１５００ｍＬ）で希釈した後、濾過した。濾液をＤＣＭ（１０００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１から２／１から１／３）により精製し、溶出液を減圧濃縮して、薄黄色固体状の（（２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１ｇ、６４．３４ｍｍｏｌ、収率２４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３．９．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．３７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．５３（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．２０－４．２５（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
中間体１９：［２－［６－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－２－ピリジル］－１，６－ナフチリジン－７－イル］メタンアミン
Figure 0007675182000211
 ステップ１：２－ブロモ－６－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）ピリジンの調製
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２－ブロモ－６－エテニルピリジン（５００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（８１．４５ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＴＭＳＣＦ３（１．５５ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下１時間かけて７０℃で加えた。混合物を、Ｎ２下７０℃で１時間撹拌した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ－ＰＥ／ＥＡ＝５０／１）により精製した。溶出液を減圧濃縮して、黄色油状の２－ブロモ－６－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）ピリジン（５７０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３３．９．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５２－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．９５－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．８３（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ２：［６－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－２－ピリジル］－トリメチルスタンナンの調製
ジオキサン（２ｍＬ）中の２－ブロモ－６－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）ピリジン（１００ｍｇ、４２７．２８μｍｏｌ）、ヘキサメチル二スズ（２７９．９７ｍｇ、８５４．５５μｍｏｌ、１７７．２０ｕＬ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４９．３７ｍｇ、４２．７３μｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下１００℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧濃縮して、褐色油状の［６－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－２－ピリジル］－トリメチルスタンナン（１７０ｍｇ、粗）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０．１．
ステップ３：Ｎ－［［２－［６－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－２－ピリジル］－１，６－ナフチリジン－７－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ジオキサン（１ｍＬ）中の（（２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ、１７０．２１μｍｏｌ）、［６－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－２－ピリジル］－トリメチルスタンナン（１６３ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１１．９５ｍｇ、１７．０２μｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下１００℃で１６時間撹拌した。混合物を、飽和ＫＦ（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、２０℃で３０分間撹拌した。混合物をＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、減圧濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１－ＥＡ）により精製した。溶出液を減圧濃縮して、黄色固体状のＮ－［［２－［６－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－２－ピリジル］－１，６－ナフチリジン－７－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ、７２．７４μｍｏｌ、収率４３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．３．
ステップ４：［２－［６－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－２－ピリジル］－１，６－ナフチリジン－７－イル］メタンアミン（中間体１９）の調製
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＮ－［［２－［６－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－２－ピリジル］－１，６－ナフチリジン－７－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ、７２．７４μｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（４６２ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ、０．３ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を３０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧濃縮して、黄色固体状の［２－［６－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－２－ピリジル］－１，６－ナフチリジン－７－イル］メタンアミン（３１ｍｇ、７２．７１μｍｏｌ、収率１００％、ＴＦＡ塩）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３．２．
中間体２０．（２－（２－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）ピリミジン－４－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メタンアミンメート
Figure 0007675182000212
 ステップ１：２，２－ジフルオロシクロプロパンカルボキシイミドアミドの調製
トルエン（５０ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（６．８８ｇ、１２８．５９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ａｌ（ＣＨ３）３（２Ｍ、６４．２９ｍＬ）の溶液を０℃で加えた。次に、混合物を２５℃で１時間撹拌した。溶液に、２，２－ジフルオロシクロプロパンカルボン酸メチル（３．５ｇ、２５．７２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、溶液を８０℃で１２時間撹拌した。重質の白色固体が形成した。反応混合物を０℃に冷却した。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加えた後、１０分間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を真空濃縮して、白色固体状の２，２－ジフルオロシクロプロパンカルボキシイミドアミド（３ｇ、粗）を得て、これを直接使用した。
ステップ２：２－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）ピリミジン－４－オールの調製
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の２，２－ジフルオロシクロプロパンカルボキシイミドアミド（３．００ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（６．９０ｇ、４９．９４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下２５℃で一度に加えた。混合物を２５℃で１０分撹拌した後、３－エトキシアクリル酸（Ｅ）－エチル（１．２ｇ、８．３２ｍｍｏｌ、１．２０ｍＬ）を２５℃で加えた。混合物を７５℃で６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製した。溶出液を濃縮して、白色固体状の２－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）ピリミジン－４－オール（５００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、収率３５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７３．２．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．０４－７．９５（ｍ，１Ｈ），６．４３－６．３５（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．００－１．８８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ３：４－クロロ－２－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）ピリミジンの調製
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の２－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）ピリミジン－４－オール（３５０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１４．９ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ、１５．６ｕＬ）の混合物に、塩化オキサリル（５１６ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ、３５６μＬ）を、Ｎ２下０℃で一度に加えた。混合物を２５℃で２０分間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に０℃で加えた。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製した。溶出液を濃縮して、薄黄色油状の４－クロロ－２－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）ピリミジン（１５０ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ、収率３９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９０．９，１９２．９．
ステップ４：２－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－４－（トリブチルスタンニル）ピリミジンの調製
ジオキサン（２ｍＬ）中の４－クロロ－２－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）ピリミジン（１００ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）及びトリメチル（トリメチルスタンニル）スタンナン（３４３．８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、２１８μＬ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６０．６３ｍｇ、５２．４７μｍｏｌ）を、Ｎ２下２５℃で一度に加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、黄色油状の２－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－４－（トリブチルスタンニル）ピリミジン（１５０ｍｇ、粗）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０．９．
ステップ５：（（２－（２－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）ピリミジン－４－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ジオキサン（２ｍＬ）中の２－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－４－（トリブチルスタンニル）ピリミジン（１４７ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）及び（（２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２１．５１ｍｇ、３０．６４μｍｏｌ）を、Ｎ２下２５℃で一度に加えた。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により精製した。溶出液を濃縮して、黄色固体状の（（２－（２－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）ピリミジン－４－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４．０．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．５０－９．４３（ｍ，１Ｈ），９．０８－９．０１（ｍ，１Ｈ），８．８４－８．７８（ｍ，１Ｈ），８．７３－８．６７（ｍ，１Ｈ），８．５０－８．４４（ｍ，１Ｈ），７．８６－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．６０（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．４２（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．４１（ｍ，９Ｈ），１．４１－１．２１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ６：（２－（２－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）ピリミジン－４－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メタンアミンメートの調製
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（（２－（２－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）ピリミジン－４－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（７７０．０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、５００μＬ）を、Ｎ２下２５℃で一度に加えた。混合物を２５℃で３０分撹拌した。混合物を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２０ｍＬ×１）で抽出した。有機相を廃棄した。水相を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に調整した。次に、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ＊１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、薄黄色固体状の（２－（２－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）ピリミジン－４－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メタンアミンメート（７０ｍｇ、粗）を得て、これを更に精製せずに直接使用した。
中間体２１．［２－［６－（２，２－ジフルオロ－１－メチル－シクロプロピル）－２－ピリジル］－１，６－ナフチリジン－７－イル］メタンアミン
Figure 0007675182000213
 ステップ１：２－ブロモ－６－（２，２－ジフルオロ－１－メチル－シクロプロピル）ピリジンの調製
ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中の２－ブロモ－６－イソプロペニル－ピリジン（１００ｍｇ、５０４．９０μｍｏｌ）及びＮａＩ（１５．１４ｍｇ、１００．９８μｍｏｌ）の混合物に、ＴＭＳＣＦ３（２８７．１９ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下３０分かけて７０℃で滴加した。混合物を、Ｎ２下７０℃で３０分間撹拌した。混合物を減圧濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ－ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）により精製した。溶出液を減圧濃縮して、黄色油状の２－ブロモ－６－（２，２－ジフルオロ－１－メチル－シクロプロピル）ピリジン（１２５ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４７．９．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５６－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．２８－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．５９（ｍ，３Ｈ），１．４８－１．４１（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ２：［６－（２，２－ジフルオロ－１－メチルシクロプロピル）－２－ピリジル］－トリメチル－スタンナンの調製
ジオキサン（２ｍＬ）中の２－ブロモ－６－（２，２－ジフルオロ－１－メチル－シクロプロピル）ピリジン（１００ｍｇ、４０３．１２μｍｏｌ）、ヘキサメチル二スズ（２６４．１５ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ、１６７μＬ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４６．５８ｍｇ、４０．３１μｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下１００℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、黒褐色油状の［６－（２，２－ジフルオロ－１－メチルシクロプロピル）－２－ピリジル］－トリメチル－スタンナン（２１０ｍｇ、粗）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３４．０．
ステップ３：Ｎ－［［２－［６－（２，２－ジフルオロ－１－メチル－シクロプロピル）－２－ピリジル］－１，６－ナフチリジン－７－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ジオキサン（１ｍＬ）中の（（２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、［６－（２，２－ジフルオロ－１－メチルシクロプロピル）－２－ピリジル］－トリメチル－スタンナン（２０３．４ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１４．３４ｍｇ、２０．４３μｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下１００℃で１６時間撹拌した。混合物を、飽和ＫＦ（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、２０℃で３０分間撹拌した。混合物をＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、減圧濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１－ＥＡ）により精製した。溶出液を減圧濃縮して、黄色固体状のＮ－［［２－［６－（２，２－ジフルオロ－１－メチル－シクロプロピル）－２－ピリジル］－１，６－ナフチリジン－７－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２ｍｇ、９８．４９μｍｏｌ、収率４８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．０．
ステップ４：［２－［６－（２，２－ジフルオロ－１－メチル－シクロプロピル）－２－ピリジル］－１，６－ナフチリジン－７－イル］メタンアミン（中間体２１）の調製
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＮ－［［２－［６－（２，２－ジフルオロ－１－メチル－シクロプロピル）－２－ピリジル］－１，６－ナフチリジン－７－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２ｍｇ、９８．４９μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４６２．０ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ、０．３ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧濃縮して、黄色固体状の［２－［６－（２，２－ジフルオロ－１－メチル－シクロプロピル）－２－ピリジル］－１，６－ナフチリジン－７－イル］メタンアミン（４３ｍｇ、９７．６５μｍｏｌ、収率９９％、ＴＦＡ塩）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．０．
中間体２２．１－イミノ－１－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ６－ベンゾオキサチエピン－８－カルボン酸
Figure 0007675182000214
 ステップ１：Ｎ－（８－ブロモ－１－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ６－ベンゾオキサチエピン－１－イリデン）－２，２，２－トリフルオロ－アセトアミドの調製
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の８ ８－ブロモ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ４－ベンゾオキサチエピン１－オキシド（５０ｍｇ、１９１．４７μｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロアセトアミド（６４．９３ｍｇ、５７４．４２μｍｏｌ）、［アセトキシ（フェニル）－λ３－ヨーダニル］アセテート（１２９．５１ｍｇ、４０２．０９μｍｏｌ）、及びＭｇＯ（４６．３０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で５分撹拌した。次に、二酢酸ロジウム（ＩＩ）（８．４６ｍｇ、１９．１５μｍｏｌ）を混合物に加え、混合物を、Ｎ２下２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、黄色液体状のＮ－（８－ブロモ－１－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ６－ベンゾオキサチエピン－１－イリデン）－２，２，２－トリフルオロ－アセトアミド（７１ｍｇ、１９０．７８μｍｏｌ、収率１００％）を得て、これを次のステップに直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．２．
ステップ２：８－ブロモ－１－イミノ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ６－ベンゾオキサチエピン １－オキシドの調製
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＮ－（８－ブロモ－１－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ６－ベンゾオキサチエピン－１－イリデン）－２，２，２－トリフルオロ－アセトアミド（７０ｍｇ、１８８．０９μｍｏｌ）の混合物にＫ２ＣＯ３（１８１．９７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で４時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、濾過して、沈殿物を除去した。濾液を分離させ、水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１から１：１）により精製して、白色固体状の８－ブロモ－１－イミノ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ６－ベンゾオキサチエピン１－オキシド（４０ｍｇ、１３７．６５μｍｏｌ、収率７３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７．２．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ＝８．０７（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．９９－４．８１（ｍ，３Ｈ），４．２１－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．３９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ
ステップ３：１－イミノ－１－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ６－ベンゾオキサチエピン－８－カルボン酸の調製
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中の８－ブロモ－１－イミノ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ６－ベンゾオキサチエピン１－オキシド（４０ｍｇ、１４４．８５μｍｏｌ）及びジアセトキシパラジウム（３．２５ｍｇ、１４．４８μｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（３０．０３ｍｇ、２１７．２７μｍｏｌ）及びビシクロヘキシル（３－ビシクロヘキシルホスファニウムイルプロピル）ホスホニウム；ジテトラフルオロボレート（１７．７４ｍｇ、２８．９７μｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、ＣＯで３回パージした後、ＣＯ雰囲気（１５ｐｓｉ）下１００℃で４時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（２０．０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機物を廃棄した。水溶液をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ５に調整した後、ＤＣＭ（２０．０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０．０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾固させて、黄色固体状の１－イミノ－１－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ６－ベンゾオキサチエピン－８－カルボン酸（３４ｍｇ、粗）を得た。
実施例２．Ｎ－［［２－［６－（アゼチジン－１－イル）－２－ピリジル］－１，６－ナフチリジン－７－イル］メチル］－１，１－ジオキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ６－ベンゾオキサチエピン－８－カルボキサミド
Figure 0007675182000215
 ステップ１．［６－（アゼチジン－１－イル）－２－ピリジル］－トリメチル－スタンナンの調製
ジオキサン（３ｍＬ）中の２－（アゼチジン－１－イル）－６－ブロモ－ピリジン（１５０ｍｇ、７０３．９８μｍｏｌ）の溶液に、ヘキサメチル二スズ（４６１．２８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（８１．３５ｍｇ、７０．４０μｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２で３回パージした後、Ｎ２雰囲気下１００℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、褐色油状の［６－（アゼチジン－１－イル）－２－ピリジル］－トリメチル－スタンナン（２０９ｍｇ、粗）を得て、これを更に精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９９．３．
ステップ２．Ｎ－［［２－［６－（アゼチジン－１－イル）－２－ピリジル］－１，６－ナフチリジン－７－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ジオキサン（２ｍＬ）中のＮ－［（２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、３４０．４３μｍｏｌ）の溶液に、［６－（アゼチジン－１－イル）－２－ピリジル］－トリメチル－スタンナン（２０２．２ｍｇ、６８０．７μｍｏｌμｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２３．９ｍｇ、３４．０４μｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２で３回パージした後、Ｎ２雰囲気下１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１－１：１）により精製して、黄色固体状のＮ－（（２－（６－（アゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、１７３．４５μｍｏｌ、収率５１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．２２（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．６１（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．１８－４．１４（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ３．［２－［６－（アゼチジン－１－イル）－２－ピリジル］－１，６－ナフチリジン－７－イル］メタンアミンの調製
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＮ－（（２－（６－（アゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、１７８．８２μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、黄色固体状の［２－［６－（アゼチジン－１－イル）－２－ピリジル］－１，６－ナフチリジン－７－イル］メタンアミン（６０ｍｇ、粗）を得て、これを更に精製せずに次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２．４．
ステップ４．Ｎ－［［２－［６－（アゼチジン－１－イル）－２－ピリジル］－１，６－ナフチリジン－７－イル］メチル］－１，１－ジオキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１６－ベンゾオキサチエピン－８－カルボキサミド（１）の調製
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の１，１－ジオキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ６－ベンゾオキサチエピン－８－カルボン酸（２４．９４ｍｇ、１０２．９７μｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（２１．３８ｍｇ、１１１．５５μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５．０７ｍｇ、１１１．５５μｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（３３．２７ｍｇ、２５７．４２μｍｏｌ）を加えた。次に、［２－［６－（アゼチジン－１－イル）－２－ピリジル］－１，６－ナフチリジン－７－イル］メタンアミン（２５ｍｇ、８５．８１μｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物を得て、これを、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製して、粗生成物を得た。次に、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ ＦＡ添加剤）により更に精製した。溶出液を減圧濃縮して、ＭｅＣＮを除去し、残留物を凍結乾燥させて、黄色固体状のＮ－［［２－［６－（アゼチジン－１－イル）－２－ピリジル］－１，６－ナフチリジン－７－イル］メチル］－１，１－ジオキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１６－ベンゾオキサチエピン－８－カルボキサミド（１０．２１ｍｇ、１９．２１μｍｏｌ、収率２２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６１．９．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝９．３３（ｓ，１Ｈ），８．６９－８．６３（ｍ，２Ｈ），８．６２－８．５７（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．６５（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．３９－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．１７－４．１５（ｍ，４Ｈ），３．５８－３．５３（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．４０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
表２の以下の実施例は、標準的な化学操作及び実施例２の調製に使用した手順と類似の手順を使用して調製した。
Figure 0007675182000216
Figure 0007675182000217
Figure 0007675182000218
Figure 0007675182000219
Figure 0007675182000220
Figure 0007675182000221
実施例３．Ｎ－［［２－［６－（アゼチジン－１－イル）－２－ピリジル］－１，６－ナフチリジン－７－イル］メチル］－１，１－ジオキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ６－ベンゾオキサチエピン－８－カルボキサミド
Figure 0007675182000222
 ステップ１．（６－フルオロ－２－ピリジル）－トリメチル－スタンナンの調製
ジオキサン（５ｍＬ）中の２－ブロモ－６－フルオロ－ピリジン（５００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の混合物に、トリメチル（トリメチルスタンニル）スタンナン（２．７９ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３２８．３１ｍｇ、２８４．１１μｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２で１分間パージした後、１００℃で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を混合物に加え、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して、褐色油状の（６－フルオロ－２－ピリジル）－トリメチル－スタンナン（７３０ｍｇ、粗）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６１．９．
ステップ２．Ｎ－［［２－（６－フルオロ－２－ピリジル）－１，６－ナフチリジン－７－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ジオキサン（６ｍＬ）中のＮ－［（２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及び（６－フルオロ－２－ピリジル）－トリメチル－スタンナン（５３０．８５ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７１．６８ｍｇ、１０２．１３μｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２で１分間パージした。得られた混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を飽和ＫＦ（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、３０分撹拌し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１から１：１）により精製して、黄色固体状のＮ－［［２－（６－フルオロ－２－ピリジル）－１，６－ナフチリジン－７－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３０ｍｇ、６４９．０３μｍｏｌ、収率６４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５．１．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．２６（ｓ，１Ｈ），８．６３－８．５８（ｍ，２Ｈ），８．４１－８．３９（ｍ，１Ｈ），８．０４－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．０９－７．０６（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ３．［２－（６－フルオロ－２－ピリジル）－１，６－ナフチリジン－７－イル］メタンアミンの調製
ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）中のＮ－［［２－（６－フルオロ－２－ピリジル）－１，６－ナフチリジン－７－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２０ｍｇ、６２０．８１μｍｏｌ）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残留物をＭＴＢＥ（２０ｍＬ×２）で研和した。混合物を濾過し、濾過ケーキを蒸発乾固させて、黄色油状の［２－（６－フルオロ－２－ピリジル）－１，６－ナフチリジン－７－イル］メタンアミン（１８０ｍｇ、粗、ＨＣｌ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５５．１．
ステップ４．Ｎ－［［２－（６－フルオロ－２－ピリジル）－１，６－ナフチリジン－７－イル］メチル］－１，１－ジオキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ６－ベンゾオキサチエピン－８－カルボキサミドの調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の［２－（６－フルオロ－２－ピリジル）－１，６－ナフチリジン－７－イル］メタンアミン（１８０ｍｇ、６１９．１５μｍｏｌ）及び１，１－ジオキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ６－ベンゾオキサチエピン－８－カルボン酸（１８０ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（３２０．０８ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７８ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（１２５．４９ｍｇ、９２８．７２μｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１時間で撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ ＦＡ条件）により精製し、溶出液を真空濃縮して、ＭｅＣＮを除去した。残留物を凍結乾燥させて、白色固体状のＮ－［［２－（６－フルオロ－２－ピリジル）－１，６－ナフチリジン－７－イル］メチル］－１，１－ジオキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ６－ベンゾオキサチエピン－８－カルボキサミド（２５３ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．０．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．６６－９．６１（ｍ，１Ｈ），９．４５（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．７５－８．７２（ｍ，１Ｈ），８．５４－８．４９（ｍ，３Ｈ），８．２６－８．２６（ｍ，１Ｈ），８．２５－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３６（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），４．２３－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．６６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ５．Ｎ－［［２－［６－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－２－ピリジル］－１，６－ナフチリジン－７－イル］メチル］－１，１－ジオキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ６－ベンゾオキサチエピン－８－カルボキサミド（３７）の調製
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のＮ－［［２－（６－フルオロ－２－ピリジル）－１，６－ナフチリジン－７－イル］メチル］－１，１－ジオキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ６－ベンゾオキサチエピン－８－カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０４１８ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ）－２－メチルモルホリン；塩酸塩（１７．２６ｍｇ、１２５．３９μｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（２７．０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３８％から５８％、１０分）により精製し、溶出液を真空濃縮して、ＭｅＣＮを除去した。残留物を凍結乾燥させて、黄色固体状のＮ－［［２－［６－［（２Ｒ）－２－メチルモルホリン－４－イル］－２－ピリジル］－１，６－ナフチリジン－７－イル］メチル］－１，１－ジオキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１λ６－ベンゾオキサチエピン－８－カルボキサミド（１５．８９ｍｇ、２６．２４μｍｏｌ、収率６３％、ＦＡ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０．３．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．６５－９．６２（ｍ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．６８－８．６１（ｍ，２Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２８－８．２５（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７７－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），４．３０－４．２２（ｍ，４Ｈ），３．９９－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．５８（ｍ，４Ｈ），２．９４－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５６（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．
表３の以下の実施例は、標準的な化学操作及び実施例３の調製に使用した手順と類似の手順を使用して調製した。
Figure 0007675182000223
Figure 0007675182000224
Figure 0007675182000225
Figure 0007675182000226
実施例４．Ｎ－（（２－（４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－８－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサチエピン－８－カルボキサミド１，１－ジオキシド
Figure 0007675182000227
 ステップ１：４－メチル－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの調製
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２．１ｍｇ、０．０４４８ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＫ（１２９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）中の４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１３４ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）及び８－ブロモ－４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、褐色油状の表題化合物（１２５ｍｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７６．１
ステップ２：（（２－（４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－８－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ジオキサン（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中のＮ－［（２－クロロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）、４－メチル－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１２２ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２１７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、［１，１′－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２２．２ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＦＡ添加剤）により精製した。画分を減圧濃縮してＭｅＣＮを除去した後、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、黄色固体状の表題化合物（１００ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．３０（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．０４－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．８１（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），４．３５－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ３：（２－（４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－８－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メタンアミン塩酸塩の調製
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、７５０ｕＬ）を、ジオキサン（１ｍＬ）中の（（２－（４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－８－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた残留物をＭＴＢＥ（５ｍＬ×２）で洗浄し、濾過し、真空乾燥させて、褐色固体状の表題化合物（７０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０７．２．
ステップ４：Ｎ－（（２－（４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－８－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサチエピン－８－カルボキサミド１，１－ジオキシド（５８）の調製
ＥＤＣＩ（２５．２ｍｇ、０．１３１ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７．７ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（７６．２ｕＬ、０．４３８ｍｍｏｌ）、及び（２－（４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－８－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）メタンアミン 塩酸塩（３０ｍｇ、０．０８７５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の２，３－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサチエピン－８－カルボン酸 １，１－ジオキシド（２５．４ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＦＡ条件）により精製した。溶液を減圧濃縮してＭｅＣＮを除去し、凍結乾燥させて、黄色固体状の表題化合物（１４．２ｍｇ、０．０２５７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝９．３０（ｓ，１Ｈ），８．６４－８．５９（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２２－８．２０（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８８－６．８３（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．３５－４．３１（ｍ，４Ｈ），３．５３－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．９７－２．９２（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．
表４Ａの以下の実施例を、標準的な化学操作及び実施例４の調製に使用した手順と類似の手順を使用して調製した。
Figure 0007675182000228
Figure 0007675182000229
Figure 0007675182000230
Figure 0007675182000231
表４Ｂの以下の実施例を、標準的な化学操作及び上で使用した手順と類似の手順を使用して調製した。
Figure 0007675182000232
Figure 0007675182000233
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実施例５．ＢＲＭ及びＢＲＧ－１のＡＴＰａｓｅ触媒活性のアッセイ
ＢＲＭ又はＢＲＧ－１のＡＴＰａｓｅ触媒活性を、ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｖ９１０２）を使用したインビトロ生化学アッセイによって測定した。反応が完了したら、ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）キナーゼアッセイを２ステップで行う。第１のステップは、反応中に消費されていないあらゆるＡＴＰを枯渇させることである。第２のステップは、反応生成物であるＡＤＰをＡＴＰに変換することであり、これは、ルシフェラーゼによって発光を生成するために利用され、Ｅｎｖｉｓｉｏｎなどの発光リーダーによって検出される。
アッセイ反応混合物（１０μＬ）は、３０ｎＭのＢＲＭ又はＢＲＧ－１、２０ｎＭのサケ精子ＤＮＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製、ＵｌｔｒａＰｕｒｅ（商標）サケ精子ＤＮＡ溶液、カタログ番号１５６３２０１１）、及びＡＴＰａｓｅアッセイ緩衝液中の４００μＭのＡＴＰを含み、ＡＴＰａｓｅアッセイ緩衝液は、２０ｍＭのトリス（ｐＨ８）、２０ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１％Ｔｗｅｅｎ－２０、及び１ｍＭの新鮮なＤＴＴ（Ｐｉｅｒｃｅ（商標）ＤＴＴ（ジチオトレイトール）、カタログ番号２０２９０）で構成される。少量の白色Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ－３８４プラスプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号６００８２８０）上の２．５μＬのＡＴＰ／ＤＮＡ溶液に、２．５μＬのＡＴＰａｓｅ溶液を加えることにより反応を開始し、室温で１時間インキュベートする。次に、キット中で提供される５μＬのＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）試薬を加えた後、反応物を室温で４０分間インキュベートする。次に、キット中で提供される１０μＬのキナーゼ検出試薬を加えて、ＡＤＰをＡＴＰに変換し、反応物を室温で６０分間インキュベートする。最後に、発光測定値を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎなどのプレート読み取りルミノメーターで収集する。
ＢＲＭ及びＢＲＧ－１を、９０％を超える純度でハイファイブ昆虫細胞株から合成した。本明細書に記載のＡＴＰａｓｅ触媒活性アッセイからのＩＣ５０データを、以下の表５Ａ及び５Ｂに示す。
Figure 0007675182000307
Figure 0007675182000308
Figure 0007675182000309
Figure 0007675182000310
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Figure 0007675182000312
Figure 0007675182000313
Figure 0007675182000314
Figure 0007675182000315
Figure 0007675182000316
Figure 0007675182000317
Figure 0007675182000318
実施例６．化合物Ａの合成
ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤化合物Ａは、以下の構造を有する。
Figure 0007675182000319
化合物Ａを、以下のスキーム１に示すように合成した。
Figure 0007675182000320
 スキーム１．化合物Ａの合成
化合物Ａの存在下でのＢＲＭ又はＢＲＧ－１のＡＴＰアーゼ触媒活性を、上記のＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｖ９１０２）を使用したインビトロ生化学アッセイによって測定した。化合物Ａは、アッセイで、ＢＲＭに対して１０．４ｎＭ、ＢＲＧ１に対して１９．３ｎＭのＩＣ５０を有することが見出された。
実施例７．ブドウ膜黒色腫及び血液がん細胞株の増殖に対するＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰａｓｅ阻害の効果
手順：ブドウ膜黒色腫細胞株（９２－１、ＭＰ４１、ＭＰ３８、ＭＰ４６）、前立腺がん細胞株（ＬＮＣＡＰ）、肺がん細胞株（ＮＣＩ－Ｈ１２９９）、及び不死化胚性腎臓株（ＨＥＫ２９３Ｔ）を、増殖培地を含む９６ウェルプレートに播種した（表６を参照）。ＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰａｓｅ阻害剤である化合物Ａを、ＤＭＳＯ中に溶解させ、播種時に０～１０マイクロモルの濃度勾配で細胞に加えた。細胞を、摂氏３７度で３日間インキュベートした。処理の３日後、培地を細胞から除去し、３０μＬのＴｒｙｐＬＥ（Ｇｉｂｃｏ）を、細胞に１０分間加えた。細胞を、プレートから剥離させ、１７０マイクロリットルの増殖培地を加えて、再懸濁させた。２つのＤＭＳＯ処理対照ウェルからの細胞を計数し、実験開始時に播種した最初の細胞数を、摂氏３７度で更に４日間、新鮮な化合物を含むプレートに再播種した。７日目に、細胞を上に記載のように採取した。３日目及び７日目に、Ｃｅｌｌ－ｔｉｔｅｒ ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を加えることにより相対細胞増殖を測定し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で発光を測定した。各細胞株の増殖が５０％阻害された化合物の濃度（ＧＩ５０）を、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して計算し、以下にプロットする。多発性骨髄腫細胞株（ＯＰＭ２、ＭＭ１Ｓ、ＬＰ１）、ＡＬＬ細胞株（ＴＡＬＬ１、ＪＵＲＫＡＴ、ＲＳ４１１）、ＤＬＢＣＬ細胞株（ＳＵＤＨＬ６、ＳＵＤＨＬ４、ＤＢ、ＷＳＵＤＣＬ２、ＰＦＥＩＦＦＥＲ）、ＡＭＬ細胞株（ＯＣＩＡＭＬ５）、ＭＤＳ細胞株（ＳＫＭ１）、卵巣がん細胞株（ＯＶ７、ＴＹＫＮＵ）、食道がん細胞株（ＫＹＳＥ１５０）、ラブドイド腫瘍細胞株（ＲＤ、Ｇ４０２、Ｇ４０１、ＨＳ７２９、Ａ２０４）、肝臓がん細胞株（ＨＬＦ、ＨＬＥ、ＰＬＣＲＰＦ５）、及び肺がん細胞株（ＳＷ１５７３、ＮＣＩＨ２４４４）について、上記の方法を、以下を変更して行った：細胞を９６ウェルプレートに播種し、翌日、ＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰａｓｅ阻害剤である化合物ＡをＤＭＳＯに溶解させ、０～１０マイクロモルの濃度勾配で細胞に加えた。３日目及び７日目の細胞を分ける時点で、細胞を新しい９６ウェルプレートに分け、再播種の４時間後に新しい化合物を加えた。
表６に、使用した試験細胞株及び増殖培地を列挙する。
Figure 0007675182000321
結果：図１に示すように、ブドウ膜黒色腫及び血液がん細胞株は、試験した他の細胞株よりもＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害に対してより感受性であった。ブドウ膜黒色腫及び血液がん細胞株の阻害は、７日目まで維持された。
実施例８．ブドウ膜黒色腫細胞株におけるＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤と臨床ＰＫＣ及びＭＥＫ阻害剤との比較
手順：ブドウ膜黒色腫細胞株、９２－１又はＭＰ４１を、増殖培地の存在下、９６ウェルプレートに播種した（表５を参照）。ＢＡＦ ＡＴＰａｓｅ阻害剤（化合物Ａ）、ＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６；ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ）、又はＭＥＫ阻害剤（Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ；Ｓｅｌｌｅｃｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を、ＤＭＳＯに溶解させ、播種時に０～１０マイクロモルの濃度勾配で細胞に加えた。細胞を、摂氏３７度で３日間インキュベートした。処理の３日後、細胞増殖をＣｅｌｌ－ｔｉｔｅｒ ｇｌｏｗ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で測定し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ プレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で発光を読み取った。
結果：図２Ａ及び図２Ｂに示すように、化合物Ａは、臨床ＰＫＣ阻害剤及び臨床ＭＥＫ阻害剤として同等のブドウ膜黒色腫細胞の増殖阻害を示した。更に、化合物Ａにより、臨床ＰＫＣ阻害剤及び臨床ＭＥＫ阻害剤よりも速く阻害が開始されることが見出された。
実施例９．化合物Ｂの合成
ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤化合物Ｂは、以下の構造を有する。
Figure 0007675182000322
化合物Ｂを、以下のスキーム２に示すように合成した。
Figure 0007675182000323
 スキーム２．化合物Ｂの合成
（Ｓ）－１－（メチルスルホニル）－Ｎ－（４－（メチルチオ）－１－オキソ－１－（（４－（３－（ピリジン－４－イル）フェニル）チアゾール－２－）イル）アミノ）ブタン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物Ｂ）の調製
Figure 0007675182000324
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチルスルファニル－Ｎ－［４－［３－（４－ピリジル）フェニル］チアゾール－２－イル］ブタンアミド（２ｇ、４．７５ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）及び１－メチルスルホニルピロール－３－カルボン酸（８９８．８１ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ（１．３７ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９６２．９２ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（２．４６ｇ、１９．００ｍｍｏｌ、３．３１ｍＬ）に加え、混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、沈殿物を濾過により収集した。固体をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中で研和し、沈殿物を濾過により収集した。固体をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解させた後、混合物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、形成された沈殿物を濾過により収集し、凍結乾燥させて、白色固体状の化合物Ｂ（２．０５ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、収率７７．０１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５．９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １２．４９（ｓ，１Ｈ），８．６８－８．６６（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．３１－８．３０（ｍ，１Ｈ），８．０２－８．００（ｍ，１Ｈ），７．９４－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．７４（ｍ，３Ｈ），７．６１－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２９（ｍ，１Ｈ），６．７９－６．７７（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．６９（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．６７－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．０１（ｍ，５Ｈ）．ＳＦＣ：ＡＳ－３－ＭｅＯＨ（ＤＥＡ）－４０－３ｍＬ－３５Ｔ．ｌｃｍ，ｔ＝０．９３２分，ｅｅ％＝１００％．
実施例１０．ブドウ膜黒色腫、血液がん、前立腺がん、乳がん、及びユーイング肉腫細胞株の増殖に対するＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰａｓｅ阻害の効果
手順：実施例７で上に記載した細胞株もすべて、化合物Ｂを用いて上に記載のとおりに試験した。更に、以下の細胞株も次のとおりに試験した。簡潔には、ユーイング肉腫細胞株（ＣＡＤＯＥＳ１、ＲＤＥＳ、ＳＫＥＳ１）、網膜芽細胞腫細胞株（ＷＥＲＩＲＢ１）、ＡＬＬ細胞株（ＲＥＨ）、ＡＭＬ細胞株（ＫＡＳＵＭＩ１）、前立腺がん細胞株（ＰＣ３、ＤＵ１４５、２２ＲＶ１）、黒色腫細胞株（ＳＨ４、ＳＫＭＥＬ２８、ＷＭ１１５、ＣＯＬＯ８２９、ＳＫＭＥＬ３、Ａ３７５）、乳がん細胞株（ＭＤＡＭＢ４１５、ＣＡＭＡ１、ＭＣＦ７、ＢＴ４７４、ＨＣＣ１４１９、ＤＵ４４７５、ＢＴ５４９）、Ｂ－ＡＬＬ細胞株（ＳＵＰＢ１５）、ＣＭＬ細胞株（Ｋ５６２、ＭＥＧ０１）、バーキットリンパ腫細胞株（ＲＡＭＯＳ２Ｇ６４Ｃ１０、ＤＡＵＤＩ）、マントル細胞リンパ腫細胞株（ＪＥＫＯ１、ＲＥＣ１）、膀胱がん細胞株（ＨＴ１１９７）、及び肺がん細胞株（ＳＢＣ５）について、上記の方法を、以下を変更して行った：細胞を９６ウェルプレートに播種し、翌日、ＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰａｓｅ阻害剤である化合物ＢをＤＭＳＯに溶解させ、０～１０マイクロモルの濃度勾配で細胞に加えた。３日目及び７日目の細胞を分ける時点で、細胞を新しい９６ウェルプレートに分け、再播種の４時間後に新しい化合物を加えた。
表７に、使用した試験細胞株及び増殖培地を列挙する。
Figure 0007675182000325
結果：図３に示すように、ブドウ膜黒色腫、血液がん、前立腺がん、乳がん、及びユーイング肉腫細胞株は、試験した他の細胞株よりもＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害に対してより感受性であった。ブドウ膜黒色腫、血液がん、前立腺がん、乳がん、及びユーイング肉腫細胞株の阻害は、７日目まで維持された。
実施例１１．ブドウ膜黒色腫及び血液がん細胞株の増殖に対するＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰａｓｅ阻害の効果
手順：前述のように（「Ｈｉｇｈ－ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｅｎｏｔｙｐｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｖｕｌｎｅｒａｂｉｌｉｔｉｅｓ ｉｎ ｍｉｘｔｕｒｅｓ ｏｆ ｂａｒｃｏｄｅｄ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ」，Ｙｕ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ３４，４１９－４２３，２０１６）、ＰＲＩＳＭ（混合物中の相対阻害の同時プロファイリング）を使用してプールされた細胞の生存率アッセイを、以下を改変して行った。細胞株を、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ（ＣＣＬＥ）コレクションから入手し、独自の感染及びプーリングのプロトコルを、かかる細胞株の巨大な一覧に適用するために、１０％の熱失活ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を補充したフェノールレッド不含ＲＰＭＩ－１６４０培地に順応させた。ブラストサイジンを選択マーカーとして使用して、すべての細胞株に対して推定感染多重度（ＭＯＩ）１で、レンチウイルスのスピン感染プロトコルを実行して、２４ヌクレオチドのバーコードを各細胞株に導入した。次に、安定してバーコード化された７５０超のＰＲＩＳＭがん細胞株を、倍加時間に従って、２５個のプールに一緒にプールした。スクリーニングの実行のために、前述のように各ウェルに２５種類の細胞株のプールを播種する代わりに（Ｙｕ ｅｔ ａｌ．）、すべての付着細胞株又はすべての浮遊細胞株のプールを、それぞれ、Ｔ２５フラスコ（１００，０００細胞／フラスコ）又は６ウェルプレート（５０，０００細胞／ウェル）を使用して一緒に播種した。細胞を、１０μＭの最高濃度から開始して、８測定点、３倍ごとの用量応答を３重で、ＤＭＳＯ又は化合物のいずれかで処理した。アッセイの堅牢性のための対照として、２．５μＭ及び０．０３９μＭの最高濃度を使用して、細胞を、それぞれ、先の検証された２つの化合物、汎Ｒａｆ阻害剤であるＡＺ－６２８、及びプロテアソーム阻害剤であるボルテゾミブを用いて、並行して処理した。
化合物による処理の３日後、細胞を溶解させ、ゲノムＤＮＡを抽出し、バーコードをＰＣＲにより増幅させ、次世代配列決定を用いて検出した。細胞生存率は、処理試料中の細胞株特異的バーコードの計数を、ＤＭＳＯ対照及び０日目対照中のものと比較することによって決定した。用量応答曲線を細胞株ごとに適合させ、対応する曲線下面積（ＡＵＣ）を計算し、すべての細胞株のＡＵＣの中央値と比較した（図４）。ＡＵＣが中央値未満である細胞株を、最も感受性が高いとみなした。
実施例１２．ブドウ膜黒色腫細胞株の増殖に対するＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰａｓｅ阻害剤の効果
手順：ブドウ膜黒色腫細胞株（９２－１、ＭＰ４１、ＭＰ３８、ＭＰ４６）及び非小細胞肺がん細胞（ＮＣＩ－Ｈ１２９９）を、増殖培地を含む９６ウェルプレートに播種した（表６を参照）。ＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰａｓｅ阻害剤である化合物６７を、ＤＭＳＯに溶解させ、播種時に０～１０マイクロモルの濃度勾配で細胞に加えた。細胞を、３７℃で３日間インキュベートした。処理の３日後、細胞増殖をＣｅｌｌ－ｔｉｔｅｒ ｇｌｏｗ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で測定し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で発光を読み取った。
結果：図５に示すように、化合物Ｂにより、ブドウ膜黒色腫細胞株において強力な増殖阻害が得られた。
実施例１３．ブドウ膜黒色腫細胞株におけるＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤と臨床ＰＫＣ及びＭＥＫ阻害剤との比較
手順：ブドウ膜黒色腫細胞株、９２－１又はＭＰ４１を、増殖培地の存在下、９６ウェルプレートに播種した（表６を参照）。ＢＡＦ ＡＴＰａｓｅ阻害剤（化合物Ｂ）、ＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６；ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ）、及びＭＥＫ阻害剤（Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ；Ｓｅｌｌｅｃｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を、ＤＭＳＯに溶解させ、播種時に０～１０マイクロモルの濃度勾配で細胞に加えた。細胞を、３７℃で３日間インキュベートした。処理の３日後、細胞増殖をＣｅｌｌ－ｔｉｔｅｒ ｇｌｏｗ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で測定し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で発光を読み取った。
結果：図６Ａ及び図６Ｂに示すように、化合物Ｂは、臨床ＰＫＣ阻害剤及び臨床ＭＥＫ阻害剤と比較して、ブドウ膜黒色腫細胞の増殖阻害についてより強力な効果を示した。更に、化合物Ｂにより、臨床ＰＫＣ阻害剤及び臨床ＭＥＫ阻害剤よりも速く増殖阻害が開始されることが見出された。
実施例１４．ＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰａｓｅ阻害剤は、ＰＫＣ阻害剤耐性細胞の増殖を阻害するのに有効である。
手順：ＭＰ４１ブドウ膜黒色腫細胞を、最大１μＭの漸増濃度の化合物を含む増殖培地で長期培養することにより、ＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６、ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ）に対して耐性にした（表６を参照）。３か月後、ＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６）又はＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰａｓｅ阻害剤（化合物Ｂ）に対する親ＭＰ４１細胞及びＰＫＣ阻害剤（ＰＫＣｉ）耐性細胞の感受性を、実施例９で上に記載したように、７日間の増殖阻害アッセイで試験した。
結果：ＰＫＣｉ耐性細胞は、親ＭＰ４１細胞株よりも高い濃度のＬＸＳ１９６で増殖に耐え得るが（図７Ａ）、ＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰａｓｅ阻害剤（化合物Ｂ）は、依然として、ＰＫＣｉ耐性細胞株と親細胞株との両方の強力な増殖阻害をもたらした（図７Ｂ）。ＰＫＣｉ耐性細胞は、親ＭＰ４１細胞よりも、化合物Ｂに対してより感受性であった（図７Ｂ）。
実施例１５．化合物Ｃの合成
Figure 0007675182000326
 ステップ１．６－フルオロピリジン－２－カルボニルクロリド（中間体Ｂ）の調製
Figure 0007675182000327
 ジクロロメタン（５００ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．２６ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）中の６－フルオロピリジン－２－カルボン酸（５０．００ｇ、３５４．３６ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、塩化オキサリル（１５５．１０ｍＬ、１．７７ｍｏｌ）を加えた。塩化オキサリルをすべて加えた後、反応混合物を室温に加温し、更に０．５時間撹拌した。混合物を真空濃縮して、白色固体状の中間体Ｂ（５６．５０ｇ）を得て、これを更に精製せずに次のステップに使用した。
ステップ２．２－クロロ－１－（６－フルオロ－２－ピリジル）エテノン（中間体Ｃ）の調製
Figure 0007675182000328
 １，４－ジオキサン（８００ｍＬ）中の中間体Ｂ（５６．００ｇ、３５１．００ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）混合物に、ヘキサン（３５１ｍＬ）中２Ｍのトリメチルシリルジアゾメタンの溶液を滴加した。得られた反応混合物を２５℃で１０時間撹拌した。続いて、反応混合物を、１，４－ジオキサン（５００ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌの溶液でクエンチした。２時間撹拌した後、反応溶液を真空濃縮して、油状物質を得た。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、白色固体状の中間体Ｃ（３５．５０ｇ）を得て、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７３．８．
ステップ３．４－（６－フルオロ－２－ピリジル）チアゾール－２－アミン（中間体Ｅ）の調製
Figure 0007675182000329
 ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）の混合物中の中間体Ｃ（３５．５０ｇ、２０４．５３ｍｍｏｌ）及びチオ尿素（１４．０１ｇ、１８４．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＦ（３．５６ｇ、８４．８２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。０．５時間撹拌した後、反応混合物を部分的に真空濃縮してＭｅＯＨを除去し、得られた溶液を、２Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３に酸性化した。１５分後、溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を廃棄し、水相をＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）でアルカリ化し、３０分間撹拌した後、酢酸エチル（３２５ｍＬ＊３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２２５ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物を石油エーテル（３００ｍＬ）で研和し、２５℃で１０分撹拌し、濾過した。得られた固体を真空乾燥させて、白色固体状の中間体Ｅ（２８．００ｇ、１４３．４３ｍｍｏｌ、収率７０．１３％、純度１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９５．８．；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．００－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ４．Ｎ－［２－［［４－（６－フルオロ－２－ピリジル）チアゾール－２－イル］アミノ］－２－オキソ－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｇ）の調製
Figure 0007675182000330
 ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＮ－Ｂｏｃ－グリシン（５．９２ｇ、３３．８１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２．８６ｇ、３３．８１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１５．８９ｇ、１２２．９４ｍｍｏｌ、２１．４１ｍＬ）の溶液に、中間体Ｅ（６．００ｇ、３０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、続いて水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残留物を得た。残留物を、石油エーテルとＭｅＯＨとの１：１混合物（４０ｍＬ）を用いて研和した。２５℃で２０分間撹拌した後、懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、白色固体状の中間体Ｇ（７．７ｇ、２１．６３ｍｍｏｌ、収率７０．４％、純度９９．０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３．１．
ステップ５．２－（（４－（６－フルオロピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソエタン－１－アミニウムクロリド（中間体Ｈ）の調製
Figure 0007675182000331
 １，４－ジオキサン（３５ｍＬ）中４Ｍ ＨＣｌ中の中間体Ｇ（５．４０ｇ、１５．３２ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１．５時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、白色固体状の中間体Ｈ（４．４２ｇ）を得て、これを更に精製せずに直接次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２．９．
ステップ６．１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［２－［［４－（６－フルオロ－２－ピリジル）チアゾール－２－イル］アミノ］－２－オキソ－エチル］ピロール－３－カルボキサミド（中間体Ｊ）の調製
Figure 0007675182000332
 ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の中間体Ｈ（３．００ｇ、１０．３９ｍｍｏｌ）、１－ｔｅｒｔ－ブチルピロール－３－カルボン酸（１．７４ｇ、１０．３９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（６．７１ｇ、５１．９５ｍｍｏｌ、９．０５ｍＬ）の溶液に、ＨＯＢｔ（１．６８ｇ、１２．４７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（２．３９ｇ、１２．４７ｍｍｏｌ）を順次加えた。４時間撹拌した後、混合物を真空濃縮した。残留物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた固体を、ＭＴＢＥ／酢酸エチルの１：１混合物（４００ｍＬ）を用いて研和し、３０分後、懸濁液を濾過した。固体をＭＴＢＥ（８５ｍＬ×３）で洗浄した後、真空乾燥させて、白色固体状の中間体Ｊ（３．１０ｇ、７．６４ｍｍｏｌ、収率７３．６％、純度９９．０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２．３．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４０（ｓ，１Ｈ），８．１８－８．１５（ｍ，１Ｈ），８．０９－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．８７－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
ステップ７．１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－（（４－（６－（シス－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物Ｃ）の調製
Figure 0007675182000333
 ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体Ｊ（０．１００ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．１３０ｍＬ、０．７４７ｍｍｏｌ）及びシス－２，６－ジメチルモルホリン（０．０５７ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で撹拌した。１２時間後、溶液を室温に冷却し、反応混合物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡ；カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０７５％ ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％から６０％、２分）により精製した。適切な画分を収集し、凍結乾燥させて、白色固体状の化合物Ｃ（０．０７９ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、収率５１．９４％、純度１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．５．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２７（ｓ，１Ｈ），８．１７－８．１４（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．６４－３．６１（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３８（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１６．ＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰアーゼ阻害剤は、インビボでブドウ膜黒色腫の腫瘍増殖の阻害を引き起こす。
手順：ヌードマウス（Ｅｎｖｉｇｏ）を、５０％のＭａｔｒｉｇｅｌ中の５×１０６個の９２－１ブドウ膜黒色腫細胞を用いて、腋窩領域に皮下移植した。腫瘍を、平均約２００ｍｍ３に増殖させ、この時点で、マウスをグループ化し、投薬を開始した。マウスに、ビヒクル（２０％の２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン）又は漸増用量の化合物Ｃを、強制経口投与によって１日１回投薬した。腫瘍量及び体重を、３週間にわたって測定し、用量を体重によって調整して、適当な用量をｍｇ／ｋｇ単位で得た。この時点で、動物を屠殺し、腫瘍を解剖し、画像化した。
結果：化合物Ｃによる処置により、用量依存的な様式で腫瘍増殖阻害が生じ、腫瘍退縮は最高（５０ｍｇ／ｋｇ）用量で観察された。（図８Ａ及び図８Ｂ）。いずれの処置も忍容性良好であり、体重減少は観察されなかった（図８Ｃ）。
他の実施形態
本発明を、その特定の実施形態と関連付けて説明してきたが、本発明は、更なる修正が可能であり、この出願は、概して本発明の原理に従い、かつ本発明が関連する技術分野内の既知又は慣例的実践の範囲内に入る本開示からの逸脱を含む、本発明の任意の変形例、使用、又は適合を網羅することを意図しており、本明細書の上に示される本質的な特徴に適用されてもよく、特許請求の範囲に倣うことが理解される。
他の実施形態は、特許請求の範囲内にある。

Claims (24)

  1. 以下の構造：

    式中、
    Ｒ １ が、水素又はＣ １ －Ｃ ６ アルキルであり、
    各Ｒ ２ 及び各Ｒ ３ が、独立して、水素、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、又はＣ １ －Ｃ ６ ヘテロアルキルであり、
    Ｒ ４ が、水素、ハロ、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、又はＣ ３ －Ｃ １０ シクロアルキルであり、
    Ｒ ５ が、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキルであり、
    Ｒ ６ が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ －Ｃ ６ アルケニル、又はＣ ３ －Ｃ １０ シクロアルキルであるか、あるいはＲ ５ 及びＲ ６ が、それらが結合している原子を一緒に組み合わさって、酸素原子を含む７～８員のヘテロシクリルを形成し、
    各Ｒ ７ が、独立して、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ －Ｃ ６ ヘテロアルキル、ハロ、Ｃ ３ －Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ ３ －Ｃ １０ シクロアルキルＣ １ －Ｃ ６ アルキル、５～１４員のヘテロアリール、４～１４員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ ７Ａ ） ２ 、又はＯＲ ７Ａ であり、各Ｒ ７Ａ が、独立して、Ｈ、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ －Ｃ ６ ヘテロアルキル、Ｃ ３ －Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ ６ －Ｃ １０ アリール、５～１０員のヘテロアリール、又は４～１０員のヘテロシクリルであるか、あるいは２つのジェミナルＲ ７Ａ 基が、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、５～１０員のヘテロアリール又は４～１０員ヘテロシクリルを形成するか、あるいは２つのジェミナルＲ ７ 基が、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、カルボニルを形成し、
    Ｒ ８ が、水素、ハロ、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、又はＣ ３ －Ｃ １０ シクロアルキルであり、
    Ｒ ９ が、水素又はハロであり、
    ｍが、０、１、２、又は３であり、
    ｎが、０、１、２、３、又は４であり、
    Ｘ １ が、－ＳＯ ２ －であり、
    Ｘ ２ が、Ｎ又はＣＲ ８ であり、
    Ｌ １ が、下記式Ａ：

    式中、
    Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、Ｘ ５ 、Ｘ ６ 、Ｘ ７ 、及びＸ ８ の各々が、独立して、Ｎ又はＣＲ Ｌ１ であり、
    各Ｒ Ｌ１ が、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキルであり、
    Ａ １ が、－（Ｃ（Ｒ ２ ）（Ｒ ３ ）） ｍ －への結合であり、
    Ａ ２ が、Ｌ ２ への結合であり、
    Ｌ ２ が、存在しないか、Ｃ ３ －Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ ６ －Ｃ １０ アリール、５～１４員のヘテロアリール、又は４～１４員のヘテロシクリルであり、
    下記構造：

    が、以下の構造の基：

    式中、
    Ｚが、ＣＨ ２ 、またはＣＯであり、
    各Ｒ Ｘ１ が、独立して、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル又はハロであるか、あるいは２つのジェミナルＲ Ｘ１ 基が、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、カルボニルを形成し、
    ｐが、０、１、２、３、又は４であり、
    または、
    以下の構造の基：

    式中、

    各Ｒ Ｘ１ が、独立して、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル又はハロであるか、
    あるいは２つのジェミナルＲ Ｘ１ 基が、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、カルボニルを形成し、
    ｐが、０、１、２、３、又は４である、
    化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ８が、水素又はハロである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. 少なくとも１つのＲＸ１が、Ｃ １－Ｃ６アルキルであるか、又は少なくとも１つのＲＸ１が、ハロであるか、又は少なくとも２つのジェミナルＲＸ１基が、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、カルボニルを形成する、請求項１に記載化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｌ１が、下記：

    である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. －Ｌ２－（Ｒ７）ｎが、以下の構造：


    の基である、請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. －Ｌ２－（Ｒ７）ｎが、以下の構造：

    の基である、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. －Ｌ２－（Ｒ７）ｎが、以下の構造：

    の基である、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. －Ｌ２－（Ｒ７）ｎが、以下の構造：

    の基である、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｌ２が、Ｃ ６－Ｃ１０アリールである、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. 少なくとも１つのＲ７が、シクロプロピル、２，２－ジフルオロシクロプロピル、ジフルオロメトキシ、２，６－ジメチルモルホリン－４－イル、Ｎ－アゼチジニル、３－フルオロシクロブチル、２－メトキシエチル、エトキシ、メトキシ、２，２－ジフルオロエトキシ、２，２－ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、メチル、アセチル、フルオロ、クロロ、１－メチルピラゾール－３－イル、ジメチルアミノ、Ｎ－メチル－Ｎ－（２－メトキシエチル）－アミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－（２－メトキシエチル）－アミノ、Ｎ－（２－プロピル）－Ｎ－（２－メトキシエチル）－アミノ、２－メトキシエチルアミノ、３－アザ－８－オキサ－ビシクロ［４．３．０］ノン－３－イル、３－アザ－７－オキサ－ビシクロ［４．３．０］ノン－３－イル、１－フルオロシクロブト－１－イル、３－フルオロピロリジン－１－イル、３－メトキシピロリジン－１－イル、オキセタン－３－イル、Ｎ－メチルインドリン－４－イル、２，２－ジフルオロ－３－メチルシクロプロプ－１－イル、３－メトキシアゼチジン－１－イル、３－メトキシピペリジン－１－イル、１，２－ジメチル－７－アザインドール－４－イル、１－メチル－７－アザインドール－４－イル、２，３－メチレンジオキシフェニル、Ｎ－メチル－Ｎ－（３－オキセタニル）アミノ、３－オキセタニルオキシ、１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．３］ヘキシ－５－イル、１－フルオロメチル－シクロプロピル、Ｎ－（３－テトラヒドロフラニル）メチルアミノ、Ｎ－インドリニル、Ｎ－１，４－オキサゼパニル、２－フルオロ－２－プロピル、１，１－ジフルオロ－２－プロピル、２，２－ジフルオロ－１－メチルシクロプロプ－１－イル、１－メチルシクロプロピル、４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル、２－メトキシエトキシ、３，３－ジフルオロシクロブト－１－イル、Ｎ－メチル－Ｎ－１－メトキシプロプ－２－イルアミノ、１－メトキシプロプ－２－イルアミノ、１－メトキシエチル、４－メチルピペラジニル、３－メチルモルホリニル、２，２－ジフルオロプロポキシ、３－メトキシシクロブチル、メチルアミノ、４－ジメチルアミノ－３，３－ジフルオロピペリジニル、４－メチルアミノ－３，３－ジフルオロピペリジニル、３，３－ジフルオロピロロリジニル、Ｎ－メチル－Ｎ－３－メトキシシクロブチルアミノ、１－メチルピラゾール－５－イル、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプト－３－イル、シクロプロピルオキシ、２，６－ジメチルピリド－４－イル、２－メチルピロロリジニル、４－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト－１－イル、Ｎ－メチル－Ｎ－（２，６－ジメチルテトラヒドロピラン－４－イル）アミノ、又はＮ－メチル－Ｎ－３－メチルオキセタン－３－イルメチルアミノである、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ１が、水素である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. 下記：


    からなる群から選択される化合物、及びその薬学的に許容される塩。
  13. 下記：
    からなる群から選択される化合物、及びその薬学的に許容される塩。
  14. 前記化合物は、ＢＲＧ１ ＩＣ５０とＢＲＭ ＩＣ５０との比が少なくとも５である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  15. 請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
  16. 有効量の請求項１に記載の化合物又は請求項１５に記載の薬学的組成物を含む、細胞内のＢＡＦ複合体の活性を減少させるための医薬組成物。
  17. 有効量の請求項１に記載の化合物又は請求項１５に記載の薬学的組成物を含む、がん又はウイルス感染症であるＢＡＦ複合体関連障害の治療に用いられる医薬組成物。
  18. 有効量の請求項１又は２に記載の化合物又は請求項１５に記載の薬学的組成物を含む、がんの治療のための医薬組成物。
  19. 前記がんが、非小細胞肺がん、大腸がん、膀胱がん、原発不明がん、神経膠腫、乳がん、黒色腫、非黒色腫皮膚がん、子宮内膜がん、食道胃がん、膵臓がん、肝胆道がん、軟部組織肉腫、卵巣がん、頭頸部がん、腎細胞がん、骨がん、非ホジキンリンパ腫、小細胞肺がん、前立腺がん、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、子宮頸がん、甲状腺がん、唾液腺がん、消化管神経内分泌腫瘍、子宮肉腫、消化管間質腫瘍、ＣＮＳがん、胸腺腫瘍、副腎皮質がん、虫垂がん、小腸がん、又は陰茎がんである、請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 有効量の請求項１又は２に記載の化合物又は請求項１５に記載の薬学的組成物を含む、黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、又は血液がんの治療のための医薬組成物。
  21. 黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、及び血液がんからなる群から選択されるがん細胞におけるＢＲＧ１及び／又はＢＲＭのレベル及び／又は活性を低下させるために用いられる医薬組成物であって、前記細胞を、有効量の請求項１又は２に記載の化合物又は請求項１５に記載の薬学的組成物と接触させることを含む、医薬組成物。
  22. 前記細胞を抗がん療法と接触させることを更に含む、請求項２１に記載の医薬組成物。
  23. 前記抗がん療法が、化学療法剤若しくは細胞傷害性剤、免疫療法、手術、放射線療法、温熱療法、又は光凝固、あるいはそれらの組み合わせである、請求項２２に記載の医薬組成物。
  24. 前記１つ以上の化学療法剤又は細胞傷害性剤が、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、トレオスルファン、フォテムスチン、ＩＭＣｇｐ１００、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害剤、及び／又はプロテインキナーゼＣ阻害剤である、請求項２３に記載の医薬組成物。
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