JP7611707B2

JP7611707B2 - Daptomycin-containing preparations and methods for producing daptomycin-containing preparations

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Publication number: JP7611707B2
Application number: JP2021000486A
Authority: JP
Inventors: 真伍植野; 達也上口
Original assignee: Sawai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sawai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2021-01-05
Filing date: 2021-01-05
Publication date: 2025-01-10
Anticipated expiration: 2041-01-05
Also published as: JP2022105884A

Description

本発明は、ダプトマイシン含有製剤に関する。特に、その凍結乾燥製剤に関する。 The present invention relates to a daptomycin-containing formulation. In particular, it relates to a lyophilized formulation thereof.

ダプトマイシン（Ｎ－（Ｄｅｃａｎｏｙｌ）－Ｌ－ｔｒｙｐｔｏｐｈｙｌ－Ｄ－ａｓｐａｒａｇｉｎｙｌ－Ｌ－ａｓｐａｒｔｙｌ－Ｌ－ｔｈｒｅｏｎｙｌｇｌｙｃｙｌ－Ｌ－ｏｒｎｉｔｈｙｌ－Ｌ－ａｓｐａｒｔｙｌ－Ｄ－ａｌａｎｙｌ－Ｌ－ａｓｐａｒｔｙｌｇｌｙｃｙｌ－Ｄ－ｓｅｒｙｌ－（３Ｒ）－３－ｍｅｔｈｙｌ－Ｌ－ｇｌｕｔａｍｙｌ－３－（２－ａｍｉｎｏｂｅｎｚｏｙｌ）－Ｌ－ａｌａｎｉｎｅ１．１３→３．４－ｌａｃｔｏｎｅ）は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）を含む好気性グラム陽性菌に対する殺菌作用を示すことから、他の抗菌薬に耐性を示す好気性グラム陽性菌による感染症の治療に用いられている。ダプトマイシンは、例えば、凍結乾燥注射剤であるキュビシン（登録商標）静注用として、ＭＳＤ株式会社より提供されている。 Daptomycin (N-(Decanoyl)-L-tryptophyl-D-asparaginyl-L-aspartyl-L-threonylglycyl-L-ornityl-L-aspartyl-D-alanyl-L-aspartylglycyl-D-seryl-(3R)-3-methyl-L-glutamyl-3-(2-aminobenzoyl)-L-alanine 1.13→3.4-lactone) has bactericidal activity against aerobic gram-positive bacteria, including methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), and is therefore used to treat infections caused by aerobic gram-positive bacteria that are resistant to other antibiotics. Daptomycin is available, for example, as a freeze-dried injection, Cubicin (registered trademark), for intravenous injection, from MSD K.K.

一方で、凍結乾燥注射剤は、患者への投与前に生理的食塩液を添加して溶解させる必要があるが、既存のダプトマイシン凍結乾燥注射剤は溶解に時間を要するという問題があった。また、ダプトマイシンは熱安定性が低く、製剤の保管下でダプトマイシンの類縁物質が増加することが知られている。これらの問題に対して、例えば、特許文献１には、ショ糖とともに凍結乾燥することで、再構成に掛かる時間が短く、化学的安定性を有するダプトマイシン製剤が得られることが記載されている。また、特許文献２には、ダプトマイシンと塩化カルシウムを含む溶液が冷蔵貯蔵で長期間安定であることが記載されている。 On the other hand, freeze-dried injections require the addition of physiological saline solution to dissolve them before administration to patients, but existing freeze-dried daptomycin injections have the problem that it takes time to dissolve. In addition, it is known that daptomycin has low thermal stability, and that the amount of daptomycin-related substances increases during storage of the formulation. To address these issues, for example, Patent Document 1 describes that freeze-drying with sucrose can shorten the time required for reconstitution and provide a chemically stable daptomycin formulation. Furthermore, Patent Document 2 describes that a solution containing daptomycin and calcium chloride is stable for long periods when stored in a refrigerator.

特表２０１３－５１１５５７号公報Special Publication No. 2013-511557 特表２０１３－５１１５２２号公報Special Publication No. 2013-511522

本発明は、安定性に優れ、再溶解に要する時間が短いダプトマイシン含有製剤を提供することを目的の一つとする。 One of the objectives of the present invention is to provide a daptomycin-containing formulation that is highly stable and requires a short time for redissolution.

本発明の一実施形態によると、ダプトマイシンとナトリウムを含むダプトマイシン含有製剤であって、前記ダプトマイシン含有製剤が粉末又は粉末の凝集物であり、前記ダプトマイシン含有製剤を水に溶解した場合に、前記ダプトマイシン１００質量％に対して、ナトリウムイオンを３質量％以上含むことを特徴とするダプトマイシン含有製剤が提供される。 According to one embodiment of the present invention, there is provided a daptomycin-containing formulation comprising daptomycin and sodium, the daptomycin-containing formulation being a powder or a powder agglomerate, and characterized in that when the daptomycin-containing formulation is dissolved in water, it contains 3% by mass or more of sodium ions relative to 100% by mass of the daptomycin.

前記ダプトマイシン１００質量％に対して、前記ナトリウムイオンを７．７９質量％未満含んでもよい。 The sodium ion may be contained in an amount of less than 7.79% by mass relative to 100% by mass of the daptomycin.

前記ナトリウムイオンが、水酸化ナトリウム又は塩化ナトリウムとして含まれてもよい。 The sodium ions may be included as sodium hydroxide or sodium chloride.

前記ダプトマイシンを３５０ｍｇ含んでもよい。 The formulation may contain 350 mg of daptomycin.

本発明の一実施形態によると、安定性に優れ、再溶解に要する時間が短いダプトマイシン含有製剤が提供される。 According to one embodiment of the present invention, a daptomycin-containing formulation is provided that is highly stable and requires a short time for reconstitution.

本発明の一実施形態に係るダプトマイシン含有製剤の製造工程を説明するフロー図を示す図である。FIG. 1 is a flow diagram illustrating the manufacturing process of a daptomycin-containing formulation according to one embodiment of the present invention. 本発明の一実施例に係るダプトマイシン含有製剤におけるダプトマイシンとナトリウムイオンとの安定性の関係を示す図である。FIG. 1 is a graph showing the relationship between the stability of daptomycin and sodium ions in a daptomycin-containing formulation according to one embodiment of the present invention.

以下、本発明に係るダプトマイシン含有製剤について詳細に説明する。ただし、本発明のダプトマイシン含有製剤は、以下に示す実施形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。 The daptomycin-containing formulation of the present invention is described in detail below. However, the daptomycin-containing formulation of the present invention should not be interpreted as being limited to the description of the following embodiments and examples.

本発明に係るダプトマイシン含有製剤は、静注用注射剤である。なお、ダプトマイシン含有製剤を点滴静注してもよい。一実施形態において、ダプトマイシン含有製剤は凍結乾燥製剤であり、ダプトマイシン含有製剤は粉末又は粉末の凝集物として提供される。一実施形態において、ダプトマイシン含有製剤は、１バイアル当たり、有効量としてダプトマイシンを３５０ｍｇ含むが、治療効果が得られる範囲でダプトマイシンの含有量を変更してもよい。 The daptomycin-containing formulation of the present invention is an injection for intravenous administration. The daptomycin-containing formulation may also be administered by intravenous drip infusion. In one embodiment, the daptomycin-containing formulation is a lyophilized formulation, and is provided as a powder or a powder aggregate. In one embodiment, the daptomycin-containing formulation contains an effective amount of 350 mg of daptomycin per vial, although the amount of daptomycin contained may be changed within a range that provides a therapeutic effect.

本発明に係るダプトマイシン含有製剤は、ダプトマイシンとナトリウムを含む。本ダプトマイシン含有製剤は、一実施形態において、ダプトマイシン含有製剤を水に溶解した場合に、ダプトマイシン１００質量％に対して、ナトリウムイオンを３質量％以上含む。ダプトマイシン１００質量％に対して、ナトリウムイオンを４質量％以上含むことが好ましい。本発明に係るダプトマイシン含有製剤は、ダプトマイシン１００質量％に対して、ナトリウムイオンを３質量％以上含むことにより、類縁物質の生成を有意に抑制することができる。また、本発明に係るダプトマイシン含有製剤は、再溶解に要する時間が短い。 The daptomycin-containing formulation of the present invention contains daptomycin and sodium. In one embodiment, when the daptomycin-containing formulation is dissolved in water, the daptomycin-containing formulation contains 3% by mass or more of sodium ions relative to 100% by mass of daptomycin. It is preferable that the daptomycin-containing formulation contains 4% by mass or more of sodium ions relative to 100% by mass of daptomycin. By containing 3% by mass or more of sodium ions relative to 100% by mass of daptomycin, the daptomycin-containing formulation of the present invention can significantly suppress the production of related substances. In addition, the daptomycin-containing formulation of the present invention requires a short time for redissolution.

ダプトマイシン含有製剤は、好ましくは、ダプトマイシン１００質量％に対して、ナトリウムイオンを７．７９質量％未満含む。ダプトマイシン１００質量％に対して、ナトリウムイオンを７．５質量％未満含むことが、より好ましい。ダプトマイシン１００質量％に対して、ナトリウムイオンを３質量％以上７．７９質量％未満含むことにより、類縁物質の生成を顕著に抑制することができる。 The daptomycin-containing formulation preferably contains less than 7.79% by mass of sodium ions relative to 100% by mass of daptomycin. It is more preferable that the formulation contains less than 7.5% by mass of sodium ions relative to 100% by mass of daptomycin. By containing 3% or more and less than 7.79% by mass of sodium ions relative to 100% by mass of daptomycin, the production of related substances can be significantly suppressed.

一実施形態において、ダプトマイシン含有製剤を生理食塩水に溶解することもできる。例えば、７ｍｌの生理食塩水でダプトマイシン含有製剤を溶解した場合、ダプトマイシン１００質量％に対して、ナトリウムイオンを３質量％以上、好ましくは４．０５質量％以上含む。または、ダプトマイシン含有製剤は、ダプトマイシン１００質量％に対して、ナトリウムイオンを７．８１質量％未満、好ましくは７．５質量％未満含む。 In one embodiment, the daptomycin-containing formulation can be dissolved in saline. For example, when the daptomycin-containing formulation is dissolved in 7 ml of saline, the formulation contains 3% by mass or more, preferably 4.05% by mass or more, of sodium ions relative to 100% by mass of daptomycin. Alternatively, the daptomycin-containing formulation contains less than 7.81% by mass, preferably less than 7.5% by mass, of sodium ions relative to 100% by mass of daptomycin.

ダプトマイシン含有製剤が粉末又は粉末の凝集物として提供される場合、ナトリウムイオンは、水酸化ナトリウム又は塩化ナトリウムとして、ダプトマイシン含有製剤に含まれてもよい。一実施形態において、ダプトマイシン含有製剤は、ｐＨが４．０～５．０に調整されている。 When the daptomycin-containing formulation is provided as a powder or powder agglomerate, sodium ions may be included in the daptomycin-containing formulation as sodium hydroxide or sodium chloride. In one embodiment, the daptomycin-containing formulation is pH adjusted to 4.0-5.0.

ダプトマイシン含有製剤に対するナトリウムイオン濃度は、表１の条件のイオンクロマトグラフィーにより測定することができる。ダプトマイシン含有製剤を水（純水）に溶解し、水溶液中のナトリウムイオンの量を測定することができる。

The sodium ion concentration in a daptomycin-containing formulation can be measured by ion chromatography under the conditions in Table 1. The daptomycin-containing formulation can be dissolved in water (pure water), and the amount of sodium ions in the aqueous solution can be measured.

ダプトマイシン含有製剤は、投与前に、水（注射水）若しくは生理食塩液、又は注射水と生理食塩液とにより溶解する。一実施形態において、ダプトマイシンが３５０ｍｇ含まれる場合、７ｍｌの注射水若しくは生理食塩液、又は注射水と生理食塩液とにより、ダプトマイシンを溶解する。このとき、ダプトマイシン含有製剤に含まれる水酸化ナトリウム又は塩化ナトリウムはイオン化し、ナトリウムイオンが生成される。溶解時に、浸透圧が生理食塩液に対して、１以上１．３以下となることが好ましい。ダプトマイシン含有製剤の保存時の安定性及びダプトマイシンの速やかな溶解の観点から、ダプトマイシン含有製剤に対するナトリウムイオン濃度を７．７９質量％以上としてもよいが、生理食塩液に対する浸透圧を上記の範囲とするために、治療効果が得られる範囲で、注射水で希釈する。 Prior to administration, the daptomycin-containing formulation is dissolved in water (injection water) or physiological saline, or injection water and physiological saline. In one embodiment, when 350 mg of daptomycin is contained, daptomycin is dissolved in 7 ml of injection water or physiological saline, or injection water and physiological saline. At this time, the sodium hydroxide or sodium chloride contained in the daptomycin-containing formulation is ionized to generate sodium ions. At the time of dissolution, it is preferable that the osmotic pressure is 1 to 1.3 relative to physiological saline. From the viewpoint of the stability of the daptomycin-containing formulation during storage and the rapid dissolution of daptomycin, the sodium ion concentration of the daptomycin-containing formulation may be 7.79% by mass or more, but in order to make the osmotic pressure relative to physiological saline within the above range, the daptomycin-containing formulation is diluted with injection water within a range in which a therapeutic effect can be obtained.

［ダプトマイシン含有製剤の製造方法］
図１は、本発明の一実施形態に係るダプトマイシン含有製剤の製造工程を説明するフロー図である。水（注射用水）に塩酸及び水酸化ナトリウムを添加し、ナトリウムイオンの含有量を調整し溶媒を準備する（工程Ｓ１０１）。なお、一実施形態において、塩酸及び水酸化ナトリウムに代えて、塩化ナトリウムを添加して、ナトリウムイオンの含有量を調整してもよい。また、一実施形態において、塩酸及び水酸化ナトリウムと、塩化ナトリウムとを組合せて、ナトリウムイオンの含有量を調整してもよい。 [Manufacturing method of daptomycin-containing formulations]
1 is a flow diagram illustrating the manufacturing process of a daptomycin-containing formulation according to one embodiment of the present invention. Hydrochloric acid and sodium hydroxide are added to water (water for injection) to adjust the sodium ion content and prepare a solvent (step S101). In one embodiment, sodium chloride may be added instead of hydrochloric acid and sodium hydroxide to adjust the sodium ion content. In one embodiment, hydrochloric acid and sodium hydroxide may be combined with sodium chloride to adjust the sodium ion content.

溶媒にダプトマイシンを添加し、ダプトマイシンを溶解する（工程Ｓ１０３）。ダプトマイシン水溶液に水酸化ナトリウムを添加し、ｐＨを４．０～５．０に調整する（工程Ｓ１０５）。ｐＨを調整したダプトマイシン水溶液に水を添加し、定容する（工程Ｓ１０７）。定容したダプトマイシン水溶液をろ過する（工程Ｓ１０９）。ろ過したダプトマイシン水溶液をバイアル（例えば、１０ｍｌバイアル）に充填する（工程Ｓ１１１）。充填したダプトマイシン水溶液を凍結乾燥し、粉末又は粉末の凝集物であるダプトマイシン含有製剤を製造する（工程Ｓ１１３）。ダプトマイシン含有製剤を収容したバイアルを封止し、必要に応じてパッケージに梱包する。 Daptomycin is added to the solvent to dissolve the daptomycin (step S103). Sodium hydroxide is added to the daptomycin aqueous solution to adjust the pH to 4.0 to 5.0 (step S105). Water is added to the pH-adjusted daptomycin aqueous solution to a constant volume (step S107). The constant volume daptomycin aqueous solution is filtered (step S109). The filtered daptomycin aqueous solution is filled into a vial (e.g., a 10 ml vial) (step S111). The filled daptomycin aqueous solution is lyophilized to produce a daptomycin-containing formulation that is a powder or a powder agglomerate (step S113). The vial containing the daptomycin-containing formulation is sealed and packaged as necessary.

［ダプトマイシン含有製剤の製造］
注射用水２ｍｌに、塩化ナトリウムを規定量添加し、ナトリウムイオンの含有量を調整した塩化ナトリウム水溶液を準備した。塩化ナトリウム水溶液にダプトマイシン０．３６７５ｇを添加し、ダプトマイシンを溶解した。ダプトマイシン水溶液に水酸化ナトリウムを適量添加して、ｐＨを４．６に調整した。ｐＨを調整したダプトマイシン水溶液に注射用水を添加し、３．５ｍｌのダプトマイシン水溶液を得た。ダプトマイシン水溶液をフィルタ（メルク社、ミリポアＰＶＤＦ０．２２μｍ）でろ過し、１０ｍｌバイアルに充填した。バイアル中のダプトマイシン水溶液を凍結乾燥し、ダプトマイシン含有製剤を製造した。ダプトマイシン含有製剤を収容したバイアルを封止した。 [Manufacture of daptomycin-containing formulations]
A specified amount of sodium chloride was added to 2 ml of water for injection to prepare an aqueous sodium chloride solution with an adjusted sodium ion content. 0.3675 g of daptomycin was added to the aqueous sodium chloride solution to dissolve daptomycin. An appropriate amount of sodium hydroxide was added to the aqueous daptomycin solution to adjust the pH to 4.6. Water for injection was added to the pH-adjusted aqueous daptomycin solution to obtain 3.5 ml of an aqueous daptomycin solution. The aqueous daptomycin solution was filtered with a filter (Merck, Millipore PVDF 0.22 μm) and filled into a 10 ml vial. The aqueous daptomycin solution in the vial was freeze-dried to produce a daptomycin-containing formulation. The vial containing the formulation containing daptomycin was sealed.

［ダプトマイシン含有製剤の安定性の評価］
ダプトマイシン含有製剤を６０℃、６０％ＲＨにて１週間保存した。保存後のダプトマイシン含有製剤を７ｍｌの注射用水で溶解し、表２に記載したＨＰＬＣ法を用いて、ダプトマイシン含有製剤の安定性を評価した。面積百分率法により、クロマトグラム上に得られたダプトマイシン及びダプトマイシン由来の類縁物質の各成分のピーク面積の総和を１００とし、ピーク面積の比から、ダプトマイシン由来の類縁物質の生成量（％）を算出した。

[Evaluation of the stability of daptomycin-containing formulations]
The daptomycin-containing formulation was stored for one week at 60°C and 60% RH. The daptomycin-containing formulation after storage was dissolved in 7 ml of water for injection, and the stability of the daptomycin-containing formulation was evaluated using the HPLC method shown in Table 2. Using the area percentage method, the sum of the peak areas of each component of daptomycin and daptomycin-derived related substances obtained on the chromatogram was set to 100, and the amount (%) of daptomycin-derived related substances was calculated from the peak area ratio.

製剤の保管下で経時的に増加するダプトマイシン類縁物質として、特許文献１にて無水ダプトマイシンが言及されており、上記の分析において、相対保持時間１．３０にピークが検出される。相対保持時間（ＲＲＴ）１．３０に検出された無水ダプトマイシンについて、保存前と保存後の値から増加量を算出し、ダプトマイシンに対するナトリウムイオンの割合に対してプロットした。図２は、本発明の一実施例に係るダプトマイシン含有製剤におけるダプトマイシンとナトリウムイオンとの安定性の関係を示す図である。また、それぞれの値を表３に示す。

Patent Document 1 mentions anhydrous daptomycin as a daptomycin-related substance that increases over time during storage of the formulation, and in the above analysis, a peak is detected at a relative retention time of 1.30. For anhydrous daptomycin detected at a relative retention time (RRT) of 1.30, the increase was calculated from the values before and after storage and plotted against the ratio of sodium ions to daptomycin. Figure 2 is a diagram showing the relationship between the stability of daptomycin and sodium ions in a daptomycin-containing formulation according to one embodiment of the present invention. The respective values are shown in Table 3.

図２の結果より、ダプトマイシン１００質量％に対して、ナトリウムイオンを３質量％以上含むことにより、類縁物質の生成を有意に抑制することができることが明らかとなった。また、ダプトマイシン１００質量％に対して、ナトリウムイオンを３質量％以上７．７９質量％未満含むときに、類縁物質の生成を顕著に抑制することができることが明らかとなった。 The results in Figure 2 show that the production of related substances can be significantly suppressed by containing 3% by mass or more of sodium ions relative to 100% by mass of daptomycin. It also shows that the production of related substances can be significantly suppressed when sodium ions are contained in an amount of 3% by mass or more and less than 7.79% by mass relative to 100% by mass of daptomycin.

試験例１、２、９のダプトマイシン含有性剤について、７ｍｌの注射用水で溶解したときの、再溶解に要する時間を計測した。表２の結果より、ダプトマイシン１００質量％に対して、ナトリウムイオンを３質量％以上含むことにより、再溶解に係る時間が短縮された。

The time required for redissolution was measured when the daptomycin-containing preparations of Test Examples 1, 2, and 9 were dissolved in 7 ml of water for injection. The results in Table 2 show that the time required for redissolution was shortened by containing 3% by mass or more of sodium ions relative to 100% by mass of daptomycin.

Claims

A solvent is prepared by adding hydrochloric acid and sodium hydroxide or sodium chloride to water;
Daptomycin is added to the prepared solvent to dissolve the daptomycin, thereby preparing an aqueous daptomycin solution;
Sodium hydroxide is added to the prepared daptomycin aqueous solution to adjust the pH to 4.0 to 5.0;
A daptomycin-containing formulation produced by lyophilizing the aqueous daptomycin solution,
350 mg of daptomycin and sodium hydroxide or sodium chloride ,
the daptomycin-containing formulation is a powder or a powder agglomerate;
A daptomycin-containing formulation, characterized in that when the daptomycin-containing formulation is dissolved in 7 ml of water, it contains sodium ions ionized from the sodium hydroxide or the sodium chloride in an amount of 3% by mass or more and less than 7.79% by mass relative to 100% by mass of the daptomycin.

A solvent is prepared by adding hydrochloric acid and sodium hydroxide or sodium chloride to water;
Daptomycin is added to the prepared solvent to dissolve the daptomycin, thereby preparing an aqueous daptomycin solution;
Sodium hydroxide is added to the prepared daptomycin aqueous solution to adjust the pH to 4.0 to 5.0;
lyophilizing the aqueous daptomycin solution to produce a daptomycin-containing formulation that is a powder or an agglomerate of powder;
The daptomycin-containing formulation comprises 350 mg of daptomycin and sodium hydroxide or sodium chloride,
A method for producing a daptomycin-containing preparation, characterized in that when the daptomycin-containing preparation is dissolved in 7 ml of water, the preparation contains sodium ions ionized from the sodium hydroxide or the sodium chloride in an amount of 3% by mass or more and less than 7.79% by mass relative to 100% by mass of the daptomycin.