JP7611707B2

JP7611707B2 - ダプトマイシン含有製剤、及びダプトマイシン含有製剤の製造方法

Info

Publication number: JP7611707B2
Application number: JP2021000486A
Authority: JP
Inventors: 真伍植野; 達也上口
Original assignee: Sawai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sawai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2021-01-05
Filing date: 2021-01-05
Publication date: 2025-01-10
Anticipated expiration: 2041-01-05
Also published as: JP2022105884A

Description

本発明は、ダプトマイシン含有製剤に関する。特に、その凍結乾燥製剤に関する。

ダプトマイシン（Ｎ－（Ｄｅｃａｎｏｙｌ）－Ｌ－ｔｒｙｐｔｏｐｈｙｌ－Ｄ－ａｓｐａｒａｇｉｎｙｌ－Ｌ－ａｓｐａｒｔｙｌ－Ｌ－ｔｈｒｅｏｎｙｌｇｌｙｃｙｌ－Ｌ－ｏｒｎｉｔｈｙｌ－Ｌ－ａｓｐａｒｔｙｌ－Ｄ－ａｌａｎｙｌ－Ｌ－ａｓｐａｒｔｙｌｇｌｙｃｙｌ－Ｄ－ｓｅｒｙｌ－（３Ｒ）－３－ｍｅｔｈｙｌ－Ｌ－ｇｌｕｔａｍｙｌ－３－（２－ａｍｉｎｏｂｅｎｚｏｙｌ）－Ｌ－ａｌａｎｉｎｅ１．１３→３．４－ｌａｃｔｏｎｅ）は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）を含む好気性グラム陽性菌に対する殺菌作用を示すことから、他の抗菌薬に耐性を示す好気性グラム陽性菌による感染症の治療に用いられている。ダプトマイシンは、例えば、凍結乾燥注射剤であるキュビシン（登録商標）静注用として、ＭＳＤ株式会社より提供されている。

一方で、凍結乾燥注射剤は、患者への投与前に生理的食塩液を添加して溶解させる必要があるが、既存のダプトマイシン凍結乾燥注射剤は溶解に時間を要するという問題があった。また、ダプトマイシンは熱安定性が低く、製剤の保管下でダプトマイシンの類縁物質が増加することが知られている。これらの問題に対して、例えば、特許文献１には、ショ糖とともに凍結乾燥することで、再構成に掛かる時間が短く、化学的安定性を有するダプトマイシン製剤が得られることが記載されている。また、特許文献２には、ダプトマイシンと塩化カルシウムを含む溶液が冷蔵貯蔵で長期間安定であることが記載されている。

特表２０１３－５１１５５７号公報特表２０１３－５１１５２２号公報

本発明は、安定性に優れ、再溶解に要する時間が短いダプトマイシン含有製剤を提供することを目的の一つとする。

本発明の一実施形態によると、ダプトマイシンとナトリウムを含むダプトマイシン含有製剤であって、前記ダプトマイシン含有製剤が粉末又は粉末の凝集物であり、前記ダプトマイシン含有製剤を水に溶解した場合に、前記ダプトマイシン１００質量％に対して、ナトリウムイオンを３質量％以上含むことを特徴とするダプトマイシン含有製剤が提供される。

前記ダプトマイシン１００質量％に対して、前記ナトリウムイオンを７．７９質量％未満含んでもよい。

前記ナトリウムイオンが、水酸化ナトリウム又は塩化ナトリウムとして含まれてもよい。

前記ダプトマイシンを３５０ｍｇ含んでもよい。

本発明の一実施形態によると、安定性に優れ、再溶解に要する時間が短いダプトマイシン含有製剤が提供される。

本発明の一実施形態に係るダプトマイシン含有製剤の製造工程を説明するフロー図を示す図である。本発明の一実施例に係るダプトマイシン含有製剤におけるダプトマイシンとナトリウムイオンとの安定性の関係を示す図である。

以下、本発明に係るダプトマイシン含有製剤について詳細に説明する。ただし、本発明のダプトマイシン含有製剤は、以下に示す実施形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。

本発明に係るダプトマイシン含有製剤は、静注用注射剤である。なお、ダプトマイシン含有製剤を点滴静注してもよい。一実施形態において、ダプトマイシン含有製剤は凍結乾燥製剤であり、ダプトマイシン含有製剤は粉末又は粉末の凝集物として提供される。一実施形態において、ダプトマイシン含有製剤は、１バイアル当たり、有効量としてダプトマイシンを３５０ｍｇ含むが、治療効果が得られる範囲でダプトマイシンの含有量を変更してもよい。

本発明に係るダプトマイシン含有製剤は、ダプトマイシンとナトリウムを含む。本ダプトマイシン含有製剤は、一実施形態において、ダプトマイシン含有製剤を水に溶解した場合に、ダプトマイシン１００質量％に対して、ナトリウムイオンを３質量％以上含む。ダプトマイシン１００質量％に対して、ナトリウムイオンを４質量％以上含むことが好ましい。本発明に係るダプトマイシン含有製剤は、ダプトマイシン１００質量％に対して、ナトリウムイオンを３質量％以上含むことにより、類縁物質の生成を有意に抑制することができる。また、本発明に係るダプトマイシン含有製剤は、再溶解に要する時間が短い。

ダプトマイシン含有製剤は、好ましくは、ダプトマイシン１００質量％に対して、ナトリウムイオンを７．７９質量％未満含む。ダプトマイシン１００質量％に対して、ナトリウムイオンを７．５質量％未満含むことが、より好ましい。ダプトマイシン１００質量％に対して、ナトリウムイオンを３質量％以上７．７９質量％未満含むことにより、類縁物質の生成を顕著に抑制することができる。

一実施形態において、ダプトマイシン含有製剤を生理食塩水に溶解することもできる。例えば、７ｍｌの生理食塩水でダプトマイシン含有製剤を溶解した場合、ダプトマイシン１００質量％に対して、ナトリウムイオンを３質量％以上、好ましくは４．０５質量％以上含む。または、ダプトマイシン含有製剤は、ダプトマイシン１００質量％に対して、ナトリウムイオンを７．８１質量％未満、好ましくは７．５質量％未満含む。

ダプトマイシン含有製剤が粉末又は粉末の凝集物として提供される場合、ナトリウムイオンは、水酸化ナトリウム又は塩化ナトリウムとして、ダプトマイシン含有製剤に含まれてもよい。一実施形態において、ダプトマイシン含有製剤は、ｐＨが４．０～５．０に調整されている。

ダプトマイシン含有製剤に対するナトリウムイオン濃度は、表１の条件のイオンクロマトグラフィーにより測定することができる。ダプトマイシン含有製剤を水（純水）に溶解し、水溶液中のナトリウムイオンの量を測定することができる。

ダプトマイシン含有製剤は、投与前に、水（注射水）若しくは生理食塩液、又は注射水と生理食塩液とにより溶解する。一実施形態において、ダプトマイシンが３５０ｍｇ含まれる場合、７ｍｌの注射水若しくは生理食塩液、又は注射水と生理食塩液とにより、ダプトマイシンを溶解する。このとき、ダプトマイシン含有製剤に含まれる水酸化ナトリウム又は塩化ナトリウムはイオン化し、ナトリウムイオンが生成される。溶解時に、浸透圧が生理食塩液に対して、１以上１．３以下となることが好ましい。ダプトマイシン含有製剤の保存時の安定性及びダプトマイシンの速やかな溶解の観点から、ダプトマイシン含有製剤に対するナトリウムイオン濃度を７．７９質量％以上としてもよいが、生理食塩液に対する浸透圧を上記の範囲とするために、治療効果が得られる範囲で、注射水で希釈する。

［ダプトマイシン含有製剤の製造方法］
図１は、本発明の一実施形態に係るダプトマイシン含有製剤の製造工程を説明するフロー図である。水（注射用水）に塩酸及び水酸化ナトリウムを添加し、ナトリウムイオンの含有量を調整し溶媒を準備する（工程Ｓ１０１）。なお、一実施形態において、塩酸及び水酸化ナトリウムに代えて、塩化ナトリウムを添加して、ナトリウムイオンの含有量を調整してもよい。また、一実施形態において、塩酸及び水酸化ナトリウムと、塩化ナトリウムとを組合せて、ナトリウムイオンの含有量を調整してもよい。

溶媒にダプトマイシンを添加し、ダプトマイシンを溶解する（工程Ｓ１０３）。ダプトマイシン水溶液に水酸化ナトリウムを添加し、ｐＨを４．０～５．０に調整する（工程Ｓ１０５）。ｐＨを調整したダプトマイシン水溶液に水を添加し、定容する（工程Ｓ１０７）。定容したダプトマイシン水溶液をろ過する（工程Ｓ１０９）。ろ過したダプトマイシン水溶液をバイアル（例えば、１０ｍｌバイアル）に充填する（工程Ｓ１１１）。充填したダプトマイシン水溶液を凍結乾燥し、粉末又は粉末の凝集物であるダプトマイシン含有製剤を製造する（工程Ｓ１１３）。ダプトマイシン含有製剤を収容したバイアルを封止し、必要に応じてパッケージに梱包する。

［ダプトマイシン含有製剤の製造］
注射用水２ｍｌに、塩化ナトリウムを規定量添加し、ナトリウムイオンの含有量を調整した塩化ナトリウム水溶液を準備した。塩化ナトリウム水溶液にダプトマイシン０．３６７５ｇを添加し、ダプトマイシンを溶解した。ダプトマイシン水溶液に水酸化ナトリウムを適量添加して、ｐＨを４．６に調整した。ｐＨを調整したダプトマイシン水溶液に注射用水を添加し、３．５ｍｌのダプトマイシン水溶液を得た。ダプトマイシン水溶液をフィルタ（メルク社、ミリポアＰＶＤＦ０．２２μｍ）でろ過し、１０ｍｌバイアルに充填した。バイアル中のダプトマイシン水溶液を凍結乾燥し、ダプトマイシン含有製剤を製造した。ダプトマイシン含有製剤を収容したバイアルを封止した。

［ダプトマイシン含有製剤の安定性の評価］
ダプトマイシン含有製剤を６０℃、６０％ＲＨにて１週間保存した。保存後のダプトマイシン含有製剤を７ｍｌの注射用水で溶解し、表２に記載したＨＰＬＣ法を用いて、ダプトマイシン含有製剤の安定性を評価した。面積百分率法により、クロマトグラム上に得られたダプトマイシン及びダプトマイシン由来の類縁物質の各成分のピーク面積の総和を１００とし、ピーク面積の比から、ダプトマイシン由来の類縁物質の生成量（％）を算出した。

製剤の保管下で経時的に増加するダプトマイシン類縁物質として、特許文献１にて無水ダプトマイシンが言及されており、上記の分析において、相対保持時間１．３０にピークが検出される。相対保持時間（ＲＲＴ）１．３０に検出された無水ダプトマイシンについて、保存前と保存後の値から増加量を算出し、ダプトマイシンに対するナトリウムイオンの割合に対してプロットした。図２は、本発明の一実施例に係るダプトマイシン含有製剤におけるダプトマイシンとナトリウムイオンとの安定性の関係を示す図である。また、それぞれの値を表３に示す。

図２の結果より、ダプトマイシン１００質量％に対して、ナトリウムイオンを３質量％以上含むことにより、類縁物質の生成を有意に抑制することができることが明らかとなった。また、ダプトマイシン１００質量％に対して、ナトリウムイオンを３質量％以上７．７９質量％未満含むときに、類縁物質の生成を顕著に抑制することができることが明らかとなった。

試験例１、２、９のダプトマイシン含有性剤について、７ｍｌの注射用水で溶解したときの、再溶解に要する時間を計測した。表２の結果より、ダプトマイシン１００質量％に対して、ナトリウムイオンを３質量％以上含むことにより、再溶解に係る時間が短縮された。

Claims

塩酸及び水酸化ナトリウム、又は塩化ナトリウムを水に添加して溶媒を準備し、
準備した前記溶媒にダプトマイシンを添加し、ダプトマイシンを溶解して、ダプトマイシン水溶液を調製し、
調製した前記ダプトマイシン水溶液に水酸化ナトリウムを添加して、ｐＨを４．０～５．０に調整し、
前記ダプトマイシン水溶液を凍結乾燥して製造されたダプトマイシン含有製剤であって、
３５０ｍｇのダプトマイシンと、水酸化ナトリウム又は塩化ナトリウムと、を含み、
前記ダプトマイシン含有製剤が粉末又は粉末の凝集物であり、
前記ダプトマイシン含有製剤を７ｍｌの水に溶解した場合に、前記ダプトマイシン１００質量％に対して、前記水酸化ナトリウム又は前記塩化ナトリウムがイオン化したナトリウムイオンを３質量％以上７．７９質量％未満含むことを特徴とするダプトマイシン含有製剤。
塩酸及び水酸化ナトリウム、又は塩化ナトリウムを水に添加して溶媒を準備し、
準備した前記溶媒にダプトマイシンを添加し、ダプトマイシンを溶解して、ダプトマイシン水溶液を調製し、
調製した前記ダプトマイシン水溶液に水酸化ナトリウムを添加して、ｐＨを４．０～５．０に調整し、
前記ダプトマイシン水溶液を凍結乾燥して、粉末又は粉末の凝集物であるダプトマイシン含有製剤を製造することを含み、
前記ダプトマイシン含有製剤は、３５０ｍｇのダプトマイシンと、水酸化ナトリウム又は塩化ナトリウムと、を含み、
前記ダプトマイシン含有製剤を７ｍｌの水に溶解した場合に、前記ダプトマイシン１００質量％に対して、前記水酸化ナトリウム又は前記塩化ナトリウムがイオン化したナトリウムイオンを３質量％以上７．７９質量％未満含むことを特徴とするダプトマイシン含有製剤の製造方法。