JP7626530B2 - Ｇｉｐ／ｇｌｐ１共アゴニスト化合物 - Google Patents

Description

本発明は、ヒトグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（ＧＩＰ）受容体お
よびグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）受容体の両方で活性を有する化合物に関す
る。本発明はまた、これら受容体のそれぞれにおいて、長時間にわたり作用が持続する化
合物に関する。さらに、本発明は、経口投与し得る化合物に関する。これらの化合物は、
２型糖尿病（「Ｔ２ＤＭ」）の治療に有用であり得る。また、これらの化合物は、肥満の
治療に有用であり得る。

過去数十年間、糖尿病の有病率は上昇し続けている。Ｔ２ＤＭは、糖尿病全体の約９０
％を占める、糖尿病の最も一般的な形態である。Ｔ２ＤＭは、主にインスリン耐性と関係
がある高血糖値を特徴とする。Ｔ２ＤＭの現在の標準治療としては、食事制限および運動
、経口薬による治療、ならびにＧＬＰ－１受容体アゴニストなどのインクレチンベースの
治療法を含む注射可能な血糖降下薬などが挙げられる。Ｔ２ＤＭの治療には、現在様々な
ＧＬＰ－１受容体アゴニストが利用可能であるが、現在市販されているＧＬＰ－１受容体
アゴニストは、吐き気や嘔吐といった胃腸管系の副作用のため、一般的に投与量が制限さ
れている。利用可能なＧＬＰ－１受容体アゴニストの投与経路として、皮下注射が一般的
である。経口薬およびインクレチンベースの治療が不十分な場合は、インスリン治療が検
討される。今日利用可能な治療の進歩にもかかわらず、多くのＴ２ＤＭ患者は、依然血糖
コントロール目標を達成できない。糖尿病は制御できないと、患者の罹患率および死亡率
の上昇に関わる各種疾患につながる。より多くのＴ２ＤＭ患者が血糖治療目標を達成でき
るような治療が必要とされている。

肥満は、脂肪組織量の過剰な蓄積につながる複雑な内科的疾患である。今日、肥満は、
好ましくない健康上の転帰および罹病率に関連する世界的な公衆衛生上の懸念である。肥
満を患う患者の望ましい治療法においては、過度の体重の減量、肥満に関連する併存症の
改善、および長期的な減量の維持を目指している。利用可能な肥満の治療法は、重度肥満
の患者にとっては特に不十分である。治療を必要とする患者に治療的減量を誘発させるた
めの代替治療法の選択肢が必要とされている。

国際公開第２０１６／１１１９７１号は、ＧＬＰ－１およびＧＩＰ活性を有するとされ
るペプチドを説明している。国際公開第２０１３／１６４４８３号もまた、ＧＬＰ－１お
よびＧＩＰ活性を有するとされる化合物を開示している。

治療を必要とする患者の大部分に効果的なグルコース制御を提供できるＴ２ＤＭ治療が
必要とされている。効果的なグルコース制御を提供でき、かつ良好な副作用プロフィール
を有するＴ２Ｄ治療がさらに必要とされている。治療を必要とする患者に治療的減量を提
供するための代替治療の選択肢が必要とされている。重度肥満の治療を必要とする患者の
ための代替治療の選択肢が必要とされている。

ＧＩＰおよびＧＬＰ－１受容体でアゴニスト活性を有する、経口投与に適した化合物が
望まれている。化合物の投与頻度を減らすことができるため、ＧＩＰおよびＧＬＰ－１受
容体のそれぞれにおいて長時間にわたり作用が持続する化合物が望ましい。

したがって、本発明は、式Ｉ：
Ｒ_１Ｘ_１Ｘ_２Ｘ_３ＧＴＸ_６ＴＳＤＸ_１０Ｘ_１１Ｘ_１２Ｘ_１３Ｘ_１４ＤＸ_１６Ｘ_１７ＡＸ_１
９Ｘ_２０Ｘ_２１Ｘ_２２Ｘ_２３Ｘ_２４Ｘ_２５Ｘ_２６Ｘ_２７Ｘ_２８Ｘ_２９Ｘ_３０Ｘ_３１（配列
番号３）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
Ｒ_１は、Ｎ末端アミノ基の修飾であり、修飾はＡｃおよび不在からなる群から選択され
、
Ｘ_１は、Ｙ、Ｈ、Ｄ－Ｔｙｒ、Ｆ、ｄｅｓＨ、およびｄｅｓＹからなる群から選択され
、
Ｘ_２は、Ａｉｂ、αＭｅＰ、Ａ、Ｐ、およびＤ－Ａｌａからなる群から選択され、また
はＸ_１とＸ_２が結合して、ｄｅｓＨ－ψ［ＮＨＣＯ］－Ａｉｂを形成し、
Ｘ_３は、Ｅ、Ｎ、Ａａｄ、およびｃＴＡからなる群から選択され、
Ｘ_６は、Ｆ、αＭｅＦ、およびαＭｅＦ（２Ｆ）からなる群から選択され、
Ｘ_１０は、Ａ、Ｌ、Ｈ、３Ｐａｌ、４Ｐａｌ、Ｖ、Ｙ、Ｅ、αＭｅＦ、αＭｅＦ（２Ｆ
）、Ｉ、αＭｅＹ、Ｑ、Ｄ－Ｈｉｓ、Ｄ－Ｔｙｒ、ｃＴＡ、およびＫ（２－［２－（２－
アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑ
ＣＯ_２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ_１１は、Ｓ、αＭｅＳ、およびＤ－Ｓｅｒからなる群から選択され、
Ｘ_１２は、Ｉ、Ｓ、Ｄ－Ｉｌｅ、およびＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エ
トキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑＣＯ_２Ｈからなる群から
選択され、
Ｘ_１３は、Ｎｌｅ、Ａｉｂ、Ｌ、αＭｅＬ、およびＫ（２－［２－（２－アミノ－エト
キシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑＣＯ_２Ｈから
なる群から選択され、
Ｘ_１４は、ＬおよびＫからなる群から選択され（ここでＫがＣ_１６－Ｃ_２２脂肪酸に結
合し、前記脂肪酸がリンカーを介して任意に前記Ｋと結合する）、
Ｘ_１６は、Ｋ、Ｅ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｓ、Ｔ、Ｈ、Ａｉｂ、αＭｅＫ、Ｒ、お
よびＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌ
ｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑＣＯ_２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ_１７は、Ｋ、Ｑ、Ｉ、およびＣ_１６－Ｃ_２２脂肪酸に結合するアミノ酸からなる群か
ら選択され（ここで前記脂肪酸はリンカーを介して任意に前記アミノ酸に結合する）、
Ｘ_１９は、Ｑ、Ａ、およびＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－ア
セチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑＣＯ_２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ_２０は、Ａｉｂ、Ｑ、Ｈ、Ｒ、Ｋ、αＭｅＫ、およびＫ（２－［２－（２－アミノ－
エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑＣＯ_２Ｈ
からなる群から選択され、
Ｘ_２１は、Ｈ、Ａａｄ、Ｄ、Ａｉｂ、Ｔ、Ａ、Ｅ、Ｉ、およびＫ（２－［２－（２－ア
ミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑＣ
Ｏ_２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ_２２は、ＦおよびαＭｅＦからなる群から選択され、
Ｘ_２３は、Ｉ、Ｌ、Ａ、Ｇ、Ｆ、Ｈ、Ｅ、Ｖ、およびＫ（２－［２－（２－アミノ－エ
トキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑＣＯ_２Ｈか
らなる群から選択され、
Ｘ_２４は、Ｓ、Ａａｄ、Ｄ－Ｇｌｕ、Ｅ、Ａｉｂ、Ｈ、Ｖ、Ａ、Ｑ、Ｄ、Ｐ、およびＫ
（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－
ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑＣＯ_２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ_２５は、ＹおよびαＭｅＹからなる群から選択され、
Ｘ_２６は、Ｌ、αＭｅＬ、およびＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ
］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑＣＯ_２Ｈからなる群から選択さ
れ、
Ｘ_２７は、Ｌ、Ｉ、およびＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－ア
セチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑＣＯ_２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ_２８は、Ｅ、Ａ、Ｓ、Ｄ－Ｇｌｕ、およびＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）
－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑＣＯ_２Ｈからなる群
から選択され、
Ｘ_２９は、Ａｉｂ、Ｇ、Ａ、およびＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキ
シ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑＣＯ_２Ｈからなる群から選択
され、
Ｘ_３０は、Ｃ、Ｇ、Ｇ－Ｒ_２およびＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキ
シ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑ－ＣＯ_２Ｈからなる群から選
択され、
Ｘ_３１は、不在か、またはＰＸ_３２Ｘ_３３Ｘ_３４－Ｒ_２（配列番号４）、ＰＸ_３２Ｘ_３
３Ｘ_３４Ｘ_３５Ｘ_３６Ｘ_３７Ｘ_３８Ｘ_３９－Ｒ_２（配列番号５）、ＰＸ_３２Ｘ_３３Ｘ_３４
Ｘ_３５Ｘ_３６Ｘ_３７Ｘ_３８Ｘ_３９Ｘ_４０－Ｒ_２（配列番号６）、Ｋ［（２－［２－（２－
アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑ
－ＣＯ_２Ｈ］Ｘ_３２Ｘ_３３Ｘ_３４－Ｒ_２（配列番号７）、Ｋ［（２－［２－（２－アミノ
－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑ－ＣＯ
_２Ｈ］Ｘ_３２Ｘ_３３Ｘ_３４Ｘ_３５Ｘ_３６Ｘ_３７Ｘ_３８Ｘ_３９－Ｒ_２（配列番号８）、およ
びＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌ
ｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑ－ＣＯ_２Ｈ］Ｘ_３２Ｘ_３３Ｘ_３４Ｘ_３５Ｘ_３６Ｘ_３７Ｘ_３８Ｘ
_３９Ｘ_４０－Ｒ_２（配列番号９）からなる群から選択され、
（式中、
Ｘ_３２は、Ｓ、またはＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－ア
セチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑ－ＣＯ_２Ｈ］であり、
Ｘ_３３は、Ｓ、またはＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－ア
セチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑ－ＣＯ_２Ｈ］であり、
Ｘ_３４は、Ｇ、Ｃ、およびＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］
－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑ－ＣＯ_２Ｈ］からなる群から選択
され、
Ｘ_３５は、Ａ、またはＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－ア
セチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑ－ＣＯ_２Ｈ］であり、
Ｘ_３６は、Ｐ、またはＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－ア
セチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑ－ＣＯ_２Ｈ］であり、
Ｘ_３７は、Ｐ、またはＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－ア
セチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑ－ＣＯ_２Ｈ］であり、
Ｘ_３８は、ＰまたはＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセ
チル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑ－ＣＯ_２Ｈ］であり、
Ｘ_３９は、Ｃ、Ｓ、およびＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］
－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑ－ＣＯ_２Ｈ］からなる群から選択
され、
Ｘ_４０は、ＣおよびＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセ
チル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑ－ＣＯ_２Ｈ］からなる群から選択される
）、
ｑは、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０からなる群から選択され、
Ｒ_２は、Ｃ末端基の修飾であり（ここで修飾はＮＨ_２であるか、または不在である）、
Ｘ_３０がＧ－Ｒ_２である場合、Ｘ_３１は不在であり、
Ｘ_１０、Ｘ_１２、Ｘ_１３、Ｘ_１４、Ｘ_１６、Ｘ_１７、Ｘ_１９、Ｘ_２０、Ｘ_２１、Ｘ_２３
、Ｘ_２４、Ｘ_２６、Ｘ_２７、Ｘ_２８、Ｘ_２９、Ｘ_３０、Ｘ_３１、Ｘ_３２、Ｘ_３３、Ｘ_３４
、Ｘ_３５、Ｘ_３６、Ｘ_３７、Ｘ_３８、Ｘ_３９、およびＸ_４０のうちの１つが、脂肪酸を含
む置換基であってよく、
Ｘ_３０、Ｘ_３４、Ｘ_３９、およびＸ_４０のうち、Ｃであるのは１つ以下であり、
Ｘ_３０、Ｘ_３４、Ｘ_３９、およびＸ_４０のいずれかがＣの場合、Ｘ_１０、Ｘ_１２、Ｘ_１
３、Ｘ_１４、Ｘ_１６、Ｘ_１７、Ｘ_１９、Ｘ_２０、Ｘ_２１、Ｘ_２３、Ｘ_２４、Ｘ_２６、Ｘ_２
７、Ｘ_２８、Ｘ_２９、Ｘ_３０、Ｘ_３１、Ｘ_３２、Ｘ_３３、Ｘ_３４、Ｘ_３５、Ｘ_３６、Ｘ_３
７、Ｘ_３８、Ｘ_３９、およびＸ_４０のいずれも脂肪酸を含む置換基ではない、
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

一実施形態は、ｑが１６である、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であ
る。一実施形態は、Ｘ_３１が配列番号５および配列番号８からなる群から選択される、式
Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態は、脂肪酸に結合され
るＸ_１７アミノ酸が、天然アミノ酸である、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能
な塩である。一実施形態は、Ｘ_１７がＫ、ＱおよびＩからなる群から選択される、式Ｉの
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一実施形態は、ＫがＣ_１６－Ｃ_２２脂肪酸に結合され、前記脂肪酸がリンカーを介して
任意に前記Ｋに結合する、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一実施形態は、Ｘ_１４またはＸ_１７が、Ｋ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エ
トキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）_１６－ＣＯ_２Ｈ、Ｋ（２－
［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－
（ＣＨ_２）_１８－ＣＯ_２Ｈ、Ｋ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－ア
セチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）_１４－ＣＯ_２Ｈ、Ｋ（２－［２－（２－
アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－ＣＯ－（ＣＨ_２）_１８－ＣＯ_２Ｈ、Ｋ
（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－（γ－Ｇｌｕ）－（
Ｔｒｘ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）_１８－ＣＯ_２Ｈ、Ｋ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）
－エトキシ］－アセチル）－（Ｔｒｘ）－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）_１８－ＣＯ
_２Ｈ、Ｋ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）－（εＫ）－
（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）_１８－ＣＯ_２Ｈ、Ｋ（２－［２－（２－アミノ－エト
キシ）－エトキシ］－アセチル）－（εＫ）－（εＫ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）_１８－ＣＯ_２
Ｈ、Ｋ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌ
ｕ）_２－ＣＯ－（ＣＨ_２）_１８－ＣＯ_２Ｈ、Ｋ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－
エトキシ］－アセチル）_２－ＣＯ－（ＣＨ_２）_１８－ＣＯ_２Ｈ、Ｋ（２－［２－（２－ア
ミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（εＫ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）_１６－ＣＯ
_２Ｈ、Ｋ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル_）２－（εＫ）
－ＣＯ－（ＣＨ_２）１４－ＣＯ_２Ｈ、およびＫＤａｂ－（２－［２－（２－アミノ－エト
キシ）－エトキシ］－アセチル）－Ｄａｂ－（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エ
トキシ］－アセチル）－ＣＯ－（ＣＨ_２）_１８－ＣＯ_２Ｈ、からなる群から選択される、
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一実施形態は、Ｘ_１４またはＸ_１７が、Ｋ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エ
トキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）_１６－ＣＯ_２Ｈ、Ｋ（２－
［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－
（ＣＨ_２）_１８－ＣＯ_２Ｈ、Ｋ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－ア
セチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）_１４－ＣＯ_２Ｈ、およびＫ（２－［２－
（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－ＣＯ－（ＣＨ_２）_１８－ＣＯ_２
Ｈ、からなる群から選択される、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である
。

一実施形態は、Ｘ_１４またはＸ_１７が、Ｋ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エ
トキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）_１６－ＣＯ_２Ｈ、Ｋ（２－
［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－
（ＣＨ_２）_１８－ＣＯ_２Ｈ、およびＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ
］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）_１４－ＣＯ_２Ｈ、からなる群から
選択される、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態は、Ｘ
_１４またはＸ_１７が、Ｋ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル
）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）_１８－ＣＯ_２Ｈ、およびＫ（２－［２－（２－
アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）_１
６－ＣＯ_２Ｈ、からなる群から選択される、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能
な塩である。一実施形態は、Ｘ_１４またはＸ_１７が、Ｋ（２－［２－（２－アミノ－エト
キシ）－エトキシ］－アセチル）_ａ－（γ－Ｇｌｕ）_ｂ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_ｑ－ＣＯ_２Ｈ
（式中、ａは２であり、ｂは１であり、ｑは１８および２０からなる群から選択される）
である、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態は、Ｘ_１４
またはＸ_１７が、Ｋ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_ａ
－（γ－Ｇｌｕ）_ｂ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_ｑ－ＣＯ_２Ｈ（式中、ａは２であり、ｂは１であ
り、ｑは１８である）である、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
一実施形態は、Ｘ_１４またはＸ_１７が、Ｋ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エト
キシ］－アセチル）_ａ－（γ－Ｇｌｕ）_ｂ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_ｑ－ＣＯ_２Ｈ（式中、ａは
２であり、ｂは１であり、ｑは２０である）である、式Ｉの化合物、またはその薬学的に
許容可能な塩である。

一実施形態は、Ｘ_１およびＸ_２が、ｄｅｓＨ－ψ［ＮＨＣＯ］－Ａｉｂを形成するため
に結合しない、式Ｉの化合物（以下、「式ＩＩ」の化合物）、またはその薬学的に許容可
能な塩である。

一実施形態は、
Ｘ_１７が、Ｃ_１６－Ｃ_２２脂肪酸に結合したアミノ酸（ここで前記脂肪酸はリンカーを
介して任意に前記アミノ酸に結合する）であり、
Ｘ_３０が、Ｇ－Ｒ_２およびＧからなる群より選択され、
Ｘ_３０がＧの場合、Ｘ_３１は、ＰＸ_３２Ｘ_３３Ｘ_３４－Ｒ_２（配列番号４）（式中、Ｘ
_３２はＳであり、Ｘ_３３はＳであり、Ｘ_３４はＧ（配列番号２９７））、およびＰＸ_３２
Ｘ_３３Ｘ_３４Ｘ_３５Ｘ_３６Ｘ_３７Ｘ_３８Ｘ_３９－Ｒ_２（配列番号５）（式中、Ｘ_３２はＳ
であり、Ｘ_３３はＳであり、Ｘ_３４はＧであり、Ｘ_３５はＡであり、Ｘ_３６はＰであり、
Ｘ_３７はＰであり、Ｘ_３８はＰであり、Ｘ_３９はＳである（配列番号２９８））からなる
群から選択される、
式Ｉの化合物（以下、「式ＩＩＩ」の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩であ
る。

一実施形態は、前記Ｘ_１７アミノ酸が、リンカーを介して脂肪酸に結合される、式ＩＩ
Ｉの化合物（以下、「式ＩＩＩａ」の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩である
。

一実施形態は、
Ｘ_１０が、Ａ、Ｌ、Ｈ、３Ｐａｌ、４Ｐａｌ、Ｖ、Ｙ、Ｅ、αＭｅＦ、αＭｅＦ（２Ｆ
）、Ｉ、αＭｅＹ、Ｑ、Ｄ－Ｈｉｓ、Ｄ－Ｔｙｒ、およびｃＴＡからなる群から選択され
、
Ｘ_１２が、Ｉ、Ｓ、およびＤ－Ｉｌｅからなる群から選択され、
Ｘ_１３が、Ｎｌｅ、Ａｉｂ、Ｌ、およびαＭｅＬからなる群から選択され、
Ｘ_１４が、Ｌ、およびＫからなる群から選択され、
Ｘ_１６が、Ｋ、Ｅ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｓ、Ｔ、Ｈ、Ａｉｂ、αＭｅＫ、および
Ｒからなる群から選択され、
Ｘ_１９が、Ｑ、およびＡからなる群から選択され、
Ｘ_２０が、Ａｉｂ、Ｑ、Ｈ、Ｒ、Ｋ、およびαＭｅＫからなる群から選択され、
Ｘ_２１が、Ｈ、Ａａｄ、Ｄ、Ａｉｂ、Ｔ、Ａ、Ｅ、およびＩからなる群から選択され、
Ｘ_２３が、Ｉ、Ｌ、Ａ、Ｇ、Ｆ、Ｈ、Ｅ、およびＶからなる群から選択され、
Ｘ_２４が、Ｓ、Ａａｄ、Ｄ－Ｇｌｕ、Ｅ、Ａｉｂ、Ｈ、Ｖ、Ａ、Ｑ、Ｄ、およびＰから
なる群から選択され、
Ｘ_２６が、Ｌ、およびαＭｅＬからなる群から選択され、
Ｘ_２７が、Ｌ、およびＩからなる群から選択され、
Ｘ_２８が、Ｅ、Ａ、Ｓ、およびＤ－Ｇｌｕからなる群から選択され、
Ｘ_２９が、Ａｉｂ、Ｇ、およびＡからなる群から選択され、
Ｘ_３０が、ＧおよびＧ－Ｒ_２からなる群から選択され、
Ｘ_３０がＧである場合、Ｘ_３１は、ＰＸ_３２Ｘ_３３Ｘ_３４－Ｒ_２（配列番号４）（式中
、Ｘ_３２がＳであり、Ｘ_３３がＳであり、Ｘ_３４がＧである（配列番号２９７））および
ＰＸ_３２Ｘ_３３Ｘ_３４Ｘ_３５Ｘ_３６Ｘ_３７Ｘ_３８Ｘ_３９－Ｒ_２（配列番号５）（式中、Ｘ
_３２がＳであり、Ｘ_３３がＳであり、Ｘ_３４がＧであり、Ｘ_３５がＡであり、Ｘ_３６がＰ
であり、Ｘ_３７がＰであり、Ｘ_３８がＰであり、Ｘ_３９がＳである（配列番号２９８））
からなる群から選択される、
式ＩＩＩおよび式ＩＩＩａの化合物（以下、「式ＩＩＩｂ」化合物）、またはその薬学
的に許容可能な塩である。

一実施形態は、リンカーが１個～２個のアミノ酸を含む式ＩＩＩ、式ＩＩＩａ、および
式ＩＩＩｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり、これら式ＩＩＩ、式ＩＩ
Ｉａおよび式ＩＩＩｂ化合物に特定のさらなる実施形態は、リンカーアミノ酸が、Ｇｌｕ
およびγ－Ｇｌｕからなる群から独立して選択される化合物である。別の実施形態は、リ
ンカーが１個または２個の（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチ
ル）部分を含む式ＩＩＩ、式ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂの化合物、またはその薬学的に許
容可能な塩であり、これら式ＩＩＩ、式ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂの化合物に特定のさら
なる実施形態は、リンカーが、（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－ア
セチル）_ａ－（γ－Ｇｌｕ）_ｂである（式中、ａは、１または２からなる群から選択され
、ｂは、１または２からなる群から選択される）化合物である。

一実施形態は、Ｘ_１７が、Ｃ_１６－Ｃ_２２脂肪酸に結合されたアミノ酸である（前記ア
ミノ酸がＫであり、前記脂肪酸がリンカーを介して任意に前記アミノ酸に結合する）、式
ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一実施形態は、
Ｒ_１が、不在であり、
Ｘ_１およびＸ_２が、ｄｅｓＨ－ψ［ＮＨＣＯ］－Ａｉｂを形成するために結合せず、
Ｘ_１７が、Ｃ_１６－Ｃ_２２脂肪酸に結合するＫである（ここで前記脂肪酸は、リンカーを
介して前記アミノ酸に任意で結合される）、式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容
可能な塩である。

一実施形態は、
Ｘ_１が、Ｙであり、
Ｘ_２が、Ａｉｂであり、
Ｘ_３が、Ｅであり、
Ｘ_１０が、Ａ、Ｌ、Ｈ、３Ｐａｌ、４Ｐａｌ、Ｖ、およびＹからなる群から選択され、
Ｘ_１１が、Ｓであり、
Ｘ_１２が、Ｉであり、
Ｘ_１４が、Ｌであり、
Ｘ_１６が、Ｋ、Ｅ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、およびＤａｐからなる群から選択され、
Ｘ_１７が、Ｃ_１６－Ｃ_２２脂肪酸に結合したＫであり（ここで、前記脂肪酸は、リンカ
ーを介して前記アミノ酸に任意に結合している）、
Ｘ_１９が、Ｑであり、
Ｘ_２０が、Ａｉｂであり、
Ｘ_２１が、Ｈ、Ａａｄ、Ｄ、Ａｉｂ、Ｔ、Ａ、およびＥからなる群から選択され、
Ｘ_２２が、Ｆであり、
Ｘ_２３が、Ｉであり、
Ｘ_２４が、Ｓ、Ａａｄ、Ｄ－Ｇｌｕ、およびＥからなる群から選択され、
Ｘ_２６が、Ｌであり、
Ｘ_２８が、ＥおよびＡからなる群から選択される、
式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一実施形態は、
Ｘ_１が、Ｙであり、
Ｘ_２が、Ａｉｂであり、
Ｘ_３が、Ｅであり、
Ｘ_６が、αＭｅＦ（２Ｆ）であり、
Ｘ_１０が、Ｙ、４－ＰａＩ、およびＶからなる群から選択され、
Ｘ_１１が、Ｓであり、
Ｘ_１２が、Ｉであり、
Ｘ_１３が、Ｌ、Ａｉｂ、およびαＭｅＬからなる群から選択され、
Ｘ_１４が、Ｌであり、
Ｘ_１６が、Ｅ、Ｋ、およびＯｒｎからなる群から選択され、
Ｘ_１７が、Ｃ_１６－Ｃ_２２脂肪酸に結合したＫであり（ここで、前記脂肪酸は、リンカ
ーを介して前記アミノ酸に任意に結合している）、
Ｘ_１９が、Ｑであり、
Ｘ_２０が、Ａｉｂであり、
Ｘ_２１が、Ｅ、Ａ、およびＴからなる群から選択され、
Ｘ_２２が、Ｆであり、
Ｘ_２３が、Ｉであり、
Ｘ_２４が、Ｄ－Ｇｌｕであり、
Ｘ_２５が、ＹおよびαＭｅＹからなる群から選択され、
Ｘ_２６が、Ｌであり、
Ｘ_２７が、Ｉであり、
Ｘ_２８が、Ｅであり、
Ｘ_２９が、Ｇであり、
Ｘ_３０が、Ｇであり、
Ｘ_３１が、ＰＸ_３２Ｘ_３３Ｘ_３４Ｘ_３５Ｘ_３６Ｘ_３７Ｘ_３８Ｘ_３９－Ｒ_２（配列番号５
）（式中、Ｘ_３２はＳであり、Ｘ_３３はＳであり、Ｘ_３４はＧであり、Ｘ_３５はＡであり
、Ｘ_３６はＰであり、Ｘ_３７はＰであり、Ｘ_３８はＰであり、Ｘ_３９はＳである（配列番
号２９８））である、
式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一実施形態は、Ｒ_２が不在である、式ＩＩＩ、式ＩＩＩａ、および式ＩＩＩｂの化合物
、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一実施形態は、Ｒ_２がＮＨ_２である、式ＩＩＩ、式ＩＩＩａ、および式ＩＩＩｂの化合
物、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一実施形態は、Ｘ_１３がαＭｅＬである、式ＩＩＩ、式ＩＩＩａ、および式ＩＩＩｂの
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一実施形態は、Ｘ_２５がＹであり、Ｘ_１３がαＭｅＬである、式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよ
びＩＩＩｂの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。

一実施形態は、Ｘ_１７が、Ｋ側鎖のイプシロン－アミノ基へのリンカーを介して脂肪酸
に結合するＫである式ＩＩＩ、式ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂの化合物、またはその薬学的
に許容可能な塩である。ここで前記脂肪酸およびリンカーは、次の式を有する：
（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_ａ－（γ－Ｇｌｕ）
_ｂ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_ｑ－ＣＯ_２Ｈ、（式中、ａは１または２であり、ｂは１または２で
あり、ｑは１４～２０からなる群から選択される）。

一実施形態は、Ｘ_１６がＯｒｎであり、Ｘ_１３がαＭｅＬであり、Ｘ_２５がＹである、
式ＩＩＩ、式ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であ
る。一実施形態は、Ｘ_１６がＥであり、Ｘ_１３がαＭｅＬであり、Ｘ_２５がＹである、式
ＩＩＩ、式ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である
。一実施形態は、Ｘ_１６がＥであり、Ｘ_１３がαＭｅＬであり、Ｘ_１０がＹであり、Ｘ_２
５がαＭｅＹである、式ＩＩＩ、式ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂの化合物、またはその薬学
的に許容可能な塩である。一実施形態は、Ｘ_１６がＯｒｎであり、Ｘ_１３がαＭｅＬであ
り、Ｘ_１０が４Ｐａｌであり、Ｘ_２５がＹである、式ＩＩＩ、式ＩＩＩａおよび式ＩＩＩ
ｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態は、Ｘ_１６がＯｒｎで
あり、Ｘ_１３がαＭｅＬであり、Ｘ_１０がＶであり、Ｘ_２５がＹである、式ＩＩＩ、式Ｉ
ＩＩａおよび式ＩＩＩｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態
は、Ｘ_１６がＥであり、Ｘ_１３がαＭｅＬであり、Ｘ_２５がＹであり、Ｘ_１７がＫ（２－
［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_ａ－（γ－Ｇｌｕ）_ｂ－ＣＯ
－（ＣＨ_２）_ｑ－ＣＯ_２Ｈ（式中、ａは２であり、ｂは１であり、ｑは１４～２０からな
る群から選択される）である、式ＩＩＩ、式ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂの化合物、または
その薬学的に許容可能な塩である。一実施形態は、Ｘ_１６がＥであり、Ｘ_１３がαＭｅＬ
であり、Ｘ_１０がＹであり、Ｘ_２５がＹであり、Ｘ_１７がＫ（２－［２－（２－アミノ－
エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_ａ－（γ－Ｇｌｕ）_ｂ－ＣＯ－（ＣＨ_２）_ｑ－ＣＯ
_２Ｈ（式中、ａは２であり、ｂは１であり、ｑは１６～２０からなる群から選択される）
である、式ＩＩＩ、式ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂの化合物、またはその薬学的に許容可能
な塩である。

一実施形態は、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、および配
列番号１４からなる群から選択される式Ｉの化合物、または薬学的に許容可能な塩である
。一実施形態は、配列番号１０である式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩で
ある。一実施形態は、配列番号１１である式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な
塩である。一実施形態は、配列番号１２である式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可
能な塩である。一実施形態は、配列番号１３である式Ｉの化合物、またはその薬学的に許
容可能な塩である。一実施形態は、配列番号１４である式Ｉの化合物、またはその薬学的
に許容可能な塩である。

一実施形態は、Ｘ_１がＹ、Ｆ、およびＤ－Ｔｙｒからなる群から選択され、Ｘ_６がＦで
あり、Ｘ_１３がＡｉｂ、Ｌ、およびαＭｅＬからなる群から選択される、式Ｉの化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩である。

一実施形態は、Ｒ_１が不在であり、Ｘ_１がＹ、Ｆ、およびＤ－Ｔｙｒからなる群から選
択され、Ｘ_６がＦであり、Ｘ_１３がＡｉｂ、Ｌ、およびαＭｅＬからなる群から選択され
、Ｘ_２がＡｉｂであり、Ｘ_３がＥであり、Ｘ_１０がＹであり、Ｘ_１１がＳであり、Ｘ_１２
がＩであり、Ｘ_１４がＬであり、Ｘ_１６がＫ、Ｅ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｓ、Ｔ、Ｈ
、Ａｉｂ、αＭｅＫ、およびＲからなる群から選択され、Ｘ_１７が、Ｃ_１６－Ｃ_２２脂肪
酸に結合したアミノ酸であり（ここで、前記脂肪酸は、リンカーを介して前記アミノ酸に
任意に結合している）、Ｘ_１９がＱであり、Ｘ_２０がＡｉｂ、Ｑ、Ｈ、およびＫからなる
群から選択され、Ｘ_２１がＨ、Ｄ、Ｔ、Ａ、およびＥからなる群から選択され、Ｘ_２２が
Ｆであり、Ｘ_２３がＩであり、Ｘ_２４がＤ－ＧｌｕおよびＥからなる群から選択され、Ｘ
_２６がＬであり、Ｘ_２７がＩであり、Ｘ_２８がＥ、Ａ、Ｓ、およびＤ－Ｇｌｕからなる群
から選択され、Ｘ_２９がＡｉｂ、Ｇ、およびＡからなる群から選択され、Ｘ_３０がＣ、Ｇ
、およびＧ－Ｒ_２からなる群から選択され、Ｘ_３１が不在か、またはＰＸ_３２Ｘ_３３Ｘ_３
４－Ｒ_２（配列番号４）、ＰＸ_３２Ｘ_３３Ｘ_３４Ｘ_３５Ｘ_３６Ｘ_３７Ｘ_３８Ｘ_３９－Ｒ_２
（配列番号５）、およびＰＸ_３２Ｘ_３３Ｘ_３４Ｘ_３５Ｘ_３６Ｘ_３７Ｘ_３８Ｘ_３９Ｘ_４０－
Ｒ_２（配列番号６）からなる群から選択される（式中、Ｘ_３２はＳであり、Ｘ_３３はＳで
あり、Ｘ_３４はＧおよびＣからなる群から選択され、Ｘ_３５はＡであり、Ｘ_３６はＰであ
り、Ｘ_３７はＰであり、Ｘ_３８はＰであり、Ｘ_３９はＣおよびＳからなる群から選択され
、Ｘ_４０はＣである）、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一実施形態は、Ｘ_１がＹ、Ｆ、およびＤ－Ｔｙｒからなる群から選択され、Ｘ_６がＦで
あり、Ｘ_１３がＡｉｂ、Ｌ、およびαＭｅＬからなる群から選択され、Ｘ_２８がＡであり
、Ｘ_２９がＧであり、Ｘ_３０がＧであり、Ｘ_３１がＰＸ_３２Ｘ_３３Ｘ_３４Ｘ_３５Ｘ_３６Ｘ
_３７Ｘ_３８Ｘ_３９－Ｒ_２（配列番号５）であり、Ｘ_３４がＧであり、Ｘ_３９がＳである、
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一実施形態は、Ｘ_１がＹおよびＤ－Ｔｙｒからなる群から選択され、Ｘ_１３がαＭｅＬ
である、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一実施形態は、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、
配列番号３０７、および配列番号３０８からなる群から選択される式Ｉの化合物、または
その薬学的に許容可能な塩である。一実施形態は、配列番号３０３である式Ｉの化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態は、配列番号３０４である式Ｉの化
合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態は、配列番号３０５である式
Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態は、配列番号３０６であ
る式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態は、配列番号３０７
である式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態は、配列番号
３０８である式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態は、配
列番号３８６である式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一実施形態は、
Ｘ_１０が、Ａ、Ｌ、Ｈ、３Ｐａｌ、４Ｐａｌ、Ｖ、Ｙ、αＭｅＦ、αＭｅＦ（２Ｆ）、
Ｉ、αＭｅＹ、Ｑ、Ｄ－Ｈｉｓ、Ｅ、ｃＴＡ、およびＤ－Ｔｙｒからなる群から選択され
、
Ｘ_１２が、Ｉ、Ｄ－Ｉｌｅ、およびＳからなる群から選択され、
Ｘ_１３が、Ｎｌｅ、Ａｉｂ、Ｌ、およびαＭｅＬからなる群から選択され、
Ｘ_１４が、Ｌであり、
Ｘ_１６が、Ｋ、Ｅ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｓ、Ｔ、Ｈ、Ａｉｂ、αＭｅＫ、および
Ｒからなる群から選択され、
Ｘ_１７が、Ｋ、Ｑ、およびＩからなる群から選択され、
Ｘ_１９が、ＱおよびＡからなる群から選択され、
Ｘ_２０が、Ａｉｂ、Ｑ、Ｈ、Ｒ、Ｋ、およびαＭｅＫからなる群から選択され、
Ｘ_２１が、Ｈ、Ａａｄ、Ｄ、Ａｉｂ、Ｔ、Ａ、Ｅ、およびＩからなる群から選択され、
Ｘ_２３が、Ｉ、Ｌ、Ａ、Ｇ、Ｆ、Ｈ、Ｅ、およびＶからなる群から選択され、
Ｘ_２４が、Ｓ、Ａａｄ、Ｄ－Ｇｌｕ、Ｅ、Ａｉｂ、Ｈ、Ｖ、Ａ、Ｑ、Ｄ、およびＰから
なる群から選択され、
Ｘ_２６が、ＬおよびαＭｅＬからなる群から選択され、
Ｘ_２７が、ＬおよびＩからなる群から選択され、
Ｘ_２８が、Ｅ、Ａ、Ｓ、およびＤ－Ｇｌｕからなる群から選択され、
Ｘ_２９が、Ａｉｂ、Ｇ、およびＡからなる群から選択される、
式Ｉの化合物（以下、「式ＩＶ」の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩である
。

一実施形態は、Ｘ_３９がＣである、式ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩
である。一実施形態は、Ｘ_４０がＣである、式ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容可
能な塩である。

一実施形態は、Ｘ_３０、Ｘ_３４、Ｘ_３９、およびＸ_４０の１つ、たった１つだけがＣで
ある、式ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態は、Ｘ_３０
、Ｘ_３４、Ｘ_３９、およびＸ_４０の１つ、たった１つだけが時間延長技術を用いて修飾さ
れたＣである、式ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態は
、Ｃが、時間延長技術を用いて修飾され、前記時間延長技術がＸＴＥＮである、式ＩＶの
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態は、Ｃが、時間延長技術を
用いて修飾され、前記時間延長技術が（Ｇｌｕ）_ｍビオチン（式中、ｍは０、１、２、ま
たは３である）である、式ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実
施形態は、
Ｘ_１が、Ｙであり、
Ｘ_２が、Ａｉｂであり、
Ｘ_３が、Ｅであり、
Ｘ_１０が、Ａ、Ｌ、Ｈ、３Ｐａｌ、４Ｐａｌ、Ｖ、およびＹからなる群から選択され、
Ｘ_１１が、Ｓであり、
Ｘ_１２が、Ｉであり、
Ｘ_１６が、Ｋ、Ｅ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、およびＤａｐからなる群から選択され、
Ｘ_１９が、Ｑであり、
Ｘ_２０が、ＡｉｂおよびＫからなる群から選択され、
Ｘ_２１が、Ｈ、Ａａｄ、Ｄ、Ａｉｂ、Ｔ、Ａ、およびＥからなる群から選択され、
Ｘ_２２が、Ｆであり、
Ｘ_２３が、Ｉであり、
Ｘ_２４が、Ｓ、Ａａｄ、Ｄ－Ｇｌｕ、およびＥからなる群から選択され、
Ｘ_２６が、Ｌであり、
Ｘ_２８が、ＥおよびＡからなる群から選択される、
式ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一実施形態は、
Ｘ_１が、Ｙであり、
Ｘ_２が、Ａｉｂであり、
Ｘ_３が、Ｅであり、
Ｘ_１０が、Ａ、Ｌ、Ｈ、３Ｐａｌ、４Ｐａｌ、Ｖ、およびＹからなる群から選択され、
Ｘ_１１が、Ｓであり、
Ｘ_１２が、Ｉであり、
Ｘ_１６が、Ｋ、Ｅ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、およびＤａｐからなる群から選択され、
Ｘ_２０が、Ａｉｂであり、
Ｘ_２１が、Ｈ、Ａａｄ、Ｄ、Ａｉｂ、Ｔ、Ａ、およびＥからなる群から選択され、
Ｘ_２２が、Ｆであり、
Ｘ_２４が、Ｓ、Ａａｄ、Ｄ－Ｇｌｕ、およびＥからなる群から選択され、
Ｘ_２７が、Ｉであり、
Ｘ_２８が、ＥおよびＡからなる群から選択される、
式ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一実施形態は、
Ｘ_１４が、Ｌであり、
Ｘ_１７が、Ｋ、Ｑ、およびＩからなる群から選択され、
Ｘ_３０が、Ｇ－Ｒ_２およびＧからなる群から選択され、
ｑが、１６、１８、および２０からなる群から選択され、
Ｘ_３０がＧの場合、Ｘ_３１が
ＰＸ_３２Ｘ_３３Ｘ_３４－Ｒ_２（配列番号４）（式中、Ｘ_３２はＳであり、Ｘ_３３はＳで
あり、Ｘ_３４はＧであり、Ｒ_２は不在である（配列番号２９９）、またはＸ_３２はＳであ
り、Ｘ_３３はＳであり、Ｘ_３４はＧであり、Ｒ_２はＮＨ_２である（配列番号３００））、
および
ＰＸ_３２Ｘ_３３Ｘ_３４Ｘ_３５Ｘ_３６Ｘ_３７Ｘ_３８Ｘ_３９－Ｒ_２（配列番号５）（式中、
Ｘ_３２はＳであり、Ｘ_３３はＳであり、Ｘ_３４はＧであり、Ｘ_３５はＡであり、Ｘ_３６は
Ｐであり、Ｘ_３７はＰであり、Ｘ_３８はＰであり、Ｘ_３９はＳであり、Ｒ_２は不在である
（配列番号３０１）、または、
Ｘ_３２はＳであり、Ｘ_３３はＳであり、Ｘ_３４はＧであり、Ｘ_３５はＡであり、Ｘ_３６
はＰであり、Ｘ_３７はＰであり、Ｘ_３８はＰであり、Ｘ_３９はＳであり、Ｒ_２はＮＨ_２で
ある（配列番号３０２））からなる群から選択され、
Ｘ_１０、Ｘ_１２、Ｘ_１３、Ｘ_１４、Ｘ_１６、Ｘ_１９、Ｘ_２０、Ｘ_２１、Ｘ_２３、Ｘ_２４
、Ｘ_２６、Ｘ_２７、Ｘ_２８、およびＸ_２９のいずれかがＫ（２－［２－（２－アミノ－エ
トキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－γＧｌｕ－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑＣＯ_２Ｈである、
式Ｉの化合物（以下、「式Ｖ」の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一実施形態は、
Ｘ_１が、Ｙであり、
Ｘ_２が、Ａｉｂであり、
Ｘ_３が、Ｅであり、
Ｘ_１０が、Ａ、Ｌ、Ｈ、３Ｐａｌ、４Ｐａｌ、Ｖ、Ｙ、Ｅ、ｃＴＡ、およびＫ（２－［
２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（
ＣＨ_２）ｑＣＯ_２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ_１１が、Ｓであり、
Ｘ_１２が、Ｉ、Ｄ－Ｉｌｅ、およびＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキ
シ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑＣＯ_２Ｈからなる群から選択
され、
Ｘ_１６が、Ｋ、Ｅ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、およびＫ（２－［２－（２－アミノ－エ
トキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑＣＯ_２Ｈか
らなる群から選択され、
Ｘ_１７が、ＫおよびＩからなる群から選択され、
Ｘ_１９が、Ｑ、およびＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチ
ル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑＣＯ_２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ_２０が、ＡｉｂおよびＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセ
チル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑＣＯ_２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ_２１が、Ｈ、Ａａｄ、Ｄ、Ａｉｂ、Ｔ、Ａ、Ｅ、およびＫ（２－［２－（２－アミノ
－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑＣＯ_２
Ｈからなる群から選択され、
Ｘ_２２が、Ｆであり、
Ｘ_２４が、Ｓ、Ａａｄ、Ｄ－Ｇｌｕ、Ｅ、およびＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキ
シ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑＣＯ_２Ｈからな
る群から選択され、
Ｘ_２６が、ＬおよびＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル
）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑＣＯ_２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ_２７が、ＬおよびＩからなる群から選択され、
Ｘ_２８が、Ｅ、Ａ、およびＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－ア
セチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑＣＯ_２Ｈからなる群から選択される、
式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一実施形態は、Ｘ_２０が、Ｋ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－ア
セチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑＣＯ_２Ｈである（式中、ｑは１６また
は１８である）、式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態は
、Ｘ_３１が配列番号３０１または配列番号３０２である、式Ｖの化合物、またはその薬学
的に許容可能な塩である。

一実施形態は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、必要とする対象に
有効量投与することを含む、Ｔ２ＤＭ、肥満、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ
）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂質異常症、およびメタボリックシンドロ
ームからなる群から選択される状態を治療する方法を提供する。一実施形態は、式Ｉの化
合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、必要とする対象に有効量投与することを含む
、治療的減量を提供する方法を提供する。一実施形態において、前記状態はＮＡＦＬＤで
ある。一実施形態において、前記状態はＮＡＳＨである。

一実施形態は、治療に用いるための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩
を提供する。一実施形態は、Ｔ２ＤＭ、肥満、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、脂質異常症、およ
びメタボリックシンドロームからなる群から選択される状態を治療するために用いるため
の、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。一実施形態において、
前記状態はＴ２ＤＭである。一実施形態において、前記状態は肥満である。一実施形態に
おいて、前記状態はＮＡＦＬＤである。一実施形態において、前記状態はＮＡＳＨである
。一実施形態において、前記状態はメタボリックシンドロームである。

式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、様々な症状または疾患の治療に有
用であり得る。たとえば、特定の実施形態では、患者にＴ２ＤＭの治療をおこなう方法で
あって、かかる治療を必要とする対象に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な
塩を有効量投与することを含む方法を提供する。一実施形態は、治療を必要とする対象に
、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む、肥満患
者の治療をおこなう方法である。一実施形態の方法は、治療を必要とする対象に、式Ｉの
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む、非治療的な体重
減少を対象に誘発する方法である。

特定の実施形態において、本発明は、治療を必要とする対象に、式Ｉの化合物、または
その薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む、メタボリックシンドローム患者
の治療をおこなう方法を提供する。一実施形態は、治療を必要とする対象に、式Ｉの化合
物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む、ＮＡＳＨの治療法で
ある。

本明細書でさらに提供されるのは、メトホルミン、チアゾリジンジオン、スルホニル尿
素、ジペプチジルペプチダーゼ４阻害剤、ナトリウムグルコース共輸送体、ＳＧＬＴ－２
阻害剤、成長分化因子１５モジュレーター（「ＧＤＦ１５」）、ペプチドチロシンチロシ
ンモジュレーター（「ＰＹＹ」）、改変インスリン、アミリン、デュアルアミリンカルシ
トニン受容体アゴニスト、およびオキシントモジュリンアゴニスト（「ＯＸＭ」）、から
選択される１または複数の薬剤を、Ｔ２ＤＭ、肥満、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、脂質異常症
、およびメタボリックシンドロームからなる群から選択される状態を治療するために、同
時、個別、または逐次に用いるための化合物である。一実施形態において、本発明の化合
物は、メトホルミン、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、ジペプチジルペプチダーゼ
４阻害剤、ナトリウムグルコース共輸送体、ＳＧＬＴ－２阻害剤、ＧＤＦ１５、ＰＹＹ、
改変インスリン、アミリン、デュアルアミリンカルシトニン受容体アゴニスト、およびＯ
ＸＭから選択される１または複数の薬剤を、一定投与量組み合わせて提供される。一実施
形態において、本発明の化合物は、メトホルミン、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素
、ジペプチジルペプチダーゼ４阻害剤、ナトリウムグルコース共輸送体、ＳＧＬＴ－２阻
害剤、ＧＤＦ１５、ＰＹＹ、改変インスリン、アミリン、デュアルアミリンカルシトニン
受容体アゴニスト、およびＯＸＭから選択される１または複数の薬剤を、Ｔ２ＤＭおよび
肥満からなる群から選択される状態を治療するために、同時、個別、または逐次に用いる
ための化合物である。一実施形態において、本発明の化合物は、メトホルミン、チアゾリ
ジンジオン、スルホニル尿素、ジペプチジルペプチダーゼ４阻害剤、ナトリウムグルコー
ス共輸送体、およびＳＧＬＴ－２阻害剤、から選択される１または複数の薬剤を、Ｔ２Ｄ
Ｍおよび肥満からなる群から選択される状態を治療するために、同時、個別、または逐次
に用いるための化合物である。

他の実施形態では、前記化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、必要とする対象
の骨強度を改善するのに有用であり得る。本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能
な塩は、パーキンソン病またはアルツハイマー病など、他の疾患の治療に有用であり得る
。ＧＩＰ、ＧＬＰ－１、および／またはグルカゴン受容体の１つ以上で活性を有するイン
クレチンおよびインクレチン類似体は、肥満、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、脂質異常症、メタ
ボリックシンドローム、骨関連疾患、アルツハイマー病、およびパーキンソン病など、他
の多くの疾病または状態に治療的価値がある可能性があると説明されている。たとえば、
「Ｊａｌｌ Ｓ．，ｅｔ．ａｌ，Ｍｏｎｏｍｅｒｉｃ ＧＬＰ－１／ＧＩＰ／ｇｌｕｃａ
ｇｏｎ ｔｒｉａｇｏｎｉｓｍ ｃｏｒｒｅｃｔｓ ｏｂｅｓｉｔｙ，ｈｅｐａｔｏｓｔ
ｅａｔｏｓｉｓ，ａｎｄ ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ ｉｎ ｆｅｍａｌｅ ｍｉｃｅ，
Ｍｏｌ Ｍｅｔａｂ．６（５）：４４０－４４６ （Ｍａｒｃｈ ２０１７）； Ｃａｒ
ｂｏｎｅ Ｌ．Ｊ．，ｅｔ． ａｌ．，Ｉｎｃｒｅｔｉｎ－ｂａｓｅｄ ｔｈｅｒａｐｉ
ｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａ
ｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ：Ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ａｎ
ｄ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．
， ３１（１）：２３－３１ （Ｊａｎ． ２０１６）； Ｂ． Ｆｉｎａｎ，ｅｔ．ａ
ｌ，Ｒｅａｐｐｒａｉｓａｌ ｏｆ ＧＩＰ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｆｏｒ Ｍｅ
ｔａｂｏｌｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，２２（５）：３
５９－７６ （Ｍａｙ ２０１６）；Ｃｈｏｉ，Ｉ．Ｙ．，ｅｔａｌ．，Ｐｏｔｅｎｔ
ｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔ ｌｏｓｓ ａｎｄ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｉｎ ａ ＮＡＳＨ
ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌ ｂｙ ａ ｎｏｖｅｌ ｌｏｎｇ－ａｃｔｉｎｇ ＧＬＰ－
１／Ｇｌｕｃａｇｏｎ／ＧＩＰ ｔｒｉｐｌｅ－ａｇｏｎｉｓｔ（ＨＭ１５２１１），Ａ
ＤＡ ２０１７ Ｐｏｓｔｅｒ １１３９－Ｐ；Ｄｉｎｇ， Ｋ．Ｈ．，Ｉｍｐａｃｔ
ｏｆ ｇｌｕｃｏｓｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｃ ｐｅｐｔ
ｉｄｅ ｏｎ ａｇｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｏｎｅ ｌｏｓｓ，Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅ
ｒ．Ｒｅｓ．， ２３（４）：５３６－４３ （２００８）；Ｔａｉ，Ｊ．ｅｔ．ａｌ，
Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａ ｔｒｉｐｌｅ ＧＬＰ－
１／ＧＩＰ／ｇｌｕｃａｇｏｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ ｉｎ ｔｈｅ Ａ
ＰＰ／ＰＳ１ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍ
ｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１６７８，６４－７４（２０１８）；
Ｔ．Ｄ．Ｍuｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｇｌｕｃａｇｏｎ， Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．９７：７
２１－７６６（２０１７）；Ｆｉｎａｎ，Ｂ．ｅｔ．ａｌ，Ｕｎｉｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｄｕａｌ Ｉｎｃｒｅｔｉｎｓ Ｍａｘｉｍｉｚｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｂｅｎｅｆｉ
ｔｓ ｉｎ Ｒｏｄｅｎｔｓ，Ｍｏｎｋｅｙｓ，ａｎｄ Ｈｕｍａｎｓ，Ｓｃｉ．Ｔｒａ
ｎｓｌ．Ｍｅｄ．，５：２０９（Ｏｃｔｏｂｅｒ ２０１３）；Ｈｏｌｓｃｈｅｒ Ｃ，
Ｉｎｓｕｌｉｎ，ｉｎｃｒｅｔｉｎｓ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏ
ｒｓ ａｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｎｏｖｅｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ａｌｚ
ｈｅｉｍｅｒ’ｓ ａｎｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．４２（２）：５９３－０（Ａｐｒ．２０１４）」を参照。

別の実施形態では、本発明の化合物、または薬学的に許容可能な塩を、Ｔ２ＤＭ、肥満
、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、脂質異常症、およびメタボリックシンドロームからなる群から
選択される状態を治療するための薬剤の製造に用いる方法を提供する。一実施形態におい
て、前記薬剤はＴ２ＤＭの治療用である。一実施形態において、前記薬剤は肥満の治療用
である。一実施形態において、前記薬剤はＮＡＦＬＤの治療用である。一実施形態におい
て、前記薬剤はＮＡＳＨの治療用である。

別の実施形態は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、担体、希釈剤、
および賦形剤からなる群から選択される少なくとも１つと、を含む医薬組成物を提供する
。

一実施形態は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの
浸透促進剤と、少なくとも１つのプロテアーゼ阻害剤と、を含む医薬組成物である。一実
施形態は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの浸透促
進剤と、担体、希釈剤、および賦形剤からなる群から選択される少なくとも１つのものと
、を含む医薬組成物である。

一実施形態は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、浸透促進剤と、プ
ロテアーゼ阻害剤と、担体、希釈剤、および賦形剤からなる群から選択される少なくとも
１つのものと、を含む医薬組成物である。一実施形態は、式Ｉの化合物またはその薬学的
に許容可能な塩と、浸透促進剤とを含む医薬組成物である。一実施形態は、本発明の化合
物、またはその薬学的に許容可能な塩と、浸透促進剤とを含む医薬組成物である。一実施
形態において、浸透促進剤は、デカン酸ナトリウム（「Ｃ１０」）、タウロデオキシコー
ル酸ナトリウム（「ＮａＴＤＣ」）、ラウロイルカルニチン（「ＬＣ」）、ドデシルマル
トシド（「Ｃ１２－マルトシド」）、ドデシルホスファチジルコリン（「ＤＰＣ」）、Ｎ
－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸ナトリウム（「ＳＮＡＣ」）
、およびラムノリピドからなる群から選択される。一実施形態において、浸透促進剤は、
Ｃ１０およびＬＣからなる群から選択される。一実施形態において、プロテアーゼ阻害剤
は、大豆トリプシン阻害剤（「ＳＢＴＩ」）、大豆トリプシン－キモトリプシン阻害剤（
「ＳＢＴＣＩ」）、エコチン、ヒマワリトリプシン阻害剤（「ＳＦＴＩ」）、ロイペプチ
ン、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（「ＥＤＴＡ」）、グリココール酸ナトリウム、
４－（２－アミノエチル）ベンゼンスルホニルフルオリド塩酸塩（「ＡＥＢＳＦ」）から
なる群から選択される。一実施形態において、プロテアーゼ阻害剤は、ＳＢＴＩ、ＳＢＴ
ＣＩ、およびＳＦＴＩからなる群から選択される。一実施形態において、プロテアーゼ阻
害剤はＳＢＴＩである。

本明細書で使用される場合、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療する
こと（ｔｏ ｔｒｅａｔ）」という用語には、症状、状態もしくは障害の進行または重症
度を制限、減速、停止、または反転させることが含まれる。

本発明の特定の化合物は一般に、幅広い投与量範囲にわたって有効である。たとえば、
１週間に１回の非経口投薬の投与量は、１人１週間当たり０．０５ｍｇから約３０ｍｇの
範囲内であり得る。

本発明の化合物は、ＧＬＰ－１およびＧＩＰ受容体にそれぞれ親和性を有し、これらの
受容体の各々で所望の効力を有する、新規アミノ酸配列を含む。ＧＬＰ－１は３６アミノ
酸ペプチドであり、その主要な生物活性フラグメントは、３０アミノ酸のＣ末端アミド化
ペプチド（ＧＬＰ－１_７－３６）（配列番号２）として生成される。

ＧＩＰは、ＧＬＰ－１と同様にインクレチンとしても知られる４２アミノ酸ペプチド（
配列番号１）であり、グルコースの存在下で膵臓ベータ細胞からのインスリン分泌を刺激
することにより、グルコースの恒常性に生理的役割を果たす。

これらの化合物は、ＧＩＰおよびＧＬＰ－１受容体のそれぞれに所望の効力を提供する
。一実施形態において、化合物は経口投与に適している。一実施形態において、化合物は
ＧＩＰおよびＧＬＰ受容体において所望の通り長時間にわたり持続する作用を有する。一
実施形態において、化合物はＧＩＰおよびＧＬＰ受容体において所望の活性を有し、ＧＩ
Ｐアゴニスト効力は、以下に記載されるカゼインｃＡＭＰアッセイによって測定されるＧ
ＬＰ１受容体効力の２．５倍から５倍であり、効力は、アッセイ実施日と同日に天然ＧＩ
ＰおよびＧＬＰに対して標準化される。一実施形態において、化合物は、ＧＩＰおよびＧ
ＬＰ受容体において所望の活性を有し、ＧＩＰアゴニスト効力は、以下に記載されるカゼ
インｃＡＭＰアッセイによって測定されるＧＬＰ１受容体効力の２．５倍から１０倍であ
り、効力は、アッセイ実施日と同日に天然ＧＩＰおよびＧＬＰに対して標準化される。

本明細書中で使用される場合、「アミノ酸」という用語は、天然由来アミノ酸、および
非天然アミノ酸の両方を意味する。アミノ酸は通常、標準的な１文字のコード（たとえば
、Ｌ＝ロイシン）、および天然アミノ酸のアルファ－メチル置換残基（たとえば、α－メ
チルロイシン、またはαＭｅＬおよびα－メチルリジン、またはαＭｅＫ）、ならびにア
ルファアミノイソ酪酸、または「Ａｉｂ」、「４Ｐａｌ」、「Ｏｒｎ」などの、他の特定
非天然アミノ酸を使用して示される。これらのアミノ酸の構造を以下に示す。

本明細書で使用される場合、「Ｏｒｎ」は、オルニチンを意味する。本明細書中で使用さ
れる場合、「４Ｐａｌ」は、３－（４－ピリジル）－Ｌ－アラニンを意味する。本明細書
で使用される場合、「αＭｅＦ（２Ｆ）」は、アルファ－メチル２－Ｆ－フェニルアラニ
ンを意味する。本明細書で使用する場合、「αＭｅＹ」、「αＭｅＫ」、および「αＭｅ
Ｌ」は、それぞれアルファメチルチロシン、アルファメチルリジン、およびアルファメチ
ルロイシンを意味する。本明細書で使用される場合、「ｅ」および「Ｄ－Ｇｌｕ」は、Ｄ
－グルタミン酸を意味する。本明細書で使用される場合、「Ｄ－Ｈｉｓ」および「ｈ」は
、それぞれＤ－ヒスチジンを意味する。本明細書で使用される場合、「Ｄ－Ｔｙｒ」およ
び「ｙ」はそれぞれＤ－チロシンを意味する。本明細書で使用される場合、「Ｄ－Ｓｅｒ
」および「ｓ」は、Ｄ－セリンを意味する。本明細書で使用される場合、「Ｄ－Ａｌａ」
および「ａ」はそれぞれ、Ｄ－アラニンを意味する。本明細書で使用される場合、「αＭ
ｅＦ（２Ｆ）」は、アルファ－メチル－Ｆ（２Ｆ）およびアルファ－メチル－Ｐｈｅ（２
Ｆ）を意味する。本明細書で使用される場合、「αＭｅＦ」は、アルファ－メチル－Ｆお
よびアルファ－メチル－Ｐｈｅを意味する。本明細書で使用される場合、「αＭｅＹ」は
、アルファ－メチル－Ｔｙｒを意味する。本明細書で使用される場合、「αＭｅＫ」は、
アルファ－メチル－Ｌｙｓを意味する。本明細書で使用される場合、「αＭｅＬ」は、ア
ルファ－メチル－Ｌｅｕを意味する。本明細書で使用される場合、「αＭｅＳ」は、アル
ファ－メチル－セリンおよびアルファ－メチル－Ｓｅｒを意味する。本明細書で使用され
る場合、「αＭｅＰ」は、アルファ－メチル－プロリンおよびアルファ－メチル－Ｐｒｏ
を意味する。本明細書で使用される場合、「ｄｅｓＨ」は、ｄｅｓＨｉｓを意味する。本
明細書で使用される場合、「ｄｅｓＹ」は、ｄｅｓＴｙｒを意味する。

Ｘ_１がＤｅｓＨで、Ｘ_２がＡｉｂである場合、ＤｅｓＨおよびＡｉｂは、結合して上記
ＤｅｓＨ－ψ［ＮＨＣＯ］－Ａｉｂに図示したような群を形成できる。

本明細書で使用される場合、「Ｃ_１６－Ｃ_２２脂肪酸に結合したアミノ酸」という用語
は、脂肪酸への共有結合を介して、または好ましくはリンカーを介して化学的に修飾され
脂肪酸に結合し官能基を有する任意の天然または非天然アミノ酸を指す。このような官能
基の例としては、アミノ基、カルボキシル基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、アジド基
、アルキニル基、アルケニル基、およびチオール基が挙げられる。このような官能基を含
む天然アミノ酸の例としては、Ｋ（アミノ）、Ｃ（チオール）、Ｅ（カルボキシル）、お
よびＤ（カルボキシル）が挙げられる。一実施形態において、結合したアミノ酸は、Ｋで
ある。

上述の通り、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、および式Ｖの化合物の実施形態は、脂
肪酸部分が、リンカーまたは直接結合を介して結合される、本発明の化合物である。一実
施形態において、本発明の化合物は、好ましくはリンカーを介して、１４位または１７位
のＫに結合した脂肪酸部分を含む。一実施形態において、前記結合が、アシル化である。
一実施形態において、前記結合が、Ｋ側鎖のε－アミノ基に結合する。本発明の化合物の
一実施形態は、リンカーを介して、１７位のＫに結合した脂肪酸部分を含む。

一実施形態において、本発明の化合物は、リンカーなしで直接、結合のために利用可能
な官能基を有する天然または非天然アミノ酸に結合する、脂肪酸部分が挙げられる。特定
の好ましい実施形態において、結合アミノ酸は、Ｋ、Ｃ、Ｅ、およびＤからなる群から選
択される。特に好ましい実施形態において、結合アミノ酸は、Ｋである。このような実施
形態において、結合は、Ｋ側鎖のε－アミノ基になされる。

一実施形態において、リンカーは、１個～４個のアミノ酸、アミノポリエチレングリコ
ールカルボキシレート、またはそれらの混合物を含む。一実施形態において、アミノポリ
エチレングリコールカルボキシレートは、次式：
Ｈ－｛ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－［Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２］ｐ－Ｏ－（ＣＨ２）ｚ－ＣＯ｝
ｒ－ＯＨ、を有する（式中、ｐは１から１２までの任意の整数であり、ｚは１から２０ま
での任意の整数であり、ｒは１または２である）。

一実施形態は、リンカーを介して脂肪酸に結合したアミノ酸であって、リンカーが、Ｇ
ｌｕおよびγ－Ｇｌｕからなる群から選択される１個～２個のアミノ酸を含む、式Ｉの化
合物である。一実施形態において、リンカーは、１つから２つの（２－［２－（２－アミ
ノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）部分である。本発明の化合物は、直接結合また
はリンカーのいずれかによって、アミノ酸の官能基に化学結合されるＣ_１６－Ｃ_２２脂肪
酸を利用する。一実施形態において、脂肪酸部分は、リジンと脂肪酸との間のリンカーを
介して１７位でリジンに結合される。一実施形態において、脂肪酸部分は、リジンと脂肪
酸との間のリンカーを介して２０位でリジンに結合される。一実施形態において、脂肪酸
鎖は、任意の単鎖Ｃ_１６－Ｃ_２２脂肪酸である。

一実施形態は、脂肪酸がリンカーにより結合され、リンカーが１個または複数の（２－
［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］）－アセチル）部分と、０個または１個～
４個のアミノ酸とを含む、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実
施形態において、リンカーは、１個～４個のＧｌｕまたはγ－Ｇｌｕアミノ酸残基を含み
得る。一実施形態において、リンカーは、１個または２個のＧｌｕまたはγ－Ｇｌｕアミ
ノ酸残基を含み得る。一実施形態において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能
な塩が、リンカーを介して結合された脂肪酸を含み、リンカーが、１個または２個のγ－
Ｇｌｕアミノ酸残基を含む。一実施形態において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容
可能な塩が、リンカーを介して結合された脂肪酸を含み、リンカーが、最大３６個の（２
－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）部分と組み合わせて使用す
る１個～４個のアミノ酸残基（たとえば、Ｇｌｕおよびγ－Ｇｌｕアミノ酸）を含み得る
。具体的には、一実施形態は、リンカーを介して結合された脂肪酸を含み、リンカーが、
１個～４個のＧｌｕおよびγ－Ｇｌｕアミノ酸と、１個～４個の（２－［２－（２－アミ
ノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）部分の組み合わせからなる、式Ｉの化合物、ま
たはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態は、リンカーを介して結合された脂肪
酸を含み、リンカーが、１個または２個のγ－Ｇｌｕアミノ酸と、１個または２個の（２
－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）部分の組み合わせとを含む
、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態は、リンカーを介
して結合された脂肪酸を含み、リンカーおよび脂肪酸成分が以下の式を有する式Ｉの化合
物、またはその薬学的に許容可能な塩である：
（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）ａ－（γ－Ｇｌｕ）
ｂ－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑ－ＣＯ_２Ｈ（式中ａは１または２であり、ｂは１または２であり
、ｑは１６または１８である）。一実施形態において、ａは２であり、ｂは１であり、ｑ
は１８であり、構造は次の通りである。

一実施形態において、ａは１であり、ｂは２であり、ｑは１８であり、構造は次の通り
である。

一実施形態において、ａは１であり、ｂは１であり、ｑは１８であり、構造は次の通り
である。

本明細書で使用される場合、「Ｃ_１６－Ｃ_２２脂肪酸」という用語は、１６～２２個の
炭素原子を有するカルボン酸を意味する。一実施形態において、本明細書での使用に適し
たＣ_１６－Ｃ_２２脂肪酸は、飽和二塩基酸であり得る。一実施形態において、脂肪酸は、
Ｃ_２０－Ｃ_２２である_。一実施形態において、ｑは、１４、１６、１８、および２０から
なる群から選択される。一実施形態において、ｑは１８および２０から選択される。一実
施形態において、ｑは１８である。一実施形態において、ｑは２０である。

一実施形態において、本明細書に開示される化合物およびその使用に適した特定飽和Ｃ
_１６－Ｃ_２２脂肪酸には、ヘキサデカン二酸（Ｃ_１６二酸）、ヘプタデカン二酸（Ｃ_１７
二酸）、オクタデカン二酸（Ｃ_１８二酸）、ノナデカン二酸（Ｃ_１９二酸）、エイコサン
二酸（Ｃ_２０二酸）、ヘネイコサン二酸（Ｃ_２１二酸）、ドコサン二酸（Ｃ_２２二酸）（
それらの分岐および置換誘導体を含む）が含まれるが、これらに限定されない。

一実施形態において、Ｃ_１６－Ｃ_２２脂肪酸は、飽和Ｃ_１８二酸、飽和Ｃ_１９二酸、飽
和Ｃ_２０二酸、およびそれらの分枝および置換誘導体からなる群から選択される。一実施
形態において、Ｃ_１６－Ｃ_２２脂肪酸は、ステアリン酸、アラキドン酸、およびエイコサ
ン二酸からなる群から選択される。一実施形態において、Ｃ_１６－Ｃ_２２脂肪酸は、アラ
キドン酸である。

以下実施例１～５の化学構造に示すように、一実施形態において、上述のリンカー－脂
肪酸部分は、リジン側鎖のε－アミノ基にリンクする。

一実施形態は、Ｘ_３０、Ｘ_３１、Ｘ_３２、Ｘ_３３、Ｘ_３４、Ｘ_３５、Ｘ_３６、Ｘ_３７、
Ｘ_３８、Ｘ_３９およびＸ_４０のいずれもＣ、または脂肪酸を含む置換基でない、式Ｉの化
合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態は、Ｘ_１０、Ｘ_１２、Ｘ_１３
、Ｘ_１４、Ｘ_１６、Ｘ_１７、Ｘ_１９、Ｘ_２０、Ｘ_２１、Ｘ_２３、Ｘ_２４、Ｘ_２６、Ｘ_２７
、Ｘ_２８、Ｘ_２９、Ｘ_３０、Ｘ_３１、Ｘ_３２、Ｘ_３３、Ｘ_３４、Ｘ_３５、Ｘ_３６、Ｘ_３７
、Ｘ_３８、Ｘ_３９、およびＸ_４０が、いずれも脂肪酸を含む置換基でなく、Ｘ_３０、Ｘ_３
４、Ｘ_３９、およびＸ_４０が、いずれもＣでない、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許
容可能な塩である。一実施形態は、Ｘ_１０、Ｘ_１２、Ｘ_１３、Ｘ_１４、Ｘ_１６、Ｘ_１７、
Ｘ_１９、Ｘ_２０、Ｘ_２１、Ｘ_２３、Ｘ_２４、Ｘ_２６、Ｘ_２７、Ｘ_２８、Ｘ_２９、Ｘ_３０、
Ｘ_３１、Ｘ_３２、Ｘ_３３、Ｘ_３４、Ｘ_３５、Ｘ_３６、Ｘ_３７、Ｘ_３８、Ｘ_３９、およびＸ
_４０が、いずれも脂肪酸を含む置換基でない、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可
能な塩である。

本明細書で使用される「時間延長技術」とは、ペプチドの時間延長技術を意味する。た
とえば、組換えヒト血清アルブミン（「ｒＨＳＡ」）、アミノ酸のポリマー配列（「ＸＴ
ＥＮ」）などの薬学的に許容可能なポリマーへのペプチド結合、非硫酸化ヘパリン様炭水
化物ポリマー（「ＨＥＰ」）、ヒドロキシエチルデンプン（「ＨＥＳ」）、ラマ重鎖抗体
断片（「ＶＨＨ」）、ペグ化、Ｆｃ結合、ウシ血清アルブミン（「ＢＳＡ」）などが挙げ
られる（Ｓｌｅｅｐ，Ｄ．Ｅｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌ（２０１５）１２，
７９３－８１２；Ｐｏｄｕｓｔ ＶＮ ｅｔ．ａｌ．Ｊ Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓ
ｅ，２０１５；ｅＰＵＢ；Ｈｅｙ，Ｔ．ｅｔ．ａｌ．ｉｎ：Ｒ．Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ（
Ｅｄ．），Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｔｏ
Ｍｏｄｕｌａｔｅ ｔｈｅｉｒ Ｐｌａｓｍａ Ｈａｌｆ－Ｌｉｖｅｓ，Ｗｉｌｅｙ－Ｖ
ＣＨ Ｖｅｒｌａｇ Ｇｍｂｈ＆Ｃｏ．ＫＧａＡ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，
２０１２，ｐｐ１１７－１４０；ＤｅＡｎｇｅｌｉｓ，ＰＬ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｄｅｌ
ｉｖｅｒｙ（２０１３）Ｊａｎｕａｒｙ，１２／３１／２０１２）。一実施形態において
、時間延長技術は、リンカー基を用いて適用される。一実施形態において、時間延長技術
は、リンカーとして０個、１個、２個、または３個のアミノ酸を用いて適用される。

一実施形態は、脂肪酸を含まない（すなわち、Ｘ_１０、Ｘ_１２、Ｘ_１３、Ｘ_１４、Ｘ_１
６、Ｘ_１７、Ｘ_１９、Ｘ_２０、Ｘ_２１、Ｘ_２３、Ｘ_２４、Ｘ_２６、Ｘ_２７、Ｘ_２８、Ｘ_２
９、Ｘ_３０、Ｘ_３１、Ｘ_３２、Ｘ_３３、Ｘ_３４、Ｘ_３５、Ｘ_３６、Ｘ_３７、Ｘ_３８、Ｘ_３
９、およびＸ_４０が、いずれも脂肪酸を含む置換基でない）、式Ｉの化合物、またはその
薬学的に許容可能な塩、または必要とする患者に経皮法または注入法を通じて投与される
時間延長技術である。さらに、脂肪酸を含まない式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容
可能な塩は、たとえば組換えヒト血清アルブミン（「ｒＨＳＡ」）、アミノ酸のポリマー
配列（「ＸＴＥＮ」）などの薬学的に許容可能なポリマーへのペプチド結合、非硫酸化ヘ
パリン様炭水化物ポリマー（「ＨＥＰ」）、およびヒドロキシルエチルデンプン（「ＨＥ
Ｓ」）などの、ペプチド時間延長技術を用いてさらに修飾し得る。一実施形態において、
脂肪酸のない、式Ｉの化合物中のシステインアミノ酸、またはその薬学的に許容可能な塩
を使用して、当業者に公知の手順で時間延長技術が適用される。一実施形態において、時
間延長技術は、脂肪酸のない、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の中の１
個のアミノ酸に適用される。一実施形態において、時間延長技術は、脂肪酸のない、式Ｉ
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に適用され、Ｘ_１７が、Ｉ、ＫおよびＱから
なる群から選択される。一実施形態において、時間延長技術は、脂肪酸のない、式Ｉの化
合物、またはその薬学的に許容可能な塩に適用され、Ｘ_３０がＣである。一実施形態にお
いて、時間延長技術は、脂肪酸のない、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩
に適用され、Ｘ_３４がＣである。一実施形態において、時間延長技術は、脂肪酸のない、
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に適用され、Ｘ_３９がＣである。一実施
形態において、時間延長技術は、脂肪酸のない、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容
可能な塩に適用され、Ｘ_４０はＣである。

本明細書で１つまたは複数のＧＩＰまたはＧＬＰ－１受容体に関して使用される場合、
「活性」、「活性化」などの用語は、下記に記載されるｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイなど、
当業者で公知のアッセイを用いて計測される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の
、結合能力、および受容体での応答誘導能力を示す。

本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の、ＧＩＰ受容体およびＧＬＰ－１
受容体のそれぞれに対する親和性は、たとえば以下の実施例に記載される測定技術が含ま
れ、一般的にＫｉ値で表される、当技術分野で公知の受容体結合レベルの測定技術を用い
て測定することができる。各受容体における本発明の化合物の活性は、さらに、たとえば
、以下に記載されるｉｎ ｖｉｔｒｏ活性アッセイを含む、当業者に公知の技術を用いて
測定してよく、一般的にＥＣ_５０値で表され、これは、投与量反応曲線において最大半量
のシミュレーションを起こす化合物の濃度である。

一実施形態において、式Ｉの化合物の医薬組成物は、非経口経路による投与に適してい
る（たとえば、皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、または経皮）。一実施形態において、式
Ｉの化合物の医薬組成物は、経口投与（たとえば、タブレット、カプセル）に適している
。いくつかの医薬組成物およびその調製方法は、当該技術分野において周知である。（た
とえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏ
ｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ，Ｅｄｉｔｏｒ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，
Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００６を参照）。胃腸管
の解剖学的および生理学的特徴に加えて、ペプチドの生理化学的特性が、ペプチドの効率
的な経口送達に課題となり得る。一実施形態において、経口投与用の医薬組成物は、本発
明の化合物、および浸透促進剤を含む。一実施形態において、経口投与用の医薬組成物は
、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、浸透促進剤と、プロテアーゼ阻害
剤とを含む。一実施形態において、経口投与用の医薬組成物は、式Ｉの化合物、またはそ
の薬学的に許容可能な塩と、浸透促進剤とを含む。

本発明の化合物は、モノリシックおよび多粒子の投与形態が想定される。一実施形態に
おいて、式Ｉの化合物は、モノリシック組成物として提供される。モノリシック組成物は
、全組成物を単一の場所で放出することが意図される。多粒子組成物は、胃から腸への高
速輸送を実現することが意図され、小腸の大きな表面に組成物成分を分布させることがで
きる。モノリシックおよび多粒子投与組成物では、化合物および機能性賦形剤の同時放出
が望まれる。一実施形態において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩のモ
ノリシック組成物は、腸溶性カプセル、腸溶性被覆カプセル、または腸溶性被覆タブレッ
トとして製剤化される。そのような多粒子組成物は、低いｐＨの胃で被覆が一般に無傷で
あり、高いｐＨの腸で被覆が溶解する、腸溶性被覆ミニタブレット、または腸溶性被覆顆
粒として製剤化し得る。２種類の被覆ミニタブレットまたは被覆顆粒は、ｐＨ５．５を超
えると溶解する近位小腸への送達用、またはｐＨ７～７．２を超えると溶解する遠位小腸
への送達用に製剤化し得る。遠位の小腸送達が望まれる場合、モノリシックカプセルまた
はタブレットに遠位小腸放出用の被覆システムを適用することもできる。ミニタブレット
は、標準的な無被覆カプセルに充填し得る。

本明細書中で使用される場合、「浸透促進剤」という用語は、本発明の化合物の経口吸
収を促進する浸透促進剤を意味する。本明細書で使用する場合、浸透促進剤とは、デカン
酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、ラウロイルカルニチン、ドデシルマ
ルトシド、ドデシルホスファチジルコリン、ＳＮＡＣ、ラムノリピド、および、たとえば
Ｐｅｒｍｅａｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ，ＰＩＰ－２５
０ ａｎｄ ＰＩＰ－６４０などの文献で報告される浸透促進剤を意味する。Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃｓ．２０１９ Ｊａｎ；１１（１）：４１を参照（Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａ
ｌｓ．２０１２；３３：３４６４－３４７４），ＺＯＴ（ｚｏｎｕｌａ ｏｃｃｌｕｄｅ
ｎｓ ｔｏｘｉｎ），ΔＧ（ｆｒａｇｍｅｎｔ ｏｆ ＺＯＴ）（以下参照Ｉｎｔ．Ｊ．
Ｐｈａｒｍ．２００９；３６５，１２１－１３０）を参照。一実施形態において、浸透促
進剤は、デカン酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、およびラウロイルカ
ルニチンからなる群から選択される。一実施形態において、浸透促進剤は、Ｃ１０、ＬＣ
、およびＮａＴＤＣからなる群から選択される。一実施形態において、浸透促進剤はＣ１
０である。

本明細書で使用される場合、「プロテアーゼ阻害剤」という用語は、タンパク質ベース
、ペプチドベース、および小分子ベースからなる群から選択され得るプロテアーゼ阻害剤
を意味する。プロテアーゼ阻害剤は周知であり、大豆トリプシン阻害剤（「ＳＢＴＩ」）
、大豆トリプシン－キモトリプシン阻害剤（「ＳＢＴＣＩ」）、エコチン、ヒマワリトリ
プシン阻害剤（「ＳＦＴＩ」）、ロイペプチン、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（「
ＥＤＴＡ」）、グリココール酸ナトリウム、および４－（２－アミノエチル）ベンゼンス
ルホニルフルオリド塩酸塩（「ＡＥＢＳＦ」）などを挙げてもよい。一実施形態において
、プロテアーゼ阻害剤は、ＳＢＴＩ、ＳＢＴＣＩ、およびＳＦＴＩからなる群から選択さ
れる。一実施形態において、プロテアーゼ阻害剤はＳＢＴＩである。

一実施形態の化合物は、細胞膜グアノシン５’－（γ－チオ）三リン酸－［^３５Ｓ］（
ＧＴＰγＳ）結合アッセイで示されるように、ＧＬＰ－１Ｒ上では部分的アゴニストであ
り、β－アレスチン－２リクルートメントアッセイで示されるように、ＧＬＰ－１Ｒ上で
は部分的アゴニストである、強力ＧＩＰＲ／ＧＬＰ－１Ｒデュアルアゴニストである、式
Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態の化合物は、ＧＬＰ－
１ＲのＨＥＫ２９３細胞膜グアノシン５’－（γ－チオ）三リン酸－［^３５Ｓ］（ＧＴＰ
γＳ）結合アッセイ内で、ＧＬＰ－１Ｒで活性化されたＧα_ｓを刺激する、式Ｉの化合物
、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態の化合物は、ＧＬＰ－１ＲのＨＥ
Ｋ２９３細胞膜グアノシン５’－（γ－チオ）三リン酸－［^３５Ｓ］（ＧＴＰγＳ）結合
アッセイにおいて、７５％以下の部分的アゴニズムを示す化合物であり、ＧＬＰ－ＣＨＯ
細胞βアレスチンリクルートメントアッセイにおいて３５％以下の部分的アゴニズムを示
す化合物である。

一実施形態の方法は、ＧＬＰ－１ＲのＨＥＫ２９３細胞膜グアノシン５’－（γ－チオ
）三リン酸－［^３５Ｓ］結合アッセイに７５％以下の部分的アゴニズムを示す化合物を有
効量投与することと、ＧＩＰアゴニストである化合物を有効量投与することを含む、糖尿
病の治療方法である。一実施形態において、ＧＬＰ－１ＲのＨＥＫ２９３細胞膜グアノシ
ン５’－（γ－チオ）三リン酸－［^３５Ｓ］（ＧＴＰγＳ）結合アッセイにおいて部分的
アゴニズムを示す化合物が、ＧＩＰアゴニスト活性を有する化合物と同時投与される。一
実施形態において、ＧＬＰ－１ＲのＨＥＫ２９３細胞膜グアノシン５’－（γ－チオ）三
リン酸－［^３５Ｓ］（ＧＴＰγＳ）結合アッセイにおいて部分的アゴニズムを示す化合物
を、活性剤として、ＧＩＰアゴニスト活性を有する化合物の１週間前または１週間後以内
に投与する。一実施形態において、糖尿病を治療するための方法は、ＧＬＰ－ＣＨＯ細胞
β－アレスチンリクルートメントアッセイで３５％以下の部分的アゴニズムを示す化合物
を有効量投与することと、ＧＬＰ－１ＲのＨＥＫ２９３細胞膜グアノシン５’－（γ－チ
オ）三リン酸－［^３５Ｓ］（ＧＴＰγＳ）結合アッセイで７５％以下の部分的アゴニズム
を示す化合物を有効量投与することを含む。

本発明の化合物は、いくつかの無機および有機酸／塩基と反応して、薬学的に許容可能
な酸／塩基付加塩を形成し得る。薬学的に許容可能な塩およびそれらを調製するための一
般的な方法は、当該技術分野において周知である。（たとえば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ，ｅｔ
ａｌ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐ
ｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ，２ｎｄ Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｅｄｉ
ｔｉｏｎ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２０１１）を参照）。本発明の薬学的に許容可能な塩と
しては、ナトリウム、トリフルオロ酢酸、塩酸塩、アンモニウム、および酢酸塩が含まれ
るが、これらに限定されない。一実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、ナトリウ
ム、塩酸塩、および酢酸塩からなる群から選択される。

本発明はまた、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の合成に有用な、新
規の中間体およびプロセスも包含する。本発明の中間体および化合物は、当該技術分野で
公知の様々な手順によって調製し得る。特に、以下の実施例では、化学合成を使用したプ
ロセスが説明される。記載される各経路のための具体的な合成ステップは、本発明の化合
物を調製するために、異なる方法で組み合わされてもよい。試薬および出発物質は、当業
者が容易に入手できる。

本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、患者に１回または複数回投与さ
れると、診断中または治療中の患者に所望の効果を提供する、本発明の化合物、またはそ
の薬学的に許容可能な塩の量または投与量を指す。有効量は、公知技術を用いて、および
類似の状況下で得られた結果を観察することによって、当業者が判断できる。対象のため
の有効量を決定する際には、哺乳動物の種、サイズ、年齢、および健康状態全般、関与す
る特定の疾患または障害、疾患または障害の程度・関与度もしくは重症度、個々の患者の
応答、投与される特定の化合物、投与の様式、投与される製剤の生物学的利用能特性、選
択された投薬計画、併用薬の使用、ならびに他の関連する状況を含むがこれらに限定され
ない、多数の要因が考慮される。

本明細書で使用される場合、「それを必要とする対象」という用語は、処置または治療
を必要とする疾患または状態を有する哺乳動物、好ましくはヒトを指し、たとえば上記段
落に列挙されたものが含まれる。本明細書で使用される場合、「ＥＤＴＡ」は、エチレン
ジアミン四酢酸を意味する。本明細書で使用される場合、「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスル
ホキシドを意味する。本明細書で使用される場合、「ＣＰＭ」は、１分あたりのカウント
を意味する。本明細書で使用される場合、「ＩＢＭＸ」は、３－イソブチル－１－メチル
キサンチンを意味する。本明細書で使用される場合、「ＬＣ／ＭＳ」は、液体クロマトグ
ラフィー／質量分析法を意味する。本明細書で使用される場合、「ＨＴＲＦ」は、均一な
時間分解蛍光を意味する。本明細書中で使用される場合、「ＢＳＡ」は、ウシ血清アルブ
ミンを意味する。

本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、これらの実施例は本発明を限定する
ものとして解釈されない。

ペプチド合成
実施例１
Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴ－αＭｅＦ（２Ｆ）－ＴＳＤＹＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤＥＫ（（２－
［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－
（ＣＨ_２）_１８－ＣＯ_２Ｈ）ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩ－（Ｄ－Ｇｌｕ）－ＹＬＩＥＧＧＰＳ
ＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ_２（配列番号１０）。

配列番号１０の構造を、標準的な１文字のアミノ酸コードを用いて以下に示す。ただし
、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Ａｉｂ２、αＭｅＦ（２Ｆ）６、αＭｅＬ１
３、Ｋ１７、Ａｉｂ２０、Ｄ－Ｇｌｕ２４、およびＳｅｒ３９は例外とする。

実施例１のペプチド主鎖は、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）／ｔｅｒ
ｔ－ブチル（ｔ－Ｂｕ）化学を用いて、ペプチド合成装置Ｓｙｍｐｈｏｎｙ Ｘ（Ｇｙｒ
ｏｓ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｔｕｃｓｏｎ，ＡＺ）で合成される
。

樹脂は、置換量０．３～０．４ｍｅｑ／ｇの１％ＤＶＢ架橋ポリスチレン（Ｆｍｏｃ－
Ｒｉｎｋ－ＭＢＨＡ Ｌｏｗ Ｌｏａｄｉｎｇ樹脂、１００－２００メッシュ、ＥＭＤ
Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）からなる。標準的な側鎖保護基が使用された。Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（
Ｍｔｔ）－ＯＨは、１７位のリジンに使用され、Ｂｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ）は１
位のチロシンに使用される。各カップリングステップ（７分間ｘ２回）に先立ち、ＤＭＦ
中の２０％ピペリジンを使用して、Ｆｍｏｃ基を除去する。標準的なアミノ酸カップリン
グは、すべてＦｍｏｃアミノ酸（０．３ｍＭ）、ジイソプロピルカルボジイミド（０．９
ｍＭ）、およびＯｘｙｍａ（０．９ｍＭ）の等モル比を使用して、理論上ペプチド負荷に
対して９倍のモル過剰で、第１アミンに１時間、第２アミンに３時間実施される。例外は
、Ｃα－メチル化アミノ酸へのカップリングで、３時間カップリングされる。ペプチド主
鎖の合成が完了した後、樹脂をＤＣＭで６回十分に洗浄して、残留ＤＭＦを除去する。１
７位のリジンのＭｔｔ保護基は、ＤＣＭで、３０％ヘキサフルオロイソプロパノール（Ｏ
ａｋｗｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）処理を２回施して（４０分処理ｘ２回）、ペプチド
樹脂から選択的に除去される。

脂肪酸リンカー部分のその後の付着は、２－［２－（２－Ｆｍｏｃ－アミノ－エトキシ
）－エトキシ］－酢酸（Ｆｍｏｃ－ＡＥＥＡ－ＯＨ、ＣｈｅｍＰｅｐ，Ｉｎｃ．）、Ｆｍ
ｏｃ－グルタミン酸α－ｔ－ブチルエステル（Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ、Ａｒｋ Ｐ
ｈａｒｍ，Ｉｎｃ．）、およびモノ－ＯｔＢｕ－エイコサン二酸（ＷｕＸｉ ＡｐｐＴｅ
ｃ、上海、中国）のカップリングにより達成される。３倍過剰の試薬（ＡＡ：ＰｙＡＯＰ
：ＤＩＰＥＡ＝１：１：１ｍｏｌ／ｍｏｌ）が、１時間の長さの各カップリングに使用さ
れる。

合成が完了したら、ペプチド樹脂をＤＣＭで洗浄し、完全に空気乾燥させる。乾燥樹脂
を、室温で２時間、１０ｍＬの切断カクテル（トリフルオロ酢酸：水：トリイソプロピル
シラン、９５：２．５：２．５ｖ／ｖ）で処理する。樹脂を濾別し、２ｍＬの無水ＴＦＡ
で２回洗浄し、合わせた濾液を５倍過剰量の冷ジエチルエーテル（－２０℃）で処理して
、粗ペプチドを沈殿させる。その後、ペプチド／エーテル懸濁液を３５００ｒｐｍで２分
間遠心分離して固体ペレットを形成し、上清を傾瀉し、固体ペレットをエーテルでさらに
２回粉砕し、真空中で乾燥させる。粗ペプチドを２０％アセトニトリル／２０％酢酸／６
０％水で可溶化し、１００％アセトニトリルの線形勾配を有するルナ５μｍフェニル－ヘ
キシル調製用カラム（２１×２５０ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）、および０．１％ＴＦ
Ａ／水バッファーシステム（３０－５０％アセトニトリル６０分）により、ＲＰ－ＨＰＬ
Ｃによって精製する。ペプチドの純度は分析用ＲＰ－ＨＰＬＣを使用して評価され、プー
リング基準は９５％を超える。化合物１の主なプールの純度は９８．０％であることが分
かる。最終主要生成物プールをその後凍結乾燥した結果、凍結乾燥されたペプチドＴＦＡ
塩が生成された。分子量はＬＣ－ＭＳによって判定される（実測：Ｍ＋３＝１６５７．２
、算出：Ｍ＋３＝１６５７．０）。

実施例２
Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴ－αＭｅＦ（２Ｆ）－ＴＳＤＹＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤ－Ｏｒｎ－Ｋ（
（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－
ＣＯ－（ＣＨ_２）_１６－ＣＯ_２Ｈ）ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩ－（Ｄ－Ｇｌｕ）－ＹＬＩＥＧ
ＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ_２
（配列番号１１）

配列番号１１の構造を、標準的な１文字のアミノ酸コードを用いて以下に示す。ただし
、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Ａｉｂ２、αＭｅＦ（２Ｆ）６、αＭｅＬ１
３、Ｏｒｎ１６、Ｋ１７、Ａｉｂ２０、Ｄ－Ｇｌｕ２４、およびＳｅｒ３９は例外とする
。

配列番号１１による化合物は、実質的に実施例１の手順で記載されるように調製される。
分子量はＬＣ－ＭＳによって判定される（実測：Ｍ＋３＝１６４２．６、算出：Ｍ＋３＝
１６４２．８）。

実施例３
実施例３は、以下の記載で表される化合物である。
Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴ－αＭｅＦ（２Ｆ）－ＴＳＤＹＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤ－Ｏｒｎ－Ｋ（
（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－
ＣＯ－（ＣＨ_２）_１８－ＣＯ_２Ｈ）ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩ－（Ｄ－Ｇｌｕ）－ＹＬＩＥＧ
ＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ_２
（配列番号１２）

配列番号１２の構造を、標準的な１文字のアミノ酸コードを用いて以下に示す。ただし
、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Ａｉｂ２、αＭｅＦ（２Ｆ）６、αＭｅＬ１
３、Ｏｒｎ１６、Ｋ１７、Ａｉｂ２０、Ｄ－Ｇｌｕ２４、およびＳｅｒ３９は例外とする
。

配列番号１２による化合物は、実質的に実施例１の手順で記載されるように調製される。
分子量はＬＣ－ＭＳによって判定される（実測：Ｍ＋３＝１６５１．８、算出：Ｍ＋３＝
１６５２．２）。

実施例４
Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴ－αＭｅＦ（２Ｆ）－ＴＳＤ－４Ｐａｌ－ＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤ－Ｏ
ｒｎ－Ｋ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－
Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）_１６－ＣＯ_２Ｈ）ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩ－（Ｄ－Ｇｌｕ）－
αＭｅＹ－ＬＩＥＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ_２（配列番号１３）

配列番号１３の構造を、標準的な１文字のアミノ酸コードを用いて以下に示す。ただし
、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Ａｉｂ２、αＭｅＦ（２Ｆ）６、４Ｐａｌ１
０、αＭｅＬ１３、Ｏｒｎ１６、Ｋ１７、Ａｉｂ２０、Ｄ－Ｇｌｕ２４、αＭｅＹ２５、
およびＳｅｒ３９は例外とする。

配列番号１３による化合物は、実質的に実施例１の手順で記載されるように調製される。
分子量はＬＣ－ＭＳによって判定される（実測：Ｍ＋３＝１６４２．５、算出：Ｍ＋３＝
１６４２．１）。

実施例５
Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴ－αＭｅＦ（２Ｆ）－ＴＳＤＶＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤ－Ｏｒｎ－Ｋ（
（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－
ＣＯ－（ＣＨ_２）_１６－ＣＯ_２Ｈ）ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩ－（Ｄ－Ｇｌｕ）－αＭｅＹ－
ＬＩＥＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ_２（配列番号１４）

配列番号１４の構造を、標準的な１文字のアミノ酸コードを用いて以下に示す。ただし
、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Ａｉｂ２、αＭｅＦ（２Ｆ）６、αＭｅＬ１
３、Ｏｒｎ１６、Ｋ１７、Ａｉｂ２０、Ｄ－Ｇｌｕ２４、αＭｅＹ２５、およびＳｅｒ３
９は例外とする。

配列番号１４による化合物は、実質的に実施例１の手順で記載されるように調製される。
分子量はＬＣ－ＭＳによって判定される（実測：Ｍ＋３＝１６２６．１、算出：Ｍ＋３＝
１６２６．１）。

実施例６～実施例２８７
実施例６（配列番号１５）から実施例２８７（配列番号２９６）までによる化合物は、
実質的に実施例１の手順で記載されるように調製される。

実施例２８８
Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＬＬＤＫＫ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）
－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）_１８－ＣＯ_２Ｈ）ＡＱ
－Ａｉｂ－ＡＦＩＥＹＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ_２（配列番号３０３）

配列番号３０３の構造を、標準的な１文字のアミノ酸コードを用いて以下に示す。ただ
し、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Ａｉｂ２、Ｋ１７、Ａｉｂ２０、およびＳ
ｅｒ３９は例外とする。

配列番号３０３による化合物は、実質的に実施例１の手順で記載されるように調製され
る。分子量はＬＣ－ＭＳによって判定される（実測：Ｍ＋３＝１６０２．５、算出：Ｍ＋
３＝１６０２．８）。

実施例２８９
Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤＫＫ（（２－［２－（２－アミノ－
エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）_１８－ＣＯ
_２Ｈ）ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩＥＹＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ_２（配列番号３０
４）
配列番号３０４の構造を、標準的な１文字のアミノ酸コードを用いて以下に示す。ただし
、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Ａｉｂ２、αＭｅＬ１３、Ｋ１７、Ａｉｂ２
０、およびＳｅｒ３９は例外とする。

配列番号３０４による化合物は、実質的に実施例１の手順で記載されるように調製され
る。分子量はＬＣ－ＭＳによって判定される（実測：Ｍ＋３＝１６２６．８、算出：Ｍ＋
３＝１６２６．８）。

実施例２９０
（Ｄ－Ｔｙｒ）－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤＫＫ（（２－［２－（
２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２
）_１８－ＣＯ_２Ｈ）ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩＥＹＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ_２（
配列番号３０５）
配列番号３０５の構造を、標準的な１文字のアミノ酸コードを用いて以下に示す。ただ
し、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Ｄ－Ｔｙｒ１、Ａｉｂ２、αＭｅＬ１３、
Ｋ１７、Ａｉｂ２０、およびＳｅｒ３９は例外とする。

配列番号３０５による化合物は、実質的に実施例１の手順で記載されるように調製される
。分子量はＬＣ－ＭＳによって判定される（実測：Ｍ＋３＝１６２６．６、算出：Ｍ＋３
＝１６２６．８）。

実施例２９１
（Ｄ－Ｔｙｒ）－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤ－Ｏｒｎ－Ｋ（（２－
［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－
（ＣＨ_２）_１８－ＣＯ_２Ｈ）ＡＱ－Ａｉｂ－ＡＦＩ－（Ｄ－Ｇｌｕ）－ＹＬＩＡＧＧＰＳ
ＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ_２（配列番号３０６）

配列番号３０６の構造を、標準的な１文字のアミノ酸コードを用いて以下に示す。ただ
し、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Ｄ－Ｔｙｒ１、Ａｉｂ２、αＭｅＬ１３、
Ｏｒｎ１６、Ｋ１７、Ａｉｂ２０、Ｄ－Ｇｌｕ２４、およびＳｅｒ３９は例外とする。

配列番号３０６による化合物は、実質的に実施例１の手順で記載されるように調製される
。分子量はＬＣ－ＭＳによって判定される（実測：Ｍ＋３＝１６０２．４、算出：Ｍ＋３
＝１６０２．８）。

実施例２９２
（Ｄ－Ｔｙｒ）－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤＫＫ（（２－［２－（
２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２
）_１８－ＣＯ_２Ｈ）ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩＥ－αＭｅＹ－ＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
－ＮＨ_２（配列番号３０７）

配列番号３０７の構造を、標準的な１文字のアミノ酸コードを用いて以下に示す。ただ
し、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Ｄ－Ｔｙｒ１、Ａｉｂ２、αＭｅＬ１３、
Ｋ１７、Ａｉｂ２０、αＭｅＹ２５、およびＳｅｒ３９は例外とする。

配列番号３０７による化合物は、実質的に実施例１の手順で記載されるように調製される
。分子量はＬＣ－ＭＳによって判定される（実測：Ｍ＋３＝１６３１．３、算出：Ｍ＋３
＝１６３１．５）。

実施例２９３
（Ｄ－Ｔｙｒ）－Ａｉｂ－ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤ－Ｏｒｎ－Ｋ（（２－
［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－
（ＣＨ_２）_１８－ＣＯ_２Ｈ）ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩＥ－αＭｅＹ－ＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡ
ＰＰＰＳ－ＮＨ_２（配列番号３０８）

配列番号３０８の構造を、標準的な１文字のアミノ酸コードを用いて以下に示す。ただ
し、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Ｄ－Ｔｙｒ１、Ａｉｂ２、αＭｅＬ１３、
Ｏｒｎ１６、Ｋ１７、Ａｉｂ２０、αＭｅＹ２５、およびＳｅｒ３９は例外とする。

配列番号３０８による化合物は、実質的に実施例１の手順で記載されるように調製される
。分子量はＬＣ－ＭＳによって判定される（実測：Ｍ＋３＝１６２６．５、算出：Ｍ＋３
＝１６２６．８）。

実施例２９４～実施例３８１
実施例２９４（配列番号３０９）から実施例３８１（配列番号３９６）までによる化合
物は、実質的に実施例１の手順で記載されるように調製される。

結合アッセイ
グルカゴン（Ｇｃｇと称される）は、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙで
調製された標準試料である。ＧＬＰ－１、７－３６－ＮＨ_２（ＧＬＰ－１と称される）は
、ＣＰＣ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ、純度９７．２％、１００
％ＤＭＳＯ中１００μＭアリコート）から取得する。ＧＩＰ１－４２（ＧＩＰと称される
）は、上述のように、ペプチド合成およびＨＰＬＣクロマトグラフィーを用いてＬｉｌｌ
ｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓで調製する（＞８０％純度、１００％
ＤＭＳＯ中１００μＭアリコート）。［^１２５Ｉ］放射標識されたＧｃｇ、ＧＬＰ－１、
またはＧＩＰは、［^１２５Ｉ］－ラクトペルオキシダーゼを用いて調製するか、Ｐｅｒｋ
ｉｎ Ｅｌｍｅｒ（Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）から入手する。

安定的に形質変換された細胞株は、受容体ｃＤＮＡをｐｃＤＮＡ３発現プラスミドにサ
ブクローニングし、ヒト胚腎臓（ＨＥＫ）２９３（ｈＧｃｇＲおよびｈＧＬＰ－１Ｒ）ま
たはチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）（ｈＧＩＰＲ）細胞に形質変換させた後、ジ
ェネテシン（ｈＧＬＰ－１ＲおよびｈＧＩＰＲ）またはハイグロマイシンＢ（ｈＧｃｇＲ
）で選択することによって調製される。

粗細胞膜の調製には２つの方法が用いられる。

方法１：Ｔｒｉｓ ＨＣｌ（ｐＨ７．５）５０ｍＭ、およびＲｏｃｈｅ Ｃｏｍｐｌｅ
ｔｅ（商標）プロテアーゼ阻害剤（ＥＤＴＡ含有）を含有する低張緩衝液中で凍結細胞ペ
レットを氷上溶解させる。Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）内筒を備えた、ガラス製Ｐｏｔｔｅ
ｒ－Ｅｌｖｅｈｊｅｍホモジナイザーを使用して、細胞懸濁液を２５回撹乱する。ホモジ
ネートを４℃、１１００×ｇで１０分間、遠心分離する。上清を回収し、氷上で貯蔵する
一方で、ペレットを均質化緩衝液に再懸濁し、上述のように再ホモジナイズする。ホモジ
ネートを１１００×ｇで１０分間、遠心分離する。第２の上清を第１の上清と合わせ、３
５０００×ｇ、４℃で１時間、遠心分離する。得られた膜ペレットを、プロテアーゼ阻害
剤を約１～３ｍｇ／ｍＬで含有する均質化緩衝液で再懸濁し、液体窒素中で急速凍結し、
使用するまでアリコートとして－８０℃の冷凍庫内で貯蔵する。

方法２：Ｔｒｉｓ ＨＣｌ（ｐＨ７．５）を５０ｍＭ、ＭｇＣｌ_２を１ｍＭ、Ｒｏｃｈ
ｅ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（商標）プロテアーゼ阻害剤（ＥＤＴＡ未含有）、およびＤＮＡｓ
ｅ Ｉ（インビトロゲン）を２５ユニット／ｍｌ含有する低張緩衝液中で凍結細胞ペレッ
トを氷上溶解させる。Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）内筒を備えたガラス製Ｐｏｔｔｅｒ－Ｅ
ｌｖｅｈｊｅｍホモジナイザーを使用して、細胞懸濁液を２０回～２５回撹乱する。ホモ
ジネートを４℃、１８００×ｇで１５分間、遠心分離する。上清を回収し、氷上で貯蔵す
る一方で、ペレットを均質化緩衝液（無ＤＮＡｓｅ Ｉ）に再懸濁し、上述のように再ホ
モジナイズする。ホモジネートを１８００×ｇで１５分間、遠心分離する。第２の上清を
第１の上清と合わせ、追加で１８００×ｇで１５分間、遠心分離する。次に上清全体を４
℃、２５０００×ｇで３０分間、遠心分離する。得られた膜ペレットを、プロテアーゼ阻
害剤を約１～３ｍｇ／ｍＬで含有する均質化緩衝液（無ＤＮＡｓｅ Ｉ）に再懸濁し、使
用するまでアリコートとして－８０℃の冷凍庫内で貯蔵する。

結合判定方法
各種受容体／放射性リガンド相互作用の平衡結合解離定数（Ｋ_ｄ）は、［^１２５Ｉ］ス
トック材料のプロパノール含有量が多いため、飽和結合ではなく、相同競合結合分析から
判定される。受容体調製物について判定されたＫ_ｄ値は次の通りであった：ｈＧｃｇＲ（
３．９ｎＭ）、ｈＧＬＰ－１Ｒ（１．２ｎＭ）およびｈＧＩＰＲ（０．１４ｎＭ）。

［ ^１２５ Ｉ］－グルカゴン結合
小麦胚芽凝集素（ＷＧＡ）ビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を有するシンチレーシ
ョン近接アッセイ（ＳＰＡ）形式を用いて、ヒトＧｃｇ受容体結合アッセイを実施する。
結合緩衝液は、２５ｍＭの４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホ
ン酸（ＨＥＰＥＳ）（ｐＨ７．４）、２．５ｍＭのＣａＣｌ_２、１ｍＭのＭｇＣｌ_２、０
．１％（ｗ／ｖ）のバシトラシン（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、０．００３
％（ｗ／ｖ）のポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（ＴＷＥＥＮ（登録商標）
－２０）、および無ＥＤＴＡのＲｏｃｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（商標）プロテアーゼ阻害
剤を含有する。ペプチドとＧｃｇを解凍し、１００％ＤＭＳＯ中で３倍ずつ段階希釈する
（１０ポイント濃度応答曲線）。次に、４５μＬのアッセイ結合緩衝液または未標識のＧ
ｃｇ対照（非特異的結合またはＮＳＢ、１μＭ最終）を含有する、Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録
商標）３６３２底部透明アッセイプレートに、５μＬの段階希釈した化合物またはＤＭＳ
Ｏを移す。次に、５０μＬ［^１２５Ｉ］－Ｇｃｇ（０．１５ｎＭ最終）、５０μＬのヒト
ＧｃｇＲ膜（１．５μｇ／ウェル）、および５０μＬのＷＧＡ ＳＰＡビーズ（８０～１
５０μｇ／ウェル）をＢｉｏｔｅｋ Ｍｕｌｔｉｆｌｏディスペンサーで加える。プレー
トを密封し、プレートシェーカー上で１分間混合し（設定６）、室温で１２時間インキュ
ベート／静置した後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｔｒｉｌｕｘ ＭｉｃｒｏＢｅｔａ（登
録商標）シンチレーション計数器でプレートを読み取る。応答曲線でテストされたペプチ
ドの最終アッセイ濃度範囲は、通常１１５０ｎＭ～０．０５８ｎＭで、対照Ｇｃｇは１０
００ｎＭ～０．０５ｎＭである。

［ ^１２５ Ｉ］－ＧＬＰ－１結合
ヒトＧＬＰ－１受容体結合アッセイは、ＷＧＡビーズを用いたＳＰＡフォーマットを使
用して実施される。結合緩衝液は、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、２．５ｍＭの
ＣａＣｌ_２、１ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．１％（ｗ／ｖ）のバシトラシン、０．００３％（
ｗ／ｖ）ＴＷＥＥＮ（登録商標）－２０、および無ＥＤＴＡのＲｏｃｈｅ Ｃｏｍｐｌｅ
ｔｅ（商標）プロテアーゼ阻害剤を含有する。ペプチドとＧＬＰ－１を解凍し、１００％
ＤＭＳＯで３倍ずつ段階希釈する（１０ポイント濃度応答曲線）。次に、４５μＬのアッ
セイ結合緩衝液または未標識のＧＬＰ－１対照（非特異的結合またはＮＳＢ、０．２５μ
Ｍ最終）を含有する、Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）３６３２底部透明アッセイプレートに
、５μＬの段階希釈した化合物またはＤＭＳＯを移す。次に、５０μＬ［^１２５Ｉ］－Ｇ
ＬＰ－１（０．１５ｎＭ最終）、５０μＬのヒトＧＬＰ－１Ｒ膜（０．５μｇ／ウェル）
、および５０μＬのＷＧＡ ＳＰＡビーズ（１００～１５０μｇ／ウェル）をＢｉｏｔｅ
ｋ Ｍｕｌｔｉｆｌｏディスペンサーで加える。プレートを密封し、プレートシェーカー
上で１分間混合し（設定６）、室温で５～１２時間インキュベート／静置した後、Ｐｅｒ
ｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｔｒｉｌｕｘ ＭｉｃｒｏＢｅｔａ（登録商標）シンチレーション計
数器でプレートを読み取る。応答曲線でテストされたペプチドの最終アッセイ濃度範囲は
、通常１１５０ｎＭ～０．０５８ｎＭで、対照ＧＬＰ－１は２５０ｎＭ～０．０１３ｎＭ
である。

［ ^１２５ Ｉ］－ＧＩＰ結合
ヒトＧＩＰ受容体結合アッセイは、ＷＧＡビーズを用いたＳＰＡフォーマットを使用し
て実施される。結合緩衝液は、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、２．５ｍＭのＣａ
Ｃｌ_２、１ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．１％（ｗ／ｖ）のバシトラシン、０．００３％（ｗ／
ｖ）ＴＷＥＥＮ（登録商標）－２０、および無ＥＤＴＡのＲｏｃｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ
（商標）プロテアーゼ阻害剤を含有する。ペプチドとＧＩＰを解凍し、１００％ＤＭＳＯ
中で３倍ずつ段階希釈する（１０ポイント濃度応答曲線）。次に、４５μＬのアッセイ結
合緩衝液または未標識のＧＩＰ対照（非特異的結合またはＮＳＢ、０．２５μＭ最終）を
含有する、Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）３６３２底部透明アッセイプレートに、５μＬの
段階希釈した化合物またはＤＭＳＯを移す。次に、５０μＬ［^１２５Ｉ］－ＧＩＰ（０．
０７５～０．１５ｎＭ最終）、５０μＬのヒトＧＩＰＲ膜（３μｇ／ウェル）、および５
０μＬのＷＧＡ ＳＰＡビーズ（１００～１５０μｇ／ウェル）をＢｉｏｔｅｋ Ｍｕｌ
ｔｉｆｌｏディスペンサーで加える。プレートを密封し、プレートシェーカー上で１分間
混合し（設定６）、室温で２．５～１２時間インキュベート／静置した後、Ｐｅｒｋｉｎ
Ｅｌｍｅｒ Ｔｒｉｌｕｘ ＭｉｃｒｏＢｅｔａ（登録商標）シンチレーション計数器で
プレートを読み取る。応答曲線でテストされたペプチドの最終アッセイ濃度範囲は、通常
１１５０ｎＭ～０．０５８ｎＭまたは１１５ｎＭ～０．００５８ｎＭで、対照ＧＩＰは２
５０ｎＭ～０．０１３ｎＭである。

結合アッセイデータ解析
ペプチド、Ｇｃｇ、ＧＬＰ－１、またはＧＩＰの濃度曲線のＣＰＭ生データを、各ＣＰ
Ｍ値から非特異的結合（未標識Ｇｃｇ、ＧＬＰ－１、またはＧＩＰがそれぞれ過剰に存在
する場合の結合）を減算し、非特異的結合を減算して補正される総結合シグナルで除算す
ることで、阻害率に変換する。４パラメータ（曲線最大値、曲線最小値、ＩＣ_５０、ヒル
勾配）非線形回帰ルーチン（Ｇｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒ、バージョン１２．０
．４、Ｇｅｎｅｄａｔａ ＡＧ、Ｂａｓａｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いてデータ
を解析する。親和性定数（Ｋ_ｉ）は、式Ｋ_ｉ＝ＩＣ_５０／（１＋Ｄ／Ｋ_ｄ）に基づき絶対
ＩＣ_５０値から計算される。式中、Ｄは実験で使用された放射性リガンドの濃度であり、
ＩＣ_５０は結合の５０％阻害を引き起こす濃度であり、Ｋ_ｄは放射性リガンドの平衡結合
解離定数である（上述）。Ｋ_ｉ値は幾何平均として報告され、誤差は平均の標準誤差（Ｓ
ＥＭ）として表され、ｎは独立した複製回数（異なる日に実施されたアッセイで判定）と
等しい。幾何平均は次のように計算される：
幾何平均＝１０（Ｌｏｇ Ｋｉ値の加算平均）

各受容体および各種におけるＫｉ比（天然対照ペプチドのＫｉ／テスト化合物のＫｉ）
が計算される。Ｋｉ比は、天然対照ペプチドに対する、ペプチドの見かけの親和性の迅速
な指標である。Ｋｉ比＜１であると、テストペプチドが受容体に対して天然ペプチドより
低い親和性（より高いＫｉ値）を有することを示す。一方、Ｋｉ比＞１であると、テスト
ペプチドが受容体に対して天然ペプチドよりも高い親和性（より低いＫｉ値）を有するこ
とを示す。

ｎ＝１／ｘは、複製総数（ｘ）のうち、平均を表すのに１つの値のみが用いられること
を意味する。ＳＥＭは、ｎ＝２以上の非適合結果が存在する場合にのみ計算される。平均
は、幾何平均として表し、平均値の標準誤差（ＳＥＭ）および複製回数（ｎ）を括弧内に
示す。

機能的活性（ＢＳＡ使用）
ｈＧＬＰ－１Ｒ、ｈＧｃｇＲ、およびｈＧＩＰ－Ｒを発現するＨＥＫ－２９３クローン
細胞株における機能的活性を判定する。２０μｌのアッセイ容積中、１Ｘ ＧｌｕｔａＭ
ＡＸ（商標）追加（Ｌ－アラニル－Ｌ－グルタミンジペプチド、Ｇｉｂｃｏ（登録商標）
）、０．２５％のＦＢＳ（透析ウシ胎仔血清）、０．０５％のＦｒａｃｔｉｏｎ Ｖ Ｂ
ＳＡ（ウシ血清アルブミン）、２５０μＭの３－イソブチル－１－メチルキサンチン（Ｉ
ＢＭＸ）、および２０ｍＭの４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスル
ホン酸（ＨＥＰＥＳ）を補充した、ＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏカタログ番号３１０５３）中の
ペプチド（２０ポイントＣＲＣ、２．７５倍Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏ直接希釈）で、細
胞株を過剰発現する各受容体を処理する。

室温で６０分インキュベートした後生じた、細胞内ｃＡＭＰの増加を、均一時間分解蛍
光（ＨＴＲＦ）アッセイキット、ＣｉｓＢｉｏ ｃＡＭＰ Ｄｙｎａｍｉｃ ２を用いて
定量的に判定する。細胞溶解緩衝液中のｃＡＭＰ－ｄ２結合体を添加して、その後、これ
もまた細胞溶解緩衝液中の抗体である抗ｃＡＭＰ－Ｅｕ^３＋－クリプテートを添加するこ
とによって、細胞内のｃＡＭＰレベルを検出する。結果として得られる競合アッセイを、
室温で少なくとも６０分間インキュベートし、その後、３２０ｎｍで励起し、６６５ｎｍ
および６２０ｎｍで発光する機器を使用して検出する。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ単位（６６５ｎ
ｍ／６２０ｎｍでの発光＊１０，０００）は存在するｃＡＭＰの量に反比例し、ｃＡＭＰ
標準曲線を使用して、これを１ウェル当たりのｎＭ ｃＡＭＰに変換する。

各ウェル内で生成されたｃＡＭＰの量（ｎＭ）を、ヒトＧＬＰ－１（７－３６）ＮＨ_２
、ヒトＧｃｇ、またはヒトＧＩＰ（１－４２）ＮＨ_２のいずれかについて観察された最大
反応のパーセントに変換する。４パラメータロジスティック方程式にフィットさせた最大
反応パーセント対添加ペプチドの濃度を使用して、非線形回帰分析によって、相対ＥＣ_５
０値を求める。

ヒトＧＬＰ－１ＲでのヒトＧＬＰ－１（７－３６）ＮＨ_２、ヒトＧｃｇＲでのヒトＧｃ
ｇ、およびヒトＧＩＰ－ＲでのヒトＧＩＰ（１－４２）ＮＨ_２のＥＣ_５０判定：ペプチド
濃度範囲は４４８ｐＭ～９９．５ｎＭである。ヒトＧＬＰ－１Ｒ、ヒトＧｃｇＲ、および
ヒトＧＩＰ－Ｒでの実施例のＥＣ_５０判定：ペプチド濃度範囲は５１．５ｆＭ～１１．４
μＭである。

カゼイン存在下でのｃＡＭＰ薬理的機能アッセイ
ｃＡＭＰアッセイを１セット追加で、ヒトＧＬＰ－１受容体（ＧＬＰ－１Ｒ）、胃抑制
ペプチド受容体（ＧＩＰＲ）、グルカゴン受容体（ＧｃｇＲ）を発現するＨＥＫ２９３細
胞に実施した。ｈＧＬＰ１Ｒ／ＧＩＰＲペプチドの薬理活性は、ヒトＧＬＰ－１受容体（
ＧＬＰ－１Ｒ）、胃抑制ペプチド受容体（ＧＩＰＲ）、またはＧＬＰ－２受容体（ＧＬＰ
－２Ｒ）を安定して発現するＨＥＫ２９３細胞で判定される。２０μｌのアッセイ容積中
、０．１％カゼイン（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｃ４７６５）、２５０μＭ ＩＢＭＸ、１
Ｘ ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）（Ｇｉｂｃｏカタログ番号３５０５０）、および２０ｍＭ
ＨＥＰＥＳ（ＨｙＣｌｏｎｅカタログ番号ＳＨ３０２３７．０１）で補助した、ＤＭＥ
Ｍ（Ｇｉｂｃｏカタログ番号３１０５３）中のテストペプチドで、細胞株を過剰発現（２
０μｌ）する各受容体を処理する。室温で６０分培養した後生じた、細胞内ｃＡＭＰの増
加を、ＣｉｓＢｉｏ ｃＡＭＰ Ｄｙｎａｍｉｃ ２ ＨＴＲＦアッセイキット（６２Ａ
Ｍ４ＰＥＪ）を用いて定量的に判定する。次に、ｃＡＭＰ－ｄ２接合体（２０μｌ）を含
むＬｙｓｉｓ緩衝液と抗体である抗ｃＡＭＰ－Ｅｕ３＋－クリプテート（２０μｌ）を加
えて、ｃＡＭＰレベルを測定する。室温で１時間培養した後、ＨＴＲＦシグナルをＥｎｖ
ｉｓｉｏｎ ２１０４プレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で検出する。６２０
ｎｍおよび６６５ｎｍで蛍光発光を測定し、６２０ｎｍおよび６６５ｎｍの比率を計算し
た後、ｃＡＭＰ標準曲線を用いてウェルあたりのｎＭ ｃＡＭＰに変換する。化合物の投
与量応答曲線を、最小値（緩衝液のみ）と最大値（各コントロールリガンドの最大濃度）
に標準化された刺激のパーセンテージとしてプロットし、可変勾配にフィットさせた４パ
ラメータ非線形回帰を用いて解析する（Ｇｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒ １３）。
ＥＣ５０は、投与量反応曲線における最大半量のシミュレーションを起こす化合物の濃度
である。４パラメータロジスティック方程式にフィットさせた最大反応パーセント対添加
ペプチドの濃度を使用して、非線形回帰分析によって、相対ＥＣ_５０値を求める。

解析分子の脂肪酸部分と相互作用しない非特異的ブロッカーとしてカゼイン（血清アル
ブミンの代わりに）の存在下で、ホモジニアス時間分解蛍光測定法を用いて実施例および
比較分子の固有の効力を判定するアッセイを実施する。

細胞内ｃＡＭＰレベルは、標準曲線を用いて外挿によって判定される。化合物の投与量
応答曲線を、最小値（緩衝液のみ）と最大値（各コントロールリガンドの最大濃度）に標
準化された刺激のパーセンテージとしてプロットし、可変勾配にフィットさせた４パラメ
ータ非線形回帰を用いて解析する（Ｇｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒ １３）。ＥＣ
_５０は、投与量反応曲線で最大半量のシミュレーションを起こす化合物の濃度である。幾
何平均計算の各相対ＥＣ５０値は、カーブフィッティングから判定される。

化合物の濃度応答曲線を、最小値（緩衝液のみ）と最大値（各コントロールリガンドの
最大濃度）に標準化された刺激のパーセンテージとしてプロットし、可変勾配にフィット
させた４パラメータ非線形回帰を用いて解析する（Ｇｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒ
１３）。ＥＣ５０は、投与量反応曲線における最大半量のシミュレーションを起こす化
合物の濃度である。
ＥＣ_５０要約統計量は次のように計算される：
幾何平均：
ＧＭ＝１０＾（ｌｏｇ_１０の加算平均をＥＣ_５０値に変換）。
平均の標準誤差を報告する：
ＳＥＭ＝幾何平均×（ｌｏｇ_１０の標準偏差変換ＥＣ_５０値／実行回数の平方根）×１０
のｌｏｇ_ｅ。
対数変換では、算術スケールではなく、乗法に該当するＥＣ_５０値が考慮される。

テストペプチド、天然リガンドＧＩＰおよびＧＬＰ－１、ベースライン（最小）として
緩衝液のみ、そして各ＧＩＰおよびＧＬＰ－１標準の最高濃度を計算の最大値として使用
し、アッセイを各日実施する。説明すると、実施例１によって示されるように、テストペ
プチドでは、アッセイを８回実施する。誤解を避けるために、表３のｈＧＩＰアミドおよ
びｈＧＬＰ－１アミドＥＣ５０は、一連の１８アッセイ値の幾何平均値の例であり、緩衝
液ゼロに対して、値が毎日異なる。したがって、各実施例は、これらの値の幾何平均を使
用して、実施例の実施アッセイを標準化する。

表３のデータで示されているように、実施例の化合物は、０．１％カゼインの存在下で、
ヒトＧＬＰ－１ＲおよびＧＩＰＲからのｃＡＭＰを刺激する。

ＩＮ ＶＩＶＯ研究
雄ＣＤ－１マウスにおける薬物動態
雄ＣＤ－１マウスに２００ｎＭｏｌ／ｋｇの単回皮下投与を実施した後、選択した実施
例の薬物動態を評価する。血液試料を１６８時間にわたって収集し、結果として得られた
個々の血漿中濃度を用いて薬物動態パラメータを計算する。血漿（Ｋ_３ ＥＤＴＡ）濃度
は、実施例の無傷の塊を測定する適格なＬＣ／ＭＳ法を用いて判定する。各実施例および
内部標準としての類似体が、抗ＧＩＰ／ＧＬＰ１抗体による免疫親和性ベースの沈殿を用
いて、１００％マウス血漿から抽出される。ＬＣ／ＭＳ検出用に各種機器を組み合わせて
いる。平均薬物動態パラメータを表４に示す。

試験した実施例についてのこの研究の結果は、拡張薬物動態プロファイルと整合性があ
る。

雄カニクイザルにおける薬物動態
雄カニクイザルに５０ｎＭｏｌ／ｋｇの単回皮下投与を実施した後、選択した実施例の
薬物動態を評価する。血液試料を３３６時間にわたって収集し、結果として得られた個々
の血漿中濃度を用いて薬物動態パラメータを計算する。ペプチド血漿（Ｋ_３ ＥＤＴＡ）
濃度は、化合物の無傷の塊を測定する適格なＬＣ／ＭＳ法を用いて判定する。各ペプチド
および内部標準としての類似体が、抗ＧＩＰ／ＧＬＧ１抗体による免疫親和性ベースの沈
殿を用いて、１００％カニクイザル血漿から抽出される。ＬＣ／ＭＳ検出用に各種機器を
組み合わせている。平均薬物動態パラメータを表５に示す。

皮下または空腸内投与後の雄スプラーグドーリーラットにおける薬物動態
雄スプラーグドーリーラットに５０ｎＭｏｌ／ｋｇ（ＰＢＳに溶解、ｐＨ７．４）の単
回皮下（ＳＣ）投与を実施するか、または１μｍｏｌ／ｋｇ（２５０ｍＭデカン酸ナトリ
ウム（「Ｃ１０」）および１２ｍｇ／ｍＬ大豆トリプシン阻害剤（ＳＢＴＩ）を混合）の
単回空腸内（ＩＪ）投与を実施した後、選択した実施例の薬物動態を評価する。血液試料
を、ＳＣ投与後１６８時間にわたって収集するか、またはＩＪ投与後７２時間にわたって
収集する。個々の血漿中濃度を用いて薬物動態パラメータを計算する。実施例の無傷の塊
を測定する適格なＬＣ／ＭＳ法を用いて、血漿（Ｋ_３ ＥＤＴＡ）濃度を判定する。各実
施例は、内部標準として類似体ペプチドを用いてテストする。抗ＧＩＰ／ＧＬＰ１抗体に
よる免疫親和性ベースの沈殿を使用して、各テストペプチドおよび類似体を抽出する。実
施例の平均薬物動態パラメータを、表６および表７に示す。

表７の結果によって示されるように、これらの実施例は空腸内投与後の暴露と整合性が
ある。このアッセイにおける空腸内曝露は、実施例が経口製剤および経口投与に適してい
る可能性があることを裏付けている。

雄ウィスターラットのインスリン分泌に対するＩｎ Ｖｉｖｏ効果
大腿動脈および大腿静脈カニューレ（Ｅｎｖｉｇｏ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）
を有する雄ウィスターラット（２８０～３２０グラム）を、フィルタートップ付きのポリ
カーボネート製ケージに単体収容する。ラットは、２１°Ｃで１２：１２時間の明暗サイ
クル（午前６：００に点灯）を維持し、餌と脱イオン水を自由に摂取させた。ラットを体
重によって無作為に群に分け、グルコース投与の１６時間前に０．０４、０．１、０．３
、１、３、および１０ｎｍｏｌ／ｋｇの投与量で１．５ｍｌ／ｋｇを皮下投与し、その後
絶食させる。動物の体重を量り、ペントバルビタールナトリウムを腹腔内投与して麻酔を
かける（６５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｍｌ）。時間０の血液試料をＥＤＴＡチューブに収
集し、その後グルコースを静脈内投与する（０．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｌ／ｋｇ）。血液試
料を、グルコースの静脈内投与後２、４、６、１０、２０および３０分の時点のグルコー
スおよびインスリンのレベルを見るために収集する。血漿グルコースレベルは、臨床化学
分析装置を使用して判定する。血漿インスリンは、電気化学発光アッセイ（Ｍｅｓｏ Ｓ
ｃａｌｅ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を使用して判定する。グルコースおよびイ
ンスリンＡＵＣを、ｎ＝５動物／グループを有するビークル対照と比較して調査する。結
果が（ＳＥＭ）（Ｎ）で表示される。

表８によって提供されるデータは、インスリン分泌が投与量に依存して増加することを
示している。

表９によって提供されるデータは、インスリン分泌が投与量に依存して増加することを
示している。

食誘発性肥満Ｃ５７／Ｂ１６マウスの研究
体重４１～５０ｇのＣ５７／Ｂｌ６食誘発性肥満（ＤＩＯ）雄マウス（Ｔａｃｏｎｉｃ
，Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ，ＮＹ）を使用する。動物は、１２時間の明暗の光周期（１０：
００ＡＭに消灯、１０：００ＰＭに点灯）で温度制御（２４°Ｃ）された施設に個別収容
され、餌と水を自由に摂取する。施設に２週間順化した後、マウスを、体重に基づいて無
作為に治療群に分けて（ｎ＝６／群）、各群が類似した開始平均体重を有するようにする
。

ビークル（ｐＨ８．０のＴｒｉｓ－ＨＣｌ ４０ｍＭ）、または０．０３ｎｍｏｌ／ｋ
ｇ～１０ｎｍｏｌ／ｋｇの投与量範囲のいくつかのペプチドのどちらかで、マウスを治療
する。１４日間毎日暗サイクル（ＱＤ）が始まる３０～９０分前に、自由摂食ＤＩＯマウ
スに治療剤を皮下投与する。研究の過程で、体重と食物摂取量を毎日監視する。

すべてのデータは、グループあたり５～６匹のラットの平均±ＳＥＭとして表される。
統計分析を一元ＡＮＯＶＡで評価し、次いでダネットの多重比較検定で評価し、治療グル
ープをビークルグループと比較するか、または相互比較する。ｐ＜０．０５の有意差が特
定された。

各研究において、「０」投与量グループは、ビークル処置マウスを表す。すべてのデー
タは、１グループあたり５～６匹のマウスの平均±ＳＥＭとして表される。統計分析を一
元ＡＮＯＶＡで評価し、次いでダネットの多重比較検定で評価し、治療グループを「０」
投与量（ビークル）と比較する。＊ｐ＜０．０５の有意差が確認される。実施例化合物に
よる治療後１５日後、体重が変化している。「ビークルからのΔ」とは、試験グループと
ビークルグループの間の１５日目の体重差を指す。「変化率」とは、試験グループの１日
目から１５日目までの体重減少率を指す。ビークルを投与された動物の体重減少率が記録
されたが、各研究において約１％未満である。ビークルからのΔおよび％変化データは、
全実施例について、試験されたすべての投与量で対照と統計的に有意に異なる（ｐ＜０．
０５）。

上記表１０に提供されるデータによって示されるように、アッセイで試験された実施例
化合物は、記載された研究において投与量に依存して体重を減少させる。

タンパク質分解安定性アッセイ
タンパク質分解安定性アッセイは、ペプチドの経口送達の可能性を評価するのに有用であ
る。ペプチドの安定性を１％ラット小腸液（ｒＳＩＦ）で比較する。タンパク質分解安定
性を評価するために、０、３、１５、３０分の時点でペプチド試料の無傷ペプチドの量を
測定する。ペプチド試料の無傷ペプチドの量を、９０％ブタ小腸液（ｐＳＩＦ）で０分、
３０分、４５分、および６０分の時点で測定して、タンパク質分解安定性を評価する。
ラット小腸液（ｒＳＩＦ）使用時の試料前処理：

５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ８．０）内にペプチドを０．４ｍｇ／ｍＬ調製する。ラット
小腸液を１％（ｖ／ｖ）の比率で加える。混合液を３７℃、１５０ｒｐｍでインキュベー
トする。各試料から３０μＬを取り出し、ｒＳＩＦを加える前、および３分、１５分、な
らびに６０分の時点で新しいチューブに入れる。各時点において、ＡＣＮ５０％内のＴＦ
Ａ１％を１：１で用いて反応を失活させる。希釈緩衝液（ＡＣＮ５０％中のＴＦＡ１％を
１：１で、ｐＨ８のＴｒｉｓ５０ｍＭ）を用いて試料を１００倍に希釈し、質量分析（Ｍ
Ｓ）を用いた解析の準備を整える。

ブタ小腸液（ｐＳＩＦ）使用時の試料前処理：
９０％ブタ小腸液内でペプチドを０．４ｍｇ／ｍＬの濃度に希釈する。混合後、２０μＬ
をすぐに取り出す（プレインキュベーションの時点が時間０）。次に、混合液を３７℃、
１５０ｒｐｍでインキュベートする。各試料から２０μＬを取り出し、３０分、４５分、
および６０分の時点で新しいチューブに入れる。各時点（０、３０、４５、および６０）
において、ＡＣＮ５０％内のＴＦＡ１％を１：１で用いて反応を失活させる。試料を２０
，０００×ｇで４℃、２０分間、遠心分離する。希釈緩衝液（ＡＣＮ５０％中のＴＦＡ１
％を１：１で、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８）を用いて上清を１００倍に希釈し、質量分
析（ＭＳ）を用いた解析の準備を整える。

ＭＳ条件：液体クロマトグラフィー分離をＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣで
実施する。移動相Ａ（水中０．１％ギ酸）およびＢ（アセトニトリル中０．１％ギ酸、お
よびＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣタンパク質ＢＥＨ Ｃ４カラム（３００Å、１．７μｍ、
１ｍｍ×５０ｍｍ）を４０℃で用いる。勾配は、０－１．５の間にＢの５％、１．５－１
．８の間にＢの５％－９０％、１．８－３．０の間にＢの９０％－９５％、３．０－３．
５の間にＢの９５％－９５％、３．５－４．０の間にＢの９５％－５％、４．０－５．０
の間にＢの５％－５％である。ＭＳ分析は、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ Ｇ２－ＸＳ ＱＴ
ＯＦで実施する。データは、ポジティブモードと感度モードで５０～２０００ｍ／ｚの範
囲のＭＳｅ連続体を用いて取得する。ＭａｓｓＬｙｎｘを用いてデータ解析を実施する。

表１１に提供されるタンパク質分解ペプチドの結果は、実施例４のペプチドが経口製剤
および経口送達に適している可能性があることを示唆している。

表１２に提供されるタンパク質分解ペプチドの結果は、実施例４および実施例５の両方
のペプチドが経口製剤および経口送達に適している可能性があることを示唆している。

Ｉｎ Ｖｉｖｏ研究
この研究の目的は、化合物の臨床免疫原性の相対的可能性を判定することである。
方法：健康なドナー１０人のコホートからのＣＤ８＋Ｔ細胞枯渇末梢血単核細胞を調製し
、カルボキシフルオレセイン ジアセテートスクシンイミジルエステル（ＣＦＳＥ、Ｉｎ
ｖｉｔｒｏｇｅｎ）で標識する。２．０ｍＬの培地コントロール、キーホールリンペット
ヘモシアニン（「ＫＬＨ」）（０．３３μＭ）、抗ケモカイン受容体タイプ４（「ＣＤ４
＋」）（０．３３μＭ）、および実施例１、２、ならびに３（１０μＭ）の化合物を使用
して、試料を３回テストする。培養液をＣＯ_２５％、３７℃で７日間インキュベートする
。７日目に、ハイスループットサンプラー（ＨＴＳ）を用いて試料をフローサイトメトリ
ーで解析する。ＦｌｏｗＪｏ（登録商標）ソフトウェア（ＦｌｏｗＪｏ、ＬＬＣ、Ｔｒｅ
ｅＳｔａｒ）を使用してデータを解析する。

結果と考察
ドナー全員が、ＫＬＨに対してＴ細胞反応陽性を示す（１００％）。実施例化合物のＣ
Ｄ４＋Ｔ細胞応答の頻度および強さの解析を表１３に示す。

これらのデータは、実施例１、２、３、４、２８８、２８９、３０１、３０３および３
１６の化合物では、陽性ＣＤ＋Ｔ細胞応答（ＣＤＩ＞２．５）の頻度が低く、少数の陽性
ドナーにおける応答強度が低い（ＣＤＩ＜６）ことを示しており、これはＣＤ４＋Ｔ細胞
アッセイを使用した免疫原性のリスクが低いことを示している。

ＧＬＰ－１Ｒ ＨＥＫ２９３細胞膜［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ
ＧＬＰ－１受容体は、リガンド誘起受容体活性化の際にＧＴＰ結合型Ｇα_Ｓを増加させ
るＧタンパク質共役型受容体である。ＧＬＰ－１Ｒにより誘起されるＧα_Ｓ活性化を刺激
するペプチドの効力は、ヒトＧＬＰ－１Ｒを発現するＨＥＫ２９３細胞から精製膜を調製
したものを用いて判定する。このアッセイは、以前に記載されたものと同様に実施される
（Ｂｕｅｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，（２０１６）２９１，１０７
００ ａｎｄ Ｗｉｌｌａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２０１
２）８２，１０６６）。テストペプチドはＤＭＳＯ内で可溶化し、２０ｍｍのＨＥＰＥＳ
（ｐＨ７．４）内に含有する５μｇの膜、５０ｍｍのＮａＣｌ、５ｍｍのＭｇＣｌ_２、４
０μｇ／ｍｌのサポニン、０．１％のＢＳＡ、および５００ｐｍの^３５Ｓ標識化ＧＴＰγ
Ｓを含有する反応緩衝液で３０分間、室温で希釈する。反応は、ウサギ抗Ｇα_Ｓポリクロ
ーナル抗体および０．５ｍｇの抗ウサギポリビニルトルエンビーズを含有するノニデット
Ｐ－４０界面活性剤を０．２％添加することによって終了する。混合液を３０分間展開さ
せ、８０×ｇで１０分間遠心分離し、ＭｉｃｒｏＢｅｔａ ＴｒｉＬｕｘ装置を使用して
１ウェルあたり１分間カウントする。ペプチド濃度応答曲線を４パラメータロジスティッ
クモデルにフィットさせ、ＥＣ_５０として効力を計算する。受容体の最小および最大コン
トロールとして、ＤＭＳＯおよびＧＬＰ－１（７－３６）を用いて、％刺激に対するデー
タの標準化を実施する（Ｃａｍｐｂｅｌｌ ｅｔ ａｌ，Ａｓｓａｙ Ｇｕｉｄａｎｃｅ
Ｍａｎｕａｌ ２０１７）。ＧＩＰＲにより誘起されるＧα_Ｓ活性化を刺激する試料ペ
プチドの効力を表１４に報告する。アッセイ結果により、ＧＬＰ－１Ｒが誘発するＧα_Ｓ
活性化に関して、ＧＬＰ－１Ｒに対する部分的アゴニストであるペプチドが同定される。

ＧＬＰ－１Ｒ ＣＨＯ細胞β－アレスチンリクルートメントアッセイ
活性化Ｇタンパク質共役型受容体は、シグナル伝達タンパク質のβ－アレスチンファミ
リーと相互作用が可能である。ＧＬＰ－１Ｒによって誘発されるアレスチンリクルートメ
ントに対するペプチドの効力は、ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒのＥｎｚｙｍｅ Ｆｒａｇｍｅｎ
ｔ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ手法を用いて、実質的に説明したとおりに判定する
（ｖｏｎ Ｄｅｇｅｎｆｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ．，２００７（１４）：
３８１９－２６ ａｎｄ Ｈａｍｄｏｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ
．，２０１６ ５９（２４）：１０８９１－１０９１６）。Ｐｒｏ－Ｌｉｎｋタグ化ヒト
ＧＬＰ－１Ｒおよび酵素アクセプタータグ化β－アレスチン－２を発現するＣＨＯ－Ｋ１
細胞はＤｉｓｃｏｖｅＲｘから入手でき、アッセイ用に凍結した細胞として調製できる。
テストペプチドをＤＭＳＯに溶解し、Ｅｃｈｏアコースティックディスペンサー（Ｌａｂ
Ｃｙｔｅ）を用いて段階希釈を実施する。アッセイ培地は、０．１％ ｗ／ｖ加水分解カ
ゼイン（Ｓｉｇｍａ）を含有するＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ細胞アッセイ緩衝液（Ｄｉｓｃｏ
ｖｅＲｘ）である。１００ｎｌのペプチドを３８４ウェルプレートの１０μｌのアッセイ
培地に分注し、次にアッセイ培地内の１０μｌの細胞を加えて、ウェルあたり５０００細
胞にする。プレートを３７℃／ＣＯ_２５％のインキュベーターで９０分間インキュベート
し、１０μｌのＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ検出試薬（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ）を加えて、プレー
トを室温で６０分間インキュベートする。発光信号を測定する。ペプチド濃度－応答曲線
を、４パラメータロジスティックモデルにフィットさせ、ＥＣ_５０での効力を計算する。
ＤＭＳＯおよびＧＬＰ－１（７－３６）を最小および最大コントロールとして用いて、デ
ータを％刺激に標準化する（Ｃａｍｐｂｅｌｌ ｅｔ ａｌ、Ａｓｓａｙ Ｇｕｉｄａｎ
ｃｅ Ｍａｎｕａｌ ２０１７）。ＧＬＰ－１Ｒ誘発β－アレスチンリクルートメントを
刺激するサンプルペプチドの効力を表１４に報告する。アッセイ結果により、β－アレス
チン－２リクルートメントに関して、ＧＬＰ－１Ｒに対する部分的アゴニストであるペプ
チドが同定される。

経口投与のための組成物
ペプチドをＴｒｉｓ緩衝液（ｐＨ８．０、５０ｍＭ）に溶解させる。浸透促進剤（「Ｐ
Ｅ」）を次のように調製する：Ｃ１０をＴｒｉｓ緩衝液（ｐＨ８．０、５０ｍＭ）の中に
溶解させ、ＬＣ、ＤＰＣ、Ｃ１２－マルトシドおよびラムノリピドを、それぞれリン酸緩
衝食塩水（「ＰＢＳ」）の中に溶解させる（１Ｘ、ｐＨ７．２）。ペプチド、ＰＥ、およ
びプロテアーゼ阻害剤の溶液を混合して、ペプチドの最終濃度を３００μＭ、ＰＥの最終
濃度を１００ｍＭ（ラムノリピドの場合は５％ ｗ／ｖ）、プロテアーゼ阻害剤の最終濃
度を１％（ｖ／ｖ）にする。

ペプチダーゼ阻害剤を含む、もしくは含まない１％（ｖ／ｖ）ラット小腸液内または５
０％（ｖ／ｖ）ブタ小腸液内で、ペプチドを３７°Ｃでインキュベートする。異なった時
点でサンプルを取り出し、ＡＣＮ／水５０％内のＴＦＡ１％により失活させ、酵素活性を
停止させる。異なった時点における無傷のペプチドを、紫外（ＵＶ）検出器またはＬＣ－
ＭＳ／ＭＳを備えた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で解析し、酵素溶液と混合
する前のペプチド量に標準化する。実施例２のペプチドおよび実施例４のペプチドを使用
する研究を表１５に報告する。

表１５の結果によると、実施例４のペプチドの経口製剤組成物が、ＰＥを使用し、ＰＩ
を使用しないで調製できることが裏付けられる。

経口製剤組成物
本発明のペプチドの製剤組成物の例が表１６に提供される。本発明のペプチドの製剤組
成物は、決して提供される実施例によって限定されるものではない。

ペプチド曝露に対する製剤組成物の効力を、液体製剤の空腸内（ＩＪ）投与を介してラ
ットで評価する。ラットＩＪ投与用の液体製剤を調製するために、ペプチド、Ｃ１０また
はＮａＴＤＣ、およびＳＢＴＩを５０ｍＭのＴｒｉｓ緩衝液ｐＨ８．０に溶解および混合
させ、望ましい最終濃度にする。ＬＣ／クエン酸製剤の場合、ＬＣおよびクエン酸を水に
溶解させ、Ｔｒｉｓ緩衝液に溶解したペプチドと混合する。表１６に提供する製剤組成物
は、経口組成物として投与され得る。

腸溶性カプセル
腸溶性カプセル組成物は、本発明の特定のペプチドにとって望ましい場合があり、例え
ば、表１７に示されるような方法を用いて調製できる。腸溶性組成物は、成分を一緒に混
合し、その混合物を腸溶性カプセルに充填することによって調製できる。

表１７の腸溶性組成物は、記載された量のデカン酸ナトリウムの半分を乳鉢に加えて調
製する。表１７に示すように、ＳＢＴＩ（実施例３８２～実施例３８５）またはＳＦＴＩ
（実施例３８６および実施例３８７）、およびペプチド（実施例１～実施例４のペプチド
）である。デカン酸ナトリウムの残り半分を加える。乳棒およびへらを使用して、混合物
を穏やかに混ぜ合わせる。必要に応じて、乳棒を使用してさらに混合すると、均一な混合
物となる。カプセルは、混合物の必要量を個別に計量し、カプセルに充填し、カプセル本
体にカプセルキャップをしっかりと閉めることにより、手動で充填できる。

単一カプセルの溶解試験は、既知の方法を用いて完了する。本発明のペプチドは、腸溶
性経口組成物として製剤化し得る。

アミノ酸配列
配列番号１
ＧＩＰ（ヒト）
ＹＡＥＧＴＦＩＳＤＹＳＩＡＭＤＫＩＨＱＱＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩ
ＴＱ
配列番号２
ＧＬＰ－１（７－３６）（ヒト）
ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲ－ＮＨ_２
配列番号３
Ｒ_１Ｘ_１Ｘ_２Ｘ_３ＧＴＸ_６ＴＳＤＸ_１０Ｘ_１１Ｘ_１２Ｘ_１３Ｘ_１４ＤＸ_１６Ｘ_１７ＡＸ_１
９Ｘ_２０Ｘ_２１Ｘ_２２Ｘ_２３Ｘ_２４Ｘ_２５Ｘ_２６Ｘ_２７Ｘ_２８Ｘ_２９Ｘ_３０Ｘ_３１
配列番号４
ＰＸ_３２Ｘ_３３Ｘ_３４－Ｒ_２
配列番号５
ＰＸ_３２Ｘ_３３Ｘ_３４Ｘ_３５Ｘ_３６Ｘ_３７Ｘ_３８Ｘ_３９－Ｒ_２
配列番号６
ＰＸ_３２Ｘ_３３Ｘ_３４Ｘ_３５Ｘ_３６Ｘ_３７Ｘ_３８Ｘ_３９Ｘ_４０－Ｒ_２
配列番号７
Ｋ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ
）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑ－ＣＯ_２Ｈ］Ｘ_３２Ｘ_３３Ｘ_３４－Ｒ_２
配列番号８
Ｋ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ
）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑ－ＣＯ_２Ｈ］Ｘ_３２Ｘ_３３Ｘ_３４Ｘ_３５Ｘ_３６Ｘ_３７Ｘ_３８Ｘ_３
９－Ｒ_２
配列番号９
Ｋ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ
）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑ－ＣＯ_２Ｈ］Ｘ_３２Ｘ_３３Ｘ_３４Ｘ_３５Ｘ_３６Ｘ_３７Ｘ_３８Ｘ_３
９Ｘ_４０－Ｒ_２
配列番号１０
実施例１
Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴ－αＭｅＦ（２Ｆ）－ＴＳＤＹＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤＥＫ（（２－［
２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（
ＣＨ_２）_１８－ＣＯ_２Ｈ）ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩ－（Ｄ－Ｇｌｕ）－ＹＬＩＥＧＧＰＳＳ
ＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ_２
配列番号１１
実施例２
Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴ－αＭｅＦ（２Ｆ）－ＴＳＤＹＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤ－Ｏｒｎ－Ｋ（
（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－
ＣＯ－（ＣＨ_２）_１６－ＣＯ_２Ｈ）ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩ－（Ｄ－Ｇｌｕ）－ＹＬＩＥＧ
ＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ_２
配列番号１２
実施例３
Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴ－αＭｅＦ（２Ｆ）－ＴＳＤＹＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤ－Ｏｒｎ－Ｋ（
（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－
ＣＯ－（ＣＨ_２）_１８－ＣＯ_２Ｈ）ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩ－（Ｄ－Ｇｌｕ）－ＹＬＩＥＧ
ＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ_２
配列番号１３
実施例４
Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴ－αＭｅＦ（２Ｆ）－ＴＳＤ－４Ｐａｌ－ＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤ－Ｏ
ｒｎ－Ｋ（（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－
Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）_１６－ＣＯ_２Ｈ）ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩ－（Ｄ－Ｇｌｕ）－
αＭｅＹ－ＬＩＥＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ_２
配列番号１４
実施例５
Ｙ－Ａｉｂ－ＥＧＴ－αＭｅＦ（２Ｆ）－ＴＳＤＶＳＩ－αＭｅＬ－ＬＤ－Ｏｒｎ－Ｋ（
（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－
ＣＯ－（ＣＨ_２）_１６－ＣＯ_２Ｈ）ＡＱ－Ａｉｂ－ＥＦＩ－（Ｄ－Ｇｌｕ）－αＭｅＹ－
ＬＩＥＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ_２
配列番号２９７
ＰＳＳＧ－Ｒ_２
配列番号２９８
ＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－Ｒ_２
配列番号２９９
ＰＳＳＧ
配列番号３００
ＰＳＳＧ－ＮＨ_２
配列番号３０１
ＰＳＳＧＡＰＰＰＳ
配列番号３０２
ＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ_２

なお、本発明は以下の態様を含みうる。
［１］式：Ｒ_１Ｘ_１Ｘ_２Ｘ_３ＧＴＸ_６ＴＳＤＸ_１０Ｘ_１１Ｘ_１２Ｘ_１３Ｘ_１４ＤＸ_１６Ｘ_１７ＡＸ_１９Ｘ_２０Ｘ_２１Ｘ_２２Ｘ_２３Ｘ_２４Ｘ_２５Ｘ_２６Ｘ_２７Ｘ_２８Ｘ_２９Ｘ_３０Ｘ_３１（配列番号３）：
［式中、
Ｒ_１は、Ｎ末端アミノ基の修飾であり（ここで修飾はＡｃおよび不在からなる群から選択される）、
Ｘ_１は、Ｙ、Ｈ、Ｄ－Ｔｙｒ、Ｆ、ｄｅｓＨ、およびｄｅｓＹからなる群から選択され、
Ｘ_２は、Ａｉｂ、αＭｅＰ、Ａ、Ｐ、およびＤ－Ａｌａからなる群から選択され、
またはＸ_１とＸ_２が結合して、ｄｅｓＨ－ψ［ＮＨＣＯ］－Ａｉｂを形成し、
Ｘ_３は、Ｅ、Ｎ、Ａａｄ、およびｃＴＡからなる群から選択され、
Ｘ_６は、Ｆ、αＭｅＦ、およびαＭｅＦ（２Ｆ）からなる群から選択され、
Ｘ_１０は、Ａ、Ｌ、Ｈ、３Ｐａｌ、４Ｐａｌ、Ｖ、Ｙ、Ｅ、αＭｅＦ、αＭｅＦ（２Ｆ）、Ｉ、αＭｅＹ、Ｑ、Ｄ－Ｈｉｓ、Ｄ－Ｔｙｒ、ｃＴＡ、およびＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑＣＯ_２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ_１１は、Ｓ、αＭｅＳ、およびＤ－Ｓｅｒからなる群から選択され、
Ｘ_１２は、Ｉ、Ｓ、Ｄ－Ｉｌｅ、およびＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑＣＯ_２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ_１３は、Ｎｌｅ、Ａｉｂ、Ｌ、αＭｅＬ、およびＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑＣＯ_２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ_１４は、ＬおよびＫからなる群から選択され（ここでＫがＣ_１６－Ｃ_２２脂肪酸に結合し、前記脂肪酸がリンカーを介して任意に前記Ｋと結合する）、
Ｘ_１６は、Ｋ、Ｅ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｓ、Ｔ、Ｈ、Ａｉｂ、αＭｅＫ、Ｒ、およびＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑＣＯ_２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ_１７は、Ｋ、Ｑ、Ｉ、およびＣ_１６－Ｃ_２２脂肪酸に結合するアミノ酸からなる群から選択され（ここで前記脂肪酸はリンカーを介して任意に前記アミノ酸に結合する）、
Ｘ_１９は、Ｑ、Ａ、およびＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑＣＯ_２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ_２０は、Ａｉｂ、Ｑ、Ｈ、Ｒ、Ｋ、αＭｅＫ、およびＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑＣＯ_２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ_２１は、Ｈ、Ａａｄ、Ｄ、Ａｉｂ、Ｔ、Ａ、Ｅ、Ｉ、およびＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑＣＯ_２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ_２２は、ＦおよびαＭｅＦからなる群から選択され、
Ｘ_２３は、Ｉ、Ｌ、Ａ、Ｇ、Ｆ、Ｈ、Ｅ、Ｖ、およびＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑＣＯ_２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ_２４は、Ｓ、Ａａｄ、Ｄ－Ｇｌｕ、Ｅ、Ａｉｂ、Ｈ、Ｖ、Ａ、Ｑ、Ｄ、Ｐ、およびＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑＣＯ_２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ_２５は、ＹおよびαＭｅＹからなる群から選択され、
Ｘ_２６は、Ｌ、αＭｅＬ、およびＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑＣＯ_２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ_２７は、Ｌ、Ｉ、およびＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑＣＯ_２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ_２８は、Ｅ、Ａ、Ｓ、Ｄ－Ｇｌｕ、およびＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑＣＯ_２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ_２９は、Ａｉｂ、Ｇ、Ａ、およびＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑＣＯ_２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ_３０は、Ｃ、Ｇ、Ｇ－Ｒ_２およびＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑ－ＣＯ_２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ_３１は、不在か、またはＰＸ_３２Ｘ_３３Ｘ_３４－Ｒ_２（配列番号４）、ＰＸ_３２Ｘ_３３Ｘ_３４Ｘ_３５Ｘ_３６Ｘ_３７Ｘ_３８Ｘ_３９－Ｒ_２（配列番号５）、ＰＸ_３２Ｘ_３３Ｘ_３４Ｘ_３５Ｘ_３６Ｘ_３７Ｘ_３８Ｘ_３９Ｘ_４０－Ｒ_２（配列番号６）、Ｋ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑ－ＣＯ_２Ｈ］Ｘ_３２Ｘ_３３Ｘ_３４－Ｒ_２（配列番号７）、Ｋ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑ－ＣＯ_２Ｈ］Ｘ_３２Ｘ_３３Ｘ_３４Ｘ_３５Ｘ_３６Ｘ_３７Ｘ_３８Ｘ_３９－Ｒ_２（配列番号８）、およびＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑ－ＣＯ_２Ｈ］Ｘ_３２Ｘ_３３Ｘ_３４Ｘ_３５Ｘ_３６Ｘ_３７Ｘ_３８Ｘ_３９Ｘ_４０－Ｒ_２（配列番号９）からなる群から選択され
（式中、
Ｘ_３２は、Ｓ、またはＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑ－ＣＯ_２Ｈ］であり、
Ｘ_３３は、Ｓ、またはＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑ－ＣＯ_２Ｈ］であり、
Ｘ_３４は、Ｇ、Ｃ、およびＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑ－ＣＯ_２Ｈ］からなる群から選択され、
Ｘ_３５は、Ａ、またはＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑ－ＣＯ_２Ｈ］であり、
Ｘ_３６は、Ｐ、またはＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑ－ＣＯ_２Ｈ］であり、
Ｘ_３７は、Ｐ、またはＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑ－ＣＯ_２Ｈ］であり、
Ｘ_３８は、ＰまたはＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑ－ＣＯ_２Ｈ］であり、
Ｘ_３９は、Ｃ、Ｓ、およびＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑ－ＣＯ_２Ｈ］からなる群から選択され、
Ｘ_４０は、ＣおよびＫ［（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑ－ＣＯ_２Ｈ］からなる群から選択される）
ｑは、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０からなる群から選択され、
Ｒ_２は、Ｃ末端基の修飾である（ここで修飾はＮＨ_２であるか、または不在である）］
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、
Ｘ_３０がＧ－Ｒ_２である場合、Ｘ_３１は不在であり、
Ｘ_１０、Ｘ_１２、Ｘ_１３、Ｘ_１４、Ｘ_１６、Ｘ_１７、Ｘ_１９、Ｘ_２０、Ｘ_２１、Ｘ_２３、Ｘ_２４、Ｘ_２６、Ｘ_２７、Ｘ_２８、Ｘ_２９、Ｘ_３０、Ｘ_３１、Ｘ_３２、Ｘ_３３、Ｘ_３４、Ｘ_３５、Ｘ_３６、Ｘ_３７、Ｘ_３８、Ｘ_３９、およびＸ_４０のうちの１つ以下が、脂肪酸を含む置換基であってよく、
Ｘ_３０、Ｘ_３４、Ｘ_３９、およびＸ_４０のうちの１つ以下が、Ｃであってよく、
Ｘ_３０、Ｘ_３４、Ｘ_３９、およびＸ_４０のいずれかがＣの場合、Ｘ_１０、Ｘ_１２、Ｘ_１３、Ｘ_１４、Ｘ_１６、Ｘ_１７、Ｘ_１９、Ｘ_２０、Ｘ_２１、Ｘ_２３、Ｘ_２４、Ｘ_２６、Ｘ_２７、Ｘ_２８、Ｘ_２９、Ｘ_３０、Ｘ_３１、Ｘ_３２、Ｘ_３３、Ｘ_３４、Ｘ_３５、Ｘ_３６、Ｘ_３７、Ｘ_３８、Ｘ_３９、およびＸ_４０のいずれも脂肪酸を含む置換基ではない、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［２］ｄｅｓＨ－ψ［ＮＨＣＯ］－Ａｉｂを形成するためにＸ_１およびＸ_２が結合しない、上記［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［３］Ｘ_１７がＣ_１６－Ｃ_２２脂肪酸に結合するアミノ酸である、上記［１］または［２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［４］Ｘ_１が、Ｙであり、
Ｘ_２が、Ａｉｂであり、
Ｘ_３が、Ｅであり、
Ｘ_１０が、Ａ、Ｌ、Ｈ、３Ｐａｌ、４Ｐａｌ、Ｖ、およびＹからなる群から選択され、
Ｘ_１１が、Ｓであり、
Ｘ_１２が、Ｉであり、
Ｘ_１４が、Ｌであり、
Ｘ_１６が、Ｋ、Ｅ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、およびＤａｐからなる群から選択され、
Ｘ_１７が、Ｃ_１６－Ｃ_２２脂肪酸に結合したＫであり（ここで、前記脂肪酸は、リンカーを介してＫに結合している）、
Ｘ_１９が、Ｑであり、
Ｘ_２０が、Ａｉｂであり、
Ｘ_２１が、Ｈ、Ａａｄ、Ｄ、Ａｉｂ、Ｔ、Ａ、およびＥからなる群から選択され、
Ｘ_２２が、Ｆであり、
Ｘ_２３が、Ｉであり、
Ｘ_２４が、Ｓ、Ａａｄ、Ｄ－Ｇｌｕ、およびＥからなる群から選択され、
Ｘ_２６が、Ｌであり、
Ｘ_２７が、ＬおよびＩからなる群から選択され、
Ｘ_２８が、ＥおよびＡからなる群から選択される、
上記［１］～［３］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［５］Ｘ_３０がＧであり、Ｘ_３１がＰＸ_３２Ｘ_３３Ｘ_３４Ｘ_３５Ｘ_３６Ｘ_３７Ｘ_３８Ｘ_３９－Ｒ_２（配列番号５）（式中、Ｘ_３２はＳであり、Ｘ_３３はＳであり、Ｘ_３４はＧであり、Ｘ_３５はＡであり、Ｘ_３６はＰであり、Ｘ_３７はＰであり、Ｘ_３８はＰであり、Ｘ_３９はＳ（配列番号２９８））である、
上記［１］～［４］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［６］Ｘ_１７がＫである、上記［１］、［２］、または［５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［７］前記リンカーが、１個から２個のアミノ酸を含む、上記［４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［８］前記リンカーが、１個～２個の（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）部分を含む、上記［７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［９］前記リンカーが、Ｇｌｕおよびγ－Ｇｌｕからなる群から独立して選択される１個から２個のアミノ酸を含む、上記［８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［１０］前記リンカーが、以下の式：
｛（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）ａ－（γ－Ｇｌｕ）ｂ（式中、ａは１または２であり、ｂは１または２である）
を有する、上記［９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［１１］Ｘ_１７が、Ｋ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）ａ－（γ－Ｇｌｕ）ｂ－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑ－ＣＯ_２Ｈ（式中、ａは１または２であり、ｂは１または２であり、ｑは１４～２０からなる群から選択される）である、上記［１］～［１０］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［１２］ａが１である、上記［１１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［１３］ａが２である、上記［１１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［１４］ｂが１である、上記［１１］～［１３］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［１５］ｂが２である、上記［１１］～［１３］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［１６］ｑが１８である、上記［１１］～［１５］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［１７］ｑが１６である、上記［１１］～［１５］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［１８］Ｘ_１７が、Ｋ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑ－ＣＯ_２Ｈである、上記［１］～［１１］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［１９］Ｘ_２７がＩである、上記［１］～［１８］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［２０］Ｘ_２７がＬである、上記［１］～［１８］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［２１］Ｒ_１が、不在であり、
Ｘ_１が、Ｙであり、
Ｘ_２が、Ａｉｂであり、
Ｘ_３が、Ｅであり、
Ｘ_６が、αＭｅＦ（２Ｆ）であり、
Ｘ_１０が、Ｙ、４－ＰａＩ、およびＶからなる群から選択され、
Ｘ_１１が、Ｓであり、
Ｘ_１２が、Ｉであり、
Ｘ_１３が、Ｌ、Ａｉｂ、およびαＭｅＬからなる群から選択され、
Ｘ_１４が、Ｌであり、
Ｘ_１６が、Ｅ、Ｋ、およびＯｒｎからなる群から選択され、
Ｘ_１７が、Ｋであり、
Ｘ_１９が、Ｑであり、
Ｘ_２０が、Ａｉｂであり、
Ｘ_２１が、Ｅ、Ａ、およびＴからなる群から選択され、
Ｘ_２２が、Ｆであり、
Ｘ_２３が、Ｉであり、
Ｘ_２４が、Ｄ－Ｇｌｕであり、
Ｘ_２６が、Ｌであり、
Ｘ_２７が、Ｉであり、
Ｘ_２８が、Ｅであり、
Ｘ_２９が、Ｇであり、
Ｘ_３０が、Ｇであり、
Ｘ_３１が、ＰＸ_３２Ｘ_３３Ｘ_３４Ｘ_３５Ｘ_３６Ｘ_３７Ｘ_３８Ｘ_３９－Ｒ_２（配列番号５）（式中、Ｘ_３２はＳであり、Ｘ_３３はＳであり、Ｘ_３４はＧであり、Ｘ_３５はＡであり、Ｘ_３６はＰであり、Ｘ_３７はＰであり、Ｘ_３８はＰであり、Ｘ_３９はＳである（配列番号２９８））である、
上記［１］～［１９］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［２２］Ｘ_２５がＹである、上記［１］～［２１］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［２３］Ｘ_１３がαＭｅＬである、上記［１］～［２２］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［２４］Ｘ_１６がＯｒｎである、上記［１］～［２３］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［２５］Ｘ_１６がＥである、上記［１］～［２３］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［２６］Ｘ_１０がＹである、上記［１］～［２５］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［２７］Ｘ_１０がＶである、上記［１］～［２５］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［２８］Ｘ_１０が４Ｐａｌである、上記［１］～［２５］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［２９］Ｘ_１３がαＭｅＬであり、ａが２であり、ｂが１であり、ｑが１６であり、Ｘ_２５がＹである、上記［１１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［３０］Ｘ_１３がαＭｅＬであり、ａが２であり、ｂが１であり、ｑが１８であり、Ｘ_２５がＹである、上記［１１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［３１］Ｘ_１３がαＭｅＬであり、ａが２であり、ｂが１であり、ｑが１４であり、Ｘ_２５がＹである、上記［１１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［３２］Ｘ_１０がＹであり、Ｘ_１６がＯｒｎである、上記［１］～［２４］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［３３］Ｘ_１０がＹであり、Ｘ_１６がＥである、上記［１］～［２３］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［３４］Ｘ_１０が４Ｐａｌであり、Ｘ_１６がＯｒｎである、上記［１］～［２３］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［３５］Ｘ_１０がＶであり、Ｘ_１６がＯｒｎである、上記［１］～［２３］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［３６］前記化合物が、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、および配列番号１４からなる群から選択される、上記［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［３７］前記化合物が、配列番号１３である、上記［３６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［３８］前記化合物が、配列番号１１である、上記［３６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［３９］Ｘ_１０が、Ａ、Ｌ、Ｈ、３Ｐａｌ、４Ｐａｌ、Ｖ、Ｙ、αＭｅＦ、αＭｅＦ（２Ｆ）、Ｉ、αＭｅＹ、Ｑ、Ｄ－Ｈｉｓ、Ｅ、ｃＴＡ、およびＤ－Ｔｙｒからなる群から選択され、
Ｘ_１２が、Ｉ、Ｄ－Ｉｌｅ、およびＳからなる群から選択され、
Ｘ_１３が、Ｎｌｅ、Ａｉｂ、Ｌ、およびαＭｅＬからなる群から選択され、
Ｘ_１４が、Ｌであり、
Ｘ_１６が、Ｋ、Ｅ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｓ、Ｔ、Ｈ、Ａｉｂ、αＭｅＫ、およびＲからなる群から選択され、
Ｘ_１７が、Ｋ、Ｑ、およびＩからなる群から選択され、
Ｘ_１９が、ＱおよびＡからなる群から選択され、
Ｘ_２０が、Ａｉｂ、Ｑ、Ｈ、Ｒ、Ｋ、およびαＭｅＫからなる群から選択され、
Ｘ_２１が、Ｈ、Ａａｄ、Ｄ、Ａｉｂ、Ｔ、Ａ、Ｅ、およびＩからなる群から選択され、
Ｘ_２３が、Ｉ、Ｌ、Ａ、Ｇ、Ｆ、Ｈ、Ｅ、およびＶからなる群から選択され、
Ｘ_２４が、Ｓ、Ａａｄ、Ｄ－Ｇｌｕ、Ｅ、Ａｉｂ、Ｈ、Ｖ、Ａ、Ｑ、Ｄ、およびＰからなる群から選択され、
Ｘ_２６が、ＬおよびαＭｅＬからなる群から選択され、
Ｘ_２７が、ＬおよびＩからなる群から選択され、
Ｘ_２８が、Ｅ、Ａ、Ｓ、およびＤ－Ｇｌｕからなる群から選択され、
Ｘ_２９が、Ａｉｂ、Ｇ、およびＡからなる群から選択される、
上記［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［４０］Ｘ_１が、Ｙであり、
Ｘ_２が、Ａｉｂであり、
Ｘ_３が、Ｅであり、
Ｘ_１０が、Ａ、Ｌ、Ｈ、３Ｐａｌ、４Ｐａｌ、Ｖ、およびＹからなる群から選択され、
Ｘ_１１が、Ｓであり、
Ｘ_１２が、Ｉであり、
Ｘ_１６が、Ｋ、Ｅ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、およびＤａｐからなる群から選択され、
Ｘ_１９が、Ｑであり、
Ｘ_２０が、ＡｉｂおよびＫからなる群から選択され、
Ｘ_２１が、Ｈ、Ａａｄ、Ｄ、Ａｉｂ、Ｔ、Ａ、およびＥからなる群から選択され、
Ｘ_２２が、Ｆであり、
Ｘ_２３が、Ｉであり、
Ｘ_２４が、Ｓ、Ａａｄ、Ｄ－Ｇｌｕ、およびＥからなる群から選択され、
Ｘ_２６が、Ｌであり、
Ｘ_２８が、ＥおよびＡからなる群から選択される、
上記［３９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［４１］Ｘ_３０、Ｘ_３４、およびＸ_３９の１つがＣである、上記［３９］または［４０］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［４２］前記化合物が、時間延長技術を用いて修飾される、上記［４１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［４３］ｑが、１８である、上記［３９］～［４２］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［４４］ｑが、１６である、上記［３９］～［４２］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［４５］Ｘ_２７が、Ｌである、上記［３９］～［４４］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［４６］Ｘ_３１が、ＰＸ_３２Ｘ_３３Ｘ_３４Ｘ_３５Ｘ_３６Ｘ_３７Ｘ_３８Ｘ_３９－Ｒ_２である、上記［３９］～［４５］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［４７］Ｘ_３１が、不在である、上記［３９］～［４５］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［４８］Ｒ_２が、ＮＨ_２である、上記［４７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［４９］Ｘ_１４が、Ｌであり、
Ｘ_１７が、Ｋ、Ｑ、およびＩからなる群から選択され、
Ｘ_３０が、Ｇ－Ｒ_２およびＧからなる群から選択され、
ｑが、１６、１８、および２０からなる群から選択され、
Ｘ_３０がＧの場合、Ｘ_３１は、
ＰＸ_３２Ｘ_３３Ｘ_３４－Ｒ_２（配列番号４）（式中、Ｘ_３２はＳであり、Ｘ_３３はＳであり、Ｘ_３４はＧであり、Ｒ_２は不在である（配列番号２９９）か、または
Ｘ_３２はＳであり、Ｘ_３３はＳであり、Ｘ_３４はＧであり、Ｒ_２はＮＨ_２である（配列番号３００））、および
ＰＸ_３２Ｘ_３３Ｘ_３４Ｘ_３５Ｘ_３６Ｘ_３７Ｘ_３８Ｘ_３９－Ｒ_２（配列番号５）（式中、Ｘ_３２はＳであり、Ｘ_３３はＳであり、Ｘ_３４はＧであり、Ｘ_３５はＡであり、Ｘ_３６はＰであり、Ｘ_３７はＰであり、Ｘ_３８はＰであり、Ｘ_３９はＳであり、Ｒ_２は不在である（配列番号３０１）か、または
Ｘ_３２はＳであり、Ｘ_３３はＳであり、Ｘ_３４はＧであり、Ｘ_３５はＡであり、Ｘ_３６はＰであり、Ｘ_３７はＰであり、Ｘ_３８はＰであり、Ｘ_３９はＳであり、Ｒ_２はＮＨ_２である（配列番号３０２））、
からなる群から選択され、
Ｘ_１０、Ｘ_１２、Ｘ_１３、Ｘ_１４、Ｘ_１６、Ｘ_１９、Ｘ_２０、Ｘ_２１、Ｘ_２３、Ｘ_２４、Ｘ_２６、Ｘ_２７、Ｘ_２８、およびＸ_２９のいずれかがＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－γＧｌｕ－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑＣＯ_２Ｈである、
上記［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［５０］Ｘ_１が、Ｙであり、
Ｘ_２が、Ａｉｂであり、
Ｘ_３が、Ｅであり、
Ｘ_１０が、Ａ、Ｌ、Ｈ、３Ｐａｌ、４Ｐａｌ、Ｖ、Ｙ、Ｅ、ｃＴＡ、およびＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑＣＯ_２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ_１１が、Ｓであり、
Ｘ_１２が、Ｉ、Ｄ－Ｉｌｅ、およびＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑＣＯ_２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ_１４が、ＬおよびＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑＣＯ_２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ_１６が、Ｋ、Ｅ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、およびＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑＣＯ_２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ_１７が、ＫおよびＩからなる群から選択され、
Ｘ_１９が、Ｑ、およびＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑＣＯ_２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ_２０が、ＡｉｂおよびＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑＣＯ_２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ_２１が、Ｈ、Ａａｄ、Ｄ、Ａｉｂ、Ｔ、Ａ、Ｅ、およびＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑＣＯ_２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ_２２が、Ｆであり、
Ｘ_２３が、Ｉであり、
Ｘ_２４が、Ｓ、Ａａｄ、Ｄ－Ｇｌｕ、Ｅ、およびＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑＣＯ_２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ_２６が、ＬおよびＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑＣＯ_２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ_２７が、ＬおよびＩからなる群から選択され、
Ｘ_２８が、Ｅ、Ａ、およびＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑＣＯ_２Ｈからなる群から選択され、
Ｘ_３０が、Ｇであり、
Ｘ_３１が、ＰＸ_３２Ｘ_３３Ｘ_３４－Ｒ_２（配列番号４）、およびＰＸ_３２Ｘ_３３Ｘ_３４Ｘ_３５Ｘ_３６Ｘ_３７Ｘ_３８Ｘ_３９－Ｒ_２（配列番号５）（式中、Ｘ_３２はＳであり、Ｘ_３３はＳであり、Ｘ_３４はＧであり、Ｘ_３５はＡであり、Ｘ_３６はＰであり、Ｘ_３７はＰであり、Ｘ_３８はＰであり、Ｘ_３９はＳである）からなる群から選択される、
上記［４９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［５１］Ｘ_２０がＫ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑ－ＣＯ_２Ｈである、上記［４９］～［５０］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［５２］ＰＸ_３２Ｘ_３３Ｘ_３４Ｘ_３５Ｘ_３６Ｘ_３７Ｘ_３８Ｘ_３９－Ｒ_２が、ＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（配列番号３０１）およびＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ_２（配列番号３０２）からなる群から選択される、上記［４９］～［５１］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［５３］ｑが１８である、上記［４９］～［５２］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［５４］ｑが１６である、上記［４９］～［５２］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［５５］Ｘ_１が、Ｙ、Ｆ、Ｄ－Ｔｙｒ、およびｄｅｓＹからなる群から選択され、
Ｘ_６が、Ｆであり、
Ｘ_１３が、Ａｉｂ、Ｌ、およびαＭｅＬからなる群から選択される、
上記［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［５６］Ｒ_１が、不在であり、
Ｘ_２が、Ａｉｂであり、
Ｘ_３が、Ｅであり、
Ｘ_１０が、Ｙであり、
Ｘ_１１が、Ｓであり、
Ｘ_１２が、Ｉであり、
Ｘ_１４が、Ｌであり、
Ｘ_１６が、Ｋ、Ｅ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｓ、Ｔ、Ｈ、Ａｉｂ、αＭｅＫ、およびＲからなる群から選択され、
Ｘ_１７が、Ｃ_１６－Ｃ_２２脂肪酸に結合したアミノ酸（ここで前記脂肪酸はリンカーを介して任意に前記アミノ酸に結合する）であり、
Ｘ_１９が、Ｑであり、
Ｘ_２０が、Ａｉｂ、Ｑ、Ｈ、およびＫからなる群から選択され、
Ｘ_２１が、Ｈ、Ｄ、Ｔ、Ａ、およびＥからなる群から選択され、
Ｘ_２２が、Ｆであり、
Ｘ_２３が、Ｉであり、
Ｘ_２４が、Ｄ－ＧｌｕおよびＥからなる群から選択され、
Ｘ_２６が、Ｌであり、
Ｘ_２７が、Ｉであり、
Ｘ_２８が、Ｅ、Ａ、Ｓ、およびＤ－Ｇｌｕからなる群から選択され、
Ｘ_２９が、Ａｉｂ、Ｇ、およびＡからなる群から選択され、
Ｘ_３０が、Ｃ、Ｇ、およびＧ－Ｒ_２からなる群から選択され、
Ｘ_３１が、
不在である、または
ＰＸ_３２Ｘ_３３Ｘ_３４－Ｒ_２（配列番号４）、
ＰＸ_３２Ｘ_３３Ｘ_３４Ｘ_３５Ｘ_３６Ｘ_３７Ｘ_３８Ｘ_３９－Ｒ_２（配列番号５）、および
ＰＸ_３２Ｘ_３３Ｘ_３４Ｘ_３５Ｘ_３６Ｘ_３７Ｘ_３８Ｘ_３９Ｘ_４０－Ｒ_２（配列番号６）
（式中、Ｘ_３２はＳであり、Ｘ_３３はＳであり、Ｘ_３４はＧおよびＣからなる群から選択され、Ｘ_３５はＡであり、Ｘ_３６はＰであり、Ｘ_３７はＰであり、Ｘ_３８はＰであり、Ｘ_３９はＣおよびＳからなる群から選択され、Ｘ_４０はＣである）
からなる群から選択される、
上記［５５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［５７］Ｘ_１７が、Ｋ（２－［２－（２－アミノ－エトキシ）－エトキシ］－アセチル）_２－（γ－Ｇｌｕ）－ＣＯ－（ＣＨ_２）ｑ－ＣＯ_２Ｈである、上記［５５］～［５６］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［５８］ＰＸ_３２Ｘ_３３Ｘ_３４Ｘ_３５Ｘ_３６Ｘ_３７Ｘ_３８Ｘ_３９－Ｒ_２が、ＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（配列番号３０１）およびＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ_２（配列番号３０２）からなる群から選択される、上記［５５］～［５７］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［５９］Ｘ_２８が、Ａであり、
Ｘ_２９が、Ｇであり、
Ｘ_３０が、Ｇであり、
Ｘ_３１が、ＰＸ_３２Ｘ_３３Ｘ_３４Ｘ_３５Ｘ_３６Ｘ_３７Ｘ_３８Ｘ_３９－Ｒ_２（配列番号５）であり、
Ｘ_３４が、Ｇであり、
Ｘ_３９が、Ｓである、
上記［５５］～［５８］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［６０］Ｘ_１が、ＹおよびＤ－Ｔｙｒからなる群から選択され、Ｘ_１３が、αＭｅＬである、上記［５５］～［５９］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［６１］ｑが１６である、上記［５５］～［６０］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［６２］ｑが１８である、上記［５５］～［６０］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［６３］前記化合物が、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、配列番号３０７、配列番号３０８、および配列番号３９２からなる群から選択される、上記［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［６４］前記化合物が配列番号３０５である、上記［６３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［６５］前記化合物が配列番号３０７である、上記［６３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［６６］前記化合物が配列番号３０８である、上記［６３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［６７］前記化合物が配列番号３９２である、上記［６３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［６８］前記化合物が、ＧＬＰ－１Ｒの部分的アゴニストである、上記［１］～［６７］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［６９］前記化合物が、ＧＩＰＲおよびＧＬＰ－１ＲのＨＥＫ２９３細胞膜グアノシン５’－（γ－チオ）三リン酸－［^３５Ｓ］（ＧＴＰγＳ）結合アッセイ内で、Ｇα_ｓの活性化を誘導するＧＬＰ－１Ｒを刺激する、上記［６８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［７０］前記化合物が、β－アレスチン－２リクルートメントアッセイにおいて、ＧＬＰ－１Ｒの部分的アゴニストである、上記［６８］または［６９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［７１］必要とする患者に、上記［１］～［７０］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む、２型糖尿病、肥満、ＮＡＦＬＤ、非アルコール性脂肪性肝炎、脂質異常症、およびメタボリックシンドロームからなる群から選択される状態を治療するための方法。
［７２］必要とする患者に、上記［１］～［７０］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む、肥満を治療するための方法。
［７３］必要とする患者に、上記［１］～［７０］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む、治療的減量を提供するための方法。
［７４］必要とする患者に、上記［１］～［７０］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む、２型糖尿病を治療するための方法。
［７５］上記［１］～［７０］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、医薬組成物。
［７６］前記組成物が皮下注射として投与される、上記［７５］に記載の医薬組成物。
［７７］前記組成物が経口投与される、上記［７５］に記載の医薬組成物。
［７８］前記組成物が浸透促進剤と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、上記［７７］に記載の医薬組成物。
［７９］前記浸透促進剤が、デカン酸ナトリウム（「Ｃ１０」）、タウロデオキシコール酸ナトリウム（「ＮａＴＤＣ」）、ラウロイルカルニチン（「ＬＣ」）、ドデシルマルトシド（「Ｃ１２－マルトシド」）、ドデシルホスファチジルコリン（「ＤＰＣ」）、タウロデオキシコール酸ナトリウム（「ＮａＴＤＣ」）、およびラムノリピドからなる群から選択される、上記［７８］に記載の医薬組成物。
［８０］前記浸透促進剤が、Ｃ１０およびＬＣからなる群から選択される、上記［７９］に記載の医薬組成物。
［８１］前記浸透促進剤が、Ｃ１０である、上記［８０］に記載の医薬組成物。
［８２］前記組成物が、浸透促進剤と、プロテアーゼ阻害剤と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、上記［７７］～［８１］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［８３］前記プロテアーゼ阻害剤が、大豆トリプシン阻害剤（「ＳＢＴＩ」）、大豆トリプシン－キモトリプシン阻害剤（「ＳＢＴＣＩ」）、エコチン、ヒマワリトリプシン阻害剤（「ＳＦＴＩ」）、ロイペプチン、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（「ＥＤＴＡ」）、グリココール酸ナトリウム、４－（２－アミノエチル）ベンゼンスルホニルフルオリド塩酸塩（「ＡＥＢＳＦ」）からなる群から選択される、上記［８２］に記載の医薬組成物。
［８４］前記プロテアーゼ阻害剤が、ＳＢＴＩ、ＳＢＴＩＣＩ、およびＳＦＴＩからなる群から選択される、上記［８３］に記載の医薬組成物。
［８５］前記プロテアーゼ阻害剤が、ＳＢＴＩである、上記［８４］に記載の医薬組成物。
［８６］前記組成物が、モノリシック製剤である、上記［７７］～［８５］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［８７］前記組成物が、多粒子製剤である、上記［７７］～［８５］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［８８］前記組成物が、カプセルまたはタブレットである、上記［７７］～［８５］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［８９］前記組成物が、腸溶性カプセルまたはタブレットである、上記［８６］に記載の医薬組成物。
［９０］薬剤として用いるための、上記［１］～［７０］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［９１］２型糖尿病、肥満、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、脂質異常症、およびメタボリックシンドロームの治療からなる群から選択される疾病の治療に用いるための、上記［１］～［７０］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［９２］２型糖尿病の治療に用いるための、上記［１］～［７０］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
［９３］２型糖尿病、肥満、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、脂質異常症、およびメタボリックシンドロームからなる群から選択される状態を治療するための薬剤を製造するための、上記［１］～［７０］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
［９４］２型糖尿病を治療するための薬剤を製造するための、上記［１］～［７０］のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
［９５］ＧＬＰ－１ＲのＨＥＫ２９３細胞膜グアノシン５’－（γ－チオ）三リン酸－［^３５Ｓ］（ＧＴＰγＳ）結合アッセイにおいて７５％以下の部分アゴニズムを示す化合物、およびＧＩＰアゴニストである化合物を、有効量投与することを含む、糖尿病を治療するための方法。
［９６］前記糖尿病が２型糖尿病である、上記［９５］に記載の方法。
［９７］前記ＧＬＰ－１ＲのＨＥＫ２９３細胞膜グアノシン５’－（γ－チオ）三リン酸－［^３５Ｓ］（ＧＴＰγＳ）結合アッセイにおいて部分アゴニズムを示す化合物がＧＩＰアゴニスト活性を有する化合物と同時投与される、上記［９５］または［９６］のいずれか１項に記載の方法。
［９８］前記ＧＬＰ－１ＲのＨＥＫ２９３細胞膜グアノシン５’－（γ－チオ）三リン酸－［^３５Ｓ］（ＧＴＰγＳ）結合アッセイにおいて部分的アゴニズムを示す化合物がＧＬＰ－ＣＨＯ細胞β－アレスチンリクルートメントアッセイにおいて３５％以下の部分的アゴニズムを示す化合物と同時投与される、上記［９５］～［９７］のいずれか１項に記載の方法。
［９９］前記ＧＬＰ－１ＲのＨＥＫ２９３細胞膜グアノシン５’－（γ－チオ）三リン酸－［^３５Ｓ］（ＧＴＰγＳ）結合アッセイにおいて部分的アゴニズムを示す化合物が、ＧＩＰアゴニスト活性を有する化合物の１週間前または後以内に、活性剤として投与される、上記［９５］～［９８］のいずれか１項に記載の方法。
［１００］前記ＧＬＰ－１ＲのＨＥＫ２９３細胞膜グアノシン５’－（γ－チオ）三リン酸－［^３５Ｓ］（ＧＴＰγＳ）結合アッセイにおいて部分的アゴニズムを示す化合物が、ＧＩＰアゴニズムを有し、ＧＬＰ－ＣＨＯ細胞β－アレスチンリクルートメントアッセイにおいて３５％以下の部分的アゴニズムを示す化合物の１週間前または後以内に、活性剤として投与される、上記［９５］～［９８］のいずれか１項に記載の方法。

Claims (24)

1. 配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、配列番号３０７、配列番号３０８、および配列番号３９２からなる群から選択される、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
2. 前記化合物が配列番号３０５である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
3. 前記化合物が配列番号３０７である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
4. 前記化合物が配列番号３０８である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
5. 前記化合物が配列番号３９２である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
6. 請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、２型糖尿病、肥満、ＮＡＦＬＤ、非アルコール性脂肪性肝炎、脂質異常症、およびメタボリックシンドロームからなる群から選択される状態の治療に用いられる、医薬組成物。
7. 請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、肥満の治療に用いられる、医薬組成物。
8. 請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、治療的減量の提供に用いられる、医薬組成物。
9. 請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、２型糖尿病の治療に用いられる、医薬組成物。
10. 請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、医薬組成物。
11. 前記組成物が皮下注射として投与される、請求項１０に記載の医薬組成物。
12. 前記組成物が経口投与される、請求項１０に記載の医薬組成物。
13. 前記組成物が浸透促進剤と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
14. 前記浸透促進剤が、デカン酸ナトリウム（「Ｃ１０」）、タウロデオキシコール酸ナトリウム（「ＮａＴＤＣ」）、ラウロイルカルニチン（「ＬＣ」）、ドデシルマルトシド（「Ｃ１２－マルトシド」）、ドデシルホスファチジルコリン（「ＤＰＣ」）、タウロデオキシコール酸ナトリウム（「ＮａＴＤＣ」）、およびラムノリピドからなる群から選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
15. 前記浸透促進剤が、Ｃ１０およびＬＣからなる群から選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
16. 前記浸透促進剤が、Ｃ１０である、請求項１５に記載の医薬組成物。
17. 前記組成物が、浸透促進剤と、プロテアーゼ阻害剤と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、請求項１２～１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
18. 前記プロテアーゼ阻害剤が、大豆トリプシン阻害剤（「ＳＢＴＩ」）、大豆トリプシン－キモトリプシン阻害剤（「ＳＢＴＣＩ」）、エコチン、ヒマワリトリプシン阻害剤（「ＳＦＴＩ」）、ロイペプチン、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（「ＥＤＴＡ」）、グリココール酸ナトリウム、４－（２－アミノエチル）ベンゼンスルホニルフルオリド塩酸塩（「ＡＥＢＳＦ」）からなる群から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
19. 前記プロテアーゼ阻害剤が、ＳＢＴＩ、ＳＢＴＩＣＩ、およびＳＦＴＩからなる群から選択される、請求項１８に記載の医薬組成物。
20. 前記プロテアーゼ阻害剤が、ＳＢＴＩである、請求項１９に記載の医薬組成物。
21. 前記組成物が、モノリシック製剤である、請求項１２～２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
22. 前記組成物が、多粒子製剤である、請求項１２～２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
23. 前記組成物が、カプセルまたはタブレットである、請求項１２～２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
24. 前記組成物が、腸溶性カプセルまたはタブレットである、請求項１２～２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。