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JP7731909B2 - Ａａｖカプシド変異型及びそれを含むａａｖ粒子 - Google Patents
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JP7731909B2 - Ａａｖカプシド変異型及びそれを含むａａｖ粒子 - Google Patents

Ａａｖカプシド変異型及びそれを含むａａｖ粒子

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Description

関連出願
本出願は、その内容は参照によって全体として本明細書に組み込まれる２０２０年５月１３日に出願された米国仮出願６３／０２３，９２７、及び２０２０年１２月７日に出願された米国仮出願６３／１２２，３００に対する優先権を主張する。
配列表への参照
本出願は配列表と共に電子形式で出願されている。配列表は、２０２１年３月３１日に作成されたファイルとして提供される。この配列表の電子形式の情報は参照によって全体として本明細書に組み込まれる。
技術分野
本開示は、アデノ随伴ウイルスカプシドタンパク質の調製、使用、及び／または製剤化のための組成物、方法、及びプロセスに関するものであり、該カプシドタンパク質は、標的の細胞または組織に対する指向性を増強するためのペプチド、例えば、標的指向化ペプチド挿入断片を含む。
成人の中枢神経系（ＣＮＳ）への遺伝子送達は遺伝子治療における重要な課題のままである。改善された脳への指向性を持つ操作されたアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）カプシドはＣＮＳへの送達の限界に対する魅力的な解決策を表している。
ＡＡＶ由来のベクターは、その非病原性の性質、低い免疫原性プロファイル、宿主ゲノムへの低い組み込み率、及び非分裂細胞での長期間の導入遺伝子発現のために、臨床遺伝子導入の有望なツールである。しかしながら、特定の臓器におけるＡＡＶの自然変異型の形質導入効率は臨床応用には低すぎ、既存の中和抗体によるカプシドの中和が大部分の患者の治療を妨げる場合がある。これらの理由から、特性が強化された新規カプシド変異型を取得するためにかなりの努力が払われてきた。これまでに調べられた多くのアプローチのうちで、有意な前進は、エラープローンＰＣＲ、さまざまな親血清型の混合、または定義された位置にある完全に無作為化された短いペプチドの挿入のいずれかを使用したカプシド配列の無作為化によって作り出されたカプシド変異型の試験管内または生体内での選択を使用したＡＡＶカプシドの指向進化から生じている。
ＡＡＶカプシドに改善された特性、例えば、全身投与の際の標的の細胞または組織への改善された指向性を提供する試みは、限られた成功しか収めていない。したがって、ＡＡＶカプシドを作り出し、且つ目的のペイロードを標的の細胞または組織、例えば、ＣＮＳの細胞もしくは組織、または筋肉の細胞もしくは組織に送達するためのＡＡＶカプシドを生じる改善された方法に対するニーズがある。
本開示は、少なくとも部分的に、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子の組成物ならびにその生産及び使用のため方法に関する。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシド変異型は組織または細胞、例えば、ＣＮＳ組織、ＣＮＳ細胞、筋肉組織、または筋肉細胞に対して増強された指向性を有する。前記指向性は、障害、例えば、神経障害または神経変性障害、筋肉障害または神経筋障害、または神経腫瘍性障害の治療のために、ペイロード、例えば、本明細書に記載されているペイロードを細胞または組織に送達するのに有用であることができる。
したがって、一態様では、本開示は、配列番号１７２５～３６２２もしくは３６４８～３６５９のいずれかのアミノ酸配列；配列番号１７２５～３６２２もしくは３６４８～３６５９のいずれかのアミノ酸配列に対して４以下の修飾、例えば、置換を含むアミノ酸配列；または配列番号１７２５～３６２２もしくは３６４８～３６５９のいずれかのアミノ酸配列由来の少なくとも３、４、５、６、７、８、もしくは９つの連続したアミノ酸を含むＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を提供する。いくつかの実施形態では、アミノ酸配列はループＶＩＩＩに存在する。いくつかの実施形態では、アミノ酸配列は、配列番号１３８のアミノ酸配列に従って番号付けされた参照配列に対して５８６位、５８８位、または５８９位の直後に存在する。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシド変異型は、配列番号３６３６～３６４７のいずれか１つのアミノ酸配列、またはそれと少なくとも８０％（例えば、少なくとも約８５、９０、９５、９６、９７、９８、または９９％）の配列同一性があるアミノ酸配列を含む。
別の態様では、本開示は、挿入断片を有する親アミノ酸配列を含むＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を提供し、その際、挿入断片は、配列番号１７２５～３６２２もしくは３６４８～３６５９のいずれかのアミノ酸配列、配列番号１７２５～３６２２もしくは３６４８～３６５９のいずれかのアミノ酸配列に対して４以下の修飾、例えば、置換を含むアミノ酸配列；または配列番号１７２５～３６２２もしくは３６４８～３６５９のいずれかのアミノ酸配列由来の少なくとも３、４、５、６、７、８、もしくは９つの連続したアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、親配列は、配列番号１３８のアミノ酸配列に対して少なくとも１、２、または３の修飾、しかし、３０、２０、または１０以下の修飾、例えば、置換を含むアミノ酸配列；及び／または配列番号１３８のアミノ酸配列、もしくはそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、挿入断片は親アミノ酸配列のループＶＩＩＩに存在する、例えば、挿入される。いくつかの実施形態では、挿入断片は親配列の５８６位、５８８位、または５８９位の直後に存在する、例えば、挿入される。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシド変異型はさらに、親アミノ酸配列の５８７位での欠失及び／または５８８位での欠失を含む。
別の態様では、本開示は、少なくとも配列番号１７２５～３６２２もしくは３６４８～３６５９のいずれかのアミノ酸配列、配列番号１７２５～３６２２もしくは３６４８～３６５９のいずれかのアミノ酸配列に対して４以下の修飾、例えば、置換を含むアミノ酸配列；または配列番号１７２５～３６２２もしくは３６４８～３６５９のいずれかのアミノ酸配列由来の３、４、５、６、７、８、もしくは９つの連続したアミノ酸を含むペプチド、例えば、標的指向化ペプチドを提供する。いくつかの実施形態では、ペプチドは、配列番号３６６０～３６７１のいずれか１つのヌクレオチド配列、またはそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する）核酸配列；または、配列番号３６６０～３６７１のいずれかのヌクレオチド配列の少なくとも１、２、３、４、５、６、もしくは７の修飾、しかし、１０以下の修飾を含むヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ペプチドをコードするヌクレオチド配列は、配列番号３６６０～３６７１のいずれか１つのヌクレオチド配列、またはそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する）核酸配列、または、配列番号３６６０～３６７１のいずれかのヌクレオチド配列の少なくとも１、２、３、４、５、６、もしくは７の修飾、しかし、１０以下の修飾を含むヌクレオチド配列を含む。
さらに別の態様では、本開示は、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドを提供し、その際、ＡＡＶカプシド変異型は、配列番号１７２５～３６２２もしくは３６４８～３６５９のいずれかのアミノ酸配列；配列番号１７２５～３６２２もしくは３６４８～３６５９のいずれかのアミノ酸配列に対して４以下の修飾、例えば、置換を含むアミノ酸配列；または配列番号１７２５～３６２２もしくは３６４８～３６５９のいずれかのアミノ酸配列由来の少なくとも３、４、５、６、７、８、もしくは９つの連続したアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号３６２３～３６３５のいずれか１つのヌクレオチド配列、またはそれと少なくとも８０％（例えば、少なくとも約８５、９０、９５、９６、９７、９８、または９９％）の配列同一性があるヌクレオチド配列を含む。
さらに別の態様では、本開示は、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子を提供する。いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子はペイロードをコードする核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子はさらに、ペイロードをコードする核酸に操作可能に連結されるプロモーターを含むウイルスゲノムを含む。
さらに別の態様では、本開示は、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子を作製する方法を提供する。該方法は、ウイルスゲノムを含む宿主細胞を提供することと、ウイルスゲノムをＡＡＶカプシド変異型、例えば、本明細書に記載されているＡＡＶカプシド変異型に封入するのに好適な条件下で宿主細胞をインキュベートすることとを含み、それによってＡＡＶ粒子を作製する。
さらに別の態様では、本開示はペイロードを細胞または組織（例えば、ＣＮＳ細胞、ＣＮＳ組織、筋肉細胞、または筋肉組織）に送達する方法を提供する。本明細書に記載されているＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子の有効量を投与することを含む方法。
さらに別の態様では、本開示は神経障害、例えば、神経変性障害を有する、または有すると診断された対象を治療する方法を提供する。本明細書に記載されているＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子の有効量を投与することを含む方法。
さらに別の態様では、本開示は、筋肉障害、例えば、神経筋障害を有する、または有すると診断された対象を治療する方法を提供する。本明細書に記載されているＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子の有効量を投与することを含む方法。
さらに別の態様では、本開示は、神経腫瘍性障害を有する、または有すると診断された対象を治療する方法を提供する。本明細書に記載されているＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子の有効量を投与することを含む方法。
本開示は、配列番号１７２５～３６２２のいずれかのメンバーから選択される少なくとも１つのペプチドをそれに挿入していてもよい、配列番号１～１７２４のいずれかから選択される親アミノ酸配列を含むＡＡＶカプシドタンパク質を提示する。
特定の実施形態では、挿入ペプチドは配列番号１７２５～３６２２から選択され、親アミノ酸配列に挿入される。
特定の実施形態では、ペプチドは親アミノ酸配列を含めて、アミノ酸５８６～５９２の間の任意のアミノ酸位置に挿入される。そのような実施形態では、ペプチドは親アミノ酸配列のアミノ酸５８８～５８９の間に挿入されてもよい。
いくつかの実施形態では、親アミノ酸配列は配列番号１３８または配列番号１１であってもよい。
本開示はまた、配列番号１７２５～３６２２から成る群から選択されるアミノ酸配列を含むペプチドも提示する。
他の態様では、本開示は、本明細書で開示されているＡＡＶカプシドタンパク質及びウイルスゲノムを含むＡＡＶ粒子を提示する。そのような態様では、ウイルスゲノムはペイロードをコードする核酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペイロードはｄｓＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｐｒｅ－ｍｉＲＮＡ、ｐｒｉ－ｍｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ前駆体、ｓｔＲＮＡ、ｌｎｃＲＮＡ、ｐｉＲＮＡ、またはｓｎｏＲＮＡから成ってもよいＲＮＡｉ剤であってもよい。
追加の態様では、ペイロードはペプチド、ポリペプチド、抗体または抗体断片であってもよい。
本開示はまた、ＡＡＶ粒子と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物、及び医薬組成物を対象に投与することによって前記対象における疾患を治療する方法を提示する。
当業者は、単なる日常的な実験を使用して、本明細書に記載されている本発明の特定の実施形態に対する多くの等価物を認識することになる、または確認することができることになる。そのような等価物は、以下の列挙された実施形態によって包含されることが意図される。
列挙された実施形態
１．ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型であって、
（ａ）配列番号１７２５～３６２２もしくは３６４８～３６５９のいずれかのアミノ酸配列；
（ｂ）配列番号１７２５～３６２２もしくは３６４８～３６５９のいずれかのアミノ酸配列由来の少なくとも３、４、５、６、７、８、もしくは９つの連続したアミノ酸；または
（ｃ）配列番号１７２５～３６２２もしくは３６４８～３６５９のいずれかのアミノ酸配列に対して４以下の修飾、例えば、置換を含むアミノ酸配列を含む、前記ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
２．ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型であって、
（ａ）配列番号３６４８～３６５９のいずれかのアミノ酸配列；
（ｂ）配列番号３６４８～３６５９のいずれかのアミノ酸配列由来の少なくとも３、４、５、６、７、８、もしくは９つの連続したアミノ酸；または
（ｃ）配列番号３６４８～３６５９のいずれかのアミノ酸配列に対して４以下の修飾、例えば、置換を含むアミノ酸配列を含む、前記ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
３．配列番号３６４８～３６５９のいずれかのアミノ酸配列由来の少なくとも３、４、５、６、７、８、または９つの連続したアミノ酸を含む、実施形態１または２に記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
４．前記３つの連続したアミノ酸がＰＬＮを含む、実施形態１～３のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
５．前記４つの連続したアミノ酸がＰＬＮＧ（配列番号３６７８）を含む、実施形態１～４のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
６．前記５つの連続したアミノ酸がＰＬＮＧＡ（配列番号３６７９）を含む、先行実施形態のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
７．前記６つの連続したアミノ酸がＰＬＮＧＡＶ（配列番号３６８０）を含む、先行実施形態のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
８．前記７つの連続したアミノ酸がＰＬＮＧＡＶＨ（配列番号３６８１）を含む、先行実施形態のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
９．前記８つの連続したアミノ酸がＰＬＮＧＡＶＨＬ（配列番号３６８２）を含む、先行実施形態のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
１０．前記９つの連続したアミノ酸がＰＬＮＧＡＶＨＬＹ（配列番号３６４８）を含む、先行実施形態のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
１１．前記３つの連続したアミノ酸がＹＳＴを含む、実施形態１～３のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
１２．前記４つの連続したアミノ酸がＹＳＴＤ（配列番号３６９０）を含む、実施形態１～３または１１のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
１３．前記５つの連続したアミノ酸がＹＳＴＤＥ（配列番号３６９１）またはＹＳＴＤＶ（配列番号３７００）を含む、実施形態１～３または１１～１２のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
１４．前記６つの連続したアミノ酸がＹＳＴＤＥＲ（配列番号３６９２）またはＹＳＴＤＶＲ（配列番号３７０１）を含む、実施形態１～３または１１～１３のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
１５．前記３つの連続したアミノ酸がＩＶＭを含む、実施形態１～３のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
１６．前記４つの連続したアミノ酸がＩＶＭＮ（配列番号３６９３）を含む、実施形態１～３または１５のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
１７．前記５つの連続したアミノ酸がＩＶＭＮＳ（配列番号３６９４）を含む、実施形態１～３または１５～１６のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
１８．前記６つの連続したアミノ酸がＩＶＭＮＳＬ（配列番号３６９５）を含む、実施形態１～３または１５～１７のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
１９．前記７つの連続したアミノ酸がＩＶＭＮＳＬＫ（配列番号３６５１）を含む、実施形態１～３または１５～１８のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
２０．配列番号３６４８～３６５９のいずれかのアミノ酸配列に対して少なくとも１、２、または３の、しかし、４以下の修飾、例えば、置換を含むアミノ酸配列を含む、実施形態１～１９のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
２１．ＰＬＮＧＡＶＨＬＹ（配列番号３６４８）のアミノ酸配列、またはＰＬＮＧＡＶＨＬＹ（配列番号３６４８）のアミノ酸配列に対して少なくとも１、２、または３の、しかし、４以下の修飾、例えば、置換を有し、任意で７位がＨであるアミノ酸配列を含む、実施形態１～１０または２０のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
２２．ＲＤＳＰＫＧＷ（配列番号３６４９）のアミノ酸配列、またはＲＤＳＰＫＧＷ（配列番号３６４９）のアミノ酸配列に対して少なくとも１、２、または３の修飾、しかし、４以下の修飾、例えば、置換を有するアミノ酸配列を含む、実施形態１～３または２０のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
２３．ＩＶＭＮＳＬＫ（配列番号３６５１）のアミノ酸配列、またはＩＶＭＮＳＬＫ（配列番号３６５１）のアミノ酸配列に対して少なくとも１、２、または３の修飾、しかし、４以下の修飾、例えば、置換を有するアミノ酸配列を含む、実施形態１～３または１５～２０のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
２４．ＹＳＴＤＶＲＭ（配列番号３６５０）のアミノ酸配列、またはＹＳＴＤＶＲＭ（配列番号３６５０）のアミノ酸配列に対して少なくとも１、２、または３の修飾、しかし、４以下の修飾、例えば、置換を有するアミノ酸配列を含む、実施形態１～３、１１～１４または２０のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
２５．ＲＥＳＰＲＧＬ（配列番号３６５２）のアミノ酸配列、またはＲＥＳＰＲＧＬ（配列番号３６５２）のアミノ酸配列に対して少なくとも１、２、または３の修飾、しかし、４以下の修飾、例えば、置換を有する配列を含む、実施形態１～３または２０のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
２６．配列番号３６４８～３６５９のいずれかの前記アミノ酸配列を含む、先行実施形態のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
２７．（ｉ）配列番号３６６０～３６７１のいずれか１つのヌクレオチド配列、もしくはそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列；または
（ｉｉ）配列番号３６６０～３６７１のいずれかのヌクレオチド配列の少なくとも１、２、３、４、５、６、もしくは７の修飾、しかし、１０以下の修飾を含むヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む、実施形態１～２６のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
２８．前記ＡＡＶカプシド変異型をコードする前記ヌクレオチド配列が
（ｉ）配列番号３６６０～３６７１のいずれか１つのヌクレオチド配列、もしくはそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列；または
（ｉｉ）配列番号３６６０～３６７１のいずれかのヌクレオチド配列の少なくとも１、２、３、４、５、６、もしくは７の修飾、しかし、１０以下の修飾を含むヌクレオチド配列を含む、実施形態１～２７のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
２９．（ｉ）配列番号３６６０のヌクレオチド配列、もしくはそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列；または
（ｉｉ）配列番号３６６０のヌクレオチド配列の少なくとも１、２、３、４、５、６、もしくは７の修飾、しかし、１０以下の修飾を含むヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む、実施形態１～１０、２０～２１または２６～２８のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
３０．前記ＡＡＶカプシド変異型をコードする前記ヌクレオチド配列が、
（ｉ）配列番号３６６０のヌクレオチド配列、もしくはそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列；または
（ｉｉ）配列番号３６６０のヌクレオチド配列の少なくとも１、２、３、４、５、６、もしくは７の修飾、しかし、１０以下の修飾を含むヌクレオチド配列を含む、実施形態１～１０、２０～２１または２６～２９のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
３１．（ｉ）配列番号３６６１のヌクレオチド配列、もしくはそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列；または
（ｉｉ）配列番号３６６１のヌクレオチド配列の少なくとも１、２、３、４、５、６、もしくは７の修飾、しかし、１０以下の修飾を含むヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む、実施形態１～３、２０、２２または２６～２８のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
３２．前記ＡＡＶカプシド変異型をコードする前記ヌクレオチド配列が、
（ｉ）配列番号３６６１のヌクレオチド配列、もしくはそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列；または
（ｉｉ）配列番号３６６１のヌクレオチド配列の少なくとも１、２、３、４、５、６、もしくは７の修飾、しかし、１０以下の修飾を含むヌクレオチド配列を含む、実施形態１～３、２０、２２、２６～２８または３１のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
３３．（ｉ）配列番号３６６２のヌクレオチド配列、もしくはそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列；または
（ｉｉ）配列番号３６６２のヌクレオチド配列の少なくとも１、２、３、４、５、６、もしくは７の修飾、しかし、１０以下の修飾を含むヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む、実施形態１～３、１１～１４、２０、２４または２６～２８のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
３４．前記ＡＡＶカプシド変異型をコードする前記ヌクレオチド配列が、
（ｉ）配列番号３６６２のヌクレオチド配列、もしくはそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列；または
（ｉｉ）配列番号３６６２のヌクレオチド配列の少なくとも１、２、３、４、５、６、もしくは７の修飾、しかし、１０以下の修飾を含むヌクレオチド配列を含む、実施形態１～３、１１～１４、２０、２４、２６～２８または３３のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
３５．（ｉ）配列番号３６６３のヌクレオチド配列、もしくはそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列；または
（ｉｉ）配列番号３６６３のヌクレオチド配列の少なくとも１、２、３、４、５、６、もしくは７の修飾、しかし、１０以下の修飾を含むヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む、実施形態１～３、１５～２０、２３、または２６～２８のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
３６．前記ＡＡＶカプシド変異型をコードする前記ヌクレオチド配列が、
（ｉ）配列番号３６６３のヌクレオチド配列、もしくはそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列；または
（ｉｉ）配列番号３６６３のヌクレオチド配列の少なくとも１、２、３、４、５、６、もしくは７の修飾、しかし、１０以下の修飾を含むヌクレオチド配列を含む、実施形態１～３、１５～２０、２３、２６～２８または３５のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
３７．（ｉ）配列番号３６６４のヌクレオチド配列、もしくはそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列；または
（ｉｉ）配列番号３６６４のヌクレオチド配列の少なくとも１、２、３、４、５、６、もしくは７の修飾、しかし、１０以下の修飾を含むヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む、実施形態１～３、２０、または２５～２８のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
３８．前記ＡＡＶカプシド変異型をコードする前記ヌクレオチド配列が、
（ｉ）配列番号３６６４のヌクレオチド配列、もしくはそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列；または
（ｉｉ）配列番号３６６４のヌクレオチド配列の少なくとも１、２、３、４、５、６、もしくは７の修飾、しかし、１０以下の修飾を含むヌクレオチド配列を含む、実施形態１～３、２０、２５～２８または３７のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
３９．前記アミノ酸配列がループＶＩＩＩに存在する、先行実施形態のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
４０．前記アミノ酸配列が、配列番号１３８のアミノ酸配列に従って番号付けされた参照配列に対して５８６位の直後に存在する、実施形態１～１０、２０～２１、２６～３０または３９のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
４１．前記アミノ酸配列が、配列番号１３８のアミノ酸配列に従って番号付けされた参照配列に対して５８８位の直後に存在する、実施形態１～３、１５～２０、２３、２６～２８、３５～３６または３９のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
４２．前記アミノ酸配列が、配列番号１３８のアミノ酸配列に従って番号付けされた参照配列に対して５８９位の直後に存在する、実施形態１～３、１１～１４、２０、２２、２４～２８、３１～３４、３７～３８または３９のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
４３．配列番号１３８に従って番号付けされた５８７位にて「Ａ」以外のアミノ酸残基及び／または５８８位にて「Ｑ」以外のアミノ酸残基を含む、実施形態１～４２のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
４４．ＰＬＮＧＡＶＨＬＹ（配列番号３６４８）のアミノ酸配列を含み、ＰＬＮＧＡＶＨＬＹ（配列番号３６４８）のアミノ酸配列が配列番号１３８のアミノ酸配列に従って番号付けされた参照配列に対して５８６位の直後に存在する、実施形態１～１０、２０～２１、２６～３０、３９～４０または４３のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
４５．ＧＧＴＬＡＶＶＳＬ（配列番号３６５４）のアミノ酸配列を含み、ＧＧＴＬＡＶＶＳＬ（配列番号３６５４）のアミノ酸配列が配列番号１３８のアミノ酸配列に従って番号付けされた参照配列に対して５８６位の直後に存在する、実施形態１～３、２０、２６～２８、３９～４０または４３のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
４６．ＩＶＭＮＳＬＫ（配列番号３６５１）のアミノ酸配列を含み、ＩＶＭＮＳＬＫ（配列番号３６５１）のアミノ酸配列が配列番号１３８のアミノ酸配列に従って番号付けされた参照配列に対して５８８位の直後に存在する、実施形態１～３、１５～２０、２３、２６～２８、３５～３６、３９または４１のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
４７．配列番号３６４９、３６５０、３６５２、３６５３、または３６５５～３６５９のいずれかのアミノ酸配列を含み、前記配列のいずれかの前記アミノ酸配列が配列番号１３８のアミノ酸配列に従って番号付けされた参照配列に対して５８９位の直後に存在する、実施形態１～３、１１～１４、２０、２２、２４～２８、３１～３４、３７～３８、３９または４２のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
４８．配列番号１３８に従って番号付けされたＫ４４９Ｒのアミノ酸置換をさらに含む、先行実施形態のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
４９．ループＩ、ＩＩ、ＩＶ及び／またはＶＩにて修飾、例えば、挿入、置換、及び／または欠失をさらに含む、先行実施形態のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
５０．配列番号１３８のアミノ酸配列の少なくとも１、２、または３の修飾、しかし、３０、２０、または１０以下の修飾を有するアミノ酸配列を含む、先行実施形態のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
５１．配列番号１３８のアミノ酸配列またはそれと少なくとも８０％（例えば、少なくとも約８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の配列同一性があるアミノ酸配列を含む、先行実施形態のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
５２．配列番号１３８のアミノ酸配列を含む、先行実施形態のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
５３．配列番号１３７のヌクレオチド配列またはそれと少なくとも８０％（例えば、少なくとも約８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の配列同一性がある配列によってコードされるアミノ酸配列を含む、先行実施形態のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
５４．前記カプシド変異型をコードする前記ヌクレオチド配列が配列番号１３７のヌクレオチド配列、またはそれと少なくとも８０％（例えば、少なくとも約８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の配列同一性がある配列を含む、先行実施形態のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
５５．ＶＰ１タンパク質、ＶＰ２タンパク質、ＶＰ３タンパク質、またはそれらの組み合わせを含む、先行実施形態のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
５６．配列番号３６３６～３６４７のいずれか１つの１３８～７４３位に対応するアミノ酸配列、例えば、ＶＰ２、またはそれと少なくとも８０％（例えば、少なくとも約８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の配列同一性がある配列を含む、先行実施形態のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
５７．配列番号３６３６～３６４７のいずれか１つの２０３～７４３位に対応するアミノ酸配列、例えば、ＶＰ３、またはそれと少なくとも８０％（例えば、少なくとも約８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の配列同一性がある配列を含む、先行実施形態のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
５８．配列番号３６３６～３６４７のいずれか１つのアミノ酸配列またはそれと少なくとも８０％（例えば、少なくとも約８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の配列同一性があるアミノ酸配列を含む、先行実施形態のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
５９．配列番号３６３６～３６４７のいずれか１つのアミノ酸配列の少なくとも１、２、または３の修飾、しかし、３０、２０、または１０以下の修飾を有するアミノ酸配列を含む、先行実施形態のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
６０．配列番号３６２３～３６３５のいずれか１つのヌクレオチド配列またはそれと少なくとも８０％（例えば、少なくとも約８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の配列同一性があるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む、先行実施形態のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
６１．前記カプシド変異型をコードする前記ヌクレオチド配列が配列番号３６２３～３６３５のいずれか１つのヌクレオチド配列またはそれと少なくとも８０％（例えば、少なくとも約８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の配列同一性があるヌクレオチド配列を含む、先行実施形態のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
６２．前記カプシド変異型をコードする前記ヌクレオチド配列が配列番号３６２３のヌクレオチド配列またはそれと少なくとも８０％（例えば、少なくとも約８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の配列同一性があるヌクレオチド配列を含む、実施形態１～１０、２０～２１、２６～３０、３９～４０、４３～４４または４８～６１のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
６３．前記カプシド変異型をコードする前記ヌクレオチド配列が配列番号３６２７のヌクレオチド配列またはそれと少なくとも８０％（例えば、少なくとも約８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）の配列同一性があるヌクレオチド配列を含む、実施形態１～３、１５～２０、２３、２６～２８、３５～３６、３９、４１、４６または４８～６１のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
６４．前記カプシド変異型をコードする前記ヌクレオチド配列はコドンが最適化される、先行実施形態のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
６５．実施形態１～１０、２０～２１、２６～３０、３９～４０、４３～４４、４８～６２、または６４のいずれか１つに記載のアミノ酸配列を含み、且つさらに、配列番号３６３６と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
６６．配列番号３６３６のアミノ酸配列を含む、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
６７．実施形態１～３、２０、２２、２６～２８、３１～３２、３９、４２、４７～６１、または６４のいずれか１つに記載のアミノ酸配列を含み、且つさらに、配列番号３６３７と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
６８．配列番号３６３７のアミノ酸配列を含む、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
６９．実施形態１～３、１１～１２、２０、２４、２６～２８、３３～３４、３９、４２、４７～６１、または６４のいずれか１つに記載のアミノ酸配列を含み、且つさらに、配列番号３６３８と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
７０．配列番号３６３８の前記アミノ酸配列を含む、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
７１．実施形態１～３、１５～２０、２３、２６～２８、３５～３６、３９、４１、４６、４８～６１、または６３～６４のいずれか１つに記載のアミノ酸配列を含み、且つさらに、配列番号３６３９と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
７２．配列番号３６３９のアミノ酸配列を含む、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
７３．実施形態１～３、２０、２５～２８、３７～３９、４２、４７～６１、または６４のいずれか１つに記載のアミノ酸配列を含み、且つさらに、配列番号３６４０と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
７４．配列番号３６４０のアミノ酸配列を含む、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
７５．配列番号３６４１のアミノ酸配列を含む、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
７６．配列番号３６４２のアミノ酸配列を含む、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
７７．配列番号３６４３のアミノ酸配列を含む、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
７８．配列番号３６４４のアミノ酸配列を含む、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
７９．配列番号３６４５のアミノ酸配列を含む、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
８０．配列番号３６４６のアミノ酸配列を含む、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
８１．配列番号３６４７のアミノ酸配列を含む、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
８２．配列番号３６２３～３６３５のいずれか１つのヌクレオチド配列、またはそれと少なくとも９５％同一のヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
８３．ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型であって、挿入断片、例えば、標的指向化ペプチドを有する親アミノ酸配列を含み、その際、前記挿入断片は：
（ａ）配列番号１７２５～３６２２もしくは３６４８～３６５９のいずれかのアミノ酸配列；
（ｂ）配列番号１７２５～３６２２もしくは３６４８～３６５９のいずれかのアミノ酸配列由来の少なくとも３、４、５、６、７、８、もしくは９つの連続したアミノ酸；または
（ｃ）配列番号１７２５～３６２２もしくは３６４８～３６５９のいずれかのアミノ酸配列に対して４以下の修飾、例えば、置換を含むアミノ酸配列を含む、前記ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
８４．前記親配列が、
（ｉ）配列番号１３８のアミノ酸配列、もしくはそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）アミノ酸配列；及び／または
（ｉｉ）配列番号１３８のアミノ酸配列に対して少なくとも１、２、または３の修飾、しかし、３０、２０、または１０以下の修飾、例えば、置換を含むアミノ酸配列を含む、実施形態８３に記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
８５．前記親配列がさらに、Ｋ４４９位での置換、例えば、Ｋ４４９Ｒ置換を含む、実施形態８３または８４に記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
８６．前記親配列が配列番号１３７のヌクレオチド配列、またはそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む、実施形態８３～８５のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
８７．前記親配列をコードする前記ヌクレオチド配列が、配列番号１３７の前記ヌクレオチド配列、またはそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列を含む、実施形態８３～８６のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
８８．前記親配列が、
（ｉ）配列番号１１のアミノ酸配列、もしくはそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）アミノ酸配列；及び／または
（ｉｉ）配列番号１１のアミノ酸配列に対して少なくとも１、２、または３の修飾、しかし、３０、２０、または１０以下の修飾、例えば、置換を含むアミノ酸配列を含み、
任意で、配列番号１１の４４９位がＫではなく、例えばＲであることを条件とする、実施形態８３～８７のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
８９．前記挿入断片がＰＬＮＧＡＶＨＬＹ（配列番号３６４８）のアミノ酸配列を含む、実施形態８３～８８のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
９０．前記挿入断片がＧＧＴＬＡＶＶＳＬ（配列番号３６５４）のアミノ酸配列を含む、実施形態８３～８８のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
９１．前記挿入断片がＩＶＭＮＳＬＫ（配列番号３６５１）のアミノ酸配列を含む、実施形態８３～８８のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
９２．前記挿入断片が、ＲＤＳＰＫＧＷ（配列番号３６４９）、ＹＳＴＤＶＲＭ（配列番号３６５０）、ＲＥＳＰＲＧＬ（配列番号３６５２）、ＳＦＮＤＴＲＡ（配列番号３６５３）、ＹＧＬＰＫＧＰ（配列番号３６５５）またはＳＴＧＴＬＲＬ（配列番号３６５６）から選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態８３～８８のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
９３．前記挿入断片が前記親アミノ酸配列のループＶＩＩＩに存在する、実施形態８３～９２のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
９４．前記挿入断片が前記親アミノ酸配列における５８６位の直後に存在する、実施形態８３～９０または９３のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
９５．前記挿入断片がＰＬＮＧＡＶＨＬＹ（配列番号３６４８）のアミノ酸配列を含み、前記親アミノ酸配列における５８６位の直後に挿入される、実施形態８３～８９または９３～９４のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
９６．前記挿入断片がＧＧＴＬＡＶＶＳＬ（配列番号３６５４）のアミノ酸配列を含み、前記親アミノ酸配列における５８６位の直後に挿入される、実施形態８３～８８、９０または９３～９４のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
９７．前記親配列の５８７位にて「Ａ」以外のアミノ酸及び／または５８８位にて「Ｑ」以外のアミノ酸を含む、実施形態８３～９０、９３～９６のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
９８．さらに、前記親アミノ酸配列の５８７位にてアミノ酸「Ａ」の欠失及び／または５８８位にてアミノ酸「Ｑ」の欠失を含む、実施形態８３～９０、９３～９７のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
９９．（ｉ）前記親アミノ酸配列の５８６位の直後に挿入される、ＰＬＮＧＡＶＨＬＹ（配列番号３６４８）のアミノ酸配列を含む挿入断片；と
（ｉｉ）前記親アミノ酸配列の５８７位及び５８８位でのアミノ酸「ＡＱ」の欠失とを含む、実施形態８３～８９、９３～９５、または９７～９８のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
１００．（ｉ）前記親アミノ酸配列の５８６位の直後に挿入される、ＧＧＴＬＡＶＶＳＬ（配列番号３６５４）のアミノ酸配列を含む挿入断片と；
（ｉｉ）前記親アミノ酸配列の５８７位及び５８８位でのアミノ酸「ＡＱ」の欠失とを含む、実施形態８３～８８、９０、９３～９４、または９６～９８のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
１０１．前記挿入断片が前記親アミノ酸配列における５８８位の直後に挿入される、実施形態８３～８８、９１または９３のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
１０２．前記挿入断片がＩＶＭＮＳＬＫ（配列番号３６５１）のアミノ酸配列を含み、前記親アミノ酸配列における５８８位の直後に挿入される、実施形態８３～８８、９１、９３または１０１のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
１０３．前記挿入断片が前記親アミノ酸配列における５８９位の直後に挿入される、実施形態８３～８８、または９２～９３に記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
１０４．前記挿入断片が、ＲＤＳＰＫＧＷ（配列番号３６４９）、ＹＳＴＤＶＲＭ（配列番号３６５０）、ＲＥＳＰＲＧＬ（配列番号３６５２）、ＳＦＮＤＴＲＡ（配列番号３６５３）、ＹＧＬＰＫＧＰ（配列番号３６５５）またはＳＴＧＴＬＲＬ（配列番号３６５６）から選択されるアミノ酸配列を含み、前記親アミノ酸配列における５８９位の直後に挿入される、実施形態８３～８８、９２～９３または１０３のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
１０５．表６に記載されているような、配列番号１～１７２４のいずれかのうちの配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位、５８８位または５８９位の直後に存在し、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する少なくとも５つの連続したアミノ酸を有する挿入断片配列を含まない、先行実施形態のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
１０６．配列番号１３８に従って番号付けされた５８８位の直後に存在するＴＬＡＶＰＦＫ（配列番号１２６２）のアミノ酸配列を含まない、先行実施形態のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
１０７．配列番号１３８のアミノ酸配列を含む参照配列の指向性と比べてＣＮＳの細胞または組織、例えば、脳細胞、脳組織、脊髄細胞、または脊髄組織に対する指向性が増大している、先行実施形態のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
１０８．例えば、歯状核、小脳皮質、大脳皮質、脳幹、海馬、視床及び被殻から選択される脳領域に形質導入し、任意でその際、例えば実施例５に記載されたようなアッセイ、例えば、免疫組織化学アッセイ、ｑＲＴ－ＰＣＲ、またはＲＴ－ｄｄＰＣＲのアッセイによって測定した場合、配列番号１３８の参照配列と比べて形質導入のレベルが少なくとも５、１０、５０、１００、２００、５００、１，０００、２，０００、５，０００、または１０，０００倍高い、実施形態１～１２、１５～４４、４６～７４、８２～８９、９１～９５、９７～９９、１０１～１０７のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
１０９．例えば、実施例４に記載されたようなアッセイによって測定した場合、配列番号１３８の参照配列と比べて脳において少なくとも約５、６、７、８、９、または１０倍濃縮されている、先行実施形態のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
１１０．例えば、実施例４に記載されたようなアッセイによって測定した場合、配列番号１３８の参照配列と比べて脳において少なくとも約２０、３０、４０、または５０倍濃縮されている、実施形態１～１４、２０～２２、２４～３４、３９～４０、４２～４４、４７～６２、６４～７０、７９～８０、８２～８９、９２～９５、９７～９９、または１０３～１０９のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
１１１．例えば、実施例４に記載されたようなアッセイによって測定した場合、配列番号１３８の参照配列と比べて脳において少なくとも約１００、２００、３００、または４００倍濃縮されている、実施形態１～１０、２０～２２、２６～３２、３９～４０、４２～４４、４７～６２、６４～６８、８２～８９、９２～９５、９７～９９、または１０３～１１０のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
１１２．高いレベルのウイルスゲノムを脳領域に送達し、任意でその際、アッセイ、例えば、ｑＲＴ－ＰＣＲ、またはＲＴ－ｄｄＰＣＲアッセイ（例えば、実施例５に記載されたような）によって測定した場合、ウイルスゲノムのレベルが配列番号１３８の参照配列と比べて少なくとも５、１０、２０、３０、４０、または５０倍増加している、実施形態１～１０、２０～２１、２６～３０、３９～４０、４３～４４、４８～６２、６４～６６、８２～８９、９３～９５、９７～９９、または１０５～１１１のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
１１３．高いレベルのペイロードを脳領域に送達し、任意でその際、アッセイ、例えば、ｑＲＴ－ＰＣＲ、またはＲＴ－ｄｄＰＣＲアッセイ（例えば、実施例５に記載されたような）によって測定した場合、前記ペイロードの前記レベルが配列番号１３８の参照配列と比べて少なくとも５、１０、５０、１００、２００、５００、１，０００、２，０００、５，０００、または１０，０００倍増加している、実施形態１～１２、１５～４４、４６～７４、８２～８９、９１～９５、９７～９９、１０１～１１２のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
１１４．前記脳領域が、前頭皮質、感覚皮質、運動皮質、被殻、視床、小脳皮質、歯状核、尾状核、及び／または海馬を含む、実施形態１１３に記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
１１５．高いレベルのペイロードを脊髄領域に送達し、任意でその際、アッセイ、例えば、ｑＲＴ－ＰＣＲアッセイ（例えば、実施例５に記載されたような）によって測定した場合、前記ペイロードの前記レベルが配列番号１３８の参照配列と比べて少なくとも１０、２０、５０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、または９００倍増加している、実施形態１～１２、１５～４４、４６～７４、８２～８９、９１～９５、９７～９９、１０１～１１４のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
１１６．前記脊髄領域が頸部、胸部、及び／または腰部の領域を含む、実施形態１１５に記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
１１７．後根神経節（ＤＲＧ）での形質導入に比べて脳領域で優先的な形質導入を示す、実施形態１～３、１５～２０、２３、２６～２８、３５～３６、３９、４１、４６、４８～６１、６３～６４、７１～７２、８３～８８、９１、９３、１０１～１０２、１０５～１０９、または１１３～１１６のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
１１８．前記カプシド変異型が、
（ｉ）例えば、実施例４に記載されているようなアッセイによって測定した場合、配列番号１３８の参照配列と比べて脳内にて少なくとも約３００倍、または４００倍濃縮され；
（ｉｉ）例えば、歯状核、小脳皮質、大脳皮質、脳幹、海馬、視床及び被殻から選択される脳領域に形質導入し、その際、例えば、実施例５に記載されたようなアッセイ、例えば、免疫組織化学アッセイ、ｑＲＴ－ＰＣＲ、またはＲＴ－ｄｄＰＣＲアッセイによって測定した場合、形質導入のレベルが配列番号１３８の参照配列と比べて少なくとも５００、１，０００、２，０００、５，０００、または１０，０００倍高い；
（ｉｉｉ）高いレベルのペイロードを脳領域に送達し、任意でその際、アッセイ、例えば、ｑＲＴ－ＰＣＲ、またはＲＴ－ｄｄＰＣＲアッセイ（例えば、実施例５に記載されたような）によって測定した場合、前記ペイロードの前記レベルが配列番号１３８の参照配列と比べて少なくとも５００、１，０００、２，０００、５，０００、または１０，０００倍高く、任意で、前記脳領域が前頭皮質、感覚皮質、運動皮質、被殻、視床、小脳皮質、歯状核、尾状核、及び／または海馬を含む；
（ｉｖ）高いレベルのペイロードを脊髄領域に送達し、任意でその際、アッセイ、例えば、ｑＲＴ－ＰＣＲアッセイ（例えば、実施例５に記載されたような）によって測定した場合、前記ペイロードの前記レベルが配列番号１３８の参照配列と比べて少なくとも５０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、または９００倍高く、任意で前記脊髄領域が頸部、胸部、及び／または腰部の領域を含む；及び／または
（ｖ）高いレベルのウイルスゲノムを脳領域に送達し、任意でその際、アッセイ、例えば、ｑＲＴ－ＰＣＲ、またはＲＴ－ｄｄＰＣＲアッセイ（例えば、実施例５に記載されたような）によって測定した場合、ウイルスゲノムのレベルが配列番号１３８の参照配列と比べて少なくとも５、１０、２０、３０、４０または５０倍増加し、任意でその際、前記脳領域が前頭皮質、感覚皮質、運動皮質、被殻、視床、小脳皮質、歯状核、尾状核、及び／または海馬を含む、実施形態１～１０、２０～２１、２６～３０、３９～４０、４３～４４、４８～６２、６４～６６、８２～８９、９３～９５、９７～９９または１０５～１１６のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
１１９．ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型であって、（ａ）ＰＬＮＧＡＶＨＬＹ（配列番号３６４８）のアミノ酸配列；（ｂ）ＰＬＮＧＡＶＨＬＹ（配列番号３６４８）のアミノ酸配列に対して少なくとも１、２、または３の修飾、しかし、４以下の修飾、例えば、置換を含むアミノ酸配列；または（ｃ）ＰＬＮＧＡＶＨＬＹ（配列番号３６４８）のアミノ酸配列由来の少なくとも３、４、５、６、７、８または９つの連続したアミノ酸を含み；前記カプシド変異型が、
（ｉ）例えば、実施例４に記載されているようなアッセイによって測定した場合、配列番号１３８の参照配列と比べて脳内にて少なくとも約３００倍、または４００倍濃縮され；
（ｉｉ）例えば、歯状核、小脳皮質、大脳皮質、脳幹、海馬、視床及び被殻から選択される脳領域に形質導入し、その際、例えば、実施例５に記載されたようなアッセイ、例えば、免疫組織化学アッセイ、ｑＲＴ－ＰＣＲ、またはＲＴ－ｄｄＰＣＲアッセイによって測定した場合、形質導入のレベルが配列番号１３８の参照配列と比べて少なくとも５００、１，０００、２，０００、５，０００、または１０，０００倍高い；
（ｉｉｉ）高いレベルのペイロードを脳領域に送達し、その際、アッセイ、例えば、ｑＲＴ－ＰＣＲ、またはＲＴ－ｄｄＰＣＲアッセイ（例えば、実施例５に記載されたような）によって測定した場合、前記ペイロードの前記レベルが配列番号１３８の参照配列と比べて少なくとも５００、１，０００、２，０００、５，０００、または１０，０００倍高く、任意で、前記脳領域が前頭皮質、感覚皮質、運動皮質、被殻、視床、小脳皮質、歯状核、尾状核、及び／または海馬を含む；
（ｉｖ）高いレベルのペイロードを脊髄領域に送達し、任意でその際、アッセイ、例えば、ｑＲＴ－ＰＣＲアッセイ（例えば、実施例５に記載されたような）によって測定した場合、前記ペイロードの前記レベルが配列番号１３８の参照配列と比べて少なくとも５０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、または９００倍高く、任意で前記脊髄領域が頸部、胸部、及び／または腰部の領域を含む；及び／または
（ｖ）高いレベルのウイルスゲノムを脳領域に送達し、任意でその際、アッセイ、例えば、ｑＲＴ－ＰＣＲ、またはＲＴ－ｄｄＰＣＲアッセイ（例えば、実施例５に記載されたような）によって測定した場合、ウイルスゲノムのレベルが配列番号１３８の参照配列と比べて少なくとも５、１０、２０、３０、４０または５０倍増加し、任意で、前記脳領域が前頭皮質、感覚皮質、運動皮質、被殻、視床、小脳皮質、歯状核、尾状核、及び／または海馬を含む、前記ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
１２０．前記ＡＡＶカプシド変異型が、配列番号１３８のアミノ酸配列を含む参照配列の指向性と比べて筋肉細胞または筋肉組織、例えば、心臓組織に対する高い指向性を有する、実施形態１～３、１５～２０、２３、２６～２８、３５～３６、３９、４１、４６、４８～６１、６３～６４、７１～７２、８３～８８、９１、９３、１０１～１０２、１０５～１０９または１１３～１１７のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
１２１．高いレベルのペイロードを筋肉領域に送達し、任意でその際、例えば、アッセイ、例えば、ＩＨＣアッセイまたはＲＴ－ｄｄＰＣＲアッセイ（例えば、実施例５に記載されたような）によって測定した場合、前記ペイロードの前記レベルが配列番号１３８の参照配列と比べて少なくとも１０、１５、２０、３０、または４０倍増加している、実施形態１～３、１５～２０、２３、２６～２８、３５～３６、３９、４１、４６、４８～６１、６３～６４、７１～７２、８３～８８、９１、９３、１０１～１０２、１０５～１０９、１１３～１１７、または１２０のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
１２２．前記筋肉領域が、心筋、大腿四頭筋、及び／または横隔膜筋の領域を含む、実施形態１２０または１２１に記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
１２３．前記筋肉領域が、心筋領域、例えば、心房筋領域または心室筋領域を含む、実施形態１２０～１２２のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
１２４．単離されている、例えば、組換えである、先行実施形態のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
１２５．ポリペプチド、例えば、実施形態１～１２４のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチド。
１２６．（ｉ）配列番号３６６０～３６７１のいずれかのヌクレオチド配列の少なくとも１、２、３、４、５、６、または７の修飾、しかし、１０以下の修飾を含むヌクレオチド配列；または
（ｉｉ）配列番号３６６０～３６７１のいずれか１つのヌクレオチド配列、もしくはそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列を含む、実施形態１２５に記載のポリヌクレオチド。
１２７．配列番号３６２３～３６３５のいずれか１つのヌクレオチド配列、またはそれと少なくとも８０％（例えば、少なくとも約８５、９０、９５、９６、９７、９８、または９９％）の配列同一性があるヌクレオチド配列を含む、実施形態１２５または１２６に記載のポリヌクレオチド。
１２８．コドンが最適化されるヌクレオチド配列を含む、実施形態１２５～１２７のいずれか１つに記載のポリヌクレオチド。
１２９．ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドであって、
（ａ）配列番号１７２５～３６２２または３６４８～３６５９のいずれかのアミノ酸配列；
（ｂ）配列番号１７２５～３６２２もしくは３６４８～３６５９のいずれかのアミノ酸配列に対して４以下の修飾、例えば、置換を含むアミノ酸配列；または
（ｃ）配列番号１７２５～３６２２もしくは３６４８～３６５９のいずれかの前記アミノ酸配列由来の少なくとも３、４、５、６、７、８、もしくは９つの連続したアミノ酸を含む、前記ペプチド、例えば、標的指向化ペプチド。
１３０．実施形態１～１０６のいずれか１つに記載のアミノ酸配列を含む、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチド。
１３１．ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドであって、
（ｉ）ＰＬＮＧＡＶＨＬＹ（配列番号３６４８）のアミノ酸配列；
（ｉｉ）ＰＬＮＧＡＶＨＬＹ（配列番号３６４８）のアミノ酸配列に対して少なくとも１、２、または３の修飾、しかし、４以下の修飾、例えば、置換を含むアミノ酸配列；または
（ｉｉｉ）ＰＬＮＧＡＶＨＬＹ（配列番号３６４８）のアミノ酸配列由来の少なくとも３、４、５、６、７、８、もしくは９つの連続したアミノ酸を含む、前記ペプチド、例えば、標的指向化ペプチド。
１３２．ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドであって、
（ｉ）配列番号３６６０のヌクレオチド配列、もしくはそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列；または
（ｉｉ）配列番号３６６０のヌクレオチド配列の少なくとも１、２、３、４、５、６、または７の修飾、しかし、１０以下の修飾を含むヌクレオチド配列によってコードされる、前記ペプチド、例えば、標的指向化ペプチド。
１３３．ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドであって、前記ペプチドをコードするヌクレオチド配列が：
（ｉ）配列番号３６６０のヌクレオチド配列、もしくはそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列；または
（ｉｉ）配列番号３６６０のヌクレオチド配列の少なくとも１、２、３、４、５、６、または７の修飾、しかし、１０以下の修飾を含むヌクレオチド配列を含む、前記ペプチド、例えば、標的指向化ペプチド。
１３４．ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドであって、
（ｉ）ＩＶＭＮＳＬＫ（配列番号３６５１）のアミノ酸配列；
（ｉｉ）ＩＶＭＮＳＬＫ（配列番号３６５１）のアミノ酸配列に対して少なくとも１、２、または３の修飾、しかし、４以下の修飾、例えば、置換を含むアミノ酸配列；または
（ｉｉｉ）ＩＶＭＮＳＬＫ（配列番号３６５１）のアミノ酸配列由来の少なくとも３、４、５、６、７、８、もしくは９つの連続したアミノ酸を含む、前記ペプチド、例えば、標的指向化ペプチド。
１３５．ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドであって、
（ｉ）配列番号３６６３のヌクレオチド配列、もしくはそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列；または
（ｉｉ）配列番号３６６３のヌクレオチド配列の少なくとも１、２、３、４、５、６、または７の修飾、しかし、１０以下の修飾を含むヌクレオチド配列によってコードされる、前記ペプチド、例えば、標的指向化ペプチド。
１３６．ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドであって、前記ペプチドをコードするヌクレオチド配列が：
（ｉ）配列番号３６６３のヌクレオチド配列、もしくはそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列；または
（ｉｉ）配列番号３６６３のヌクレオチド配列の少なくとも１、２、３、４、５、６、または７の修飾、しかし、１０以下の修飾を含むヌクレオチド配列を含む、前記ペプチド、例えば、標的指向化ペプチド。
１３７．ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドであって、
（ｉ）ＲＤＳＰＫＧＷ（配列番号３６４９）のアミノ酸配列；
（ｉｉ）ＲＤＳＰＫＧＷ（配列番号３６４９）のアミノ酸配列に対して少なくとも１、２、または３の修飾、しかし、４以下の修飾、例えば、置換を含むアミノ酸配列；または
（ｉｉｉ）ＲＤＳＰＫＧＷ（配列番号３６４９）のアミノ酸配列由来の少なくとも３、４、５、６、７、８、もしくは９つの連続したアミノ酸を含む、前記ペプチド、例えば、標的指向化ペプチド。
１３８．ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドであって、
（ｉ）配列番号３６６１のヌクレオチド配列、もしくはそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列；または
（ｉｉ）配列番号３６６１のヌクレオチド配列の少なくとも１、２、３、４、５、６、または７の修飾、しかし、１０以下の修飾を含むヌクレオチド配列によってコードされる、前記ペプチド、例えば、標的指向化ペプチド。
１３９．ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドであって、前記ペプチドをコードするヌクレオチド配列が：
（ｉ）配列番号３６６１のヌクレオチド配列、もしくはそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列；または
（ｉｉ）配列番号３６６１のヌクレオチド配列の少なくとも１、２、３、４、５、６、または７の修飾、しかし、１０以下の修飾を含むヌクレオチド配列を含む、前記ペプチド、例えば、標的指向化ペプチド。
１４０．ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドであって、
（ｉ）ＹＳＴＤＶＲＭ（配列番号３６５０）のアミノ酸配列；
（ｉｉ）ＹＳＴＤＶＲＭ（配列番号３６５０）のアミノ酸配列に対して少なくとも１、２、または３の修飾、しかし、４以下の修飾、例えば、置換を含むアミノ酸配列；または
（ｉｉｉ）ＹＳＴＤＶＲＭ（配列番号３６５０）のアミノ酸配列由来の少なくとも３、４、５、６、７、８、もしくは９つの連続したアミノ酸を含む、前記ペプチド、例えば、標的指向化ペプチド。
１４１．ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドであって、
（ｉ）配列番号３６６２のヌクレオチド配列、もしくはそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列；または
（ｉｉ）配列番号３６６２のヌクレオチド配列の少なくとも１、２、３、４、５、６、または７の修飾、しかし、１０以下の修飾を含むヌクレオチド配列によってコードされる、前記ペプチド、例えば、標的指向化ペプチド。
１４２．ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドであって、前記ペプチドをコードするヌクレオチド配列が：
（ｉ）配列番号３６６２のヌクレオチド配列、もしくはそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列；または
（ｉｉ）配列番号３６６２のヌクレオチド配列の少なくとも１、２、３、４、５、６、または７の修飾、しかし、１０以下の修飾を含むヌクレオチド配列を含む、前記ペプチド、例えば、標的指向化ペプチド。
１４３．ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドであって、
（ｉ）ＲＥＳＰＲＧＬ（配列番号３６５２）のアミノ酸配列；
（ｉｉ）ＲＥＳＰＲＧＬ（配列番号３６５２）のアミノ酸配列に対して少なくとも１、２、または３の修飾、しかし、４以下の修飾、例えば、置換を含むアミノ酸配列；または
（ｉｉｉ）ＲＥＳＰＲＧＬ（配列番号３６５２）のアミノ酸配列由来の少なくとも３、４、５、６、７、８、もしくは９つの連続したアミノ酸を含む、前記ペプチド、例えば、標的指向化ペプチド。
１４４．ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドであって、
（ｉ）配列番号３６６４のヌクレオチド配列、もしくはそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列；または
（ｉｉ）配列番号３６６４のヌクレオチド配列の少なくとも１、２、３、４、５、６、または７の修飾、しかし、１０以下の修飾を含むヌクレオチド配列によってコードされる、前記ペプチド、例えば、標的指向化ペプチド。
１４５．ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドであって、前記ペプチドをコードするヌクレオチド配列が：
（ｉ）配列番号３６６４のヌクレオチド配列、もしくはそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列；または
（ｉｉ）配列番号３６６４のヌクレオチド配列の少なくとも１、２、３、４、５、６、または７の修飾、しかし、１０以下の修飾を含むヌクレオチド配列を含む、前記ペプチド、例えば、標的指向化ペプチド。
１４６．実施形態１２９～１４５のいずれか１つに記載のペプチド、例えば、標的指向化ペプチドを含む、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
１４７．実施形態１２９～１４５のいずれか１つに記載のペプチド、例えば、標的指向化ペプチドをコードするポリヌクレオチド。
１４８．ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドであって、
（ａ）配列番号１７２５～３６２２または３６４８～３６５９のいずれかのアミノ酸配列；
（ｂ）配列番号１７２５～３６２２もしくは３６４８～３６５９のいずれかのアミノ酸配列に対して４以下の修飾、例えば、置換を含むアミノ酸配列；または
（ｃ）配列番号１７２５～３６２２もしくは３６４８～３６５９のいずれかのアミノ酸配列由来の少なくとも３、４、５、６、７、８、もしくは９つの連続したアミノ酸を含み、
任意でその際、（ａ）、（ｂ）及び／または（ｃ）のアミノ酸配列は配列番号１３８のアミノ酸配列に従って番号付けされた参照配列に対して５８６位、５８８位または５８９位の直後に存在する、前記ポリヌクレオチド。
１４９．ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドであって、前記ＡＡＶカプシド変異型が、
（ｉ）ＰＬＮＧＡＶＨＬＹ（配列番号３６４８）のアミノ酸配列；
（ｉｉ）ＰＬＮＧＡＶＨＬＹ（配列番号３６４８）のアミノ酸配列に対して少なくとも１、２、または３の修飾、しかし、４以下の修飾、例えば、置換を含むアミノ酸配列；または
（ｉｉｉ）ＰＬＮＧＡＶＨＬＹ（配列番号３６４８）のアミノ酸配列由来の少なくとも３、４、５、６、７、８、もしくは９つの連続したアミノ酸を含み、
任意でその際、（ｉ）、（ｉｉ）及び／または（ｉｉｉ）のアミノ酸配列は配列番号１３８のアミノ酸配列に従って番号付けされた参照配列に対して５８６位の直後に存在する、前記ポリヌクレオチド。
１５０．（ｉ）配列番号３６６０のヌクレオチド配列、もしくはそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列；または
（ｉｉ）配列番号３６６０のヌクレオチド配列の少なくとも１、２、３、４、５、６、または７の修飾、しかし、１０以下の修飾を含むヌクレオチド配列を含む、実施形態１４９に記載のポリヌクレオチド。
１５１．ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドであって、前記ＡＡＶカプシド変異型が
（ｉ）ＩＶＭＮＳＬＫ（配列番号３６５１）のアミノ酸配列；
（ｉｉ）ＩＶＭＮＳＬＫ（配列番号３６５１）のアミノ酸配列に対して少なくとも１、２、または３の修飾、しかし、４以下の修飾、例えば、置換を含むアミノ酸配列；または
（ｉｉｉ）ＩＶＭＮＳＬＫ（配列番号３６５１）のアミノ酸配列由来の少なくとも３、４、５、６、７、８、もしくは９つの連続したアミノ酸を含み、
任意でその際、（ｉ）、（ｉｉ）及び／または（ｉｉｉ）のアミノ酸配列は配列番号１３８のアミノ酸配列に従って番号付けされた参照配列に対して５８８位の直後に存在する、前記ポリヌクレオチド。
１５２．（ｉ）配列番号３６６３のヌクレオチド配列、もしくはそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列；または
（ｉｉ）配列番号３６６３のヌクレオチド配列の少なくとも１、２、３、４、５、６、または７の修飾、しかし、１０以下の修飾を含むヌクレオチド配列を含む、実施形態１５１に記載のポリヌクレオチド。
１５３．ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドであって、前記ＡＡＶカプシド変異型が
（ｉ）ＲＤＳＰＫＧＷ（配列番号３６４９）のアミノ酸配列；
（ｉｉ）ＲＤＳＰＫＧＷ（配列番号３６４９）のアミノ酸配列に対して少なくとも１、２、または３の修飾、しかし、４以下の修飾、例えば、置換を含むアミノ酸配列；または
（ｉｉｉ）ＲＤＳＰＫＧＷ（配列番号３６４９）のアミノ酸配列由来の少なくとも３、４、５、６、７、８、もしくは９つの連続したアミノ酸を含み、
任意でその際、（ｉ）、（ｉｉ）及び／または（ｉｉｉ）のアミノ酸配列は配列番号１３８のアミノ酸配列に従って番号付けされた参照配列に対して５８９位の直後に存在する、前記ポリヌクレオチド。
１５４．（ｉ）配列番号３６６１のヌクレオチド配列、もしくはそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列；または
（ｉｉ）配列番号３６６１のヌクレオチド配列の少なくとも１、２、３、４、５、６、または７の修飾、しかし、１０以下の修飾を含むヌクレオチド配列を含む、実施形態１５３に記載のポリヌクレオチド。
１５５．ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドであって、前記ＡＡＶカプシド変異型が
（ｉ）ＹＳＴＤＶＲＭ（配列番号３６５０）のアミノ酸配列；
（ｉｉ）ＹＳＴＤＶＲＭ（配列番号３６５０）のアミノ酸配列に対して少なくとも１、２、または３の修飾、しかし、４以下の修飾、例えば、置換を含むアミノ酸配列；または
（ｉｉｉ）ＹＳＴＤＶＲＭ（配列番号３６５０）のアミノ酸配列由来の少なくとも３、４、５、６、７、８、もしくは９つの連続したアミノ酸を含み、
任意でその際、（ｉ）、（ｉｉ）及び／または（ｉｉｉ）のアミノ酸配列は配列番号１３８のアミノ酸配列に従って番号付けされた参照配列に対して５８９位の直後に存在する、前記ポリヌクレオチド。
１５６．（ｉ）配列番号３６６２のヌクレオチド配列、もしくはそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列；または
（ｉｉ）配列番号３６６２のヌクレオチド配列の少なくとも１、２、３、４、５、６、または７の修飾、しかし、１０以下の修飾を含むヌクレオチド配列を含む、実施形態１５５に記載のポリヌクレオチド。
１５７．ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドであって、前記ＡＡＶカプシド変異型が
（ｉ）ＲＥＳＰＲＧＬ（配列番号３６５２）のアミノ酸配列；
（ｉｉ）ＲＥＳＰＲＧＬ（配列番号３６５２）のアミノ酸配列に対して少なくとも１、２、または３の修飾、しかし、４以下の修飾、例えば、置換を含むアミノ酸配列；または
（ｉｉｉ）ＲＥＳＰＲＧＬ（配列番号３６５２）のアミノ酸配列由来の少なくとも３、４、５、６、７、８、もしくは９つの連続したアミノ酸を含み、
任意でその際、（ｉ）、（ｉｉ）及び／または（ｉｉｉ）のアミノ酸配列は配列番号１３８のアミノ酸配列に従って番号付けされた参照配列に対して５８９位の直後に存在する、前記ポリヌクレオチド。
１５８．（ｉ）配列番号３６６４のヌクレオチド配列、もしくはそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列；または
（ｉｉ）配列番号３６６４のヌクレオチド配列の少なくとも１、２、３、４、５、６、または７の修飾、しかし、１０以下の修飾を含むヌクレオチド配列を含む、実施形態１５７に記載のポリヌクレオチド。
１５９．前記ＡＡＶカプシド変異型が：
（ｉ）配列番号３６３６～３６４７のいずれか１つのアミノ酸配列、またはそれと少なくとも８０％（例えば、少なくとも約８５、９０、９５、９６、９７、９８、または９９％）の配列同一性があるアミノ酸配列；または
（ｉｉ）配列番号３６３６～３６４７のいずれか１つのアミノ酸配列の少なくとも１、２、または３の修飾、しかし、３０、２０、または１０以下の修飾を有するアミノ酸配列を含む、実施形態１４７～１５８のいずれか１つに記載のポリヌクレオチド。
１６０．配列番号３６２３～３６３５のいずれか１つのヌクレオチド配列、またはそれと少なくとも８０％（例えば、少なくとも約８５、９０、９５、９６、９７、９８、または９９％）の配列同一性があるヌクレオチド配列を含む、実施形態１４７～１５９のいずれか１つに記載のポリヌクレオチド。
１６１．単離されている、例えば、組換えである、実施形態１２５～１６０のいずれか１つに記載のポリヌクレオチド、ペプチド、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型。
１６２．実施形態１～１２４または１４６のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子。
１６３．ペイロードをコードするヌクレオチド配列を含む、実施形態１６２に記載のＡＡＶ粒子。
１６４．前記コードされたペイロードが治療用タンパク質またはその機能的変異型；抗体または抗体断片；酵素；遺伝子編集システムの構成要素；ＲＮＡｉ剤（例えば、ｄｓＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｐｒｅ－ｍｉＲＮＡ、ｐｒｉ－ｍｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｔＲＮＡ、ｌｎｃＲＮＡ、ｐｉＲＮＡ、またはｓｎｏＲＮＡ）；またはそれらの組み合わせを含む、実施形態１６３に記載のＡＡＶ粒子。
１６５．前記治療用タンパク質またはその機能的変異型、例えば組換えタンパク質が、神経障害または神経変性障害、筋肉障害または神経筋障害、または神経腫瘍性障害に関連する（例えば、異常に発現する）、実施形態１６４に記載のＡＡＶ粒子。
１６６．前記治療用タンパク質またはその機能的変異型が、アポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＯＥ）（例えば、ＡｐｏＥ２、ＡｐｏＥ３及び／またはＡｐｏＥ４）；運動ニューロン（ＳＭＮ）１またはＳＭＮ２のヒトでの残存；グルコセレブロシダーゼ（ＧＢＡ１）；芳香族Ｌ－アミノ酸脱炭酸酵素（ＡＡＤＣ）；アスパルトアシラーゼ（ＡＳＰＡ）；トリペプチジルペプチダーゼＩ（ＣＬＮ２）；ベータガラクトシダーゼ（ＧＬＢ１）；Ｎ－スルホグルコサミンスルホヒドロラーゼ（ＳＧＳＨ）；Ｎ－アセチル－アルファ－グルコサミニダーゼ（ＮＡＧＬＵ）；イズロン酸２－スルファターゼ（ＩＤＳ）；細胞内コレステロール輸送体（ＮＰＣ１）；ギガキソニン（ＧＡＮ）；またはそれらの組み合わせから選択される、実施形態１６４または１６５に記載のＡＡＶ粒子。
１６７．前記抗体または抗体結合断片が、
（ｉ）ＣＮＳ関連標的、例えば、神経障害または神経変性障害に関連する抗原、例えば、β－アミロイド、ＡＰＯＥ、タウ、ＳＯＤ１、ＴＤＰ－４３、ハンチンチン（ＨＴＴ）、及び／またはシヌクレイン；
（ｉｉ）筋肉もしくは神経筋に関連の標的、例えば、筋肉障害もしくは神経筋障害に関連する抗原；または
（ｉｉｉ）神経腫瘍関連の標的、例えば、神経腫瘍性障害に関連する抗原、例えば、ＨＥＲ２、またはＥＧＦＲ（例えば、ＥＧＦＲｖＩＩＩ）に結合する、実施形態１６４に記載のＡＡＶ粒子。
１６８．前記酵素が、メガヌクレアーゼ、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ＴＡＬＥＮ、リコンビナーゼ、インテグラーゼ、塩基編集因子、Ｃａｓ９、またはそれらの断片を含む、実施形態１６４に記載のＡＡＶ粒子。
１６９．前記遺伝子編集システムの構成要素がＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓシステムの１以上の構成要素を含む、実施形態１６４に記載のＡＡＶ粒子。
１７０．前記ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓシステムの前記１以上の構成要素が、Ｃａｓ９、例えば、Ｃａｓ９オルソログまたはＣｐｆ１、及び単一ガイドＲＮＡ（ｓｇＲＮＡ）を含み、任意でその際、
（ｉ）前記ｓｇＲＮＡは前記ｃａｓ９酵素の上流（５’）に位置し；または
（ｉｉ）前記ｓｇＲＮＡは前記ｃａｓ９酵素の下流（３’）に位置する、実施形態１６４または１６９に記載のＡＡＶ粒子。
１７１．前記ＲＮＡｉ剤（例えば、ｄｓＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｐｒｅ－ｍｉＲＮＡ、ｐｒｉ－ｍｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｔＲＮＡ、ｌｎｃＲＮＡ、ｐｉＲＮＡ、またはｓｎｏＲＮＡ）が、ＣＮＳ関連の遺伝子、ｍＲＮＡ、及び／またはタンパク質の発現を調節する、例えば、阻害する、実施形態１６４に記載のＡＡＶ粒子。
１７２．前記ＣＮＳ関連の遺伝子が、ＳＯＤ１、ＭＡＰＴ、ＡＰＯＥ、ＨＴＴ、Ｃ９ＯＲＦ７２、ＴＤＰ－４３、ＡＰＰ、ＢＡＣＥ、ＳＮＣＡ、ＡＴＸＮ１、ＡＴＸＮ３、ＡＴＸＮ７、ＳＣＮ１Ａ－ＳＣＮ５Ａ、ＳＣＮ８Ａ－ＳＣＮ１１Ａ、またはそれらの組み合わせから選択される、実施形態１７１に記載のＡＡＶ粒子。
１７３．前記ペイロードをコードする前記核酸配列に操作可能に連結されたプロモーターを含むウイルスゲノムを含む、実施形態１６２～１７２のいずれか１つに記載のＡＡＶ粒子。
１７４．前記プロモーターが、ヒト伸長因子１α－サブユニット（ＥＦ１α）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）前初期エンハンサー及び／またはプロモーター、ニワトリβアクチン（ＣＢＡ）及びその誘導体ＣＡＧ、βグルクロニダーゼ（ＧＵＳＢ）、またはユビキチンＣ（ＵＢＣ）、ニューロン特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、血小板由来増殖因子Ｂ鎖（ＰＤＧＦ－β）、細胞間接着分子２（ＩＣＡＭ－２）、シナプシン（Ｓｙｎ）、メチルＣｐＧ結合タンパク質２（ＭｅＣＰ２）、Ｃａ２＋／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩＩ（ＣａＭＫＩＩ）、代謝型グルタミン酸受容体２（ｍＧｌｕＲ２）、ニューロフィラメント軽鎖（ＮＦＬ）または重鎖（ＮＦＨ）、β－グロビンミニ遺伝子ｎβ２、プレプロエンケファリン（ＰＰＥ）、エンケファリン（Ｅｎｋ）及び興奮性アミノ酸輸送体２（ＥＡＡＴ２）、グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）、心血管プロモーター（例えば、αＭＨＣ、ｃＴｎＴ、及びＣＭＶ－ＭＬＣ２ｋ）、肝臓プロモーター（例えば、ｈＡＡＴ、ＴＢＧ）、骨格筋プロモーター（例えば、デスミン、ＭＣＫ、Ｃ５１２）、またはそれらの断片、例えば、切詰め型、または機能的変異型から選択される、実施形態１７３に記載のＡＡＶ粒子。
１７５．前記ウイルスゲノムがさらに、ポリＡシグナル配列を含む、実施形態１７３または１７４のいずれか１つに記載のＡＡＶ粒子。
１７６．前記ウイルスゲノムがさらに、逆方向末端反復（ＩＴＲ）配列を含む、実施形態１７３～１７５のいずれか１つに記載のＡＡＶ粒子。
１７７．前記ウイルスゲノムが、前記コードされたペイロードに対して５’に位置するＩＴＲ配列を含む、実施形態１７３～１７６のいずれか１つに記載のＡＡＶ粒子。
１７８．前記ウイルスゲノムが、前記コードされたペイロードに対して３’に位置するＩＴＲ配列を含む、実施形態１７３～１７７のいずれか１つに記載のＡＡＶ粒子。
１７９．前記ウイルスゲノムが、前記コードされたペイロードに対して５’に位置するＩＴＲ配列及び前記コードされたペイロードに対して３’に位置するＩＴＲ配列を含む、実施形態１７３～１７８のいずれか１つに記載のＡＡＶ粒子。
１８０．前記ウイルスゲノムがさらに、エンハンサー、コザック配列、イントロン領域、及び／またはエクソン領域を含む、実施形態１７３～１７９のいずれか１つに記載のＡＡＶ粒子。
１８１．前記ウイルスゲノムがさらに、ｍｉＲ結合部位を含む、例えば、対応するｍｉＲＮＡが発現している細胞または組織にて前記ウイルスゲノムによってコードされる前記ペイロードの発現を調節する、例えば、減らすｍｉＲ結合部位を含む、実施形態１７３～１８０のいずれか１つに記載のＡＡＶ粒子。
１８２．前記ウイルスゲノムがｍｉＲ結合部位の少なくとも１～５コピー、例えば、少なくとも１、２、３、４、または５コピーを含む、実施形態１７３～１８１のいずれか１つに記載のＡＡＶ粒子。
１８３．前記ウイルスゲノムがｍｉＲ結合部位の少なくとも３つのコピーを含み、任意でその際、３つのコピーすべてが同じｍｉＲ結合部位を含む、または少なくとも１つ、２つ、またはすべてのコピーが異なるｍｉＲ結合部位を含む、実施形態１７３～１８２のいずれか１つに記載のＡＡＶ粒子。
１８４．前記ウイルスゲノムがｍｉＲ結合部位の少なくとも４つのコピーを含み、任意でその際、４つのコピーすべてが同じｍｉＲ結合部位を含む、または少なくとも１つ、２つ、３つまたはすべてのコピーが異なるｍｉＲ結合部位を含む、実施形態１７３～１８２のいずれか１つに記載のＡＡＶ粒子。
１８５．前記ｍｉＲ結合部位が、ｍｉＲ１２２結合部位、ｍｉＲ１８３結合部位、ｍｉＲ－１４２－３ｐ、またはそれらの組み合わせを含み、任意でその際：
（ｉ）前記ｍｉＲ１２２結合部位が、配列番号３６７２のヌクレオチド配列、もしくはそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列；または配列番号３６７２の少なくとも１、２、３、４、５、６、または７の修飾、しかし、１０以下の修飾を有するヌクレオチド配列を含む；
（ｉｉ）前記ｍｉＲ１８３結合部位が、配列番号３６７５のヌクレオチド配列、もしくはそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列；または配列番号３６７５の少なくとも１、２、３、４、５、６、または７の修飾、しかし、１０以下の修飾を有するヌクレオチド配列を含む；及び／または
（ｉｉｉ）前記ｍｉＲ－１４２－３ｐ結合部位が、配列番号３６７４のヌクレオチド配列、もしくはそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列；または配列番号３６７４の少なくとも１、２、３、４、５、６、または７の修飾、しかし、１０以下の修飾を有するヌクレオチド配列を含む、実施形態１８１～１８４のいずれか１つに記載のＡＡＶ粒子。
１８６．前記ウイルスゲノムが一本鎖である、実施形態１７３～１８５のいずれか１つに記載のＡＡＶ粒子。
１８７．前記ウイルスゲノムがさらに、Ｒｅｐタンパク質、例えば、非構造タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含み、前記Ｒｅｐタンパク質がＲｅｐ７８タンパク質、Ｒｅｐ６８、Ｒｅｐ５２タンパク質、及び／またはＲｅｐ４０タンパク質を含む、実施形態１７３～１８６のいずれか１つに記載のＡＡＶ粒子。
１８８．前記Ｒｅｐ７８タンパク質、前記Ｒｅｐ６８タンパク質、前記Ｒｅｐ５２タンパク質、及び／または前記Ｒｅｐ４０タンパク質が、少なくとも１つのＲｅｐ遺伝子によってコードされる、実施形態１８７に記載のＡＡＶ粒子。
１８９．前記ウイルスゲノムがさらに、実施形態１～１２４または１４６のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシド変異型をコードする核酸配列を含む、実施形態１７３～１８８のいずれか１つに記載のＡＡＶ粒子。
１９０．単離されている、例えば、組換えである、実施形態１６２～１８９のいずれか１つに記載のＡＡＶ粒子。
１９１．配列番号１～１７２４のいずれかの親アミノ酸配列を含むポリペプチドであって、それに挿入された１以上の標的指向化ペプチド挿入断片を有し、前記標的指向化ペプチド挿入断片が配列番号１７２５～３６２２の標的指向化ペプチドのいずれかから選択される２～９のアミノ酸の連続したアミノ酸配列領域を個別に含む、前記ポリペプチド。
１９２．前記ポリペプチドが第１の標的指向化ペプチド挿入断片を有し、前記第１の標的指向化ペプチド挿入断片が、配列番号１７２５～３６２２の標的指向化ペプチドのいずれかから選択される少なくとも５つのアミノ酸の連続したアミノ酸領域を有する、実施形態１９１に記載のポリペプチド。
１９３．ＶＰ１、ＶＰ２、及びＶＰ３タンパク質を含むＡＡＶカプシドであって、前記ＶＰ１、ＶＰ２、及びＶＰ３タンパク質のそれぞれが、実施形態１９１または１９２のもののうちのいずれかのポリペプチドを含む、前記ＡＡＶカプシド。
１９４．前記親アミノ酸配列が配列番号１３８である、実施形態１９１に記載のポリペプチド。
１９５．前記親アミノ酸配列が置換、Ｋ４４９Ｒを有する、実施形態１９４に記載のポリペプチド。
１９６．前記第１の標的指向化ペプチド挿入断片が、前記親アミノ酸配列のアミノ酸５８６の直後に挿入されるアミノ酸配列ＰＬＮＧＡＶＨＬＹ（配列番号３６４８）を含む、実施形態１９４または１９５に記載のポリペプチド。
１９７．前記親アミノ酸配列の５８７位～５８８位にてアミノ酸「ＡＱ」の欠失をさらに含む、実施形態１９６に記載のポリペプチド。
１９８．前記第１の標的指向化ペプチド挿入断片が、前記親アミノ酸配列のアミノ酸５８６の直後に挿入されるアミノ酸配列ＧＧＴＬＡＶＶＳＬ（配列番号３６５４）を含む、実施形態１９４または１９５に記載のポリペプチド。
１９９．前記親アミノ酸配列の５８７位～５８８位にてアミノ酸「ＡＱ」の欠失をさらに含む、実施形態１９８に記載のポリペプチド。
２００．前記第１の標的指向化ペプチド挿入断片が、前記親アミノ酸配列のアミノ酸５８９の直後に挿入されるＲＤＳＰＫＧＷ（配列番号３６４９）、ＹＳＴＤＶＲＭ（配列番号３６５０）、ＲＥＳＰＲＧＬ（配列番号３６５２）、ＳＦＮＤＴＲＡ（配列番号３６５３）、ＹＧＬＰＫＧＰ（配列番号３６５５）またはＳＴＧＴＬＲＬ（配列番号３６５６）から選択される７アミノ酸配列を含む、実施形態１９４または１９５に記載のポリペプチド。
２０１．前記第１の標的指向化ペプチド挿入断片が、前記親アミノ酸配列のアミノ酸５８８の直後に挿入される７アミノ酸配列ＩＶＭＮＳＬＫ（配列番号３６５１）を含む、実施形態１９４または１９５に記載のポリペプチド。
２０２．前記親アミノ酸配列が配列番号５である、実施形態１９１に記載のポリペプチド。
２０３．前記親アミノ酸配列が置換、Ｋ４４９Ｒを有する、実施形態２０２に記載のポリペプチド。
２０４．ＶＰ１、ＶＰ２、及びＶＰ３タンパク質を含むＡＡＶカプシドであって、前記ＶＰ１、ＶＰ２、及びＶＰ３タンパク質のそれぞれが、実施形態１９４～２０３のもののうちのいずれかのポリペプチドを含む、前記ＡＡＶカプシド。
２０５．実施形態１９１～２０４のいずれかに記載のポリペプチドまたはカプシドタンパク質をコードするポリヌクレオチド。
２０６．ＤＮＡであり、前記ＤＮＡの配列はコドンが最適化されている、実施形態２０５に記載のポリヌクレオチド。
２０７．実施形態１９３または２０５のいずれかに記載のカプシドと、治療用ペイロードをコードするベクターゲノムとを含むＡＡＶ粒子。
２０８．治療用ペイロードが目的の遺伝子である、実施形態２０７に記載のＡＡＶ粒子。
２０９．前記治療用ペイロードが治療用ＲＮＡをコードする、実施形態２０８に記載のＡＡＶ粒子。
２１０．配列番号３６３６～３６４７のいずれかから成る群から選択されるＡＡＶのＶＰ１カプシド。
２１１．実施形態２１０に記載のＡＡＶのＶＰ１カプシドタンパク質のいずれかをコードするポリヌクレオチド。
２１２．実施形態１～１２４または１４６のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチド、実施形態１２６～１２８、１４７～１６１、２０５～２０６、または２１１のいずれか１つに記載のポリヌクレオチド、実施形態１２９～１４５または１６１のいずれか１つに記載のペプチド、例えば、標的指向化ペプチドをコードするポリヌクレオチド、あるいは実施形態１９１～１９２または１９４～２０３のいずれか１つに記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含むベクター。
２１３．実施形態１～１２４または１４６のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシド変異型、実施形態１２６～１２８、１４７～１６１、２０５～２０６，または２１１のいずれか１つに記載のポリヌクレオチド、実施形態１２９～１４５または１６１のいずれか１つに記載のペプチド、実施形態１９１～１９２または１９４～２０３のいずれか１つに記載のポリペプチド、実施形態１６２～１９０または２０７～２０９のいずれか１つに記載のＡＡＶ粒子、あるいは実施形態２１２に記載のベクターを含む細胞、例えば、宿主細胞。
２１４．前記細胞が哺乳類細胞または昆虫細胞である、実施形態２１３に記載の細胞。
２１５．前記細胞が脳領域または脊髄領域の細胞であり、任意で、前頭皮質、感覚皮質、運動皮質、尾状核、歯状核、小脳皮質、大脳皮質、脳幹、海馬、視床、被殻、頸部脊髄領域、胸部脊髄領域、及び／または腰部脊髄領域の細胞である、実施形態２１３または２１４に記載の細胞。
２１６．前記細胞が、ニューロン、感覚ニューロン、運動ニューロン、星状細胞、または筋肉細胞（例えば、心臓、横隔膜、または大腿四頭筋の細胞）である、実施形態２１３または２１４に記載の細胞。
２１７．ＡＡＶ粒子を作製する方法であって，
（ｉ）ウイルスゲノムを含む宿主細胞を提供することと、
（ｉｉ）実施形態１～１２４もしくは１４６のいずれか１つに記載のＡＡＶカプシド変異型、または実施形態１２５～１２８もしくは１４７～１６１のいずれか１つに記載のポリヌクレオチドによってコードされるＡＡＶカプシド変異型に前記ウイルスゲノムを封入するのに好適な条件下で宿主細胞をインキュベートすることとを含み、
それによってＡＡＶ粒子を作製する、前記方法。
２１８．工程（ｉ）の前に、前記ウイルスゲノムを含む第１の核酸分子を前記宿主細胞に導入することをさらに含む、実施形態２１７に記載の方法。
２１９．前記宿主細胞が前記カプシド変異型をコードする第２の核酸を含む、実施形態２１７または２１８に記載の方法。
２２０．前記第２の核酸分子が、前記第１の核酸分子の前に、と同時に、または後に前記宿主細胞に導入される、実施形態２１７～２１９のいずれか１つに記載の方法。
２２１．医薬組成物であって、実施形態１６２～１９０のいずれか１つに記載のＡＡＶ粒子、実施形態１～１２４もしくは１４６のいずれか１つに記載のカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子、実施形態１２９～１４５もしくは１６１のいずれか１つに記載のペプチドを含むＡＡＶ粒子、または実施形態１９１～１９２もしくは１９４～２０３のいずれか１つに記載のポリペプチドを含むＡＡＶ粒子と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
２２２．細胞または組織（例えば、ＣＮＳ細胞、ＣＮＳ組織、筋肉細胞，または筋肉組織）にペイロードを送達する方法であって、実施形態２２１に記載の医薬組成物、実施形態１６２～１９０のいずれか１つに記載のＡＡＶ粒子、実施形態１～１２４もしくは１４６のいずれか１つに記載のカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子、実施形態１２９～１４５もしくは１６１のいずれか１つに記載のペプチドを含むＡＡＶ粒子、または実施形態１９１～１９２もしくは１９４～２０３のいずれか１つに記載のポリペプチドを含むＡＡＶ粒子の有効量を投与することを含む、前記方法。
２２３．前記細胞が脳領域または脊髄領域の細胞であり、任意で、前頭皮質、感覚皮質、運動皮質、尾状核、歯状核、小脳皮質、大脳皮質、脳幹、海馬、視床、被殻、頸部脊髄領域、胸部脊髄領域、及び／または腰部脊髄領域の細胞である、実施形態２２２に記載の方法。
２２４．前記細胞が、ニューロン、感覚ニューロン、運動ニューロン、星状細胞、または筋肉細胞（例えば、心臓、横隔膜、または大腿四頭筋の細胞）である、実施形態２２２または２２３に記載の方法。
２２５．前記細胞または組織が対象内にある、実施形態２２２～２２４のいずれか１つに記載の方法。
２２６．前記対象が、神経障害、例えば、神経変性障害を有する、有すると診断されている、または有するリスクがある、実施形態２２５に記載の方法。
２２７．前記対象が、筋肉障害、例えば、神経筋障害を有する、有すると診断されている、または有するリスクがある、実施形態２２５に記載の方法。
２２８．前記対象が、神経腫瘍性障害を有する、有すると診断されている、または有するリスクがある、実施形態２２５に記載の方法。
２２９．神経障害、例えば、神経変性障害を有するまたは有すると診断されている対象を治療する方法であって、実施形態２２１に記載の医薬組成物、実施形態１６２～１９０のいずれか１つに記載のＡＡＶ粒子、実施形態１～１２４もしくは１４６のいずれか１つに記載のカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子、実施形態１２９～１４５もしくは１６１のいずれか１つに記載のペプチドを含むＡＡＶ粒子、または実施形態１９１～１９２もしくは１９４～２０３のいずれか１つに記載のポリペプチドを含むＡＡＶ粒子の有効量を前記対象に投与することを含む、前記方法。
２３０．筋肉障害または神経筋障害を有するまたは有すると診断されている対象を治療する方法であって、実施形態２２１に記載の医薬組成物、実施形態１６２～１９０のいずれか１つに記載のＡＡＶ粒子、実施形態１～１２４もしくは１４６のいずれか１つに記載のカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子、実施形態１２９～１４５もしくは１６１のいずれか１つに記載のペプチドを含むＡＡＶ粒子、または実施形態１９１～１９２もしくは１９４～２０３のいずれか１つに記載のポリペプチドを含むＡＡＶ粒子の有効量を前記対象に投与することを含む、前記方法。
２３１．神経腫瘍性障害を有するまたは有すると診断された対象を治療する方法であって、実施形態２２１に記載の医薬組成物、実施形態１６２～１９０のいずれか１つに記載のＡＡＶ粒子、実施形態１～１２４もしくは１４６のいずれか１つに記載のカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子、実施形態１２９～１４５もしくは１６１のいずれか１つに記載のペプチドを含むＡＡＶ粒子、または実施形態１９１～１９２もしくは１９４～２０３のいずれか１つに記載のポリペプチドを含むＡＡＶ粒子の有効量を前記対象に投与することを含む、前記方法。
２３２．治療することが前記対象における前記疾患または障害の進行の防止を含む、実施形態２２９～２３１のいずれか１つに記載の方法。
２３３．前記対象がヒトである、実施形態２２５～２３２に記載の方法。
２３４．前記ＡＡＶ粒子が、筋肉内に、静脈内に、脳内に、髄腔内に、脳室内に、実質内投与を介して、または大槽内注射（ＩＣＭ）を介して前記対象に投与される、実施形態２２５～２３３のいずれか１つに記載の方法。
２３５．前記ＡＡＶ粒子が、集束超音波（ＦＵＳ）、例えば、マイクロバブルの静脈内投与と併せた集束超音波（ＦＵＳ－ＭＢ）、または静脈内投与と併せたＭＲＩ誘導ＦＵＳを介して前記対象に投与される、実施形態２２５～２３３のいずれか１つに記載の方法。
２３６．前記ＡＡＶ粒子が前記対象に静脈内で投与される、実施形態２２５～２３５のいずれか１つに記載の方法。
２３７．前記ＡＡＶ粒子の投与が、遺伝子、ｍＲＮＡ、タンパク質、またはそれらの組み合わせの存在、レベル、及び／または活性の低下をもたらす、実施形態２２２～２３６のいずれか１つに記載の方法。
２３８．前記ＡＡＶ粒子の投与が、遺伝子、ｍＲＮＡ、タンパク質、またはそれらの組み合わせの存在、レベル、及び／または活性の上昇をもたらす、実施形態２２２～１４８のいずれか１つに記載の方法。
２３９．細胞または組織にペイロードを送達する方法で使用するための、実施形態２２１に記載の医薬組成物、実施形態１６２～１９０のいずれか１つに記載のＡＡＶ粒子、実施形態１～１２４もしくは１４６のいずれか１つに記載のカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子、実施形態１２９～１４５もしくは１６１のいずれか１つに記載のポリペプチドを含むＡＡＶ粒子、または実施形態１９１～１９２もしくは１９４～２０３のいずれか１つに記載のポリペプチドを含むＡＡＶ粒子。
２４０．神経障害、神経変性障害、筋肉障害、神経筋障害または神経腫瘍性障害を治療する方法で使用するための実施形態２２１に記載の医薬組成物、実施形態１６２～１９０のいずれか１つに記載のＡＡＶ粒子、実施形態１～１２４もしくは１９６のいずれか１つに記載のカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子、実施形態１２９～１４５もしくは１６１のいずれか１つに記載のポリペプチドを含むＡＡＶ粒子、または実施形態１９１～１９２もしくは１９４～２０３のいずれか１つに記載のポリペプチドを含むＡＡＶ粒子。
２４１．薬物の製造で使用するための実施形態２２１に記載の医薬組成物、実施形態１６２～１９０のいずれか１つに記載のＡＡＶ粒子、実施形態１～１２４もしくは１４６のいずれか１つに記載のカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子、実施形態１２９～１４５もしくは１６１のいずれか１つに記載のペプチドを含むＡＡＶ粒子、または実施形態１９１～１９２もしくは１９４～２０３のいずれか１つに記載のポリペプチドを含むＡＡＶ粒子。
２４２．神経障害、神経変性障害、筋肉障害、神経筋障害または神経腫瘍性障害を治療するための薬物の製造における実施形態２２１に記載の医薬組成物、実施形態１６２～１９０のいずれか１つに記載のＡＡＶ粒子、実施形態１～１２４もしくは１４６のいずれか１つに記載のカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子、実施形態１２９～１４５もしくは１６１のいずれか１つに記載のペプチドを含むＡＡＶ粒子、または実施形態１９１～１９２もしくは１９４～２０３のいずれか１つに記載のポリペプチドを含むＡＡＶ粒子の使用。
上述した及び他の目的、特徴、及び利点は、付属の図面において図示されるように、本開示の特定の実施形態の以下の説明から明らかになる。図面は、必ずしも原寸に比例するとは限らず、代わりに、本開示の種々の実施形態の原理を示すことに重点が置かれている。
非ヒト霊長類（ＮＨＰ）のＴＲＡＣＥＲ ＡＡＶカプシドライブラリーの同定及び設計の図を示す。 非ヒト霊長類（ＮＨＰ）のＴＲＡＣＥＲ ＡＡＶカプシドライブラリーの同定及び設計の図を示す。 ＴＲＡＣＥＲ ＡＡＶカプシドライブラリーの直交進化の図を示す。 非ヒト霊長類における次世代シーケンシングによるハイスループットスクリーニングの図を示す。 例示的なＴＲＡＣＥＲ ＡＡＶライブラリー設計（配列番号３６９６～３６９９）の図を示す。 代替のＴＲＡＣＥＲ骨格構築物の図を示す。 ｑＲＴ－ＰＣＲを使用したＮＨＰ組織におけるＡＡＶ粒子の形質導入のｍＲＮＡの定量を示す。 ｑＲＴ－ＰＣＲを使用したＮＨＰ組織におけるＡＡＶ粒子の形質導入のｍＲＮＡの定量を示す。 ｑＲＴ－ＰＣＲを使用したＮＨＰ組織におけるＡＡＶ粒子の形質導入のｍＲＮＡの定量を示す。 ｄｄＰＣＲを使用したＮＨＰ組織におけるＡＡＶ粒子の形質導入のｍＲＮＡの定量を示す。 ＮＨＰの脊髄及び後根神経節におけるＡＡＶ粒子の形質導入のｍＲＮＡの定量を示す。 ＮＨＰ組織におけるウイルスゲノムの定量を示す。 ＮＨＰ組織におけるウイルスゲノムの定量を示す。 ＮＨＰ組織におけるウイルスゲノムの定量を示す。 ＮＨＰ組織におけるウイルスゲノムの定量を示す。 ＴＢＰ転写物に対する倍率としてＡＡＶ粒子の形質導入後の末梢組織におけるペイロード－ＨＡの定量を示す。 ＡＡＶ９に対する倍率としてＡＡＶ粒子の形質導入後の末梢組織におけるペイロード－ＨＡの定量を示す。 脳での導入遺伝子のｍＲＮＡ発現（ＲＴ－ｄｄＰＣＲ）をＴＢＰ（ハウスキーピング遺伝子）に対する倍率として示す。 脳での導入遺伝子のｍＲＮＡ発現（ＲＴ－ｄｄＰＣＲ）をＴＢＰ（ハウスキーピング遺伝子）に対する倍率として示す。 細胞あたりのベクターゲノムとしての脳のウイルスＤＮＡの生体内分布（ｄｄＰＣＲ）を示す。 細胞あたりのベクターゲノムとしての脳のウイルスＤＮＡの生体内分布（ｄｄＰＣＲ）を示す。 ＡＡＶ９に対する倍率として脳での導入遺伝子のｍＲＮＡ発現（ＲＴ－ｄｄＰＣＲ）を示す。 ＡＡＶ９に対する倍率として脳での導入遺伝子のｍＲＮＡ発現（ＲＴ－ｄｄＰＣＲ）を示す。 ＡＡＶ９に対する倍率として脳のウイルスＤＮＡの生体内分布（ｄｄＰＣＲ）を示す。 ＡＡＶ９に対する倍率として脳のウイルスＤＮＡの生体内分布（ｄｄＰＣＲ）を示す。 ＴＡＴＡボックス結合タンパク質に対する倍率として脊髄の導入遺伝子のｍＲＮＡ発現を示す。 ＴＡＴＡボックス結合タンパク質に対する倍率としてＤＲＧの導入遺伝子のｍＲＮＡ発現を示す。 細胞あたりのベクターゲノムとして脊髄のウイルスゲノムの生体内分布を示す。 細胞あたりのベクターゲノムとしてＤＲＧのウイルスゲノムの生体内分布を示す。 ＡＡＶ９に対する倍率として脊髄のｍＲＮＡ発現を示す。 ＡＡＶ９に対する倍率としてＤＲＧのｍＲＮＡ発現を示す。 ＡＡＶ９に対する倍率として脊髄のウイルスゲノムの生体内分布を示す。 ＡＡＶ９に対する倍率としてＤＲＧのウイルスゲノムの生体内分布を示す。 歯状核の免疫組織化学分析によって決定されたＴＴＤ－００１及びＡＡＶ９の脳への形質導入プロファイルの画像を示す。 小脳皮質の免疫組織化学分析によって決定されたＴＴＤ－００１及びＡＡＶ９の脳への形質導入プロファイルの画像を示す。 皮質（図１９Ｃ）の免疫組織化学分析によって決定されたＴＴＤ－００１及びＡＡＶ９の脳への形質導入プロファイルの画像を示す。 脳幹、海馬、視床及び被殻の免疫組織化学分析によって決定されたＴＴＤ－００１及びＡＡＶ９の脳への形質導入プロファイルの画像を示す。 後根神経節の免疫組織化学分析によって決定されたＴＴＤ－００１及びＡＡＶ９の脳への形質導入プロファイルの画像を示す。 ＡＡＶ９と比較した、カプシド変異型ＴＴＤ－００４に特徴的であるＤＲＧでの標的解除の免疫組織化学画像を示す。 ＡＡＶ９と比較した、カプシド変異型ＴＴＤ－００４に特徴的であるＤＲＧでの標的解除の免疫組織化学画像を示す。 細胞あたりのベクターゲノムとして定量した末梢組織におけるウイルスゲノムの生体内分布を示す。 細胞あたりのベクターゲノムとして定量した末梢組織におけるウイルスゲノムの生体内分布を示す。 ＴＴＤ－００１カプシド変異型、ＴＴＤ－００４カプシド変異型、または野生型ＡＡＶ９対照カプシドポリペプチドを含むＡＡＶ粒子の静脈内投与後１４日目のメスＮＨＰの心臓の免疫組織化学画像を示す。心筋の一連の全体像を示す。Ａ～Ｃの各一連の画像については、左上のパネルはＴＴＤ－００１カプシド変異型を含むＡＡＶ粒子の投与後の染色を示し、右上のパネルはＴＴＤ－００４カプシド変異型を含むＡＡＶ粒子の投与後の染色を示し、下のパネルは野生型ＡＡＶ９対照カプシド変異型を含むＡＡＶ粒子の投与後の染色を示す。 ＴＴＤ－００１カプシド変異型、ＴＴＤ－００４カプシド変異型、または野生型ＡＡＶ９対照カプシドポリペプチドを含むＡＡＶ粒子の静脈内投与後１４日目のメスＮＨＰの心臓の免疫組織化学画像を示す。心臓の左心室の一連の画像を示す。Ａ～Ｃの各一連の画像については、左上のパネルはＴＴＤ－００１カプシド変異型を含むＡＡＶ粒子の投与後の染色を示し、右上のパネルはＴＴＤ－００４カプシド変異型を含むＡＡＶ粒子の投与後の染色を示し、下のパネルは野生型ＡＡＶ９対照カプシド変異型を含むＡＡＶ粒子の投与後の染色を示す。 ＴＴＤ－００１カプシド変異型、ＴＴＤ－００４カプシド変異型、または野生型ＡＡＶ９対照カプシドポリペプチドを含むＡＡＶ粒子の静脈内投与後１４日目のメスＮＨＰの心臓の免疫組織化学画像を示す。心臓の右心室の一連の画像を示す。Ａ～Ｃの各一連の画像については、左上のパネルはＴＴＤ－００１カプシド変異型を含むＡＡＶ粒子の投与後の染色を示し、右上のパネルはＴＴＤ－００４カプシド変異型を含むＡＡＶ粒子の投与後の染色を示し、下のパネルは野生型ＡＡＶ９対照カプシド変異型を含むＡＡＶ粒子の投与後の染色を示す。
本開示の１以上の実施形態の詳細は添付の以下の説明において述べられている。本明細書に記載されている物質及び方法と同様もしくは同等の任意の物質及び方法を本開示の実践または試験において使用することができるが、好ましい物質及び方法はこれから説明される。本開示の他の特徴、目的、及び利点は説明から明らかになる。説明では、文脈が別途明確に指示しない限り、単数形態は複数形態も含む。他に定義されない限り、本明細書にて使用される技術用語及び科学用語はすべて、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。矛盾する場合は、現在の説明が優先されることになる。特定の用語は定義のセクションにて及び全体を通して定義されている。
本明細書に記載されているのは、とりわけ、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、例えば、本明細書に記載されているＡＡＶカプシド変異型を含む組成物、ならびにそれを作製する方法及び使用する方法である。一般に、ＡＡＶカプシド変異型は、細胞または組織、例えば、ＣＮＳ組織、ＣＮＳ細胞、筋肉細胞、または筋肉組織へのペイロードの送達のために前記細胞または組織に対する指向性を増強している。
以下の本明細書の実施例で実証されているように、本明細書に記載されている特定のＡＡＶカプシド変異型は、野生型ＡＡＶ９を超える、（ｉ）静脈内投与後の血液脳関門を通る浸透度の上昇、（ｉｉ）複数の脳領域、例えば、前頭皮質、感覚皮質、運動皮質、被殻、視床、小脳皮質、歯状核、尾状核、及び／または海馬の全体にわたるさらに広い分布、及び／または（ｉｉｉ）複数の脳領域におけるペイロード発現の上昇を含む複数の利点を示す。理論に束縛されることを望まないで、これらの利点は、部分的には、脳血管系を介したＡＡＶカプシド変異型の拡散によるものであってもよいと考えられている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドは、例えば、前頭皮質、感覚皮質、運動皮質、被殻、視床、小脳皮質、歯状核、尾状核、及び／または海馬を含む脳の複数の領域へのペイロードの送達を増強する。
本開示によれば、標的組織（例えば、ＣＮＳ）に対する指向性が増強されたＡＡＶ粒子、ならびにそれらの標的指向化、調製、製剤化及び使用のための関連プロセスが提供される。ペプチド、例えば、標的指向化ペプチド、及びペプチド、例えば、標的指向化ペプチドをコードする核酸配列も提供される。これらのペプチド、例えば、標的指向化ペプチドをＡＡＶカプシドタンパク質配列に挿入して、生体内、生体外または試験管内で特定の細胞型、組織、臓器または生物に対する指向性を変更してもよい。
細胞または組織、例えばＣＮＳ細胞またはＣＮＳ組織に対する指向性が増強されたＡＡＶカプシドを作り出すために、いくつかのアプローチが以前に使用されてきた。アプローチの１つは感染性ＡＡＶのＤＮＡの指数関数的複製を誘発するために、アデノウイルスによる培養細胞（その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれるＧｒｉｍｍ ｅｔ ａｌ．，２００８）または原位置での動物組織（その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれるＬｉｓｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４）の同時感染を使用した。別のアプローチには、細胞特異的ＣＲＥトランスジェニックマウス（その内容は参照によって全体として本明細書に組み込まれるＤｅｖｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１６）を使用して、星状細胞で特異的にウイルスＤＮＡ組換えを可能にし、続いてＣＲＥ組換えカプシド変異型を回収することが関与した。双方のアプローチの成功は限定的だった。
Ｄｅｖｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．（２０１６）によって使用されたトランスジェニックＣＲＥシステムは、他の動物種では取り扱いが制限されており、マウス組織で定向進化によって選択されたＡＡＶ変異型は大型動物では同様の特性を示さない。１）関心のある多くの組織（例えば、ＣＮＳ）はアデノウイルスの同時感染には利用しにくい、２）特定のアデノウイルス指向性自体がライブラリーの分布にバイアスをかける、及び３）大型動物は通常、定義された細胞型でＣＲＥリコンビナーゼを発現させるための遺伝子組換えまたは遺伝子操作に適していないので、以前に説明した形質導入特異的アプローチは大型動物の研究には適していない。
これらの制限に対処するために、非トランスジェニック動物における細胞型特異的バイオパニングのための広く適用可能な機能的ＡＡＶカプシドライブラリーのスクリーニングプラットフォームが開発され、添付の実施例に記載されている。ＴＲＡＣＥＲ（ＲＮＡの細胞型特異的な発現によるＡＡＶの指向性再指示（Ｔｒｏｐｉｓｍ Ｒｅｄｉｒｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ＡＡＶ ｂｙ Ｃｅｌｌ ｔｙｐｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＲＮＡ））プラットフォームシステムでは、カプシド遺伝子は細胞型特異的プロモーターの制御下に置かれ、ヘルパーウイルスの同時感染の非存在下でカプシドｍＲＮＡの発現を駆動する。理論に束縛されることを望まないで、このＲＮＡ主導の選別は、特定の細胞型に形質導入するカプシド変異型に有利な選択圧を増加させると考えられている。ＴＲＡＣＥＲプラットフォームは、トランスジェニック動物またはヘルパーウイルスの同時感染を必要とせずにＡＡＶカプシドライブラリーの生成を可能にし、それによって形質導入細胞で発現されたカプシドｍＲＮＡの特異的な回収及びサブクローニングを達成する。理論に束縛されることを望まないで、ｍＲＮＡ転写は完全な形質導入の特徴であるので、本明細書で開示されている方法は、完全に感染性のＡＡＶカプシド突然変異型の同定を可能にし、そのさらに高い厳密性に加えて、この方法は、シナプシン－１プロモーター（ニューロン）、ＧＦＡＰプロモーター（星状細胞）、ＴＢＧプロモーター（肝臓）、ＣＡＭＫプロモーター（骨格筋）、ＭＹＨ６プロモーター（心筋細胞）のような、しかし、これらに限定されない任意の細胞特異的プロモーターの制御下でＣＡＰ ｍＲＮＡを発現するように設計されたライブラリーを使用して特定の細胞型に対する高い指向性を持つカプシドを特定するのを可能にすると考えられている。本明細書に記載されているのは、例えば、ＣＮＳ細胞、ＣＮＳ組織、筋肉細胞、または筋肉組織に対する指向性を増強することを示す、ＴＲＡＣＥＲ法を使用して生成された新規ＡＡＶカプシド変異型である。
本開示のＡＡＶ粒子及びペイロードは、１以上の標的の細胞、組織、臓器、または生物に送達されてもよい。いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子は、標的の細胞型、組織または臓器に対する増強された指向性を示す。非限定的な例として、ＡＡＶ粒子は、中枢神経系または末梢神経系（それぞれＣＮＳ及びＰＮＳ）の細胞及び組織、または筋肉の細胞及び組織に対する増強された指向性を有してもよい。本開示のＡＡＶ粒子は、加えて、または代わりに、望ましくない標的の細胞型、組織または臓器に対する低下した指向性を有してもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶは、Ｐａｒｖｏｖｉｒｉｄａｅ科の小さな非エンベロープ二十面体カプシドウイルスを含み、一本鎖ＤＮＡウイルスゲノムを特徴とする。Ｐａｒｖｏｖｉｒｉｄａｅ科のウイルスは、脊椎動物に感染するＰａｒｖｏｖｉｒｉｎａｅと無脊椎動物に感染するＤｅｎｓｏｖｉｒｉｎａｅの２つのサブファミリーから成る。Ｐａｒｖｏｖｉｒｉｄａｅ科は、ヒト、霊長類、ウシ、イヌ、ウマ、及びヒツジの種を含むが、これらに限定されない脊椎動物宿主で複製可能なＡＡＶを含むディペンドウイルス属を含む。
パルボウイルス及びＰａｒｖｏｖｉｒｉｄａｅ科の他のメンバーは、Ｋｅｎｎｅｔｈ Ｉ．Ｂｅｒｎｓ，”Ｐａｒｖｏｖｉｒｉｄａｅ：Ｔｈｅ Ｖｉｒｕｓｅｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ，”Ｃｈａｐｔｅｒ ６９ ｉｎ ＦＩＥＬＤＳ ＶＩＲＯＬＯＧＹ．（３ｄ Ｅｄ．１９９６）にて一般的に記載されており、その内容は参照によって全体として本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶは、比較的単純な構造、宿主ゲノムへの組み込み及び複製なしに広範囲の細胞（静止細胞及び分裂細胞を含む）に感染する能力、ならびにそれらの比較的良性の免疫原性プロファイルのために、生物学的ツールとして使用される。ウイルスのゲノムは、特定の組織を標的とし、所望のペイロードを発現するまたは送達するように負荷されるまたは操作される、機能的組換えウイルスまたはウイルス粒子のアセンブリのための最小限の構成要素を含有するように操作されてもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶは天然に存在する（例えば、野生型）ＡＡＶまたは組換えＡＡＶである。いくつかの実施形態では、野生型ＡＡＶベクターゲノムは、長さがおよそ５，０００ヌクレオチド（ｎｔ）の線状一本鎖ＤＮＡ（ｓｓＤＮＡ）分子である。いくつかの実施形態では、逆方向末端反復（ＩＴＲ）は、５’及び３’末端の双方でウイルスゲノムをキャップし、ウイルスゲノムの複製起点を提供する。いくつかの実施形態では、ＡＡＶウイルスゲノムは通常、２つのＩＴＲ配列を含む。これらのＩＴＲは、エネルギー的に安定した二本鎖領域を形成するｓｓＤＮＡの５’末端と３’末端にある自己相補性領域（野生型ＡＡＶでは１４５ｎｔ）によって定義される特徴的なＴ字型ヘアピン構造を有する。二本鎖ヘアピン構造は、宿主ウイルス複製細胞の内在性ＤＮＡポリメラーゼ複合体のプライマーとして機能することによって、ＤＮＡ複製の起点として作用することを含むが、これに限定されない複数の機能を含む。
いくつかの実施形態では、野生型ＡＡＶウイルスゲノムはさらに、２つのオープンリーディングフレームのヌクレオチド配列を含み、１つは４つの非構造Ｒｅｐタンパク質（Ｒｅｐ遺伝子によってコードされるＲｅｐ７８、Ｒｅｐ６８、Ｒｅｐ５２、Ｒｅｐ４０）用であり、１つは３つのカプシドまたは構造タンパク質（カプシド遺伝子またはＣａｐ遺伝子によってコードされるＶＰ１、ＶＰ２、ＶＰ３）用である。Ｒｅｐタンパク質は複製及びパッケージングに使用される一方で、カプシドタンパク質は組み立てられて、ＡＡＶのタンパク質シェル、またはＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を作り出す。選択的スプライシングと選択的開始コドン及びプロモーターは、１つのオープンリーディングフレームからの４つの異なるＲｅｐタンパク質の生成、及び１つのオープンリーディングフレームからの３つのカプシドタンパク質の生成をもたらす。ＡＡＶ血清型によって異なるが、非限定的な例として、ＡＡＶ９／ｈｕ．１４（ＵＳ７，９０６，１１１の配列番号１２３、その内容は参照によって全体として本明細書に組み込まれる）については、ＶＰ１はアミノ酸１～７３６を指し、ＶＰ２はアミノ酸１３８～７３６を指し、ＶＰ３はアミノ酸２０３～７３６を指す。いくつかの実施形態では、配列番号３６３６～３６４７のアミノ酸配列のいずれか１つについては、ＶＰ１はアミノ酸１～７４３を含み、ＶＰ２はアミノ酸１３８～７４３を含み、ＶＰ３はアミノ酸２０３～７４３を含む。言い換えれば、ＶＰ１は完全長のカプシド配列である一方で、ＶＰ２及びＶＰ３は全体のさらに短い構成要素である。その結果、ＶＰ３領域の配列における変化はＶＰ１とＶＰ２の変化でもあるが、親配列と比較した差異パーセントは３つの配列の中で最も短い配列であるためＶＰ３で最大になる。ここではアミノ酸配列に関して説明されているが、これらのタンパク質をコードする核酸配列も同様に説明することができる。一緒に、３つのカプシドタンパク質が集合してＡＡＶカプシドタンパク質を作り出す。理論に束縛されることを望まないで、ＡＡＶカプシドタンパク質は通常、１：１：１０のモル比のＶＰ１：ＶＰ２：ＶＰ３を含む。
本開示のＡＡＶベクターは、組換えにより産生されてもよく、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）の親配列または参照配列に基づいてもよい。一本鎖ＡＡＶウイルスゲノム（例えば、ｓｓＡＡＶ）に加えて、本開示は自己相補性ＡＡＶ（ｓｃＡＡＶ）ウイルスゲノムも提供する。ｓｃＡＡＶベクターゲノムは一緒にアニーリングして二本鎖ＤＮＡを形成するＤＮＡ鎖を含有する。第２の鎖の合成を省略することによって、ｓｃＡＡＶは形質導入細胞での迅速な発現を可能にする。いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子はｓｃＡＡＶである。いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子はｓｓＡＡＶである。
ＡＡＶ粒子を生成する及び／または改変する方法は、偽型ＡＡＶベクター（これらのそれぞれの内容は参照によって全体として本明細書に組み込まれるＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０００２８００４号；同第ＷＯ２００１２３００１号；同第ＷＯ２００４１１２７２７号；同第ＷＯ２００５００５６１０号；及び同第ＷＯ２００５０７２３６４号）のような当該技術分野で開示されている。
本明細書に記載されているように、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、及びウイルスゲノムを含む本開示のＡＡＶ粒子は、細胞型または組織、例えば、ＣＮＳ細胞型、ＣＮＳ領域、もしくはＣＮＳ組織、または筋肉細胞型もしくは筋肉組織に対する増強された指向性を有する。いくつかの実施形態では、挿入されたペプチド、例えば、標的指向化ペプチドを伴うカプシド、及びウイルスゲノムを含む本開示のＡＡＶ粒子は、ヒトのＣＮＳまたは筋肉の細胞型、領域、または組織に対する増強された指向性を有してもよい。
ペプチド、例えば、標的指向化ペプチド
本明細書で開示されているのは、標的組織（例えば、ＣＮＳまたはＰＮＳの細胞）の強化されたまたは改善された形質導入のためのペプチド、例えば、標的指向化ペプチド、及びペプチド、例えば、標的指向化ペプチド挿入断片を伴うＡＡＶカプシドポリペプチド、例えばＡＡＶカプシド変異型を含む関連するＡＡＶ粒子である。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは、単離された、例えば組換えのペプチド、例えば、標的指向化ペプチドである。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドをコードする核酸は、単離された、例えば組換えの核酸である。
いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドはＡＡＶ粒子をＣＮＳの細胞、領域、または組織に向かわせてもよい。ＣＮＳの細胞は、ニューロン（例えば、興奮性、抑制性、運動、感覚、自律神経、交感神経、副交感神経、プルキンエ、ベッツなど）、グリア細胞（例えば、ミクログリア、星状細胞、オリゴデンドロサイト）及び／または免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）のような脳の支持細胞であってもよいが、これらに限定されない。ＣＮＳの組織は、皮質（例えば、前頭葉、頭頂葉、後頭葉、側頭葉）、視床、視床下部、線条体、被殻、尾状核、海馬、嗅内皮質、大脳基底核、または深部小脳核であってもよいが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドはＡＡＶ粒子をＰＮＳの細胞、領域、または組織に向かわせてもよい。ＰＮＳの細胞または組織は、後根神経節（ＤＲＧ）であってもよいが、これに限定されない。
いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは静脈内投与後にＡＡＶ粒子をＣＮＳ（例えば、皮質）に向かわせてもよい。いくつかの実施形態では、集束超音波（ＦＵＳ）、例えば、マイクロバブルの静脈内投与と併せた集束超音波（ＦＵＳ－ＭＢ）、または静脈内投与と併せたＭＲＩ誘導ＦＵＳに続いて、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドはＡＡＶ粒子をＣＮＳ（例えば、皮質）に向かわせてもよい。
いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは静脈内投与後にＡＡＶ粒子をＰＮＳ（例えば、ＤＲＧ）に向かわせてもよい。いくつかの実施形態では、集束超音波（ＦＵＳ）、例えば、マイクロバブルの静脈内投与と併せた集束超音波（ＦＵＳ－ＭＢ）、または静脈内投与と併せたＭＲＩ誘導ＦＵＳに続いて、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドはＡＡＶ粒子をＰＮＳ（例えば、ＤＲＧ）に向かわせてもよい。
いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドはＡＡＶ粒子を筋肉の細胞、領域、または組織に向かわせてもよい。いくつかの実施形態では、筋肉は心筋である。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは静脈内投与の後、ＡＡＶ粒子を筋肉の細胞、領域、または組織に向かわせてもよい。
ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは長さが異なってもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは長さが約３～約２０アミノ酸である。非限定的な例として、標的指向化ペプチドは、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０または３～５、３～８、３～１０、３～１２、３～１５、３～１８、３～２０、５～１０、５～１５、５～２０、１０～１２、１０～１５、１０～２０、１２～２０、または１５～２０のアミノ酸の長さであってもよい。いくつかの実施形態では、ペプチドは長さ約６～１２アミノ酸、例えば、長さ約９アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドは長さ約５～１０アミノ酸、例えば、長さ約７アミノ酸を含む。
ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは、隣接（または連続）または非隣接（または連続ではない）であってもよく、または分断であってもよく、または長さが変化してもよいアミノ酸配列を介在させることによって２以上のアミノ酸配列にわたって分割されてもよい。隣接ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは長さが異なってもよい。非限定的な例として、隣接ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０または３～５、３～８、３～１０、３～１２、３～１５、３～１８、３～２０、５～１０、５～１５、５～２０、１０～１２、１０～１５、１０～２０、１２～２０、または１５～２０のアミノ酸の長さであってもよい。非隣接ペプチドまたは分断ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは長さが異なってもよい。非限定的な例として、非隣接ペプチドまたは分断ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０または３～５、３～８、３～１０、３～１２、３～１５、３～１８、３～２０、５～１０、５～１５、５～２０、１０～１２、１０～１５、１０～２０、１２～２０、または１５～２０のアミノ酸の長さであってもよい。介在アミノ酸配列は長さが異なってもよい。非限定的な例として、介在ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０または３～５、３～８、３～１０、３～１２、３～１５、３～１８、３～２０、５～１０、５～１５、５～２０、１０～１２、１０～１５、１０～２０、１２～２０、または１５～２０のアミノ酸の長さであってもよい。
いくつかの実施形態では、本開示のペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは、当該技術分野で知られている任意のスライディングウィンドウアルゴリズムによって同定され、及び／または設計されてもよい。
いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチド、及び関連するＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）は、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型のライブラリーから同定されてもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは、５～１０アミノ酸配列、例えば、６～１０アミノ酸配列、６～９アミノ酸配列、７～１０アミノ酸配列、７～９アミノ酸配列、８～１０アミノ酸配列、７アミノ酸配列、８アミノ酸配列、または９アミノ酸配列であってもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは５アミノ酸配列（５アミノ酸長）であってもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは６アミノ酸配列（６アミノ酸長）であってもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは７アミノ酸配列（７アミノ酸長）であってもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは９アミノ酸配列（９アミノ酸長）であってもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドはまた、それらの作成または設計の方法が異なってもよく、非限定的な例には、無作為ペプチド選択、部位飽和突然変異誘発、及び／またはペプチドの特定領域（例えば、フランキング領域または中央コア）の最適化が含まれる。
いくつかの実施形態では、ペプチドライブラリー、例えば、標的指向化ペプチドライブラリーは、ＰＣＲによって無作為に生成された長さ７アミノ酸（７アミノ酸長）の標的指向化ペプチドを含む。
いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドのライブラリーは３つの変異したアミノ酸を持つペプチド、例えば、標的指向化ペプチドを含む。いくつかの実施形態では、これらの３つの変異したアミノ酸は連続した、または隣接したアミノ酸である。別の実施形態では、これらの３つの変異したアミノ酸は連続しない、または隣接しない、または分断したアミノ酸である。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは５アミノ酸長である。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは６アミノ酸長である。いくつかの実施形態では、親ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは７アミノ酸長である。別の実施形態では、親ペプチドは９アミノ酸長である。
いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドのライブラリーは、７アミノ酸長のペプチド、例えば、標的指向化ペプチドを含み、その際、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチド、及び／またはフランキング配列のアミノ酸は３の連続したアミノ酸の部位飽和変異誘発を介して発展させる。いくつかの実施形態では、ＮＮＫ（Ｎ＝任意の塩基；Ｋ＝ＧまたはＴ）コドンを使用して部位飽和変異配列を生成する。
ペプチド、例えば、標的指向化ペプチド、挿入断片（例えば、ＡＡＶカプシド変異型）を伴うカプシドタンパク質を含むＡＡＶ粒子が生成され、レポーター（例えばＧＦＰ）をコードするウイルスゲノムがその中に封入される。次いで、ＡＡＶカプシド変異型を含むこれらのＡＡＶ粒子（またはＡＡＶカプシドライブラリー）を、尾静脈への静脈内送達によってトランスジェニック齧歯類（例えば、マウス）に投与する。これらのカプシドライブラリーをｃｒｅ発現マウスに投与すると、Ｃｒｅの発現により、標的組織でレポーターペイロードが発現する。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドｍＲＮＡの発現は、例えば、細胞型特異的プロモーターの制御下で調節されてもよく、またはそれによって駆動されてもよい。ペプチド、例えば、標的指向化ペプチド、挿入断片、及びその中に封入されたレポーターをコードするウイルスゲノムを含んでもよいそのようなカプシドは、例えば、尾静脈への静脈内送達によって、例えば、Ｃ５７ＢＬ／６マウス、ＢＡＬＢ／Ｃマウス、及びラットのような、しかし、これらに限定されない非トランスジェニック齧歯類（例えば、マウス）に投与されてもよい。このようなカプシドライブラリーの非トランスジェニック齧歯類への投与は、細胞型特異的プロモーターにより、標的組織におけるレポーターペイロードの発現をもたらしてもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドｍＲＮＡの発現は、例えば、細胞型特異的プロモーターの制御下にあってもよく、またはそれによって駆動されてもよい。ペプチド、例えば、標的指向化ペプチド挿入断片、及びその中に封入されたレポーターをコードするウイルスゲノムを含んでもよいそのようなカプシドは、例えば、伏在静脈への静脈内送達によって、例えば、カニクイザル及びアカゲザルのような、しかし、これらに限定されない非ヒト霊長類に投与されてもよい。このようなカプシドライブラリーの非ヒト霊長類への投与は、細胞型特異的プロモーターにより、標的組織におけるレポーターペイロードの発現をもたらしてもよい。
いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチド、挿入断片を伴うカプシドタンパク質を含むＡＡＶ粒子は、以後、ペプチドディスプレイカプシドライブラリーと呼ばれてもよい。
ＡＡＶ粒子及び／またはウイルスゲノムは、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの同定のために標的組織から回収されてもよく、濃縮されている関連ＡＡＶ粒子は標的組織の増強された形質導入を示す。次世代シーケンシング（ＮＧＳ）、ウイルスゲノム定量、生化学的アッセイ、免疫組織化学及び／または標的組織試料の画像化のような、しかし、これらに限定されない当該技術分野における標準的な方法を使用して、濃縮を判定してもよい。
標的組織は、対象の任意の細胞、組織または臓器であってもよい。非限定的な例として、試料は、脳、脊髄、後根神経節及び関連する根部、肝臓、心臓、腓腹筋、ヒラメ筋、膵臓、腎臓、脾臓、肺、副腎、胃、坐骨神経、伏在神経、甲状腺、目（視神経の有無にかかわらず）、脳下垂体、骨格筋（大腿直筋）、結腸、十二指腸、回腸、空腸、脚の皮膚、上頸神経節、膀胱、卵巣、子宮、前立腺、精巣、及び／または病変を有する、もしくは目的のものとして特定された任意の部位から採取されてもよい。
いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは表１に示される配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは表２に示される配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは、例えば、表２に記載されているようなペプチド１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２のいずれか１つのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは単離されている、例えば、組換えである。
いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７２５～３６２２のいずれかのアミノ酸配列由来の少なくとも３、４、５、６、７、８、または９つの連続したアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドは配列番号３６４８～３６５９のいずれかのアミノ酸配列由来の少なくとも３、４、５、６、７、８、または９つの連続したアミノ酸を含む。
いくつかの実施形態では、３つの連続したアミノ酸はＰＬＮを含む。いくつかの実施形態では、連続した４つのアミノ酸はＰＬＮＧ（配列番号３６７８）を含む。いくつかの実施形態では、５つの連続したアミノ酸はＰＬＮＧＡ（配列番号３６７９）を含む。いくつかの実施形態では、連続した６つのアミノ酸はＰＬＮＧＡＶ（配列番号３６８０）を含む。いくつかの実施形態では、連続した７つのアミノ酸はＰＬＮＧＡＶＨ（配列番号３６８１）を含む。いくつかの実施形態では、連続した８つのアミノ酸はＰＬＮＧＡＶＨＬ（配列番号３６８２）を含む。いくつかの実施形態では、連続する９つのアミノ酸はＰＬＮＧＡＶＨＬＹ（配列番号３６４８）を含む。
いくつかの実施形態では、連続した４つのアミノ酸はＮＧＡＶ（配列番号３６８３）を含む。いくつかの実施形態では、連続した４つのアミノ酸はＧＡＶＨ（配列番号３６８４）を含む。いくつかの実施形態では、５つの連続したアミノ酸はＮＧＡＶＨ（配列番号３６８５）を含む。いくつかの実施形態では、５つの連続したアミノ酸はＧＡＶＨＬ（配列番号３６８６）を含む。いくつかの実施形態では、５つの連続したアミノ酸はＡＶＨＬＹ（配列番号３６８７）を含む。いくつかの実施形態では、連続した６つのアミノ酸はＮＧＡＶＨＬ（配列番号３６８８）を含む。いくつかの実施形態では、連続した７つのアミノ酸はＮＧＡＶＨＬＹ（配列番号３６８９）を含む。
いくつかの実施形態では、連続した３つのアミノ酸はＹＳＴを含む。いくつかの実施形態では、連続した４つのアミノ酸はＹＳＴＤ（配列番号３６９０）を含む。いくつかの実施形態では、５つの連続したアミノ酸はＹＳＴＤＥ（配列番号３６９１）を含む。いくつかの実施形態では、５つの連続したアミノ酸はＹＳＴＤＶ（配列番号３７００）を含む。いくつかの実施形態では、連続した６つのアミノ酸はＹＳＴＤＥＲ（配列番号３６９２）を含む。いくつかの実施形態では、連続した６つのアミノ酸はＹＳＴＤＶＲ（配列番号３７０１）を含む。いくつかの実施形態では、連続した７つのアミノ酸はＹＳＴＤＥＲＭ（配列番号３６５７）を含む。いくつかの実施形態では、連続した７つのアミノ酸はＹＳＴＤＥＲＫ（配列番号３６５８）を含む。いくつかの実施形態では、連続した７つのアミノ酸はＹＳＴＤＶＲＭ（配列番号３６５０）を含む。
いくつかの実施形態では、連続した３つのアミノ酸はＩＶＭを含む。いくつかの実施形態では、連続した４つのアミノ酸はＩＶＭＮ（配列番号３６９３）を含む。いくつかの実施形態では、５つの連続したアミノ酸はＩＶＭＮＳ（配列番号３６９４）を含む。いくつかの実施形態では、連続した６つのアミノ酸はＩＶＭＮＳＬ（配列番号３６９５）を含む。いくつかの実施形態では、連続した７つのアミノ酸はＩＶＭＮＳＬＫ（配列番号３６５１）を含む。
いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは、配列番号１７２５～３６２２のいずれかのアミノ酸配列に対して少なくとも１、２または３の、しかし、４以下の修飾、例えば、置換を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは、配列番号３６４８～３６５９のいずれかのアミノ酸配列に対して少なくとも１、２または３の、しかし、４以下の修飾、例えば、置換を含むアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは、ＰＬＮＧＡＶＨＬＹ（配列番号３６４８）のアミノ酸配列、またはＰＬＮＧＡＶＨＬＹ（配列番号３６４８）のアミノ酸配列に対して少なくとも１、２、または３の、しかし、４以下の修飾、例えば、置換を有し、任意で７位がＨであるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは、ＲＤＳＰＫＧＷ（配列番号３６４９）のアミノ酸配列、またはＲＤＳＰＫＧＷ（配列番号３６４９）のアミノ酸配列に対して少なくとも１、２、または３の修飾、しかし、４以下の修飾、例えば、置換を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは、ＩＶＭＮＳＬＫ（配列番号３６５１）のアミノ酸配列、またはＩＶＭＮＳＬＫ（配列番号３６５１）のアミノ酸配列に対して少なくとも１、２、または３の修飾、しかし、４以下の修飾、例えば、置換を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは、ＹＳＴＤＶＲＭ（配列番号３６５０）のアミノ酸配列、またはＹＳＴＤＶＲＭ（配列番号３６５０）のアミノ酸配列に対して少なくとも１、２、または３の修飾、しかし、４以下の修飾、例えば、置換を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは、ＲＥＳＰＲＧＬ（配列番号３６５２）のアミノ酸配列、またはＲＥＳＰＲＧＬ（配列番号３６５２）のアミノ酸配列に対して少なくとも１、２、または３の修飾、しかし、４以下の修飾、例えば、置換を有する配列を含む。
いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７２５～３６２２のいずれかのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドは配列番号３６４８～３６５９のいずれかのアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは、表１または表２に示す配列のいずれかと５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性があるアミノ酸配列を含んでもよい。
いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号３６４８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号３６４９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号３６５０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号３６５１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号３６５２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号３６５３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号３６５４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号３６５５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号３６５６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号３６５７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号３６５８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号３６５９のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７２５を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７２６を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７２９を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７６０を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７６９を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号３６２２を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７９８を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７８５を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７６７を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７３４を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７３７を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１８１９を含んでもよい。
いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは、本明細書で開示されているペプチド、例えば、標的指向化ペプチドのいずれかの４以上の連続したアミノ酸を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは、表１または表２に示される配列のいずれかの４つの連続したアミノ酸を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは表１または表２に示される配列のいずれかの５つの連続したアミノ酸を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは表１または２に示される配列のいずれかの６つの連続したアミノ酸を含んでもよい。
いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは、本明細書に記載されているヌクレオチド配列、例えば、表２のヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドは、配列番号３６６０～３６７１のいずれかのヌクレオチド配列の少なくとも１、２、３、４、５、６、または７の修飾、しかし、１０以下の修飾を含むヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドは、配列番号３６６０～３６７１のいずれか１つのヌクレオチド配列、またはそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号３６６０のヌクレオチド配列の少なくとも１、２、３、４、５、６、または７の修飾、しかし、１０以下の修飾を含むヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドは、配列番号３６６０のヌクレオチド配列、またはそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号３６６３のヌクレオチド配列の少なくとも１、２、３、４、５、６、または７の修飾、しかし、１０以下の修飾を含むヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドは、配列番号３６６３のヌクレオチド配列、またはそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているペプチド、例えば、標的指向化ペプチド、例えば、ペプチド１～１２をコードするヌクレオチド配列は、例えば、表２に記載されているような本明細書に記載されているヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているペプチドをコードする核酸配列は、配列番号３６６０～３６７１のいずれかのヌクレオチド配列、またはそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性）ヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているペプチドをコードする核酸配列は、配列番号３６６０～３６７１のいずれかのヌクレオチド配列の少なくとも１、２、３、４、５、６、または７の修飾、しかし、１０以下の修飾を含むヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているペプチド、例えば、標的指向化ペプチドをコードするヌクレオチド配列は、単離されている、例えば、組換えである。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているペプチド、例えば、標的指向化ペプチドをコードするヌクレオチド配列は、配列番号３６６０のヌクレオチド配列の少なくとも１、２、３、４、５、６、または７の修飾、しかし、１０以下の修飾を含むヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているペプチドをコードする核酸配列は、配列番号３６６０のヌクレオチド配列、またはそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列を含むヌクレオチド配列を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているペプチドをコードする核酸は、配列番号３６６３のヌクレオチド配列の少なくとも１、２、３、４、５、６、または７の修飾、しかし、１０以下の修飾を含むヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているペプチドをコードする核酸は、配列番号３６６３のヌクレオチド配列、またはそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列を含むヌクレオチド配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子は、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチド、挿入断片（例えば、ＡＡＶカプシド変異型）を伴ったＡＡＶカプシド、例えば、及びＡＡＶカプシド変異型を含み、その際、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは表１または表２のいずれかに示されるアミノ酸配列を有する。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子は、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチド、挿入断片（例えば、ＡＡＶカプシド変異型）を伴ったＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含み、その際、ペプチドは表１または表２のいずれかのアミノ酸配列に対して少なくとも１、２、または３の修飾、しかし、４以下の修飾、例えば、置換を有するアミノ酸を有する。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子は、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチド、挿入断片（例えば、ＡＡＶカプシド変異型）を伴ったＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、及びＡＡＶカプシド変異型を含み、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは表１または２のいずれかに示される配列のいずれかの少なくとも３、４、５、６、７、８、または９の連続するアミノ酸を含むアミノ酸配列を有する。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子は、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチド、挿入断片（例えば、ＡＡＶカプシド変異型）を伴ったＡＡＶカプシド、例えば、及びＡＡＶカプシド変異型を含み、その際、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは表１または表２のいずれかに示される配列のいずれかに対して実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）アミノ酸配列を有する。
いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７２５～３６２２または３６４８～３６５９の１位のアミノ酸から２位のアミノ酸までを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７２５～３６２２または３６４８～３６５９の１位のアミノ酸から３位のアミノ酸までを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７２５～３６２２または３６４８～３６５９の２位のアミノ酸から３位のアミノ酸までを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７２５～３６２２または３６４８～３６５９の１位のアミノ酸から４位のアミノ酸までを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７２５～３６２２または３６４８～３６５９の２位のアミノ酸から４位のアミノ酸までを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７２５～３６２２または３６４８～３６５９の３位のアミノ酸から４位のアミノ酸までを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７２５～３６２２または３６４８～３６５９の１位のアミノ酸から５位のアミノ酸までを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７２５～３６２２または３６４８～３６５９の２位のアミノ酸から５位のアミノ酸までを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７２５～３６２２または３６４８～３６５９の３位のアミノ酸から５位のアミノ酸までを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７２５～３６２２または３６４８～３６５９の４位のアミノ酸から５位のアミノ酸までを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７２５～３６２２または３６４８～３６５９の１位のアミノ酸から６位のアミノ酸までを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７２５～３６２２または３６４８～３６５９の２位のアミノ酸から６位のアミノ酸までを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７２５～３６２２または３６４８～３６５９の３位のアミノ酸から６位のアミノ酸までを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７２５～３６２２または３６４８～３６５９の４位のアミノ酸から６位のアミノ酸までを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７２５～３６２２または３６４８～３６５９の５位のアミノ酸から６位のアミノ酸までを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７２５～３６２２または３６４８～３６５９の１位のアミノ酸から７位のアミノ酸までを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７２５～３６２２または３６４８～３６５９の２位のアミノ酸から７位のアミノ酸までを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７２５～３６２２または３６４８～３６５９の３位のアミノ酸から７位のアミノ酸までを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７２５～３６２２または３６４８～３６５９の４位のアミノ酸から７位のアミノ酸までを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７２５～３６２２または３６４８～３６５９の５位のアミノ酸から７位のアミノ酸までを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７２５～３６２２または３６４８～３６５９の６位のアミノ酸から７位のアミノ酸までを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７２５～３６２２または３６４８～３６５９の１位のアミノ酸から８位のアミノ酸までを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７２５～３６２２または３６４８～３６５９の２位のアミノ酸から８位のアミノ酸までを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７２５～３６２２または３６４８～３６５９の３位のアミノ酸から８位のアミノ酸までを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７２５～３６２２または３６４８～３６５９の４位のアミノ酸から８位のアミノ酸までを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７２５～３６２２または３６４８～３６５９の５位のアミノ酸から８位のアミノ酸までを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７２５～３６２２または３６４８～３６５９の６位のアミノ酸から８位のアミノ酸までを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７２５～３６２２または３６４８～３６５９の７位のアミノ酸から８位のアミノ酸までを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７２５～３６２２または３６４８～３６５９の１位のアミノ酸から９位のアミノ酸までを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７２５～３６２２または３６４８～３６５９の２位のアミノ酸から９位のアミノ酸までを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７２５～３６２２または３６４８～３６５９の３位のアミノ酸から９位のアミノ酸までを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７２５～３６２２または３６４８～３６５９の４位のアミノ酸から９位のアミノ酸までを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７２５～３６２２または３６４８～３６５９の５位のアミノ酸から９位のアミノ酸までを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７２５～３６２２または３６４８～３６５９の６位のアミノ酸から９位のアミノ酸までを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７２５～３６２２または３６４８～３６５９の７位のアミノ酸から９位のアミノ酸までを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７２５～３６２２または３６４８～３６５９の８位のアミノ酸から９位のアミノ酸までを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７２５～３６２２の１位のアミノ酸から１０位のアミノ酸までを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７２５～３６２２の２位のアミノ酸から１０位のアミノ酸までを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７２５～３６２２の３位のアミノ酸から１０位のアミノ酸までを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７２５～３６２２の４位のアミノ酸から１０位のアミノ酸までを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７２５～３６２２の５位のアミノ酸から１０位のアミノ酸までを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７２５～３６２２の６位のアミノ酸から１０位のアミノ酸までを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７２５～３６２２の７位のアミノ酸から１０位のアミノ酸までを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７２５～３６２２の８位のアミノ酸から１０位のアミノ酸までを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号１７２５～３６２２の９位のアミノ酸から１０位のアミノ酸までを含んでもよい。
本開示はまた、上述のペプチド、例えば、標的指向化ペプチド、及びＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型のいずれかをコードする核酸またはポリヌクレオチド、それらを含むＡＡＶ粒子、ベクター、及び細胞も提供する。
いくつかの実施形態では、親ＡＡＶカプシド、例えば親配列へのペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの挿入は、親アミノ酸配列と比べて組み合わせの挿入／置換をもたらす。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドのアミノ酸すべてが親ＡＡＶカプシド配列に挿入される。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの１つのアミノ酸が親ＡＡＶカプシド内の１つのアミノ酸を置換する一方で、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの残りのアミノ酸は親ＡＡＶカプシド配列に挿入される。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの２つのアミノ酸が親ＡＡＶカプシド内の２つのアミノ酸を置換する一方で、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの残りのアミノ酸は親ＡＡＶカプシド配列に挿入される。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの３つのアミノ酸が親ＡＡＶカプシド内の３つのアミノ酸を置換する一方で、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの残りのアミノ酸は親ＡＡＶカプシド配列に挿入される。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの４つのアミノ酸が親ＡＡＶカプシド内の４つのアミノ酸を置換する一方で、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの残りのアミノ酸は親ＡＡＶカプシド配列に挿入される。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの５つのアミノ酸が親ＡＡＶカプシド内の５つのアミノ酸を置換する一方で、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの残りのアミノ酸は親ＡＡＶカプシド配列に挿入される。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの６つのアミノ酸が親ＡＡＶカプシド内の６つのアミノ酸を置換する一方で、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの残りのアミノ酸は親ＡＡＶカプシド配列に挿入される。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの７つのアミノ酸が親ＡＡＶカプシド内の７つのアミノ酸を置換する一方で、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの残りのアミノ酸は親ＡＡＶカプシド配列に挿入される。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの８つのアミノ酸が親ＡＡＶカプシド内の８つのアミノ酸を置換する一方で、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの残りのアミノ酸は親ＡＡＶカプシド配列に挿入される。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの９つのアミノ酸が親ＡＡＶカプシド内の９つのアミノ酸を置換する一方で、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの残りのアミノ酸は親ＡＡＶカプシド配列に挿入される。
いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの１つのアミノ酸が親ＡＡＶカプシド、例えば、親配列に挿入される一方で、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの残りのアミノ酸は親ＡＡＶカプシド配列の対応するアミノ酸を置換する。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの２つのアミノ酸が親ＡＡＶカプシドに挿入される一方で、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの残りのアミノ酸は親ＡＡＶカプシド配列の対応するアミノ酸を置換する。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの３つのアミノ酸が親ＡＡＶカプシドに挿入される一方で、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの残りのアミノ酸は親ＡＡＶカプシド配列の対応するアミノ酸を置換する。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの４つのアミノ酸が親ＡＡＶカプシドに挿入される一方で、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの残りのアミノ酸は親ＡＡＶカプシド配列の対応するアミノ酸を置換する。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの５つのアミノ酸が親ＡＡＶカプシドに挿入される一方で、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの残りのアミノ酸は親ＡＡＶカプシド配列の対応するアミノ酸を置換する。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの６つのアミノ酸が親ＡＡＶカプシドに挿入される一方で、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの残りのアミノ酸は親ＡＡＶカプシド配列の対応するアミノ酸を置換する。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの７つのアミノ酸が親ＡＡＶカプシドに挿入される一方で、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの残りのアミノ酸は親ＡＡＶカプシド配列の対応するアミノ酸を置換する。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの８つのアミノ酸が親ＡＡＶカプシドに挿入される一方で、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの残りのアミノ酸は親ＡＡＶカプシド配列の対応するアミノ酸を置換する。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの９つのアミノ酸が親ＡＡＶカプシドに挿入される一方で、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの残りのアミノ酸は親ＡＡＶカプシド配列の対応するアミノ酸を置換する。
いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの特定のアミノ酸は、元の親ＡＡＶカプシド配列、例えば、親配列にあるように係留され、及び／または保持されてもよい。特定の実施形態では、これらの係留されたアミノ酸は、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドにて中心に位置して分割挿入－アンカー－挿入設計をもたらす。同様に、非限定的な例として、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの挿入は分割挿入－置換－挿入設計をもたらしてもよい。非限定的な例として、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの親ＡＡＶカプシド配列への挿入は分割置換－挿入－置換設計をもたらしてもよい。非限定的な例として、分割設計のペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは、図４（例えば、ＴＮＨＱＳＸＸＸＸＡＶＸＸＸＡＱＡＱＴ（配列番号３６９９））に示される通りであってもよい。
いくつかの実施形態では、親ＡＡＶカプシド配列、例えば親配列へのペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの挿入は親ＡＡＶカプシドの少なくとも１つのアミノ酸の置換または突然変異をもたらしてもよい。特定の実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの最初のアミノ酸（Ｎ末端）は親ＡＡＶカプシド配列のアミノ酸を置換する。特定の実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの最初の２つのアミノ酸（Ｎ末端）は親ＡＡＶカプシド配列にて２つのアミノ酸を置換する。特定の実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの最初の３つのアミノ酸（Ｎ末端）は親ＡＡＶカプシド配列にて３つのアミノ酸を置換する。特定の実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの最初の４つのアミノ酸（Ｎ末端）は親ＡＡＶカプシド配列にて４つのアミノ酸を置換する。特定の実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの最初の５つのアミノ酸（Ｎ末端）は親ＡＡＶカプシド配列にて５つのアミノ酸を置換する。特定の実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの最初の６つのアミノ酸（Ｎ末端）は親ＡＡＶカプシド配列にて６つのアミノ酸を置換する。特定の実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの最初の７つのアミノ酸（Ｎ末端）は親ＡＡＶカプシド配列にて７つのアミノ酸を置換する。特定の実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの最初の８つのアミノ酸（Ｎ末端）は親ＡＡＶカプシド配列にて８つのアミノ酸を置換する。特定の実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの最初の９つのアミノ酸（Ｎ末端）は親ＡＡＶカプシド配列にて９つのアミノ酸を置換する。特定の実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの最初の１０のアミノ酸（Ｎ末端）は親ＡＡＶカプシド配列にて１０のアミノ酸を置換する。
特定の実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの最後のアミノ酸（Ｃ末端）は親ＡＡＶカプシド配列のアミノ酸を置換する。特定の実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの最後の２つのアミノ酸（Ｃ末端）は親ＡＡＶカプシド配列にて２つのアミノ酸を置換する。特定の実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの最後の３つのアミノ酸（Ｃ末端）は親ＡＡＶカプシド配列にて３つのアミノ酸を置換する。特定の実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの最後の４つのアミノ酸（Ｃ末端）は親ＡＡＶカプシド配列にて４つのアミノ酸を置換する。特定の実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの最後の５つのアミノ酸（Ｃ末端）は親ＡＡＶカプシド配列にて５つのアミノ酸を置換する。特定の実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの最後の６つのアミノ酸（Ｃ末端）は親ＡＡＶカプシド配列にて６つのアミノ酸を置換する。特定の実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの最後の７つのアミノ酸（Ｃ末端）は親ＡＡＶカプシド配列にて７つのアミノ酸を置換する。特定の実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの最後の８つのアミノ酸（Ｃ末端）は親ＡＡＶカプシド配列にて８つのアミノ酸を置換する。特定の実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの最後の９つのアミノ酸（Ｃ末端）は親ＡＡＶカプシド配列にて９つのアミノ酸を置換する。特定の実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの最後の１０のアミノ酸（Ｃ末端）は親ＡＡＶカプシド配列にて１０のアミノ酸を置換する。
特定の実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの最初（Ｎ末端）の及び最後（Ｃ末端）のアミノ酸は親ＡＡＶカプシド配列、例えば、親配列にてアミノ酸を置換してもよい。特定の実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの最初（Ｎ末端）の２つ及び最後（Ｃ末端）の２つのアミノ酸は親ＡＡＶカプシド配列にてアミノ酸を置換してもよい。特定の実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの最初（Ｎ末端）の３つ及び最後（Ｃ末端）の３つのアミノ酸は親ＡＡＶカプシド配列にてアミノ酸を置換してもよい。特定の実施形態では、置換は、Ｎ末端置換及びＣ末端置換に関して非対称であり、上記のいずれかの任意の組み合わせであってもよい。
特定の実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの１つのアミノ酸は親ＡＡＶカプシド配列、例えば、親配列にて１つのアミノ酸を置換する。特定の実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの２つのアミノ酸は親ＡＡＶカプシド配列にて２つのアミノ酸を置換する。特定の実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの３つのアミノ酸は親ＡＡＶカプシド配列にて３つのアミノ酸を置換する。特定の実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの４つのアミノ酸は親ＡＡＶカプシド配列にて４つのアミノ酸を置換する。特定の実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの５つのアミノ酸は親ＡＡＶカプシド配列にて５つのアミノ酸を置換する。特定の実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの６つのアミノ酸は親ＡＡＶカプシド配列にて６つのアミノ酸を置換する。特定の実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの７つのアミノ酸は親ＡＡＶカプシド配列にて７つのアミノ酸を置換する。特定の実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの８つのアミノ酸は親ＡＡＶカプシド配列にて８つのアミノ酸を置換する。特定の実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの９つのアミノ酸は親ＡＡＶカプシド配列にて９つのアミノ酸を置換する。特定の実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの１０のアミノ酸は親ＡＡＶカプシド配列にて１０のアミノ酸を置換する。特定の実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドのアミノ酸すべては親ＡＡＶカプシド配列にて同じ数のアミノ酸を置換する。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子は、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドを含んでもよく、その際、前記ポリヌクレオチドはさらに、核酸挿入断片、例えば、標的指向化核酸挿入断片を含み、該核酸挿入断片は、Ｈａｎｌｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１９（Ｈａｎｌｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｃｌｉｎ．Ｄｅｖ．２０１９，Ｏｃｔ．２３；１５：３２０－３３２、その内容は参照によって全体として本明細書に組み込まれる）に記載されているもののいずれかを実質的に含むヌクレオチド配列を有する。非限定的に、核酸挿入断片、例えば標的指向化核酸挿入断片は、ＡＡＶ－Ｓを実質的に含むヌクレオチド配列を有する。非限定的な例として、標的指向化核酸挿入断片は、ＡＡＶ－Ｆを実質的に含むヌクレオチド配列を有する。
核酸挿入断片、例えば、標的指向化核酸挿入断片を含む本開示のＡＡＶ粒子は、親カプシド配列と５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の同一性があるカプシドポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を有してもよい。
ペプチド、例えば、標的指向化ペプチド、挿入断片を含む本開示のＡＡＶ粒子は、親カプシド配列と５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の同一性があるアミノ酸配列を有してもよい。
ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型
いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドはポリペプチドに挿入され、包含され、または別の方法で組み込まれる。いくつかの実施形態では、そのようなポリペプチドは、「親ポリペプチド」または「出発ポリペプチド」または「親アミノ酸配列」と呼ばれてもよく、そのような挿入断片は、「標的指向化ペプチド挿入断片」、「ペプチド挿入断片」または「アミノ酸配列挿入断片」と呼ばれてもよい。いくつかの実施形態では、明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチド、挿入断片、及びポリペプチド、例えば、本明細書に記載されているさらに大きなポリペプチドを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は親ＡＡＶカプシドよりも長いアミノ酸配列を有する。他の実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は親ＡＡＶカプシドと同じ長さのアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は親ＡＡＶカプシドよりも短いアミノ酸配列を有する。
５～５０の連続したアミノ酸の配列を含むペプチド、例えば、標的指向化ペプチドが親ポリペプチドに挿入される場合、挿入は親ポリペプチドの２つのアミノ酸の間であってもよい。挿入は分割挿入であってもよく、それによって、ペプチド挿入断片の１つの隣接部分が親ポリペプチドの２つのアミノ酸の第１のセットの間に挿入され、ペプチドの第２の部分は親ポリペプチドの２つのアミノ酸の第２のセットの間、例えば、異なる部位に挿入される。この第１の部位と第２の部位との間に、親ポリペプチドの任意の数のアミノ酸が保持されてもよい。いくつかの実施形態では、親ポリペプチドにおける１、２、３、４、５、６、７、８、または９のアミノ酸が第１及び第２のペプチド挿入断片の間に保持されてもよい。
いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチド、挿入断片は、全体的にまたは部分的に親ポリペプチドにて１以上のアミノ酸を置換してもよい。例えば、４アミノ酸のペプチド挿入断片を親ポリペプチドの５８６位の直後に挿入してもよく、ペプチド挿入断片の最後の２つのアミノ酸は親ポリペプチドの５８７位及び５８８位のアミノ酸を置換する。その結果、新たに形成されたポリペプチドは２アミノ酸だけ長さが増加し、例えば、２アミノ酸が挿入され、２アミノ酸が置換されることになる。いくつかの実施形態では、コンビナトリアル挿入断片／置換（ｉ／ｓ）変異型は、１以上のアミノ酸挿入断片及び１以上のアミノ酸置換、例えば、それぞれ長さが１～１５アミノ酸、数が１～１５のアミノ酸を含んでもよい。
ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは独立型のペプチドであってもよいし、または親配列に挿入されてもよく、もしくは結合されてもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドはＡＡＶ粒子のカプシドタンパク質に挿入される。
１以上のペプチド、例えば、標的指向化ペプチドを親ＡＡＶカプシド配列に挿入して本開示のＡＡＶ粒子を生成してもよい。
ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは、完全に機能的なＡＡＶ粒子、例えば、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子をもたらす任意の位置で親ＡＡＶカプシド配列に挿入されてもよい。ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドはＶＰ１、ＶＰ２及び／またはＶＰ３に挿入されてもよい。アミノ酸残基の番号付けはＡＡＶ血清型によって異なってもよい。本明細書で使用されるとき、親ＡＡＶカプシド配列のアミノ酸位置は参照としてＡＡＶ９（配列番号１３８）を使用して記載されている。
いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドはＡＡＶカプシド配列の超可変領域に挿入される。そのような超可変領域の非限定的な例には親ＡＡＶカプシドのループＩ、ループＩＩ、ループＩＶ、ループＶＩ、及びループＶＩＩＩが挙げられる。理論によって束縛されることを望まないで、いくつかの実施形態では、以後、表面ループとも呼ばれてもよいこれらの表面に露出したループは通常、構造化されておらず、保存性が低く、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの挿入に好適な領域になっていると考えられている。
いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドがループＩに挿入される。別の実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドを使用して、ループＩの一部または全部を置換する。非限定的な例として、親ＡＡＶカプシド配列へのペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの付加は、親ＡＡＶカプシドの少なくとも１つのアミノ酸の置換または変異をもたらしてもよい。
いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドはループＩＩに挿入される。別の実施形態では、標的指向化ペプチドを使用してループＩＩの一部または全部を置換する。非限定的な例として、親ＡＡＶカプシド配列への標的指向化ペプチドの付加は親ＡＡＶカプシドの少なくとも１つのアミノ酸の置換または変異をもたらしてもよい。
いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドはループＩＶに挿入される。別の実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドを使用してループＩＶの一部または全部を置換する。非限定的な例として、親ＡＡＶカプシド配列へのペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの付加は親ＡＡＶカプシドの少なくとも１つのアミノ酸の置換または変異をもたらしてもよい。
いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドはループＶＩに挿入される。別の実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドを使用してループＶＩの一部または全部を置換する。非限定的な例として、親ＡＡＶカプシド配列へのペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの付加は親ＡＡＶカプシドの少なくとも１つのアミノ酸の置換または変異をもたらしてもよい。
いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドはループＶＩＩＩに挿入される。別の実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドを使用してループＶＩＩＩの一部または全部を置換する。非限定的な例として、親ＡＡＶカプシド配列へのペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの付加は親ＡＡＶカプシドの少なくとも１つのアミノ酸の置換または変異をもたらしてもよい。
いくつかの実施形態では、１を超えるペプチド、例えば、標的指向化ペプチドが親ＡＡＶカプシド配列に挿入される。非限定的な例として、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは同じ親ＡＡＶカプシド配列のループＩＶ及びループＶＩＩＩの双方に挿入されてもよい。
ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは、親ＡＡＶカプシド配列の任意のアミノ酸位置、例えば、限定されないが、５８６～５９２位、５８８～５８９位、５８６～５８９位、４５２～４５８位、２６２～２６９位、４６４～４７３位、４９１～４９５位、５４６～５５７位及び／または６５９～６６８位のようなアミノ酸間に挿入されてもよい。
いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは５８８位と５８９位のアミノ酸の間（ループＶＩＩＩ）で親ＡＡＶカプシド配列に挿入される。いくつかの実施形態では、親ＡＡＶカプシドはＡＡＶ９（配列番号１３８）である。いくつかの実施形態では、親ＡＡＶカプシドはＫ４４９ＲのＡＡＶ９（配列番号１１）である。
いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは４５４、４５５、４５７、４５８、４５９、４６０及び／または４６１位のアミノ酸の間（ループＩＶ）で親ＡＡＶカプシド配列に挿入される。
いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは５８６、５８７、５８９、及び／または５９０位のアミノ酸の間（ループＶＩＩＩ）で親ＡＡＶカプシド配列に挿入される。
いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは親ＡＡＶカプシド配列ループＩＶに挿入される。非限定的な例として、親ＡＡＶカプシドはＡＡＶ５であってもよい。非限定的な例として、親ＡＡＶカプシドはＡＡＶ９であってもよい。非限定的な例として、親ＡＡＶカプシドはＡＡＶ９ｈｕ．１４（配列番号１３７または１３８）であってもよい。非限定的な例として、親ＡＡＶカプシドはＡＡＶ９ Ｋ４４９Ｒ（配列番号１１）であってもよい。非限定的な例として、親ＡＡＶカプシドはＰＨＰ．Ｂ（配列番号５または６）であってもよい。非限定的な例として、親ＡＡＶカプシドはＰＨＰ．Ｎ（配列番号４）であってもよい。非限定的な例として、親ＡＡＶカプシドはＶＯＹ１０１（配列番号１または２）であってもよい。非限定的な例として、親ＡＡＶカプシドはＶＯＹ２０１（配列番号３または１７２４）であってもよい。
いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは親ＡＡＶカプシド配列ループＶＩＩＩに挿入される。非限定的な例として、親ＡＡＶカプシドはＡＡＶ５であってもよい。非限定的な例として、親ＡＡＶカプシドはＡＡＶ９であってもよい。非限定的な例として、親ＡＡＶカプシドはＡＡＶ９ｈｕ．１４（配列番号１３７または１３８）であってもよい。非限定的な例として、親ＡＡＶカプシドはＡＡＶ９ Ｋ４４９Ｒ（配列番号１１）であってもよい。非限定的な例として、親ＡＡＶカプシドはＰＨＰ．Ｂ（配列番号５または６）であってもよい。非限定的な例として、親ＡＡＶカプシドはＰＨＰ．Ｎ（配列番号４）であってもよい。非限定的な例として、親ＡＡＶカプシドはＶＯＹ１０１（配列番号１または２）であってもよい。非限定的な例として、親ＡＡＶカプシドはＶＯＹ２０１（配列番号３または１７２４）であってもよい。
いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドはＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型のループＶＩＩＩに存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶカプシド変異型のペプチドは配列番号１３８のアミノ酸配列に従って番号付けされた参照配列に対して５８６位の直後に存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶカプシド変異型のペプチドは配列番号１３８のアミノ酸配列に従って番号付けされた参照配列に対して５８８位の直後に存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶカプシド変異型のペプチドは配列番号１３８のアミノ酸配列に従って番号付けされた参照配列に対して５８９位の直後に存在する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型のペプチド、例えば、標的指向化ペプチドはＰＬＮＧＡＶＨＬＹ（配列番号３６４８）のアミノ酸配列を含み、その際、ＰＬＮＧＡＶＨＬＹ（配列番号３６４８）のアミノ酸配列は配列番号１３８のアミノ酸配列に従って番号付けされた参照配列に対して５８６位の直後に存在する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型のペプチド、例えば、標的指向化ペプチドはＧＧＴＬＡＶＶＳＬ（配列番号３６５４）のアミノ酸配列を含み、その際、ＧＧＴＬＡＶＶＳＬ（配列番号３６５４）のアミノ酸配列は配列番号１３８のアミノ酸配列に従って番号付けされた参照配列に対して５８６位の直後に存在する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型のペプチド、例えば、標的指向化ペプチドはＩＶＭＮＳＬＫ（配列番号３６５１）のアミノ酸配列を含み、その際、ＩＶＭＮＳＬＫ（配列番号３６５１）のアミノ酸配列は配列番号１３８のアミノ酸配列に従って番号付けされた参照配列に対して５８８位の直後に存在する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型のペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは配列番号３６４９、３６５０、３６５２、３６５３、または３６５５～３６５９のいずれかのアミノ酸配列を含み、前記配列のいずれかのアミノ酸配列は配列番号１３８のアミノ酸配列に従って番号付けされた参照配列に対して５８９位の直後に存在する。
本明細書に記載されているペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチド挿入断片を欠いている親ＡＡＶ粒子と比べて、本開示のＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）の標的組織への形質導入を増加させてもよい。いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドはペプチド、例えば、標的指向化ペプチド、挿入断片を欠いている親ＡＡＶ粒子と比べて、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１２５％、１５０％、２００％、３００％、４００％、５００％、またはそれ以上ＡＡＶ粒子の標的組織への形質導入を増やす。
いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチド、挿入断片を欠いている親ＡＡＶ粒子と比べて、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１２５％、１５０％、２００％、３００％、４００％、５００％、またはそれ以上ＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）のＣＮＳの細胞、領域または組織（例えば、脳細胞、脳組織、脳領域、脊髄細胞、脊髄領域または脊髄組織）への形質導入を増やす。いくつかの実施形態では、脳領域は前頭皮質、感覚皮質、運動皮質、被殻、視床、小脳皮質、歯状核、尾状核、及び／または海馬を含む。いくつかの実施形態では、脊髄領域は、頸部、胸部、及び／または腰部の領域を含む。
いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチド、挿入断片を欠いている親ＡＡＶ粒子と比べて、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１２５％、１５０％、２００％、３００％、４００％、５００％、またはそれ以上ＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）のＰＮＳの細胞または組織への形質導入を増やす。
いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチド、挿入断片を欠いている親ＡＡＶ粒子と比べて、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１２５％、１５０％、２００％、３００％、４００％、５００％、またはそれ以上ＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）のＤＲＧの細胞または組織への形質導入を増やす。
いくつかの実施形態では、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドは、標的指向化ペプチド挿入断片を欠いている親ＡＡＶ粒子と比べて、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１２５％、１５０％、２００％、３００％、４００％、５００％、またはそれ以上ＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）の筋肉の細胞、領域または組織への形質導入を増やす。いくつかの実施形態では、筋肉領域は、心筋、大腿四頭筋、及び／または横隔膜筋の領域を含んでもよい。いくつかの実施形態では、筋肉領域は心筋領域、例えば、心房筋領域または心室筋領域を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶ粒子は、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含む。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシド変異型は、表１または２に記載されているペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は、配列番号１７２５～３６２２のいずれかのアミノ酸配列由来の少なくとも３、４、５、６、７、８、または９つの連続したアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６４８～３６５９のいずれかのアミノ酸配列由来の少なくとも３、４、５、６、７、８、または９つの連続したアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、アミノ酸配列はループＶＩＩＩに存在する。いくつかの実施形態では、アミノ酸配列は、配列番号１３８のアミノ酸配列に従って番号付けされた参照配列に対して５８６位、５８８位、または５８９位の直後に存在する。
いくつかの実施形態では、連続した３つのアミノ酸はＰＬＮを含む。いくつかの実施形態では、連続した４つのアミノ酸はＰＬＮＧ（配列番号３６７８）を含む。いくつかの実施形態では、５つの連続したアミノ酸はＰＬＮＧＡ（配列番号３６７９）を含む。いくつかの実施形態では、連続した６つのアミノ酸はＰＬＮＧＡＶ（配列番号３６８０）を含む。いくつかの実施形態では、連続した７つのアミノ酸はＰＬＮＧＡＶＨ（配列番号３６８１）を含む。いくつかの実施形態では、連続した８つのアミノ酸はＰＬＮＧＡＶＨＬ（配列番号３６８２）を含む。いくつかの実施形態では、連続する９つのアミノ酸はＰＬＮＧＡＶＨＬＹ（配列番号３６４８）を含む。
いくつかの実施形態では、連続した３つのアミノ酸はＹＳＴを含む。いくつかの実施形態では、連続した４つのアミノ酸はＹＳＴＤ（配列番号３６９０）を含む。いくつかの実施形態では、５つの連続したアミノ酸はＹＳＴＤＥ（配列番号３６９１）を含む。いくつかの実施形態では、５つの連続したアミノ酸はＹＳＴＤＶ（配列番号３７００）を含む。いくつかの実施形態では、連続した６つのアミノ酸はＹＳＴＤＥＲ（配列番号３６９２）を含む。いくつかの実施形態では、連続した６つのアミノ酸はＹＳＴＤＶＲ（配列番号３７０１）を含む。いくつかの実施形態では、連続した７つのアミノ酸はＹＳＴＤＥＲＭ（配列番号３６５７）を含む。いくつかの実施形態では、連続した７つのアミノ酸はＹＳＴＤＥＲＫ（配列番号３６５８）を含む。いくつかの実施形態では、連続した７つのアミノ酸はＹＳＴＤＶＲＭ（配列番号３６５０）を含む。
いくつかの実施形態では、連続した３つのアミノ酸はＩＶＭを含む。いくつかの実施形態では、連続した４つのアミノ酸はＩＶＭＮ（配列番号３６９３）を含む。いくつかの実施形態では、５つの連続したアミノ酸はＩＶＭＮＳ（配列番号３６９４）を含む。いくつかの実施形態では、連続した６つのアミノ酸はＩＶＭＮＳＬ（配列番号３６９５）を含む。いくつかの実施形態では、連続した７つのアミノ酸はＩＶＭＮＳＬＫ（配列番号３６５１）を含む。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は、配列番号１７２５～３６２２のいずれかのアミノ酸配列に対して少なくとも１、２または３の、しかし、４以下の修飾、例えば、置換を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６４８～３６５９のいずれかのアミノ酸配列に対して少なくとも１、２または３の、しかし、４以下の修飾、例えば、置換を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、アミノ酸配列はループＶＩＩＩに存在する。いくつかの実施形態では、アミノ酸配列は、配列番号１３８のアミノ酸配列に従って番号付けされた参照配列に対して５８６位、５８８位、または５８９位の直後に存在する。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は、ＰＬＮＧＡＶＨＬＹ（配列番号３６４８）のアミノ酸配列、またはＰＬＮＧＡＶＨＬＹ（配列番号３６４８）のアミノ酸配列に対して少なくとも１、２、または３の、しかし、４以下の修飾、例えば、置換を有し、任意で７位がＨであるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型はＲＤＳＰＫＧＷ（配列番号３６４９）のアミノ酸配列、またはＲＤＳＰＫＧＷ（配列番号３６４９）のアミノ酸配列に対して少なくとも１、２、または３の修飾、しかし、４以下の修飾、例えば、置換を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型はＩＶＭＮＳＬＫ（配列番号３６５１）のアミノ酸配列、またはＩＶＭＮＳＬＫ（配列番号３６５１）のアミノ酸配列に対して少なくとも１、２、または３の修飾、しかし、４以下の修飾、例えば、置換を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型はＹＳＴＤＶＲＭ（配列番号３６５０）のアミノ酸配列、またはＹＳＴＤＶＲＭ（配列番号３６５０）のアミノ酸配列に対して少なくとも１、２、または３の修飾、しかし、４以下の修飾、例えば、置換を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型はＲＥＳＰＲＧＬ（配列番号３６５２）のアミノ酸配列、またはＲＥＳＰＲＧＬ（配列番号３６５２）のアミノ酸配列に対して少なくとも１、２、または３の修飾、しかし、４以下の修飾、例えば、置換を有する配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号１７２５～３６２２のいずれかのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６４８～３６５９のいずれかのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、アミノ酸配列は本明細書に記載されているＡＡＶカプシド変異型のループＶＩＩＩに存在する。いくつかの実施形態では、アミノ酸配列は、配列番号１３８のアミノ酸配列に従って番号付けされた参照配列に対して５８６位の直後に存在する。いくつかの実施形態では、アミノ酸配列は、配列番号１３８のアミノ酸配列に従って番号付けされた参照配列に対して５８８位の直後に存在する。いくつかの実施形態では、アミノ酸配列は、配列番号１３８のアミノ酸配列に従って番号付けされた参照配列に対して５８９位の直後に存在する。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型（例えば、本明細書に記載されているＡＡＶカプシド変異型）は配列番号３６６０～３６７１のいずれか１つのヌクレオチド配列、またはそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶカプシド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６６０～３６７１のいずれかのヌクレオチド配列の少なくとも１、２、３、４、５、６、または７の修飾、しかし、１０以下の修飾を含むヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型（例えば、本明細書に記載されているＡＡＶカプシド変異型）をコードするヌクレオチド配列は、配列番号３６６０～３６７１のいずれか１つのヌクレオチド配列、またはそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシド変異型、例えば、本明細書に記載されているＡＡＶカプシド変異型をコードする核酸配列は、配列番号３６６０～３６７１のいずれかのヌクレオチド配列の少なくとも１、２、３、４、５、６、または７の修飾、しかし、１０以下の修飾を含むヌクレオチド配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型（例えば、本明細書に記載されているＡＡＶカプシド変異型）をコードするヌクレオチド配列は、配列番号３６６０のヌクレオチド配列、またはそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシド変異型をコードする核酸配列は、配列番号３６６０のヌクレオチド配列の少なくとも１、２、３、４、５、６、または７の修飾、しかし、１０以下の修飾を含むヌクレオチド配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型（例えば、本明細書に記載されているＡＡＶカプシド変異型）をコードするヌクレオチド配列は、配列番号３６６３のヌクレオチド配列、またはそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシド変異型をコードする核酸配列は、配列番号３６６３のヌクレオチド配列の少なくとも１、２、３、４、５、６、または７の修飾、しかし、１０以下の修飾を含むヌクレオチド配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号１３８に従って番号付けされた５８７位にて「Ａ」以外のアミノ酸残基及び／または５８８位にて「Ｑ」以外のアミノ酸残基を含む。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型はＰＬＮＧＡＶＨＬＹ（配列番号３６４８）のアミノ酸配列を含み、その際、ＰＬＮＧＡＶＨＬＹ（配列番号３６４８）のアミノ酸配列は配列番号１３８のアミノ酸配列に従って番号付けされた参照配列に対して５８６位の直後に存在する。
いくつかの実施形態では、ポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型はＧＧＴＬＡＶＶＳＬ（配列番号３６５４）のアミノ酸配列を含み、その際、ＧＧＴＬＡＶＶＳＬ（配列番号３６５４）のアミノ酸配列は配列番号１３８のアミノ酸配列に従って番号付けされた参照配列に対して５８６位の直後に存在する。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型はＩＶＭＮＳＬＫ（配列番号３６５１）のアミノ酸配列を含み、その際、ＩＶＭＮＳＬＫ（配列番号３６５１）のアミノ酸配列は配列番号１３８のアミノ酸配列に従って番号付けされた参照配列に対して５８８位の直後に存在する。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６４９、３６５０、３６５２、３６５３、または３６５５～３６５９のいずれかのアミノ酸配列を含み、前記配列のいずれかのアミノ酸配列は配列番号１３８のアミノ酸配列に従って番号付けされた参照配列に対して５８９位の直後に存在する。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型はさらに、配列番号１３８に従って番号付けされたＫ４４９位での置換、例えば、Ｋ４４９Ｒ置換を含む。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシド変異型はさらに、ループＩ、ＩＩ、ＩＶ及び／またはＶＩにて修飾、例えば、挿入、置換、及び／または欠失を含む。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型はさらに、配列番号１３８のアミノ酸配列の少なくとも１、２、または３の修飾、しかし、３０、２０、または１０以下の修飾を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシド変異型はさらに、配列番号１３８のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも８０％（例えば、少なくとも約８５、９０、９５、９６、９７、９８、または９９％）の配列同一性があるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシド変異型はさらに、配列番号１３７のヌクレオチド配列、またはそれと少なくとも８０％（例えば、少なくとも約８５、９０、９５、９６、９７、９８、または９９％）の配列同一性がある配列によってコードされるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は、挿入断片、例えばペプチド、例えば、標的指向化ペプチドを有する親アミノ酸配列を含み、該挿入断片は、配列番号１７２５～３６２２または３６４８～３６５９のいずれかのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、挿入断片は配列番号１７２５～３６２２または３６４８～３６５９のいずれかのアミノ酸配列由来の少なくとも３、４、５、６、７、８、または９つの連続したアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、挿入断片は、配列番号１７２５～３６２２または３６４８～３６５９のいずれかのアミノ酸配列に対して少なくとも１、２、または３の修飾、しかし、４以下の修飾、例えば、置換を含むアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型の親配列は、配列番号１３８のアミノ酸配列に対して少なくとも１、２、または３の修飾、しかし、３０、２０、または１０以下の修飾、例えば、置換を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、親配列は配列番号１３８のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、親配列はさらに、Ｋ４４９位での置換、例えば、Ｋ４４９Ｒ置換を含む。いくつかの実施形態では、親配列は配列番号１３７のヌクレオチド配列、またはそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている親配列をコードするポリヌクレオチドは配列番号１３７のヌクレオチド配列、またはそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）ヌクレオチド配列を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型の親配列は、例えば、配列番号１１の４４９位がＫではなく、例えば、Ｒであるという条件で配列番号１１のアミノ酸配列に対して少なくとも１、２、または３の修飾、しかし、３０、２０、または１０以下の修飾、例えば、置換を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶカプシド変異型の親配列は、例えば、配列番号１１の４４９位がＫではなく、例えば、Ｒであるという条件で配列番号１１のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）アミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシド変異型の挿入断片は、本明細書に記載されている親アミノ酸配列のループＶＩＩＩに挿入される。いくつかの実施形態では、挿入断片は、本明細書に記載されている親アミノ酸配列の５８６位、５８８位、または５８９位の直後に挿入される。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシド変異型はさらに、本明細書に記載されている親配列の５８７位にて「Ａ」以外のアミノ酸及び／または５８８位にて「Ｑ」以外のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシド変異型はさらに、本明細書に記載されている親アミノ酸配列の５８７位での欠失及び／または５８８位での欠失を含む。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシド変異型は、本明細書に記載されている親アミノ酸配列の５８７～５８８位にてアミノ酸「ＡＱ」の欠失を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶカプシド変異型の挿入断片はＰＬＮＧＡＶＨＬＹ（配列番号３６４８）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＰＬＮＧＡＶＨＬＹ（配列番号３６４８）の挿入断片配列は親アミノ酸配列の５８６位の直後に挿入される。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシド変異型はさらに、親アミノ酸配列の５８７～５８８位にてアミノ酸「ＡＱ」の欠失を含む。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシド変異型は、親アミノ酸配列の５８６位の直後に挿入されるＰＬＮＧＡＶＨＬＹ（配列番号３６４８）のアミノ酸配列を含む挿入断片と、親アミノ酸配列の５８７～５８８位でのアミノ酸「ＡＱ」の欠失とを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型の挿入断片はＧＧＴＬＡＶＶＳＬ（配列番号３６５４）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＧＧＴＬＡＶＶＳＬ（配列番号３６５４）の挿入断片配列は親アミノ酸配列の５８６位の直後に挿入される。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシド変異型はさらに、親アミノ酸配列の５８７～５８８位にてアミノ酸「ＡＱ」の欠失を含む。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシド変異型は、親アミノ酸配列の５８６位の直後に挿入されるＧＧＴＬＡＶＶＳＬ（配列番号３６５４）のアミノ酸配列を含む挿入断片と、親アミノ酸配列の５８７～５８８位でのアミノ酸「ＡＱ」の欠失とを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型の挿入断片はＩＶＭＮＳＬＫ（配列番号３６５１）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＩＶＭＮＳＬＫ（配列番号３６５１）の挿入断片配列は親アミノ酸配列の５８８位の直後に挿入される。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシド変異型は、親アミノ酸配列の５８９位の直後に挿入されるＩＶＭＮＳＬＫ（配列番号３６５１）のアミノ酸配列を含む挿入断片を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型の挿入断片はＲＤＳＰＫＧＷ（配列番号３６４９）、ＹＳＴＤＶＲＭ（配列番号３６５０）、ＲＥＳＰＲＧＬ（配列番号３６５２）、ＳＦＮＤＴＲＡ（配列番号３６５３）、ＹＧＬＰＫＧＰ（配列番号３６５５）またはＳＴＧＴＬＲＬ（配列番号３６５６）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＲＤＳＰＫＧＷ（配列番号３６４９）、ＹＳＴＤＶＲＭ（配列番号３６５０）、ＲＥＳＰＲＧＬ（配列番号３６５２）、ＳＦＮＤＴＲＡ（配列番号３６５３）、ＹＧＬＰＫＧＰ（配列番号３６５５）またはＳＴＧＴＬＲＬ（配列番号３６５６）の挿入断片配列は親アミノ酸配列の５８９位の直後に挿入される。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシド変異型は、親アミノ酸配列の５８９位の直後に挿入されるＲＤＳＰＫＧＷ（配列番号３６４９）、ＹＳＴＤＶＲＭ（配列番号３６５０）、ＲＥＳＰＲＧＬ（配列番号３６５２）、ＳＦＮＤＴＲＡ（配列番号３６５３）、ＹＧＬＰＫＧＰ（配列番号３６５５）またはＳＴＧＴＬＲＬ（配列番号３６５６）のアミノ酸配列を含む挿入断片を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は、本明細書に記載されているアミノ酸配列、例えば、表３及び４に記載されているような、例えば、ＴＴＤ－００１、ＴＴＤ－００２、ＴＴＤ－００３、ＴＴＤ－００４、ＴＴＤ－００５、ＴＴＤ－００６、ＴＴＤ－００７、ＴＴＤ－００８、ＴＴＤ－００９、ＴＴＤ－０１０、ＴＴＤ－０１１、またはＴＴＤ－０１２から選択されるＡＡＶカプシド変異型のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は、本明細書に記載されているアミノ酸配列、例えば、表３及び４に記載されているような、例えば、ＴＴＤ－００１、ＴＴＤ－００２、ＴＴＤ－００３、ＴＴＤ－００４、ＴＴＤ－００５、ＴＴＤ－００６、ＴＴＤ－００７、ＴＴＤ－００８、ＴＴＤ－００９、ＴＴＤ－０１０、ＴＴＤ－０１１、またはＴＴＤ－０１２から選択されるＡＡＶカプシド変異型のアミノ酸配列を含むＶＰ１、ＶＰ２及び／またはＶＰ３のタンパク質を含む。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は、本明細書に記載されているようなヌクレオチド配列、例えば、表３及び５に記載されているような、例えば、ＴＴＤ－００１、ＴＴＤ－００２、ＴＴＤ－００３、ＴＴＤ－００４、ＴＴＤ－００５、ＴＴＤ－００６、ＴＴＤ－００７、ＴＴＤ－００８、ＴＴＤ－００９、ＴＴＤ－０１０、ＴＴＤ－０１１、またはＴＴＤ－０１２から選択されるＡＡＶカプシド変異型のヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドは、本明細書に記載されているヌクレオチド配列、例えば、表３及び５に記載されているような、例えば、ＴＴＤ－００１、ＴＴＤ－００２、ＴＴＤ－００３、ＴＴＤ－００４、ＴＴＤ－００５、ＴＴＤ－００６、ＴＴＤ－００７、ＴＴＤ－００８、ＴＴＤ－００９、ＴＴＤ－０１０、ＴＴＤ－０１１、またはＴＴＤ－０１２から選択されるＡＡＶカプシド変異型のヌクレオチド配列を含む。
いくつかの実施形態では、親ＡＡＶ配列への核酸配列、標的指向化核酸配列、またはペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの挿入は、非限定的な例示的な完全長カプシド配列、例えば、表３、４、及び５に記載されているようなＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を生成する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドは、配列番号３６２３～３６３５のいずれか１つのヌクレオチド配列、またはそれと少なくとも８０％（例えば、少なくとも約８５、９０、９５、９６、９７、９８、または９９％）の配列同一性があるヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドは、配列番号３６２３のヌクレオチド配列、またはそれと少なくとも８０％（例えば、少なくとも約８５、９０、９５、９６、９７、９８、または９９％）の配列同一性があるヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドは、配列番号３６２７のヌクレオチド配列、またはそれと少なくとも８０％（例えば、少なくとも約８５、９０、９５、９６、９７、９８、または９９％）の配列同一性があるヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードする核酸配列はコドンが最適化されている。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型（例えば、ＶＰ１）をコードするポリヌクレオチドは、本明細書に記載されているものまたは配列番号３６２３～３６３５のいずれかによって提供されるもののいずれかと５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性がある核酸配列を含んでもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型（例えば、ＶＰ１）をコードするポリヌクレオチドは、配列番号３６２３～３６３５のいずれかと少なくとも８０％の同一性を有する核酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型（例えば、ＶＰ１）をコードするポリヌクレオチドは、配列番号３６２３～３６３５のいずれかと少なくとも８５％の同一性を有する核酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型（例えば、ＶＰ１）をコードするポリヌクレオチドは、配列番号３６２３～３６３５のいずれかと少なくとも９０％の同一性を有する核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型（例えば、ＶＰ１）をコードするポリヌクレオチドは、配列番号３６２３～３６３５のいずれかと少なくとも９５％の同一性を有する核酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型（例えば、ＶＰ１）をコードするポリヌクレオチドは、配列番号３６２３～３６３５のいずれかと少なくとも９６％の同一性を有する核酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型（例えば、ＶＰ１）をコードするポリヌクレオチドは、配列番号３６２３～３６３５のいずれかと少なくとも９７％の同一性を有する核酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型（例えば、ＶＰ１）をコードするポリヌクレオチドは、配列番号３６２３～３６３５のいずれかと少なくとも９８％の同一性を有する核酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型（例えば、ＶＰ１）をコードするポリヌクレオチドは、配列番号３６２３～３６３５のいずれかと少なくとも９９％の同一性を有する核酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型（例えば、ＶＰ１）をコードするポリヌクレオチドは、配列番号３６２３～３６３５のいずれかによって与えられる核酸配列を含んでもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドは、配列番号３６２３と少なくとも８０％の同一性を有する核酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドは、配列番号３６２３と少なくとも８５％の同一性を有する核酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドは、配列番号３６２３と少なくとも９０％の同一性を有する核酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６２３と少なくとも９５％の同一性を有する核酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドは、配列番号３６２３と少なくとも９６％の同一性を有する核酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドは、配列番号３６２３と少なくとも９７％の同一性を有する核酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドは、配列番号３６２３と少なくとも９８％の同一性を有する核酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドは、配列番号３６２３と少なくとも９９％の同一性を有する核酸配列を含んでもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドは、配列番号３６２３を含む核酸配列を有してもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドは、配列番号３６２３から成る核酸配列を有してもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドは、配列番号３６２４または３６２５と少なくとも８０％の同一性を有する核酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドは、配列番号３６２４または３６２５と少なくとも８５％の同一性を有する核酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドは、配列番号３６２４または３６２５と少なくとも９０％の同一性を有する核酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドは、配列番号３６２４または３６２５と少なくとも９５％の同一性を有する核酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドは、配列番号３６２４または３６２５と少なくとも９６％の同一性を有する核酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドは、配列番号３６２４または３６２５と少なくとも９７％の同一性を有する核酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドは、配列番号３６２４または３６２５と少なくとも９８％の同一性を有する核酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドは、配列番号３６２４または３６２５と少なくとも９９％の同一性を有する核酸配列を含んでもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドは配列番号３６２４または３６２５を含む核酸配列を有してもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドは配列番号３６２４または３６２５から成る核酸配列を有してもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドは配列番号３６２６と少なくとも８０％の同一性を有する核酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドは配列番号３６２６と少なくとも８５％の同一性を有する核酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドは配列番号３６２６と少なくとも９０％の同一性を有する核酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドは配列番号３６２６と少なくとも９５％の同一性を有する核酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドは配列番号３６２６と少なくとも９６％の同一性を有する核酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドは配列番号３６２６と少なくとも９７％の同一性を有する核酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドは配列番号３６２６と少なくとも９８％の同一性を有する核酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドは配列番号３６２６と少なくとも９９％の同一性を有する核酸配列を含んでもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドは配列番号３６２６を含む核酸配列を有してもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドは配列番号３６２６から成る核酸配列を有してもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドは配列番号３６２７と少なくとも８０％の同一性を有する核酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドは配列番号３６２７と少なくとも８５％の同一性を有する核酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドは配列番号３６２７と少なくとも９０％の同一性を有する核酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドは配列番号３６２７と少なくとも９５％の同一性を有する核酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドは配列番号３６２７と少なくとも９６％の同一性を有する核酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドは配列番号３６２７と少なくとも９７％の同一性を有する核酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドは配列番号３６２７と少なくとも９８％の同一性を有する核酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドは配列番号３６２７と少なくとも９９％の同一性を有する核酸配列を含んでもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドは配列番号３６２７を含む核酸配列を有してもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドは配列番号３６２７から成る核酸配列を有してもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドは配列番号３６２８と少なくとも８０％の同一性を有する核酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドは配列番号３６２８と少なくとも８５％の同一性を有する核酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドは配列番号３６２８と少なくとも９０％の同一性を有する核酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドは配列番号３６２８と少なくとも９５％の同一性を有する核酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドは配列番号３６２８と少なくとも９６％の同一性を有する核酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドは配列番号３６２８と少なくとも９７％の同一性を有する核酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドは配列番号３６２８と少なくとも９８％の同一性を有する核酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドは配列番号３６２８と少なくとも９９％の同一性を有する核酸配列を含んでもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドは配列番号３６２８を含む核酸配列を有してもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドは配列番号３６２８から成る核酸配列を有してもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は、配列番号３６３６～３６４７のいずれか１つの１３８～７４３位に対応するアミノ酸配列を含むＶＰ２タンパク質、またはそれと少なくとも８０％（例えば、少なくとも約８５、９０、９５、９６、９７、９８、または９９％）の配列同一性がある配列を含む。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドは、配列番号３６３６～３６４７のいずれか１つの２０３～７４３位に対応するアミノ酸配列を含むＶＰ３タンパク質、またはそれと少なくとも８０％（例えば、少なくとも約８５、９０、９５、９６、９７、９８、または９９％）の配列同一性がある配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、例えば、本明細書に記載されているＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６３６～３６４７のいずれか１つのアミノ酸配列、またはそれと少なくとも８０％（例えば、少なくとも約８５、９０、９５、９６、９７、９８、または９９％）の配列同一性があるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、例えば、本明細書に記載されているＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６３６～３６４７のいずれか１つのアミノ酸配列の少なくとも１、２、または３の修飾、しかし、３０、２０、または１０以下の修飾を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型（例えば、ＶＰ１）は、本明細書に記載されているものまたは配列番号３６３６～３６４７のいずれかとして提供されるもののいずれかと５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性があるアミノ酸配列を含んでもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型（例えば、ＶＰ１）は配列番号３６３６～３６４７のいずれかと少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシド（例えば、ＶＰ１）は配列番号３６３６～３６４７のいずれかと少なくとも８５％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型（例えば、ＶＰ１）は配列番号３６３６～３６４７のいずれかと少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型（例えば、ＶＰ１）は配列番号３６３６～３６４７のいずれかと少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型（例えば、ＶＰ１）は配列番号３６３６～３６４７のいずれかと少なくとも９６％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型（例えば、ＶＰ１）は配列番号３６３６～３６４７のいずれかと少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型（例えば、ＶＰ１）は配列番号３６３６～３６４７のいずれかと少なくとも９８％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型（例えば、ＶＰ１）は配列番号３６３６～３６４７のいずれかと少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型（例えば、ＶＰ１）は配列番号３６３６～３６４７のいずれかを含むアミノ酸配列を有してもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型（例えば、ＶＰ１）は配列番号３６３６～３６４７のいずれかから成るアミノ酸配列を有してもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６３６と少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６３６と少なくとも８５％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６３６と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６３６と少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６３６と少なくとも９６％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６３６と少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６３６と少なくとも９８％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６３６と少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６３６を含むアミノ酸配列を有してもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６３６のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６３６から成るアミノ酸配列を有してもよい。
いくつかの実施形態では、配列番号３６３６として与えられるアミノ酸配列を含むＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６２３を含む核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、配列番号３６３６として与えられるアミノ酸配列を含むＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は、配列番号３６２３と５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有する、コドンが最適化された核酸配列によってコードされる。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６３７と少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６３７と少なくとも８５％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６３７と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６３７と少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６３７と少なくとも９６％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６３７と少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６３７と少なくとも９８％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６３７と少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６３７を含むアミノ酸配列を有してもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６３７のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６３７から成るアミノ酸配列を有してもよい。
いくつかの実施形態では、配列番号３６３７として与えられるアミノ酸配列を含むＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６２４または３６２５を含む核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、配列番号３６３７として与えられるアミノ酸配列を含むＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は、配列番号３６２４または３６２５と５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有する、コドンが最適化された核酸配列によってコードされる。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６３８と少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６３８と少なくとも８５％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６３８と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６３８と少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６３８と少なくとも９６％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６３８と少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６３８と少なくとも９８％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６３８と少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６３８を含むアミノ酸配列を有してもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６３８のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６３８から成るアミノ酸配列を有してもよい。
いくつかの実施形態では、配列番号３６３８として与えられるアミノ酸配列を含むＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６２６を含む核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、配列番号３６３８として与えられるアミノ酸配列を含むＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は、配列番号３６２６と５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有する、コドンが最適化された核酸配列によってコードされる。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６３９と少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６３９と少なくとも８５％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６３９と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６３９と少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６３９と少なくとも９６％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６３９と少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６３９と少なくとも９８％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６３９と少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６３９を含むアミノ酸配列を有してもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６３９のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６３９から成るアミノ酸配列を有してもよい。
いくつかの実施形態では、配列番号３６３９として与えられるアミノ酸配列を含むＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６２７を含む核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、配列番号３６３９として与えられるアミノ酸配列を含むＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は、配列番号３６２７と５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有する、コドンが最適化された核酸配列によってコードされる。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６４０と少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６４０と少なくとも８５％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６４０と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６４０と少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６４０と少なくとも９６％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６４０と少なくとも９７％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６４０と少なくとも９８％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６４０と少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６４０を含むアミノ酸配列を有してもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６４０のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６４０から成るアミノ酸配列を有してもよい。
いくつかの実施形態では、配列番号３６４０として与えられるアミノ酸配列を含むＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号３６２８を含む核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、配列番号３６４０として与えられるアミノ酸配列を含むＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は、配列番号３６２８と５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有する、コドンが最適化された核酸配列によってコードされる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は、配列番号１３８のアミノ酸配列を含む参照配列の指向性と比べてＣＮＳの細胞または組織、例えば、脳細胞、脳組織、脊髄細胞、または脊髄組織に対する高い指向性を有する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は、例えば歯状核、小脳皮質、大脳皮質、脳幹、海馬、視床及び被殻から選択される脳領域に形質導入する。いくつかの実施形態では、前記脳領域の形質導入のレベルは配列番号１３８の参照配列と比べて少なくとも５、１０、５０、１００、２００、５００、１，０００、２，０００、５，０００、または１０，０００倍高い。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は配列番号１３８の参照配列と比べて脳にて少なくとも約５、６、７、８、９、または１０倍濃縮される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶカプシド変異型は配列番号１３８の参照配列と比べて脳にて少なくとも約２０、３０、４０、または５０倍濃縮される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶカプシド変異型は配列番号１３８の参照配列と比べて脳にて少なくとも約１００、２００、３００、または４００倍濃縮される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は高いレベルのウイルスゲノムを脳領域に送達する。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムのレベルは配列番号１３８の参照配列と比べて少なくとも５、１０、２０、３０、４０、または５０倍増加する。いくつかの実施形態では、脳領域は前頭皮質、感覚皮質、運動皮質、被殻、視床、小脳皮質、歯状核、尾状核、及び／または海馬を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は高いレベルのペイロードを脳領域に送達する。いくつかの実施形態では、ペイロードのレベルは配列番号１３８の参照配列と比べて少なくとも５、１０、５０、１００、２００、５００、１，０００、２，０００、５，０００、または１０，０００倍高い。いくつかの実施形態では、脳領域は前頭皮質、感覚皮質、運動皮質、被殻、視床、小脳皮質、歯状核、尾状核、及び／または海馬を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は高いレベルのペイロードを脊髄領域に送達する。いくつかの実施形態では、ペイロードのレベルは配列番号１３８の参照配列と比べて少なくとも１０、２０、５０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、または９００倍高い。いくつかの実施形態では、脊髄領域は頸部、胸部、及び／または腰部の領域を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は後根神経節（ＤＲＧ）における形質導入と比べて脳領域にて優先的な形質導入を示す。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は、配列番号１３８のアミノ酸配列を含む参照配列の指向性と比べて筋肉の細胞または組織、例えば、心臓の細胞または組織に対する高い指向性を有する。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシド変異型は高いレベルのペイロードを筋肉領域に送達する。いくつかの実施形態では、ペイロードは配列番号１３８の参照配列と比べて少なくとも１０、１５、２０、３０、または４０倍増加する。いくつかの実施形態では、筋肉領域は心筋、大腿四頭筋、及び／または横隔膜筋の領域を含む。いくつかの実施形態では、筋肉領域は心筋領域、例えば、心房筋領域または心室筋領域を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は単離されている、例えば、組換えである。いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型をコードするポリヌクレオチドは単離されている、例えば、組換えである。
本明細書にて参照されている及び／または記載されているＤＮＡ及びＲＮＡの配列のいずれにおいても、一文字記号は以下の説明を有する；アデニンのＡ；シトシンのＣ；グアニンのＧ；チミンのＴ；ウラシルのＵ；アデニンまたはチミンのような弱塩基の場合はＷ；シトシン及びグアニンのような強いヌクレオチドの場合はＳ；アデニン及びシトシンのようなアミノヌクレオチドの場合はＭ；グアニン及びチミンのようなケトヌクレオチドの場合はＫ；プリンのアデニン及びグアニンの場合はＲ；ピリミジンのシトシンとチミンの場合はＹ；Ａではない任意の塩基（例えば、シトシン、グアニン、チミン）の場合はＢ；Ｃではない任意の塩基（例えば、アデニン、グアニン、チミン）の場合はＤ；Ｇではない任意の塩基（例えば、アデニン、シトシン、チミン）の場合はＨ；Ｔではない任意の塩基（例えば、アデニン、シトシン、グアニンの場合はＶ；任意のヌクレオチド（ギャップではない）の場合はＮ；及びＺはゼロである。
本明細書にて参照されている及び／または記載されているアミノ酸配列のいずれにおいても、一文字記号は以下の説明を有する：グリシンのＧ（Ｇｌｙ）；アラニンのＡ（Ａｌａ）；ロイシンのＬ（Ｌｅｕ）；メチオニンのＭ（Ｍｅｔ）；フェニルアラニンのＦ（Ｐｈｅ）；トリプトファンのＷ（Ｔｒｐ）；リジンのＫ（Ｌｙｓ）；グルタミンのＱ（Ｇｌｎ）；グルタミン酸のＥ（Ｇｌｕ）；セリンのＳ（Ｓｅｒ）；プロリンのＰ（Ｐｒｏ）；バリンのＶ（Ｖａｌ）；イソロイシンのＩ（Ｉｌｅ）；システインのＣ（Ｃｙｓ）；チロシンのＹ（Ｔｙｒ）；ヒスチジンのＨ（Ｈｉｓ）；アルギニンのＲ（Ａｒｇ）；アスパラギンのＮ（Ａｓｎ）；アスパラギン酸のＤ（Ａｓｐ）；スレオニンのＴ（Ｔｈｒ）；アスパラギン酸またはアスパラギンの場合はＢ（Ａｓｘ）；ロイシンまたはイソロイシンの場合はＪ（Ｘｌｅ）；ピロリジンのＯ（Ｐｙｌ）；セレノシステインのＵ（Ｓｅｃ）；任意のアミノ酸のＸ（Ｘａａ）；及びグルタミンまたはグルタミン酸の場合はＺ（Ｇｌｘ）。
本明細書で提供されているのはまた、上記のＡＡＶカプシド変異型のいずれかをコードするポリヌクレオチド配列、ならびにそれを含むＡＡＶ粒子、ベクター、及び細胞である。
ＡＡＶ血清型及びカプシド
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子は、任意の天然のまたは組換えのＡＡＶ血清型を含んでもよく、またはそれに由来してもよい。ＡＡＶ血清型は、パッケージング、指向性、形質導入、及び免疫原性プロファイルのような、しかし、これらに限定されない特性が異なってもよい。理論に束縛されることを望まないで、いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドタンパク質、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は、ＡＡＶ粒子の指向性を調節することができる、例えば、ＡＡＶ粒子の指向性を特定の組織に向けることができると考えられている。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子は、カプシドタンパク質、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、及び同じ親血清型に由来するＩＴＲ配列（例えば、ＡＡＶ２カプシド及びＡＡＶ２のＩＴＲ）を有してもよい。別の実施形態では、ＡＡＶ粒子は、カプシドタンパク質及びＩＴＲ配列が異なる親血清型（例えば、ＡＡＶ９カプシド及びＡＡＶ２のＩＴＲ；ＡＡＶ２／９）に由来する偽型ＡＡＶ粒子であってもよい。
本開示のＡＡＶ粒子は、親配列に挿入されたペプチド、例えば、標的指向化ペプチドを伴うＡＡＶカプシドタンパク質、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含んでもよい。親カプシドまたは親血清型は任意の天然のまたは組換えのＡＡＶ血清型を含んでもよく、またはそれに由来してもよい。本明細書で使用されるとき、「親」配列は、標的指向化配列が挿入されるヌクレオチド配列またはアミノ酸配列である（例えば、核酸配列へのヌクレオチド挿入またはアミノ酸配列へのアミノ酸配列挿入）。
特定の実施形態では、親ＡＡＶカプシドヌクレオチド配列、例えば、親核酸配列は配列番号１３７に示される通りである。いくつかの実施形態では、親ＡＡＶカプシドのヌクレオチド配列は、配列番号１３７の核酸配列、または少なくともそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、親ＡＡＶカプシドのアミノ酸配列、例えば、親配列は、配列番号１３７の核酸配列、または少なくともそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）核酸配列によってコードされる。
いくつかの実施形態では、親ＡＡＶカプシドのヌクレオチド配列は配列番号１３７のＫ４４９Ｒ変異型であり、その際、アミノ酸配列における４４９位のリジン（ヌクレオチド１３４５～１３４７）をコードするコドン（例えば、ＡＡＡまたはＡＡＧ）がアルギニンをコードするコドン（ＣＧＴ、ＣＧＣ、ＣＧＡ、ＣＧＧ、ＡＧＡ、ＡＧＧ）と交換されている。いくつかの実施形態では、Ｋ４４９Ｒ変異型は野生型ＡＡＶ９と同じ機能を有する。
いくつかの実施形態では、親ＡＡＶカプシドのアミノ酸配列、例えば、親アミノ酸配列は配列番号１３８に示されたとおりである。
ＭＡＡＤＧＹＬＰＤＷＬＥＤＮＬＳＥＧＩＲＥＷＷＡＬＫＰＧＡＰＱＰＫＡＮＱＱＨＱＤＮＡＲＧＬＶＬＰＧＹＫＹＬＧＰＧＮＧＬＤＫＧＥＰＶＮＡＡＤＡＡＡＬＥＨＤＫＡＹＤＱＱＬＫＡＧＤＮＰＹＬＫＹＮＨＡＤＡＥＦＱＥＲＬＫＥＤＴＳＦＧＧＮＬＧＲＡＶＦＱＡＫＫＲＬＬＥＰＬＧＬＶＥＥＡＡＫＴＡＰＧＫＫＲＰＶＥＱＳＰＱＥＰＤＳＳＡＧＩＧＫＳＧＡＱＰＡＫＫＲＬＮＦＧＱＴＧＤＴＥＳＶＰＤＰＱＰＩＧＥＰＰＡＡＰＳＧＶＧＳＬＴＭＡＳＧＧＧＡＰＶＡＤＮＮＥＧＡＤＧＶＧＳＳＳＧＮＷＨＣＤＳＱＷＬＧＤＲＶＩＴＴＳＴＲＴＷＡＬＰＴＹＮＮＨＬＹＫＱＩＳＮＳＴＳＧＧＳＳＮＤＮＡＹＦＧＹＳＴＰＷＧＹＦＤＦＮＲＦＨＣＨＦＳＰＲＤＷＱＲＬＩＮＮＮＷＧＦＲＰＫＲＬＮＦＫＬＦＮＩＱＶＫＥＶＴＤＮＮＧＶＫＴＩＡＮＮＬＴＳＴＶＱＶＦＴＤＳＤＹＱＬＰＹＶＬＧＳＡＨＥＧＣＬＰＰＦＰＡＤＶＦＭＩＰＱＹＧＹＬＴＬＮＤＧＳＱＡＶＧＲＳＳＦＹＣＬＥＹＦＰＳＱＭＬＲＴＧＮＮＦＱＦＳＹＥＦＥＮＶＰＦＨＳＳＹＡＨＳＱＳＬＤＲＬＭＮＰＬＩＤＱＹＬＹＹＬＳＫＴＩＮＧＳＧＱＮＱＱＴＬＫＦＳＶＡＧＰＳＮＭＡＶＱＧＲＮＹＩＰＧＰＳＹＲＱＱＲＶＳＴＴＶＴＱＮＮＮＳＥＦＡＷＰＧＡＳＳＷＡＬＮＧＲＮＳＬＭＮＰＧＰＡＭＡＳＨＫＥＧＥＤＲＦＦＰＬＳＧＳＬＩＦＧＫＱＧＴＧＲＤＮＶＤＡＤＫＶＭＩＴＮＥＥＥＩＫＴＴＮＰＶＡＴＥＳＹＧＱＶＡＴＮＨＱＳＡＱＡＱＡＱＴＧＷＶＱＮＱＧＩＬＰＧＭＶＷＱＤＲＤＶＹＬＱＧＰＩＷＡＫＩＰＨＴＤＧＮＦＨＰＳＰＬＭＧＧＦＧＭＫＨＰＰＰＱＩＬＩＫＮＴＰＶＰＡＤＰＰＴＡＦＮＫＤＫＬＮＳＦＩＴＱＹＳＴＧＱＶＳＶＥＩＥＷＥＬＱＫＥＮＳＫＲＷＮＰＥＩＱＹＴＳＮＹＹＫＳＮＮＶＥＦＡＶＮＴＥＧＶＹＳＥＰＲＰＩＧＴＲＹＬＴＲＮＬ（配列番号１３８）
いくつかの実施形態では、親配列は配列番号１３８のアミノ酸配列に対して少なくとも１、２、または３の修飾、しかし、３０、２０、または１０以下の修飾、例えば、置換を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、親配列は配列番号１３８のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、親配列はＫ４４９位での置換、例えば、Ｋ４４９Ｒ置換を含む。
いくつかの実施形態では、親ＡＡＶカプシドのアミノ酸配列、例えば、親アミノ酸配列は配列番号１１に示されたとおりである。いくつかの実施形態では、親配列は配列番号１１のアミノ酸配列に対して少なくとも１、２、または３の修飾、しかし、３０、２０、または１０以下の修飾、例えば、置換を含むアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、親配列は配列番号１１のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一の（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有する）アミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドは、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれるＪａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ（Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，９：１５４（２０１６））に記載されている通りであってもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている親ＡＡＶカプシドのＡＡＶ血清型はＰＨＰ．ＢまたはＡＡＶ９である。いくつかの実施形態では、親ＡＡＶカプシドまたはＡＡＶカプシド変異型のＡＡＶ血清型はシナプシンプロモーターと対になって、さらにユビキタスなプロモーター（例えば、ＣＢＡまたはＣＭＶ）が使用される場合と比べて、神経への形質導入を増強する。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドはＡＡＶ９またはその変異型である。いくつかの実施形態では、ＡＡＶ９カプシドは配列番号１３８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＡＡＶ９のアミノ酸配列は配列番号１３７を含むヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＡＡＶ９カプシドは、例えば、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９％を超えるような、少なくとも７０％配列番号１３８と同一であるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＡＡＶ９カプシドは、例えば、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９％を超えるような、少なくとも７０％配列番号１３７と同一であるヌクレオチド配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドはＡＡＶ９ Ｋ４４９Ｒまたはその変異型である。いくつかの実施形態では、ＡＡＶ９ Ｋ４４９Ｒカプシドは配列番号１１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＡＡＶ９ Ｋ４４９Ｒカプシドは、例えば、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９％を超えるような、少なくとも７０％配列番号１１と同一であるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドはＡＡＶＤＪ配列を含む。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドはＡＡＶＤＪ８配列を含む。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドはＡＡＶｒｈ１０配列を含む。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドはＡＡＶ１配列を含む。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドはＡＡＶＦ７／ＨＳＣ７（ＷＯ２０１６０４９２３０の配列番号８及び２７）を含む。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドはＡＡＶＦ１５／ＨＳＣ１５（ＷＯ２０１６０４９２３０の配列番号１６及び３３）を含む。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドはＡＡＶＦ１７／ＨＳＣ１７（ＷＯ２０１６０４９２３０の配列番号１３及び３５）を含む。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドはＡＡＶ５配列を含む。非限定的な例として、ＡＡＶ５配列は、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれる米国特許第６，９８４，５１７号の配列番号４である。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は静脈内投与後の血液脳関門の透過を可能にする。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は、集束超音波（ＦＵＳ）、例えば、マイクロバブルの静脈内投与と併せた集束超音波（ＦＵＳ－ＭＢ）、または静脈内投与と併せたＭＲＩ誘導ＦＵＳに続いて血液脳関門の透過を可能にする。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は、脳領域への分布の増加を可能にする。いくつかの実施形態では、脳領域は前頭皮質、感覚皮質、運動皮質、尾状核、歯状核、小脳皮質、大脳皮質、脳幹、海馬、視床、被殻、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は、後根神経節（ＤＲＧ）における形質導入と比べて脳領域における優先的な形質導入を可能にする。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は脊髄領域への分布の増加を可能にする。いくつかの実施形態では、脊髄領域は頸部脊髄領域、胸部脊髄領域、及び／または腰部脊髄領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は筋肉内投与及び／または筋線維の形質導入に好適である。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は筋肉領域への分布の増加を可能にする。いくつかの実施形態では、筋肉領域は心筋、大腿四頭筋、横隔膜筋領域、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、筋肉領域は心筋領域、例えば、心房筋領域または心室筋領域を含む。
いくつかの実施形態では、１以上の標的指向化配列が、親ＡＡＶカプシド配列またはＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型の配列に挿入される。非限定的な例として、１つの標的指向化配列を親ＡＡＶカプシド配列またはＡＡＶカプシド変異型配列に挿入してもよい。非限定的な例として、２つの標的指向化配列を親ＡＡＶカプシド配列またはＡＡＶカプシド変異型配列に挿入してもよい。非限定的な例として、３つの標的指向化配列を親ＡＡＶカプシド配列またはＡＡＶカプシド変異型配列に挿入してもよい。非限定的な例として、３を超える標的指向化配列を親ＡＡＶカプシド配列またはＡＡＶカプシド変異型配列に挿入してもよい。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型は、挿入断片、例えば、表１または２に記載されているようなアミノ酸配列を有する親ＡＡＶカプシド配列を含む。いくつかの実施形態では、親配列は少なくとも１つ、２つ、３つまたはそれ以上の挿入断片配列を含んでもよい。
理論に束縛されることを望まないで、親ＡＡＶカプシド配列またはＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型はＶＰ１領域を含むことが理解される。いくつかの実施形態では、親ＡＡＶカプシド配列またはＡＡＶカプシド変異型は、ＶＰ１領域、ＶＰ２領域及び／またはＶＰ３領域、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶのＶＰ１カプシドタンパク質、例えばカプシド変異型の翻訳のための開始コドンは、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれる米国特許第ＵＳ８１６３５４３号に記載されているようにＣＴＧ、ＴＴＧ、またはＧＴＧであってもよい。
本開示は、カプシド（Ｃａｐ）遺伝子によってコードされる構造カプシドタンパク質（ＶＰ１、ＶＰ２及びＶＰ３を含む）に言及する。これらのカプシドタンパク質は、ＡＡＶのようなウイルスベクターの外側のタンパク質構造シェル（例えば、カプシド）を形成する。Ｃａｐポリヌクレオチドから合成されたＶＰカプシドタンパク質は一般に、対応するＣａｐヌクレオチド配列の開始コドン（ＡＵＧまたはＡＴＧ）に関連するペプチド配列の最初のアミノ酸としてメチオニン（Ｍｅｔ１）を含む。しかしながら、Ｍｅｔ－アミノペプチダーゼのようなタンパク質プロセシング酵素によるポリペプチド合成後または合成中に、最初のメチオニン（Ｍｅｔ１）残基または一般に任意の最初のアミノ酸（ＡＡ１）が切断されるのが一般的である。この「Ｍｅｔ／ＡＡ－クリッピング」プロセスは、ポリペプチド配列中の２番目のアミノ酸（例えば、アラニン、バリン、セリン、スレオニンなど）の対応するアセチル化と相関することが多い。Ｍｅｔ－クリッピングは一般にＶＰ１及びＶＰ３のカプシドタンパク質で発生するが、ＶＰ２カプシドタンパク質でも発生することができる。
Ｍｅｔ／ＡＡ－クリッピングが不完全な場合、ウイルスカプシドを構成する１以上（１、２、または３）のＶＰカプシドタンパク質の混合物が生成されてもよく、その一部にはＭｅｔ１／ＡＡ１アミノ酸（Ｍｅｔ＋／ＡＡ＋）が含まれてもよく、その一部はＭｅｔ／ＡＡ－クリッピングの結果としてＭｅｔ１／ＡＡ１アミノ酸を欠いてもよい（Ｍｅｔ－／ＡＡ－）。カプシドタンパク質におけるＭｅｔ／ＡＡ－クリッピングに関するさらなる議論については、その内容がそれぞれ参照によって全体として本明細書に組み込まれるＪｉｎ，ｅｔ ａｌ．Ｄｉｒｅｃｔ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ／Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｆｏｒ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ａｄｅｎｏ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｖｉｒｕｓ Ｃａｐｓｉｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ．Ｈｕｍ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ Ｍｅｔｈｏｄｓ．２０１７，Ｏｃｔ．２８（５）：２５５－２６７；Ｈｗａｎｇ，ｅｔ ａｌ．Ｎ－Ｔｅｒｍｉｎａｌ Ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ Ｃｒｅａｔｅｓ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ Ｓｉｇｎａｌｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０１０，Ｆｅｂｒｕａｒｙ，１９．３２７（５９６８）：９７３－９７７を参照のこと。
本開示によれば、カプシドタンパク質、例えば、ＡＡＶカプシド変異型への言及は、クリップされた（Ｍｅｔ－／ＡＡ－）またはクリップされていない（Ｍｅｔ＋／ＡＡ＋）のいずれかに限定されず、文脈上、独立したカプシドタンパク質、カプシドタンパク質の混合物から構成されるウイルスカプシド、及び／または本開示のカプシドタンパク質をコードする、記述する、生成する、またはもたらすポリヌクレオチド配列（またはその断片）を指してもよい。カプシドタンパク質またはカプシドポリペプチド（例えば、ＶＰ１、ＶＰ２、またはＶＰ２）への直接的な言及は、Ｍｅｔ１／ＡＡ１アミノ酸（Ｍｅｔ＋／ＡＡ＋）を含むＶＰカプシドタンパク質、及びＭｅｔ／ＡＡ－クリッピングの結果としてＭｅｔ１／ＡＡ１アミノ酸を欠く（Ｍｅｔ－／ＡＡ－）対応するＶＰカプシドタンパク質も含んでもよい。
さらに本開示によれば、Ｍｅｔ１／ＡＡ１アミノ酸を含む（Ｍｅｔ＋／ＡＡ＋）１以上のカプシドタンパク質をそれぞれ含む、またはコードする特定の配列番号（タンパク質または核酸にかかわらず）への言及は、配列を検討すると最初に列挙されたアミノ酸を単に欠いている任意の配列が容易に明らかであるので（Ｍｅｔ１／ＡＡ１であろうとなかろうと）、Ｍｅｔ１／ＡＡ１アミノ酸を欠くＶＰカプシドタンパク質を教示すると理解されるべきである。
非限定的な例として、長さが７３６アミノ酸であり、ＡＵＧ／ＡＴＧ開始コドンによってコードされる「Ｍｅｔ１」アミノ酸（Ｍｅｔ＋）を含むＶＰ１ポリペプチド配列への言及もまた、長さが７３５アミノ酸であり、７３６アミノ酸のＭｅｔ＋配列の「Ｍｅｔ１」アミノ酸を含まない（Ｍｅｔ－）、ＶＰ１ポリペプチド配列を教示すると理解されてもよい。第２の非限定的な例として、長さ７３６アミノ酸であり、ＮＮＮ開始コドンによってコードされる「ＡＡ１」アミノ酸（ＡＡ１＋）を含むＶＰ１ポリペプチド配列への言及もまた、長さが７３５アミノ酸であり、７３６アミノ酸のＡＡ１＋配列の「ＡＡ１」アミノ酸を含まない（ＡＡ１－）、ＶＰ１ポリペプチド配列を教示すると理解されてもよい。
ＶＰカプシドタンパク質から形成されたウイルスカプシドへの言及（例えば、特定のＡＡＶカプシド血清型への言及）は、Ｍｅｔ１／ＡＡ１アミノ酸（Ｍｅｔ＋／ＡＡ１＋）を含むＶＰカプシドタンパク質、Ｍｅｔ／ＡＡ１－クリッピングの結果Ｍｅｔ１／ＡＡ１アミノ酸を欠いている（Ｍｅｔ－／ＡＡ１－）対応するＶＰカプシドタンパク質、及びその組み合わせ（Ｍｅｔ＋／ＡＡ１＋及びＭｅｔ－／ＡＡ１－）を組み込むことができる。
非限定的な例として、ＡＡＶカプシド血清型は、ＶＰ１（Ｍｅｔ＋／ＡＡ１＋）、ＶＰ１（Ｍｅｔ－／ＡＡ１－）、またはＶＰ１（Ｍｅｔ＋／ＡＡ１＋）とＶＰ１（Ｍｅｔ－／ＡＡ１－）の組み合わせを含むことができる。ＡＡＶカプシド血清型はまた、ＶＰ３（Ｍｅｔ＋／ＡＡ１＋）、ＶＰ３（Ｍｅｔ－／ＡＡ１－）、またはＶＰ３（Ｍｅｔ＋／ＡＡ１＋）とＶＰ３（Ｍｅｔ－／ＡＡ１－）の組み合わせを含むことができ、また、ＶＰ２（Ｍｅｔ＋／ＡＡ１）とＶＰ２（Ｍｅｔ－／ＡＡ１－）の同様の任意の組み合わせを含むこともできる。
追加のＡＡＶ配列
いくつかの実施形態では、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位、５８８位、または５８９位の直後に、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドポリペプチドが、配列番号１７２５～３６２２または３６４８～３６５９のいずれかの少なくとも３、４、５、６、７、８、または９つの連続したアミノ酸を含むように、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型が構成され、または親ＡＡＶカプシドが修飾される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドは、表６に記載されているような、配列番号１～１７２４のいずれかのうちの配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位、５８８位または５８９位の直後に存在する、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する少なくとも５つの連続したアミノ酸を有する挿入断片配列を含まない。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドは、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する５つの連続したアミノ酸以外の位置で本明細書に記載されているもののいずれかと５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性があるアミノ酸配列を含んでもよい。
本明細書に記載されている実施形態のいずれかでは、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する５つの連続したアミノ酸以外の位置は、参照配列が配列番号１３８である参照配列及びクエリ配列の配列比較を提供することと、参照配列における５８６位～５９４位に対応するクエリ配列の位置に対応する残基を特定することとによって特定することができる。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドは、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する５つの連続したアミノ酸以外の位置で本明細書に記載されているもののいずれかと５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性がある核酸配列によってコードされてもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドは、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する５つの連続したアミノ酸以外の位置にてＡＡＶ９であってもよい。いくつかの実施形態では、いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドは、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する５つの連続したアミノ酸以外の位置にてＡＡＶ９ｈｕ．１４（配列番号１３７または１３８）であってもよい。いくつかの実施形態では、いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドは、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する５つの連続したアミノ酸以外の位置にてＡＡＶ９ Ｋ４４９Ｒ（配列番号１１）であってもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドは、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する５つの連続したアミノ酸以外の位置にてＰＨＰ．Ｂ（配列番号５または６）であってもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドは、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する５つの連続したアミノ酸以外の位置にてＰＨＰ．Ｎ（配列番号４）であってもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドは、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する５つの連続したアミノ酸以外の位置にてＶＯＹ１０１（配列番号１または２）であってもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドは、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する５つの連続したアミノ酸以外の位置にてＶＯＹ２０１（配列番号３または１７２４）であってもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドは、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する５つの連続したアミノ酸以外の位置にてＡＡＶ５であってもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドは、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する５つの連続したアミノ酸以外の位置にて以下ＶＯＹ１０１、ＶＯＹ２０１、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ（ＰＨＰ．Ｂ）、ＡＡＶＰＨＰ．Ａ（ＰＨＰ．Ａ）、ＡＡＶＧ２Ｂ－２６、ＡＡＶＧ２Ｂ－１３、ＡＡＶＴＨ１．１－３２、ＡＡＶＴＨ１．１－３５、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ２（ＰＨＰ．Ｂ２）、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ３（ＰＨＰ．Ｂ３）、ＡＡＶＰＨＰ．Ｎ／ＰＨＰ．Ｂ－ＤＧＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＥＳＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＧＧＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＡＴＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＡＴＴ－Ｔ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＤＧＴ－Ｔ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＧＧＴ－Ｔ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＳＧＳ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＡＱＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＱＱＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＳＮＰ（３）、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＳＮＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＱＧＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＮＱＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＥＧＳ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＳＧＮ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＥＧＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＤＳＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＤＳＴ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＳＴＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＰＱＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＳＱＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＱＬＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＴＭＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｂ－ＴＴＰ、ＡＡＶＰＨＰ．Ｓ／Ｇ２Ａ１２、ＡＡＶＧ２Ａ１５／Ｇ２Ａ３（Ｇ２Ａ３）、ＡＡＶＧ２Ｂ４（Ｇ２Ｂ４）、ＡＡＶＧ２Ｂ５（Ｇ２Ｂ５）、ＰＨＰ．Ｓ、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ２Ｇ９、ＡＡＶ３、ＡＡＶ３ａ、ＡＡＶ３ｂ、ＡＡＶ３－３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ４－４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ６．１、ＡＡＶ６．２、ＡＡＶ６．１．２、ＡＡＶ７、ＡＡＶ７．２、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ９ Ｋ４４９Ｒ、ＡＡＶ９．１１、ＡＡＶ９．１３、ＡＡＶ９．１６、ＡＡＶ９．２４、ＡＡＶ９．４５、ＡＡＶ９．４７、ＡＡＶ９．６１、ＡＡＶ９．６８、ＡＡＶ９．８４、ＡＡＶ９．９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、ＡＡＶ１６．３、ＡＡＶ２４．１、ＡＡＶ２７．３、ＡＡＶ４２．１２、ＡＡＶ４２－１ｂ、ＡＡＶ４２－２、ＡＡＶ４２－３ａ、ＡＡＶ４２－３ｂ、ＡＡＶ４２－４、ＡＡＶ４２－５ａ、ＡＡＶ４２－５ｂ、ＡＡＶ４２－６ｂ、ＡＡＶ４２－８、ＡＡＶ４２－１０、ＡＡＶ４２－１１、ＡＡＶ４２－１２、ＡＡＶ４２－１３、ＡＡＶ４２－１５、ＡＡＶ４２－ａａ、ＡＡＶ４３－１、ＡＡＶ４３－１２、ＡＡＶ４３－２０、ＡＡＶ４３－２１、ＡＡＶ４３－２３、ＡＡＶ４３－２５、ＡＡＶ４３－５、ＡＡＶ４４．１、ＡＡＶ４４．２、ＡＡＶ４４．５、ＡＡＶ２２３．１、ＡＡＶ２２３．２、ＡＡＶ２２３．４、ＡＡＶ２２３．５、ＡＡＶ２２３．６、ＡＡＶ２２３．７、ＡＡＶ１－７／ｒｈ．４８、ＡＡＶ１－８／ｒｈ．４９、ＡＡＶ２－１５／ｒｈ．６２、ＡＡＶ２－３／ｒｈ．６１、ＡＡＶ２－４／ｒｈ．５０、ＡＡＶ２－５／ｒｈ．５１、ＡＡＶ３．１／ｈｕ．６、ＡＡＶ３．１／ｈｕ．９、ＡＡＶ３－９／ｒｈ．５２、ＡＡＶ３－１１／ｒｈ．５３、ＡＡＶ４－８／ｒ１１．６４、ＡＡＶ４－９／ｒｈ．５４、ＡＡＶ４－１９／ｒｈ．５５、ＡＡＶ５－３／ｒｈ．５７、ＡＡＶ５－２２／ｒｈ．５８、ＡＡＶ７．３／ｈｕ．７、ＡＡＶ１６．８／ｈｕ．１０、ＡＡＶ１６．１２／ｈｕ．１１、ＡＡＶ２９．３／ｂｂ．１、ＡＡＶ２９．５／ｂｂ．２、ＡＡＶ１０６．１／ｈｕ．３７、ＡＡＶ１１４．３／ｈｕ．４０、ＡＡＶ１２７．２／ｈｕ．４１、ＡＡＶ１２７．５／ｈｕ．４２、ＡＡＶ１２８．３／ｈｕ．４４、ＡＡＶ１３０．４／ｈｕ．４８、ＡＡＶ１４５．１／ｈｕ．５３、ＡＡＶ１４５．５／ｈｕ．５４、ＡＡＶ１４５．６／ｈｕ．５５、ＡＡＶ１６１．１０／ｈｕ．６０、ＡＡＶ１６１．６／ｈｕ．６１、ＡＡＶ３３．１２／ｈｕ．１７、ＡＡＶ３３．４／ｈｕ．１５、ＡＡＶ３３．８／ｈｕ．１６、ＡＡＶ５２／ｈｕ．１９、ＡＡＶ５２．１／ｈｕ．２０、ＡＡＶ５８．２／ｈｕ．２５、ＡＡＶＡ３．３、ＡＡＶＡ３．４、ＡＡＶＡ３．５、ＡＡＶＡ３．７、ＡＡＶＣ１、ＡＡＶＣ２、ＡＡＶＣ５、ＡＡＶ－ＤＪ、ＡＡＶ－ＤＪ８、ＡＡＶＦ３、ＡＡＶＦ５、ＡＡＶＨ２、ＡＡＶｒｈ．７２、ＡＡＶｈｕ．８、ＡＡＶｒｈ．６８、ＡＡＶｒｈ．７０、ＡＡＶｐｉ．１、ＡＡＶｐｉ．３、ＡＡＶｐｉ．２、ＡＡＶｒｈ．６０、ＡＡＶｒｈ．４４、ＡＡＶｒｈ．６５、ＡＡＶｒｈ．５５、ＡＡＶｒｈ．４７、ＡＡＶｒｈ．６９、ＡＡＶｒｈ．４５、ＡＡＶｒｈ．５９、ＡＡＶｈｕ．１２、ＡＡＶＨ６、ＡＡＶＬＫ０３、ＡＡＶＨ－１／ｈｕ．１、ＡＡＶＨ－５／ｈｕ．３、ＡＡＶＬＧ－１０／ｒｈ．４０、ＡＡＶＬＧ－４／ｒｈ．３８、ＡＡＶＬＧ－９／ｈｕ．３９、ＡＡＶＮ７２１－８／ｒｈ．４３、ＡＡＶＣｈ．５、ＡＡＶＣｈ．５Ｒ１、ＡＡＶｃｙ．２、ＡＡＶｃｙ．３、ＡＡＶｃｙ．４、ＡＡＶｃｙ．５、ＡＡＶＣｙ．５Ｒ１、ＡＡＶＣｙ．５Ｒ２、ＡＡＶＣｙ．５Ｒ３、ＡＡＶＣｙ．５Ｒ４、ＡＡＶｃｙ．６、ＡＡＶｈｕ．１、ＡＡＶｈｕ．２、ＡＡＶｈｕ．３、ＡＡＶｈｕ．４、ＡＡＶｈｕ．５、ＡＡＶｈｕ．６、ＡＡＶｈｕ．７、ＡＡＶｈｕ．９、ＡＡＶｈｕ．１０、ＡＡＶｈｕ．１１、ＡＡＶｈｕ．１３、ＡＡＶｈｕ．１５、ＡＡＶｈｕ．１６、ＡＡＶｈｕ．１７、ＡＡＶｈｕ．１８、ＡＡＶｈｕ．２０、ＡＡＶｈｕ．２１、ＡＡＶｈｕ．２２、ＡＡＶｈｕ．２３．２、ＡＡＶｈｕ．２４、ＡＡＶｈｕ．２５、ＡＡＶｈｕ．２７、ＡＡＶｈｕ．２８、ＡＡＶｈｕ．２９、ＡＡＶｈｕ．２９Ｒ、ＡＡＶｈｕ．３１、ＡＡＶｈｕ．３２、ＡＡＶｈｕ．３４、ＡＡＶｈｕ．３５、ＡＡＶｈｕ．３７、ＡＡＶｈｕ．３９、ＡＡＶｈｕ．４０、ＡＡＶｈｕ．４１、ＡＡＶｈｕ．４２、ＡＡＶｈｕ．４３、ＡＡＶｈｕ．４４、ＡＡＶｈｕ．４４Ｒ１、ＡＡＶｈｕ．４４Ｒ２、ＡＡＶｈｕ．４４Ｒ３、ＡＡＶｈｕ．４５、ＡＡＶｈｕ．４６、ＡＡＶｈｕ．４７、ＡＡＶｈｕ．４８、ＡＡＶｈｕ．４８Ｒ１、ＡＡＶｈｕ．４８Ｒ２、ＡＡＶｈｕ．４８Ｒ３、ＡＡＶｈｕ．４９、ＡＡＶｈｕ．５１、ＡＡＶｈｕ．５２、ＡＡＶｈｕ．５４、ＡＡＶｈｕ．５５、ＡＡＶｈｕ．５６、ＡＡＶｈｕ．５７、ＡＡＶｈｕ．５８、ＡＡＶｈｕ．６０、ＡＡＶｈｕ．６１、ＡＡＶｈｕ．６３、ＡＡＶｈｕ．６４、ＡＡＶｈｕ．６６、ＡＡＶｈｕ．６７、ＡＡＶｈｕ．１４／９、ＡＡＶｈｕ．ｔ１９、ＡＡＶｒｈ．２、ＡＡＶｒｈ．２Ｒ、ＡＡＶｒｈ．８、ＡＡＶｒｈ．８Ｒ、ＡＡＶｒｈ．１０、ＡＡＶｒｈ．１２、ＡＡＶｒｈ．１３、ＡＡＶｒｈ．１３Ｒ、ＡＡＶｒｈ．１４、ＡＡＶｒｈ．１７、ＡＡＶｒｈ．１８、ＡＡＶｒｈ．１９、ＡＡＶｒｈ．２０、ＡＡＶｒｈ．２１、ＡＡＶｒｈ．２２、ＡＡＶｒｈ．２３、ＡＡＶｒｈ．２４、ＡＡＶｒｈ．２５、ＡＡＶｒｈ．３１、ＡＡＶｒｈ．３２、ＡＡＶｒｈ．３３、ＡＡＶｒｈ．３４、ＡＡＶｒｈ．３５、ＡＡＶｒｈ．３６、ＡＡＶｒｈ．３７、ＡＡＶｒｈ．３７Ｒ２、ＡＡＶｒｈ．３８、ＡＡＶｒｈ．３９、ＡＡＶｒｈ．４０、ＡＡＶｒｈ．４６、ＡＡＶｒｈ．４８、ＡＡＶｒｈ．４８．１、ＡＡＶｒｈ．４８．１．２、ＡＡＶｒｈ．４８．２、ＡＡＶｒｈ．４９、ＡＡＶｒｈ．５１、ＡＡＶｒｈ．５２、ＡＡＶｒｈ．５３、ＡＡＶｒｈ．５４、ＡＡＶｒｈ．５６、ＡＡＶｒｈ．５７、ＡＡＶｒｈ．５８、ＡＡＶｒｈ．６１、ＡＡＶｒｈ．６４、ＡＡＶｒｈ．６４Ｒ１、ＡＡＶｒｈ．６４Ｒ２、ＡＡＶｒｈ．６７、ＡＡＶｒｈ．７３、ＡＡＶｒｈ．７４、ＡＡＶｒｈ８Ｒ、ＡＡＶｒｈ８Ｒ Ａ５８６Ｒ突然変異型、ＡＡＶｒｈ８Ｒ Ｒ５３３Ａ突然変異型、ＡＡＡＶ、ＢＡＡＶ、ヤギＡＡＶ、ウシＡＡＶ、ＡＡＶｈＥ１．１、ＡＡＶｈＥｒ１．５、ＡＡＶｈＥＲ１．１４、ＡＡＶｈＥｒ１．８、ＡＡＶｈＥｒ１．１６、ＡＡＶｈＥｒ１．１８、ＡＡＶｈＥｒ１．３５、ＡＡＶｈＥｒ１．７、ＡＡＶｈＥｒ１．３６、ＡＡＶｈＥｒ２．２９、ＡＡＶｈＥｒ２．４、ＡＡＶｈＥｒ２．１６、ＡＡＶｈＥｒ２．３０、ＡＡＶｈＥｒ２．３１、ＡＡＶｈＥｒ２．３６、ＡＡＶｈＥＲ１．２３、ＡＡＶｈＥｒ３．１、ＡＡＶ２．５Ｔ、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ、ＡＡＶ－ＬＫ０１、ＡＡＶ－ＬＫ０２、ＡＡＶ－ＬＫ０３、ＡＡＶ－ＬＫ０４、ＡＡＶ－ＬＫ０５、ＡＡＶ－ＬＫ０６、ＡＡＶ－ＬＫ０７、ＡＡＶ－ＬＫ０８、ＡＡＶ－ＬＫ０９、ＡＡＶ－ＬＫ１０、ＡＡＶ－ＬＫ１１、ＡＡＶ－ＬＫ１２、ＡＡＶ－ＬＫ１３、ＡＡＶ－ＬＫ１４、ＡＡＶ－ＬＫ１５、ＡＡＶ－ＬＫ１６、ＡＡＶ－ＬＫ１７、ＡＡＶ－ＬＫ１８、ＡＡＶ－ＬＫ１９、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ２、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ４、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ６、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ７、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ８、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ１１、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ１２、ＡＡＶ－２－ｐｒｅ－ｍｉＲＮＡ－１０１、ＡＡＶ－８ｈ、ＡＡＶ－８ｂ、ＡＡＶ－ｈ、ＡＡＶ－ｂ、ＡＡＶ ＳＭ１０－２、ＡＡＶシャッフル１００－１、ＡＡＶシャッフル１００－３、ＡＡＶシャッフル１００－７、ＡＡＶシャッフル１０－２、ＡＡＶシャッフル１０－６、ＡＡＶシャッフル１０－８、ＡＡＶシャッフル１００－２、ＡＡＶ ＳＭ１０－１、ＡＡＶ ＳＭ１０－８、ＡＡＶ ＳＭ１００－３、ＡＡＶ ＳＭ１００－１０、ＢＮＰ６１ＡＡＶ、ＢＮＰ６２ＡＡＶ、ＢＮＰ６３ＡＡＶ、ＡＡＶｒｈ．５０、ＡＡＶｒｈ．４３、ＡＡＶｒｈ．６２、ＡＡＶｒｈ．４８、ＡＡＶｈｕ．１９、ＡＡＶｈｕ．１１、ＡＡＶｈｕ．５３、ＡＡＶ４－８／ｒｈ．６４、ＡＡＶＬＧ－９／ｈｕ．３９、ＡＡＶ５４．５／ｈｕ．２３、ＡＡＶ５４．２／ｈｕ．２２、ＡＡＶ５４．７／ｈｕ．２４、ＡＡＶ５４．１／ｈｕ．２１、ＡＡＶ５４．４Ｒ／ｈｕ．２７、ＡＡＶ４６．２／ｈｕ．２８、ＡＡＶ４６．６／ｈｕ．２９、ＡＡＶ１２８．１／ｈｕ．４３、真型ＡＡＶ（ｔｔＡＡＶ）、ＵＰＥＮＮ ＡＡＶ１０、日本のＡＡＶ１０血清型、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．１、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．１０、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．２、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．３、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．４、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．５、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．７、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．８、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｂ７．３、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｂ７．４、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ１、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ２、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ３、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ４、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ５、ＡＡＶ ＣＢｒ－ｅ５、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ６、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ７、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ８、ＡＡＶ ＣＨｔ－１、ＡＡＶ ＣＨｔ－２、ＡＡＶ ＣＨｔ－３、ＡＡＶ ＣＨｔ－６．１、ＡＡＶ ＣＨｔ－６．１０、ＡＡＶ ＣＨｔ－６．５、ＡＡＶ ＣＨｔ－６．６、ＡＡＶ ＣＨｔ－６．７、ＡＡＶ ＣＨｔ－６．８、ＡＡＶ ＣＨｔ－Ｐ１、ＡＡＶ ＣＨｔ－Ｐ２、ＡＡＶ ＣＨｔ－Ｐ５、ＡＡＶ ＣＨｔ－Ｐ６、ＡＡＶ ＣＨｔ－Ｐ８、ＡＡＶ ＣＨｔ－Ｐ９、ＡＡＶ ＣＫｄ－１、ＡＡＶ ＣＫｄ－１０、ＡＡＶ ＣＫｄ－２、ＡＡＶ ＣＫｄ－３、ＡＡＶ ＣＫｄ－４、ＡＡＶ ＣＫｄ－６、ＡＡＶ ＣＫｄ－７、ＡＡＶ ＣＫｄ－８、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ１、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ２、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ３、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ４、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ５、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ６、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ７、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ８、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ１、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ２、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ３、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ４、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ５、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ６、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｎ３、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｎ４、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｎ９、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ１、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ２、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ３、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ４、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ５、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ６、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ７、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ８、ＡＡＶ ＣＬｖ－１、ＡＡＶ ＣＬｖ１－１、ＡＡＶ Ｃｌｖ１－１０、ＡＡＶ ＣＬｖ１－２、ＡＡＶ ＣＬｖ－１２、ＡＡＶ ＣＬｖ１－３、ＡＡＶ ＣＬｖ－１３、ＡＡＶ ＣＬｖ１－４、ＡＡＶ Ｃｌｖ１－７、ＡＡＶ Ｃｌｖ１－８、ＡＡＶ Ｃｌｖ１－９、ＡＡＶ ＣＬｖ－２、ＡＡＶ ＣＬｖ－３、ＡＡＶ ＣＬｖ－４、ＡＡＶ ＣＬｖ－６、ＡＡＶ ＣＬｖ－８、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ１、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ２、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ３、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ４、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ５、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ６、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ７、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ８、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｅ１、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｋ１、ＡＡ
Ｖ ＣＬｖ－Ｋ３、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｋ６、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｌ４、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｌ５、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｌ６、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ１、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ１１、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ２、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ５、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ６、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ７、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ８、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ９、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ１、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ２、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ３、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ４、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ５、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ６、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ７、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ８、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ９、ＡＡＶ ＣＳｐ－１、ＡＡＶ ＣＳｐ－１０、ＡＡＶ ＣＳｐ－１１、ＡＡＶ ＣＳｐ－２、ＡＡＶ ＣＳｐ－３、ＡＡＶ ＣＳｐ－４、ＡＡＶ ＣＳｐ－６、ＡＡＶ ＣＳｐ－７、ＡＡＶ ＣＳｐ－８、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．１０、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．２、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．４、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．５、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．６、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．７、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．８、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．９、ＡＡＶ ＣＳｐ－９、ＡＡＶ．ｈｕ．４８Ｒ３、ＡＡＶ．ＶＲ－３５５、ＡＡＶ３Ｂ、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶＦ１／ＨＳＣ１、ＡＡＶＦ１１／ＨＳＣ１１、ＡＡＶＦ１２／ＨＳＣ１２、ＡＡＶＦ１３／ＨＳＣ１３、ＡＡＶＦ１４／ＨＳＣ１４、ＡＡＶＦ１５／ＨＳＣ１５、ＡＡＶＦ１６／ＨＳＣ１６、ＡＡＶＦ１７／ＨＳＣ１７、ＡＡＶＦ２／ＨＳＣ２、ＡＡＶＦ３／ＨＳＣ３、ＡＡＶＦ４／ＨＳＣ４、ＡＡＶＦ５／ＨＳＣ５、ＡＡＶＦ６／ＨＳＣ６、ＡＡＶＦ７／ＨＳＣ７、ＡＡＶＦ８／ＨＳＣ８、及び／またはＡＡＶＦ９／ＨＳＣ９ならびにその変異型のいずれかから選択されてもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドは、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する５つの連続したアミノ酸以外の位置にて、例えば、ＡＡＶ１（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号６及び６４）、ＡＡＶ２（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号７及び７０）、ＡＡＶ３（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号８及び７１）、ＡＡＶ４（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号６３）、ＡＡＶ５（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号１１４）、ＡＡＶ６（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号６５）、ＡＡＶ７（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号１～３）、ＡＡＶ８（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号４及び９５）、ＡＡＶ９（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号５及び１００）、ＡＡＶ１０（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号１１７）、ＡＡＶ１１（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号１１８）、ＡＡＶ１２（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号１１９）、ＡＡＶｒｈ１０（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号８１のアミノ酸１～７３８）、ＡＡＶ１６．３（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号１０）、ＡＡＶ２９．３／ｂｂ．１（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号１１）、ＡＡＶ２９．４（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号１２）、ＡＡＶ２９．５／ｂｂ．２（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号１３）、ＡＡＶ１．３（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号１４）、ＡＡＶ１３．３（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号１５）、ＡＡＶ２４．１（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号１６）、ＡＡＶ２７．３（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号１７）、ＡＡＶ７．２（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号１８）、ＡＡＶＣ１（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号１９）、ＡＡＶＣ３（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号２０）、ＡＡＶＣ５（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号２１）、ＡＡＶＦ１（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号２２）、ＡＡＶＦ３（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号２３）、ＡＡＶＦ５（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号２４）、ＡＡＶＨ６（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号２５）、ＡＡＶＨ２（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号２６）、ＡＡＶ４２－８（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号２７）、ＡＡＶ４２－１５（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号２８）、ＡＡＶ４２－５ｂ（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号２９）、ＡＡＶ４２－１ｂ（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号３０）、ＡＡＶ４２－１３（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号３１）、ＡＡＶ４２－３ａ（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号３２）、ＡＡＶ４２－４（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号３３）、ＡＡＶ４２－５ａ（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号３４）、ＡＡＶ４２－１０（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号３５）、ＡＡＶ４２－３ｂ（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号３６）、ＡＡＶ４２－１１（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号３７）、ＡＡＶ４２－６ｂ（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号３８）、ＡＡＶ４３－１（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号３９）、ＡＡＶ４３－５（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号４０）、ＡＡＶ４３－１２（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号４１）、ＡＡＶ４３－２０（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号４２）、ＡＡＶ４３－２１（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号４３）、ＡＡＶ４３－２３（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号４４）、ＡＡＶ４３－２５（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号４５）、ＡＡＶ４４．１（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号４６）、ＡＡＶ４４．５（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号４７）、ＡＡＶ２２３．１（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号４８）、ＡＡＶ２２３．２（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号４９）、ＡＡＶ２２３．４（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号５０）、ＡＡＶ２２３．５（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号５１）、ＡＡＶ２２３．６（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号５２）、ＡＡＶ２２３．７（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号５３）、ＡＡＶＡ３．４（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号５４）、ＡＡＶＡ３．５（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号５５）、ＡＡＶＡ３．７（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号５６）、ＡＡＶＡ３．３（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号５７）、ＡＡＶ４２．１２（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号５８）、ＡＡＶ４４．２（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号５９）、ＡＡＶ４２－２（ＵＳ２００３０１３８７７２の配列番号９）、またはその変異型のような、しかし、これらに限定されない、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれる米国公開第ＵＳ２００３０１３８７７２号に記載されているような配列であってもよいし、またはそれを有してもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドは、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する５つの連続したアミノ酸以外の位置にて、Ｃｙ５Ｒ１、Ｃｙ５Ｒ２、Ｃｙ５Ｒ３、Ｃｙ５Ｒ４、ｒｈ．１３Ｒ、ｒｈ．３７Ｒ２、ｒｈ．２Ｒ、ｒｈ．８Ｒ、ｒｈ．４８．１、ｒｈ．４８．２、ｒｈ．４８．１．２、ｈｕ．４４Ｒ１、ｈｕ．４４Ｒ２、ｈｕ．４４Ｒ３、ｈｕ．２９Ｒ、ｃｈ．５Ｒ１、ｒｈ６４Ｒ１、ｒｈ６４Ｒ２、ＡＡＶ６．２、ＡＡＶ６．１、ＡＡＶ６．１２、ｈｕ．４８Ｒ１、ｈｕ．４８Ｒ２，及びｈｕ．４８Ｒ３を含むが、これらに限定されない、例えば、ＡＡＶ２（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号７及び２３）、ｒｈ２０（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号１）、ｒｈ３２／３３（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号２）、ｒｈ３９（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号３、２０及び３６）、ｒｈ４６（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号４及び２２）、ｒｈ７３（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号５）、ｒｈ７４（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号６）、ＡＡＶ６．１（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号２９）、ｒｈ．８（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号４１）、ｒｈ．４８．１（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号４４）、ｈｕ．４４（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号４５）、ｈｕ．２９（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号４２）、ｈｕ．４８（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号３８）、ｒｈ５４（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号４９）、ＡＡＶ２（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号７）、ｃｙ．５（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号８及び２４）、ｒｈ．１０（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号９及び２５）、ｒｈ．１３（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号１０及び２６）、ＡＡＶ１（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号１１及び２７）、ＡＡＶ３（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号１２及び２８）、ＡＡＶ６（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号１３及び２９）、ＡＡＶ７（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号１４及び３０）、ＡＡＶ８（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号１５及び３１）、ｈｕ．１３（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号１６及び３２）、ｈｕ．２６（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号１７及び３３）、ｈｕ．３７（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号１８及び３４）、ｈｕ．５３（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号１９及び３５）、ｒｈ．４３（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号２１及び３７）、ｒｈ２（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号３９）、ｒｈ．３７（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号４０）、ｒｈ．６４（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号４３）、ｒｈ．４８（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号４４）、ｃｈ．５（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号４６）、ｒｈ．６７（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号４７）、ｒｈ．５８（ＵＳ２０１５０１５９１７３の配列番号４８）、またはその変異型のような、しかし、これらに限定されない、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれる米国公開第ＵＳ２０１５０１５９１７３号に記載されているような配列であってもよいし、またはそれを有してもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドは、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する５つの連続したアミノ酸以外の位置にて、例えば、ＡＡＶ９（ＵＳ７１９８９５１の配列番号１～３）、ＡＡＶ２（ＵＳ７１９８９５１の配列番号４）、ＡＡＶ１（ＵＳ７１９８９５１の配列番号５）、ＡＡＶ３（ＵＳ７１９８９５１の配列番号６）、及びＡＡＶ８（ＵＳ７１９８９５１の配列番号７）のような、しかし、これらに限定されない、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれる米国特許第ＵＳ７１９８９５１号に記載されているような配列であってもよいし、またはそれを有してもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドは、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する５つの連続したアミノ酸以外の位置にて、例えば、ＡＡＶ９．９、ＡＡＶ９．１１、ＡＡＶ９．１３、ＡＡＶ９．１６、ＡＡＶ９．２４、ＡＡＶ９．４５、ＡＡＶ９．４７、ＡＡＶ９．６１、ＡＡＶ９．６８、ＡＡＶ９．８４のような、しかし、これらに限定されない、Ｎ．Ｐｕｌｉｃｈｅｒｌａ ｅｔ ａｌ．（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ １９（６）：１０７０－１０７８（２０１１）、参照によって全体として本明細書に組み込まれる）によって記載されたＡＡＶ９配列における突然変異であってもよいし、またはそれを有してもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ血清型、親ＡＡＶカプシドポリペプチド、またはＡＡＶカプシド変異型は、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する５つの連続したアミノ酸以外の位置にて、例えば、ＡＡＶ３Ｂ（ＵＳ６１５６３０３の配列番号１及び１０）、ＡＡＶ６（ＵＳ６１５６３０３の配列番号２、７及び１１）、ＡＡＶ２（ＵＳ６１５６３０３の配列番号３及び８）、ＡＡＶ３Ａ（ＵＳ６１５６３０３の配列番号４及び９）、またはそれらの誘導体のような、しかし、これらに限定されない、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれる米国特許第ＵＳ６１５６３０３号に記載されているような配列であってもよいし、またはそれを有してもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ血清型、親ＡＡＶカプシドポリペプチド、またはＡＡＶカプシド変異型は、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する５つの連続したアミノ酸以外の位置にて、例えば、ＡＡＶ８（ＵＳ２０１４０３５９７９９の配列番号１）、ＡＡＶＤＪ（ＵＳ２０１４０３５９７９９の配列番号２及び３）、またはその変異型のような、しかし、それらに限定されない、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれる米国公開第ＵＳ２０１４０３５９７９９号に記載されているような配列であってもよいし、またはそれを有してもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドは、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する５つの連続したアミノ酸以外の位置にて、Ｇｒｉｍｍ ｅｔ ａｌ．（参照によって全体として本明細書に組み込まれるＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，８２（１２）：５８８７－５９１１（２００８））によって記載されたようなＡＡＶＤＪまたはその変異型、例えば、ＡＡＶＤＪ８（またはＡＡＶ－ＤＪ８）であってもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶＤＪ８のアミノ酸配列はヘパリン結合ドメイン（ＨＢＤ）を除去するために２以上の突然変異を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドは、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する５つの連続したアミノ酸以外の位置にて、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれる米国特許第７，５８８，７２２号にて配列番号１として記載されたＡＡＶ－ＤＪ配列を含んでもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドは、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する５つの連続したアミノ酸以外の位置にて、例えば、ＡＡＶ４（ＷＯ１９９８０１１２４４の配列番号１～２０）のような、しかし、これらに限定されない、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ１９９８０１１２４４号にて記載されているようなＡＡＶ４の配列であってもよいし、またはそれを有してもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドは、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する５つの連続したアミノ酸以外の位置にて、国際公開第ＷＯ２０１４１４４２２９号にて記載されているような、且つ参照によって全体として本明細書に組み込まれるＡＡＶ２Ｇ９を生成するためのＡＡＶ２配列における突然変異であってもよいし、またはそれを有してもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドは、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する５つの連続したアミノ酸以外の位置にて、ＡＡＶｃｙ．２、ＡＡＶｃｙ．３、ＡＡＶｃｙ．４、ＡＡＶｃｙ．５、ＡＡＶｃｙ．６、ＡＡＶｒｈ．１２、ＡＡＶｒｈ．１７、ＡＡＶｒｈ．１８、ＡＡＶｒｈ．１９、ＡＡＶｒｈ．２１、ＡＡＶｒｈ．２２、ＡＡＶｒｈ．２３、ＡＡＶｒｈ．２４、ＡＡＶｒｈ．２５、ＡＡＶｒｈ．２５／４２ １５、ＡＡＶｒｈ．３１、ＡＡＶｒｈ．３２、ＡＡＶｒｈ．３３、ＡＡＶｒｈ．３４、ＡＡＶｒｈ．３５、ＡＡＶｒｈ．３６、ＡＡＶｒｈ．３７、ＡＡＶｒｈ１４を含むが、これらに限定されない、例えば、ＡＡＶ３－３（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号２１７）、ＡＡＶ１（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号２１９及び２０２）、ＡＡＶ１０６．１／ｈｕ．３７（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１０）、ＡＡＶ１１４．３／ｈｕ．４０（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１１）、ＡＡＶ１２７．２／ｈｕ．４１（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号６及び８）、ＡＡＶ１２８．３／ｈｕ．４４（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号８１）、ＡＡＶ１３０．４／ｈｕ．４８（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号７８）、ＡＡＶ１４５．１／ｈｕ．５３（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１７６及び１７７）、ＡＡＶ１４５．６／ｈｕ．５６（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１６８及び１９２）、ＡＡＶ１６．１２／ｈｕ．１１（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１５３及び５７）、ＡＡＶ１６．８／ｈｕ．１０（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１５６及び５６）、ＡＡＶ１６１．１０／ｈｕ．６０（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１７０）、ＡＡＶ１６１．６／ｈｕ．６１（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１７４）、ＡＡＶ１－７／ｒｈ．４８（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号３２）、ＡＡＶ１－８／ｒｈ．４９（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１０３及び２５）、ＡＡＶ２（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号２１１及び２２１）、ＡＡＶ２－１５／ｒｈ．６２（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号３３及び１１４）、ＡＡＶ２－３／ｒｈ．６１（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号２１）、ＡＡＶ２－４／ｒｈ．５０（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号２３及び１０８）、ＡＡＶ２－５／ｒｈ．５１（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１０４及び２２）、ＡＡＶ３．１／ｈｕ．６（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号５及び８４）、ＡＡＶ３．１／ｈｕ．９（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１５５及び５８）、ＡＡＶ３－１１／ｒｈ．５３（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１８６及び１７６）、ＡＡＶ３－３（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号２００）、ＡＡＶ３３．１２／ｈｕ．１７（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号４）、ＡＡＶ３３．４／ｈｕ．１５（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号５０）、ＡＡＶ３３．８／ｈｕ．１６（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号５１）、ＡＡＶ３－９／ｒｈ．５２（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号９６及び１８）、ＡＡＶ４－１９／ｒｈ．５５（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１１７）、ＡＡＶ４－４（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号２０１及び２１８）、ＡＡＶ４－９／ｒｈ．５４（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１１６）、ＡＡＶ５（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１９９及び２１６）、ＡＡＶ５２．１／ｈｕ．２０（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号６３）、ＡＡＶ５２／ｈｕ．１９（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１３３）、ＡＡＶ５－２２／ｒｈ．５８（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号２７）、ＡＡＶ５－３／ｒｈ．５７（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１０５）、ＡＡＶ５－３／ｒｈ．５７（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号２６）、ＡＡＶ５８．２／ｈｕ．２５（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号４９）、ＡＡＶ６（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号２０３及び２２０）、ＡＡＶ７（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号２２２及び２１３）、ＡＡＶ７．３／ｈｕ．７（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号５５）、ＡＡＶ８（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号２２３及び２１４）、ＡＡＶＨ－１／ｈｕ．１（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号４６）、ＡＡＶＨ－５／ｈｕ．３（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号４４）、ＡＡＶｈｕ．１（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１４４）、ＡＡＶｈｕ．１０（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１５６）、ＡＡＶｈｕ．１１（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１５３）、ＡＡＶｈｕ．１２（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号５９）、ＡＡＶｈｕ．１３（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１２９）、ＡＡＶｈｕ．１４／ＡＡＶ９（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１２３及び３）、ＡＡＶｈｕ．１５（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１４７）、ＡＡＶｈｕ．１６（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１４８）、ＡＡＶｈｕ．１７（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号８３）、ＡＡＶｈｕ．１８（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１４９）、ＡＡＶｈｕ．１９（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１３３）、ＡＡＶｈｕ．２（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１４３）、ＡＡＶｈｕ．２０（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１３４）、ＡＡＶｈｕ．２１（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１３５）、ＡＡＶｈｕ．２２（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１３８）、ＡＡＶｈｕ．２３．２（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１３７）、ＡＡＶｈｕ．２４（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１３６）、ＡＡＶｈｕ．２５（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１４６）、ＡＡＶｈｕ．２７（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１４０）、ＡＡＶｈｕ．２９（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１３２）、ＡＡＶｈｕ．３（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１４５）、ＡＡＶｈｕ．３１（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１２１）、ＡＡＶｈｕ．３２（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１２２）、ＡＡＶｈｕ．３４（ＷＯ２００５０３３３２１配列番号１２５）、ＡＡＶｈｕ．３５（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１６４）、ＡＡＶｈｕ．３７（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号８８）、ＡＡＶｈｕ．３９（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１０２）、ＡＡＶｈｕ．４（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１４１）、ＡＡＶｈｕ．４０（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号８７）、ＡＡＶｈｕ．４１（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号９１）、ＡＡＶｈｕ．４２（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号８５）、ＡＡＶｈｕ．４３（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１６０）、ＡＡＶｈｕ．４４（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１４４）、ＡＡＶｈｕ．４５（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１２７）、ＡＡＶｈｕ．４６（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１５９）、ＡＡＶｈｕ．４７（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１２８）、ＡＡＶｈｕ．４８（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１５７）、ＡＡＶｈｕ．４９（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１８９）、ＡＡＶｈｕ．５１（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１９０）、ＡＡＶｈｕ．５２（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１９１）、ＡＡＶｈｕ．５３（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１８６）、ＡＡＶｈｕ．５４（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１８８）、ＡＡＶｈｕ．５５（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１８７）、ＡＡＶｈｕ．５６（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１９２）、ＡＡＶｈｕ．５７（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１９３）、ＡＡＶｈｕ．５８（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１９４）、ＡＡＶｈｕ．６（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号８４）、ＡＡＶｈｕ．６０（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１８４）、ＡＡＶｈｕ．６１（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１８５）、ＡＡＶｈｕ．６３（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１９５）、ＡＡＶｈｕ．６４（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１９６）、ＡＡＶｈｕ．６６（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１９７）、ＡＡＶｈｕ．６７（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１９８）、ＡＡＶｈｕ．７（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１５０）、ＡＡＶｈｕ．８（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１２）、ＡＡＶｈｕ．９（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１５５）、ＡＡＶＬＧ－１０／ｒｈ．４０（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１４）、ＡＡＶＬＧ－４／ｒｈ．３８（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号８６）、ＡＡＶＬＧ－４／ｒｈ．３８（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号７）、ＡＡＶＮ７２１－８／ｒｈ．４３（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１６３）、ＡＡＶＮ７２１－８／ｒｈ．４３（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号４３）、ＡＡＶｐｉ．１（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号２８）、ＡＡＶｐｉ．２（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号３０）、ＡＡＶｐｉ．３（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号２９）、ＡＡＶｒｈ．３８（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号８６）、ＡＡＶｒｈ．４０（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号９２）、ＡＡＶｒｈ．４３（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１６３）、ＡＡＶｒｈ．４４（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号３４）、ＡＡＶｒｈ．４５（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号４１）、ＡＡＶｒｈ．４７（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号３８）、ＡＡＶｒｈ．４８（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１１５）、ＡＡＶｒｈ．４９（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１０３）、ＡＡＶｒｈ．５０（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１０８）、ＡＡＶｒｈ．５１（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１０４）、ＡＡＶｒｈ．５２（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号９６）、ＡＡＶｒｈ．５３（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号９７）、ＡＡＶｒｈ．５５（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号３７）、ＡＡＶｒｈ．５６（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１５２）、ＡＡＶｒｈ．５７（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１０５）、ＡＡＶｒｈ．５８（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１０６）、ＡＡＶｒｈ．５９（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号４２）、ＡＡＶｒｈ．６０（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号３１）、ＡＡＶｒｈ．６１（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１０７）、ＡＡＶｒｈ．６２（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１１４）、ＡＡＶｒｈ．６４（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号９９）、ＡＡＶｒｈ．６５（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号３５）、ＡＡＶｒｈ．６８（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１６）、ＡＡＶｒｈ．６９（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号３９）、ＡＡＶｒｈ．７０（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号２０）、ＡＡＶｒｈ．７２（ＷＯ２００５０３３３２１の配列番号９）、またはその変異型のような、しかし、これらに限定されない、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２００５０３３３２１号に記載されているような配列であってもよいし、またはそれを有してもよい。変異型の非限定的な例には、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれるＷＯ２００５０３３３２１の配列番号１３、１５、１７、１９、２４、３６、４０、４５、４７、４８、５１～５４、６０～６２、６４～７７、７９、８０、８２、８９、９０、９３～９５、９８、１００、１０１、１０９～１１３、１１８～１２０、１２４、１２６、１３１、１３９、１４２、１５１，１５４、１５８、１６１、１６２、１６５～１８３、２０２、２０４～２１２、２１５、２１９、２２４～２３６が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ血清型、親ＡＡＶカプシドポリペプチド、またはＡＡＶカプシド変異型は、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する５つの連続したアミノ酸以外の位置にて、例えば、ＡＡＶｒｈ８Ｒ（ＷＯ２０１５１６８６６６の配列番号９）、ＡＡＶｒｈ８ＲのＡ５８６Ｒ突然変異型（ＷＯ２０１５１６８６６６の配列番号１０）、ＡＡＶｒｈ８ＲのＲ５３３Ａ突然変異型（ＷＯ２０１５１６８６６６の配列番号１１）、またはその変異型のような、しかし、それらに限定されない、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１５１６８６６６号に記載されているような配列であってもよいし、またはそれを有してもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドは、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する５つの連続したアミノ酸以外の位置にて、例えば、ＡＡＶｈＥ１．１（ＵＳ９２３３１３１の配列番号４４）、ＡＡＶｈＥｒ１．５（ＵＳ９２３３１３１の配列番号４５）、ＡＡＶｈＥＲ１．１４（ＵＳ９２３３１３１の配列番号４６）、ＡＡＶｈＥｒ１．８（ＵＳ９２３３１３１の配列番号４７）、ＡＡＶｈＥｒ１．１６（ＵＳ９２３３１３１の配列番号４８）、ＡＡＶｈＥｒ１．１８（ＵＳ９２３３１３１の配列番号４９）、ＡＡＶｈＥｒ１．３５（ＵＳ９２３３１３１の配列番号５０）、ＡＡＶｈＥｒ１．７（ＵＳ９２３３１３１の配列番号５１）、ＡＡＶｈＥｒ１．３６（ＵＳ９２３３１３１の配列番号５２）、ＡＡＶｈＥｒ２．２９（ＵＳ９２３３１３１の配列番号５３）、ＡＡＶｈＥｒ２．４（ＵＳ９２３３１３１の配列番号５４）、ＡＡＶｈＥｒ２．１６（ＵＳ９２３３１３１の配列番号５５）、ＡＡＶｈＥｒ２．３０（ＵＳ９２３３１３１の配列番号５６）、ＡＡＶｈＥｒ２．３１（ＵＳ９２３３１３１の配列番号５８）、ＡＡＶｈＥｒ２．３６（ＵＳ９２３３１３１の配列番号５７）、ＡＡＶｈＥＲ１．２３（ＵＳ９２３３１３１の配列番号５３）、ＡＡＶｈＥｒ３．１（ＵＳ９２３３１３１の配列番号５９）、ＡＡＶ２．５Ｔ（ＵＳ９２３３１３１の配列番号４２）、またはその変異型のような、しかし、それらに限定されない、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれる米国特許第ＵＳ９２３３１３１号に記載されているような配列であってもよいし、またはそれを有してもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドは、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する５つの連続したアミノ酸以外の位置にて、例えば、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ（ＵＳ２０１５０３７６６０７の配列番号１）、ＡＡＶ－ＬＫ０１（ＵＳ２０１５０３７６６０７の配列番号２）、ＡＡＶ－ＬＫ０２（ＵＳ２０１５０３７６６０７の配列番号３）、ＡＡＶ－ＬＫ０３（ＵＳ２０１５０３７６６０７の配列番号４）、ＡＡＶ－ＬＫ０４（ＵＳ２０１５０３７６６０７の配列番号５）、ＡＡＶ－ＬＫ０５（ＵＳ２０１５０３７６６０７の配列番号６）、ＡＡＶ－ＬＫ０６（ＵＳ２０１５０３７６６０７の配列番号７）、ＡＡＶ－ＬＫ０７（ＵＳ２０１５０３７６６０７の配列番号８）、ＡＡＶ－ＬＫ０８（ＵＳ２０１５０３７６６０７の配列番号９）、ＡＡＶ－ＬＫ０９（ＵＳ２０１５０３７６６０７の配列番号１０）、ＡＡＶ－ＬＫ１０（ＵＳ２０１５０３７６６０７の配列番号１１）、ＡＡＶ－ＬＫ１１（ＵＳ２０１５０３７６６０７の配列番号１２）、ＡＡＶ－ＬＫ１２（ＵＳ２０１５０３７６６０７の配列番号１３）、ＡＡＶ－ＬＫ１３（ＵＳ２０１５０３７６６０７の配列番号１４）、ＡＡＶ－ＬＫ１４（ＵＳ２０１５０３７６６０７の配列番号１５）、ＡＡＶ－ＬＫ１５（ＵＳ２０１５０３７６６０７の配列番号１６）、ＡＡＶ－ＬＫ１６（ＵＳ２０１５０３７６６０７の配列番号１７）、ＡＡＶ－ＬＫ１７（ＵＳ２０１５０３７６６０７の配列番号１８）、ＡＡＶ－ＬＫ１８（ＵＳ２０１５０３７６６０７の配列番号１９）、ＡＡＶ－ＬＫ１９（ＵＳ２０１５０３７６６０７の配列番号２０）、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ２（ＵＳ２０１５０３７６６０７の配列番号２１）、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ４（ＵＳ２０１５０３７６６０７の配列番号２２）、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ６（ＵＳ２０１５０３７６６０７の配列番号２３）、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ７（ＵＳ２０１５０３７６６０７の配列番号２４）、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ８（ＵＳ２０１５０３７６６０７の配列番号２５）、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ１１（ＵＳ２０１５０３７６６０７の配列番号２６）、ＡＡＶ－ＰＡＥＣ１２（ＵＳ２０１５０３７６６０７の配列番号２７）、またはその変異型のような、しかし、これらに限定されない、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれる米国特許公開第ＵＳ２０１５０３７６６０７号に記載されているような配列であってもよいし、またはそれを有してもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドは、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する５つの連続したアミノ酸以外の位置にて、例えば、ＡＡＶ－２－ｐｒｅ－ｍｉＲＮＡ－１０１（ＵＳ９１６３２６１の配列番号１）またはその変異型のような、しかし、それに限定されない、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれる米国特許第ＵＳ９１６３２６１号に記載されているような配列であってもよいし、またはそれを有してもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドは、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する５つの連続したアミノ酸以外の位置にて、例えば、ＡＡＶ－８ｈ（ＵＳ２０１５０３７６２４０の配列番号６）、ＡＡＶ－８ｂ（ＵＳ２０１５０３７６２４０の配列番号５）、ＡＡＶ－ｈ（ＵＳ２０１５０３７６２４０の配列番号２）、ＡＡＶ－ｂ（ＵＳ２０１５０３７６２４０の配列番号１）またはその変異型のような、しかし、これらに限定されない、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれる米国特許公開第ＵＳ２０１５０３７６２４０号に記載されているような配列であってもよいし、またはそれを有してもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドは、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する５つの連続したアミノ酸以外の位置にて、例えば、ＡＡＶ ＳＭ１０－２（ＵＳ２０１６００１７２９５の配列番号２２）、ＡＡＶシャッフル１００－１（ＵＳ２０１６００１７２９５の配列番号２３）、ＡＡＶシャッフル１００－３（ＵＳ２０１６００１７２９５の配列番号２４）、ＡＡＶシャッフル１００－７（ＵＳ２０１６００１７２９５の配列番号２５）、ＡＡＶシャッフル１０－２（ＵＳ２０１６００１７２９５の配列番号３４）、ＡＡＶシャッフル１０－６（ＵＳ２０１６００１７２９５の配列番号３５）、ＡＡＶシャッフル１０－８（ＵＳ２０１６００１７２９５の配列番号３６）、ＡＡＶシャッフル１００－２（ＵＳ２０１６００１７２９５の配列番号３７）、ＡＡＶ ＳＭ１０－１（ＵＳ２０１６００１７２９５の配列番号３８）、ＡＡＶ ＳＭ１０－８（ＵＳ２０１６００１７２９５の配列番号３９）、ＡＡＶ ＳＭ１００－３（ＵＳ２０１６００１７２９５の配列番号４０）、ＡＡＶ ＳＭ１００－１０（ＵＳ２０１６００１７２９５の配列番号４１）、またはその変異型のような、しかし、これらに限定されない、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれる米国特許公開第ＵＳ２０１６００１７２９５号に記載されている配列であってもよいし、またはそれを有してもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドは、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する５つの連続したアミノ酸以外の位置にて、例えば、ＢＮＰ６１ ＡＡＶ（ＵＳ２０１５０２３８５５０の配列番号１）、ＢＮＰ６２ ＡＡＶ（ＵＳ２０１５０２３８５５０の配列番号３）、ＢＮＰ６３ ＡＡＶ（ＵＳ２０１５０２３８５５０の配列番号４）またはその変異型のような、しかし、これらに限定されない、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれる米国特許公開第ＵＳ２０１５０２３８５５０号に記載されているような配列であってもよいし、またはそれを有してもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドは、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する５つの連続したアミノ酸以外の位置にて、例えば、ＡＡＶｒｈ．５０（ＵＳ２０１５０３１５６１２の配列番号１０８）、ＡＡＶｒｈ．４３（ＵＳ２０１５０３１５６１２の配列番号１６３）、ＡＡＶｒｈ．６２（ＵＳ２０１５０３１５６１２の配列番号１１４）、ＡＡＶｒｈ．４８（ＵＳ２０１５０３１５６１２の配列番号１１５）、ＡＡＶｈｕ．１９（ＵＳ２０１５０３１５６１２の配列番号１３３）、ＡＡＶｈｕ．１１（ＵＳ２０１５０３１５６１２の配列番号１５３）、ＡＡＶｈｕ．５３（ＵＳ２０１５０３１５６１２の配列番号１８６）、ＡＡＶ４－８／ｒｈ．６４（ＵＳ２０１５０３１５６１２の配列番号１５）、ＡＡＶＬＧ－９／ｈｕ．３９（ＵＳ２０１５０３１５６１２の配列番号２４）、ＡＡＶ５４．５／ｈｕ．２３（ＵＳ２０１５０３１５６１２の配列番号６０）、ＡＡＶ５４．２／ｈｕ．２２（ＵＳ２０１５０３１５６１２の配列番号６７）、ＡＡＶ５４．７／ｈｕ．２４（ＵＳ２０１５０３１５６１２の配列番号６６）、ＡＡＶ５４．１／ｈｕ．２１（ＵＳ２０１５０３１５６１２の配列番号６５）、ＡＡＶ５４．４Ｒ／ｈｕ．２７（ＵＳ２０１５０３１５６１２の配列番号６４）、ＡＡＶ４６．２／ｈｕ．２８（ＵＳ２０１５０３１５６１２の配列番号６８）、ＡＡＶ４６．６／ｈｕ．２９（ＵＳ２０１５０３１５６１２の配列番号６９）、ＡＡＶ１２８．１／ｈｕ．４３（ＵＳ２０１５０３１５６１２の配列番号８０）、またはその変異型のような、しかし、これらに限定されない、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれる米国特許公開第ＵＳ２０１５０３１５６１２号に記載されているような配列であってもよいし、またはそれを有してもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドは、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する５つの連続したアミノ酸以外の位置にて、例えば、真型ＡＡＶ（ｔｔＡＡＶ）（ＷＯ２０１５１２１５０１の配列番号２）、「ＵＰｅｎｎ ＡＡＶ１０」（ＷＯ２０１５１２１５０１の配列番号８）、「日本のＡＡＶ１０」（ＷＯ２０１５１２１５０１の配列番号９）またはその変異型のような、しかし、これらに限定されない、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１５１２１５０１号に記載されているような配列であってもよいし、またはそれを有してもよい。
本開示によれば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドは種々の種から選択されてもよく、またはそれに由来してもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドは、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する５つの連続したアミノ酸以外の位置にて鳥類のＡＡＶ（ＡＡＡＶ）であってもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶ血清型、親ＡＡＶカプシドポリペプチド、またはＡＡＶカプシド変異型は、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する５つの連続したアミノ酸以外の位置にて、例えば、ＡＡＡＶ（ＵＳ９，２３８，８００の配列番号１、２、４、６、８、１０、１２、及び１４）またはその変異型のような、しかし、それに限定されない、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれる米国特許第ＵＳ９２３８８００号に記載されているような配列であってもよいし、またはそれを有してもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドは、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する５つの連続したアミノ酸以外の位置にて、例えば、ＢＡＡＶ（ＵＳ９１９３７６９の配列番号１及び６）、またはその変異型のような、しかし、それらに限定されない、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれる米国特許第ＵＳ９，１９３，７６９号に記載されているような配列であってもよいし、またはそれを有してもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶ血清型、親ＡＡＶカプシドポリペプチド、またはＡＡＶカプシド変異型は、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する５つの連続したアミノ酸以外の位置にて、例えば、ＢＡＡＶ（ＵＳ７４２７３９６の配列番号５及び６）またはその変異型のような、しかし、それに限定されない、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれる米国特許第ＵＳ７４２７３９６号に記載されているような配列を含むＢＡＡＶ血清型であってもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドはヤギのＡＡＶであってもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶ血清型、親ＡＡＶカプシドポリペプチド、またはＡＡＶカプシド変異型は、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する５つの連続したアミノ酸以外の位置にて、例えば、ヤギＡＡＶ（ＵＳ７４２７３９６の配列番号３）またはその変異型のような、しかし、それに限定されない、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれる米国特許第ＵＳ７４２７３９６号に記載されているような配列を含むヤギＡＡＶ血清型であってもよいし、またはそれを有してもよい。
他の実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドは、２以上の血清型、例えば親血清型からのハイブリッドＡＡＶとして操作されてもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶ血清型、親ＡＡＶカプシドポリペプチド、またはＡＡＶカプシド変異型は、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する５つの連続したアミノ酸以外の位置にてＡＡＶ２及びＡＡＶ９由来の配列を含むＡＡＶ２Ｇ９であってもよく、例えば、その際、ＡＡＶ２Ｇ９ ＡＡＶ血清型はその内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれる米国特許公開第ＵＳ２０１６００１７００５号に記載されているような配列であってもよいし、またはそれを有してもよい、
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドは、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する５つの連続したアミノ酸以外の位置にて、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれるＰｕｌｉｃｈｅｒｌａ ｅｔ ａｌ．（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，１９（６）：１０７０－１０７８（２０１１）によって記載されたようなアミノ酸３９０～６２７（ＶＰ１の番号付け）にて突然変異があるＡＡＶ９カプシドライブラリーによって生成される血清型であってもよい。血清型及び対応するヌクレオチド及びアミノ酸の置換は、ＡＡＶ９．１（Ｇ１５９４Ｃ；Ｄ５３２Ｈ）、ＡＡＶ６．２（Ｔ１４１８Ａ及びＴ１４３６Ｘ；Ｖ４７３Ｄ及びＩ４７９Ｋ）、ＡＡＶ９．３（Ｔ１２３８Ａ；Ｆ４１３Ｙ）、ＡＡＶ９．４（Ｔ１２５０Ｃ及びＡ１６１７Ｔ；Ｆ４１７Ｓ）、ＡＡＶ９．５（Ａ１２３５Ｇ、Ａ１３１４Ｔ、Ａ１６４２Ｇ、Ｃ１７６０Ｔ；Ｑ４１２Ｒ、Ｔ５４８Ａ、Ａ５８７Ｖ）、ＡＡＶ９．６（Ｔ１２３１Ａ；Ｆ４１１Ｉ）、ＡＡＶ９．９（Ｇ１２０３Ａ、Ｇ１７８５Ｔ；Ｗ５９５Ｃ）、ＡＡＶ９．１０（Ａ１５００Ｇ、Ｔ１６７６Ｃ；Ｍ５５９Ｔ）、ＡＡＶ９．１１（Ａ１４２５Ｔ、Ａ１７０２Ｃ、Ａ１７６９Ｔ；Ｔ５６８Ｐ、Ｑ５９０Ｌ）、ＡＡＶ９．１３（Ａ１３６９Ｃ、Ａ１７２０Ｔ；Ｎ４５７Ｈ、Ｔ５７４Ｓ）、ＡＡＶ９．１４（Ｔ１３４０Ａ、Ｔ１３６２Ｃ、Ｔ１５６０Ｃ、Ｇ１７１３Ａ；Ｌ４４７Ｈ）、ＡＡＶ９．１６（Ａ１７７５Ｔ；Ｑ５９２Ｌ）、ＡＡＶ９．２４（Ｔ１５０７Ｃ、Ｔ１５２１Ｇ；Ｗ５０３Ｒ）、ＡＡＶ９．２６（Ａ１３３７Ｇ、Ａ１７６９Ｃ；Ｙ４４６Ｃ、Ｑ５９０Ｐ）、ＡＡＶ９．３３（Ａ１６６７Ｃ；Ｄ５５６Ａ）、ＡＡＶ９．３４（Ａ１５３４Ｇ、Ｃ１７９４Ｔ；Ｎ５１２Ｄ）、ＡＡＶ９．３５（Ａ１２８９Ｔ、Ｔ１４５０Ａ、Ｃ１４９４Ｔ、Ａ１５１５Ｔ、Ｃ１７９４Ａ、Ｇ１８１６Ａ；Ｑ４３０Ｌ、Ｙ４８４Ｎ、Ｎ９８Ｋ、Ｖ６０６Ｉ）、ＡＡＶ９．４０（Ａ１６９４Ｔ、Ｅ５６５Ｖ）、ＡＡＶ９．４１（Ａ１３４８Ｔ、Ｔ１３６２Ｃ；Ｔ４５０Ｓ）、ＡＡＶ９．４４（Ａ１６８４Ｃ、Ａ１７０１Ｔ、Ａ１７３７Ｇ；Ｎ５６２Ｈ、Ｋ５６７Ｎ）、ＡＡＶ９．４５（Ａ１４９２Ｔ、Ｃ１８０４Ｔ；Ｎ４９８Ｙ、Ｌ６０２Ｆ）、ＡＡＶ９．４６（Ｇ１４４１Ｃ、Ｔ１５２５Ｃ、Ｔ１５４９Ｇ；Ｇ４８１Ｒ、Ｗ５０９Ｒ、Ｌ５１７Ｖ）、９．４７（Ｇ１２４１Ａ、Ｇ１３５８Ａ、Ａ１６６９Ｇ、Ｃ１７４５Ｔ；Ｓ４１４Ｎ、Ｇ４５３Ｄ、Ｋ５５７Ｅ、Ｔ５８２Ｉ）、ＡＡＶ９．４８（Ｃ１４４５Ｔ、Ａ１７３６Ｔ；Ｐ４８２Ｌ、Ｑ５７９Ｌ）、ＡＡＶ９．５０（Ａ１６３８Ｔ、Ｃ１６８３Ｔ、Ｔ１８０５Ａ；Ｑ５４６Ｈ、Ｌ６０２Ｈ）、ＡＡＶ９．５３（Ｇ１３０１Ａ、Ａ１４０５Ｃ、Ｃ１６６４Ｔ、Ｇ１８１１Ｔ；Ｒ１３４Ｑ、Ｓ４６９Ｒ、Ａ５５５Ｖ、Ｇ６０４Ｖ）、ＡＡＶ９．５４（Ｃ１５３１Ａ、Ｔ１６０９Ａ；Ｌ５１１Ｉ、Ｌ５３７Ｍ）、ＡＡＶ９．５５（Ｔ１６０５Ａ；Ｆ５３５Ｌ）、ＡＡＶ９．５８（Ｃ１４７５Ｔ、Ｃ１５７９Ａ；Ｔ４９２Ｉ、Ｈ５２７Ｎ）、ＡＡＶ．５９（Ｔ１３３６Ｃ；Ｙ４４６Ｈ）、ＡＡＶ９．６１（Ａ１４９３Ｔ；Ｎ４９８Ｉ）、ＡＡＶ９．６４（Ｃ１５３１Ａ、Ａ１６１７Ｔ；Ｌ５１１Ｉ）、ＡＡＶ９．６５（Ｃ１３３５Ｔ、Ｔ１５３０Ｃ、Ｃ１５６８Ａ；Ａ５２３Ｄ）、ＡＡＶ９．６８（Ｃ１５１０Ａ；Ｐ５０４Ｔ）、ＡＡＶ９．８０（Ｇ１４４１Ａ，；Ｇ４８１Ｒ）、ＡＡＶ９．８３（Ｃ１４０２Ａ、Ａ１５００Ｔ；Ｐ４６８Ｔ、Ｅ５００Ｄ）、ＡＡＶ９．８７（Ｔ１４６４Ｃ、Ｔ１４６８Ｃ；Ｓ４９０Ｐ）、ＡＡＶ９．９０（Ａ１１９６Ｔ；Ｙ３９９Ｆ）、ＡＡＶ９．９１（Ｔ１３１６Ｇ、Ａ１５８３Ｔ、Ｃ１７８２Ｇ、Ｔ１８０６Ｃ；Ｌ４３９Ｒ、Ｋ５２８Ｉ）、ＡＡＶ９．９３（Ａ１２７３Ｇ、Ａ１４２１Ｇ、Ａ１６３８Ｃ、Ｃ１７１２Ｔ、Ｇ１７３２Ａ、Ａ１７４４Ｔ、Ａ１８３２Ｔ；Ｓ４２５Ｇ、Ｑ４７４Ｒ、Ｑ５４６Ｈ、Ｐ５７１Ｌ、Ｇ５７８Ｒ、Ｔ５８２Ｓ、Ｄ６１１Ｖ）、ＡＡＶ９．９４（Ａ１６７５Ｔ；Ｍ５５９Ｌ）及びＡＡＶ９．９５（Ｔ１６０５Ａ；Ｆ５３５Ｌ）であってもよいが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドは、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する５つの連続したアミノ酸以外の位置にて、例えば、ＡＡＶＦ１／ＨＳＣ１（ＷＯ２０１６０４９２３０の配列番号２及び２０）、ＡＡＶＦ２／ＨＳＣ２（ＷＯ２０１６０４９２３０の配列番号３及び２１）、ＡＡＶＦ３／ＨＳＣ３（ＷＯ２０１６０４９２３０の配列番号５及び２２）、ＡＡＶＦ４／ＨＳＣ４（ＷＯ２０１６０４９２３０の配列番号６及び２３）、ＡＡＶＦ５／ＨＳＣ５（ＷＯ２０１６０４９２３０の配列番号１１及び２５）、ＡＡＶＦ６／ＨＳＣ６（ＷＯ２０１６０４９２３０の配列番号７及び２４）、ＡＡＶＦ７／ＨＳＣ７（ＷＯ２０１６０４９２３０の配列番号８及び２７）、ＡＡＶＦ８／ＨＳＣ８（ＷＯ２０１６０４９２３０の配列番号９及び２８）、ＡＡＶＦ９／ＨＳＣ９（ＷＯ２０１６０４９２３０の配列番号１０及び２９）、ＡＡＶＦ１１／ＨＳＣ１１（ＷＯ２０１６０４９２３０の配列番号４及び２６）、ＡＡＶＦ１２／ＨＳＣ１２（ＷＯ２０１６０４９２３０の配列番号１２及び３０）、ＡＡＶＦ１３／ＨＳＣ１３（ＷＯ２０１６０４９２３０の配列番号１４及び３１）、ＡＡＶＦ１４／ＨＳＣ１４（ＷＯ２０１６０４９２３０の配列番号１５及び３２）、ＡＡＶＦ１５／ＨＳＣ１５（ＷＯ２０１６０４９２３０の配列番号１６及び３３）、ＡＡＶＦ１６／ＨＳＣ１６（ＷＯ２０１６０４９２３０の配列番号１７及び３４）、ＡＡＶＦ１７／ＨＳＣ１７（ＷＯ２０１６０４９２３０の配列番号１３及び３５）、またはその変異型もしくは誘導体のような、しかし、それらに限定されない、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１６０４９２３０号に記載されているような配列であってもよいし、またはそれを有してもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドは、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する５つの連続したアミノ酸以外の位置にて、例えば、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ１（ＵＳ８７３４８０９の配列番号１３及び８７）、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ２（ＵＳ８７３４８０９の配列番号１４及び８８）、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ３（ＵＳ８７３４８０９の配列番号１５及び８９）、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ４（ＵＳ８７３４８０９の配列番号１６及び９０）、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ５（ＵＳ８７３４８０９の配列番号１７及び９１）、ＡＡＶ ＣＢｒ－ｅ５（ＵＳ８７３４８０９の配列番号１８及び９２）、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ６（ＵＳ８７３４８０９の配列番号１９及び９３）、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ７（ＵＳ８７３４８０９の配列番号２０及び９４）、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｅ８（ＵＳ８７３４８０９の配列番号２１及び９５）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ１（ＵＳ８７３４８０９の配列番号２２及び９６）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ２（ＵＳ８７３４８０９の配列番号２３及び９７）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ３（ＵＳ８７３４８０９の配列番号２４及び９８）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ４（ＵＳ８７３４８０９の配列番号２５及び９９）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ５（ＵＳ８７３４８０９の配列番号２６及び１００）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ６（ＵＳ８７３４８０９の配列番号２７及び１０１）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ７（ＵＳ８７３４８０９の配列番号２８及び１０２）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｄ８（ＵＳ８７３４８０９の配列番号２９及び１０３）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｅ１（ＵＳ８７３４８０９の配列番号１３及び８７）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ１（ＵＳ８７３４８０９の配列番号３０及び１０４）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ２（ＵＳ８７３４８０９の配列番号３１及び１０５）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ３（ＵＳ８７３４８０９の配列番号３２及び１０６）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ４（ＵＳ８７３４８０９の配列番号３３及び１０７）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ５（ＵＳ８７３４８０９の配列番号３４及び１０８）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ６（ＵＳ８７３４８０９の配列番号３５及び１０９）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ７（ＵＳ８７３４８０９の配列番号３６及び１１０）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ８（ＵＳ８７３４８０９の配列番号Ｘ及びＸ）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｒ９（ＵＳ８７３４８０９の配列番号Ｘ及びＸ）、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ１（ＵＳ８７３４８０９の配列番号３９及び１１３）、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ２（ＵＳ８７３４８０９の配列番号４０及び１１４）、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ３（ＵＳ８７３４８０９の配列番号４１及び１１５）、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ４（ＵＳ８７３４８０９配列番号４２及び１１６）、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ５（ＵＳ８７３４８０９の配列番号４３及び１１７）、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ６（ＵＳ８７３４８０９の配列番号４３及び１１７）、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ７（ＵＳ８７３４８０９の配列番号４４及び１１８）、ＡＡＶ ＣＬｇ－Ｆ８（ＵＳ８７３４８０９の配列番号４３及び１１７）、ＡＡＶ ＣＳｐ－１（ＵＳ８７３４８０９の配列番号４５及び１１９）、ＡＡＶ ＣＳｐ－１０（ＵＳ８７３４８０９の配列番号４６及び１２０）、ＡＡＶ ＣＳｐ－１１（ＵＳ８７３４８０９の配列番号４７及び１２１）、ＡＡＶ ＣＳｐ－２（ＵＳ８７３４８０９の配列番号４８及び１２２）、ＡＡＶ ＣＳｐ－３（ＵＳ８７３４８０９の配列番号４９及び１２３）、ＡＡＶ ＣＳｐ－４（ＵＳ８７３４８０９の配列番号５０及び１２４）、ＡＡＶ ＣＳｐ－６（ＵＳ８７３４８０９の配列番号５１及び１２５）、ＡＡＶ ＣＳｐ－７（ＵＳ８７３４８０９の配列番号５２及び１２６）、ＡＡＶ ＣＳｐ－８（ＵＳ８７３４８０９の配列番号５３及び１２７）、ＡＡＶ ＣＳｐ－９（ＵＳ８７３４８０９の配列番号５４及び１２８）、ＡＡＶ ＣＨｔ－２（ＵＳ８７３４８０９の配列番号５５及び１２９）、ＡＡＶ ＣＨｔ－３（ＵＳ８７３４８０９の配列番号５６及び１３０）、ＡＡＶ ＣＫｄ－１（ＵＳ８７３４８０９の配列番号５７及び１３１）、ＡＡＶ ＣＫｄ－１０（ＵＳ８７３４８０９の配列番号５８及び１３２）、ＡＡＶ ＣＫｄ－２（ＵＳ８７３４８０９の配列番号５９及び１３３）、ＡＡＶ ＣＫｄ－３（ＵＳ８７３４８０９の配列番号６０及び１３４）、ＡＡＶ ＣＫｄ－４（ＵＳ８７３４８０９の配列番号６１及び１３５）、ＡＡＶ ＣＫｄ－６（ＵＳ８７３４８０９の配列番号６２及び１３６）、ＡＡＶ ＣＫｄ－７（ＵＳ８７３４８０９の配列番号６３及び１３７）、ＡＡＶ ＣＫｄ－８（ＵＳ８７３４８０９の配列番号６４及び１３８）、ＡＡＶ ＣＬｖ－１（ＵＳ８７３４８０９の配列番号３５及び１３９）、ＡＡＶ ＣＬｖ－１２（ＵＳ８７３４８０９の配列番号６６及び１４０）、ＡＡＶ ＣＬｖ－１３（ＵＳ８７３４８０９の配列番号６７及び１４１）、ＡＡＶ ＣＬｖ－２（ＵＳ８７３４８０９の配列番号６８及び１４２）、ＡＡＶ ＣＬｖ－３（ＵＳ８７３４８０９の配列番号６９及び１４３）、ＡＡＶ ＣＬｖ－４（ＵＳ８７３４８０９の配列番号７０及び１４４）、ＡＡＶ ＣＬｖ－６（ＵＳ８７３４８０９の配列番号７１及び１４５）、ＡＡＶ ＣＬｖ－８（ＵＳ８７３４８０９の配列番号７２及び１４６）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ１（ＵＳ８７３４８０９の配列番号７３及び１４７）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ２（ＵＳ８７３４８０９の配列番号７４及び１４８）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ３（ＵＳ８７３４８０９の配列番号７５及び１４９）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ４（ＵＳ８７３４８０９の配列番号７６及び１５０）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ５（ＵＳ８７３４８０９の配列番号７７及び１５１）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ６（ＵＳ８７３４８０９の配列番号７８及び１５２）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ７（ＵＳ８７３４８０９の配列番号７９及び１５３）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｂ８（ＵＳ８７３４８０９の配列番号８０及び１５４）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ１（ＵＳ８７３４８０９の配列番号８１及び１５５）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ２（ＵＳ８７３４８０９の配列番号８２及び１５６）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ３（ＵＳ８７３４８０９の配列番号８３及び１５７）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ４（ＵＳ８７３４８０９の配列番号８４及び１５８）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ５（ＵＳ８７３４８０９の配列番号８５及び１５９）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｈ６（ＵＳ８７３４８０９の配列番号７７及び１５１）、ＡＡＶ ＣＨｔ－１（ＵＳ８７３４８０９の配列番号８６及び１６０）、ＡＡＶ ＣＬｖ１－１（ＵＳ８７３４８０９の配列番号１７１）、ＡＡＶ ＣＬｖ１－２（ＵＳ８７３４８０９の配列番号１７２）、ＡＡＶ ＣＬｖ１－３（ＵＳ８７３４８０９の配列番号１７３）、ＡＡＶ ＣＬｖ１－４（ＵＳ８７３４８０９の配列番号１７４）、ＡＡＶ Ｃｌｖ１－７（ＵＳ８７３４８０９の配列番号１７５）、ＡＡＶ Ｃｌｖ１－８（ＵＳ８７３４８０９の配列番号１７６）、ＡＡＶ Ｃｌｖ１－９（ＵＳ８７３４８０９の配列番号１７７）、ＡＡＶ Ｃｌｖ１－１０（ＵＳ８７３４８０９の配列番号１７８）、ＡＡＶ．ＶＲ－３５５（ＵＳ８７３４８０９の配列番号１８１）、ＡＡＶ．ｈｕ．４８Ｒ３（ＵＳ８７３４８０９の配列番号１８３）、またはその変異型もしくは誘導体のような、しかし、これらに限定されない、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれる米国特許第ＵＳ８７３４８０９号に記載されているような配列であってもよいし、またはそれを有してもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドは、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する５つの連続したアミノ酸以外の位置にて、例えば、ＡＡＶ ＣＨｔ－Ｐ２（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号１及び５１）、ＡＡＶ ＣＨｔ－Ｐ５（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号２及び５２）、ＡＡＶ ＣＨｔ－Ｐ９（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号３及び５３）、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．１（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号４及び５４）、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．２（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号５及び５５）、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．３（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号６及び５６）、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．４（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号７及び５７）、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．５（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号８及び５８）、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．７（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号９及び５９）、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．８（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号１０及び６０）、ＡＡＶ ＣＢｒ－７．１０（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号１１及び６１）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｎ３（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号１２及び６２）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｎ４（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号１３及び６３）、ＡＡＶ ＣＫｄ－Ｎ９（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号１４及び６４）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｌ４（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号１５及び６５）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｌ５（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号１６及び６６）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｌ６（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号１７及び６７）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｋ１（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号１８及び６８）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｋ３（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号１９及び６９）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｋ６（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号２０及び７０）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ１（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号２１及び７１）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ１１（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号２２及び７２）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ２（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号２３及び７３）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ５（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号２４及び７４）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ６（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号２５及び７５）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ７（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号２６及び７６）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ８（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号２７及び７７）、ＡＡＶ ＣＬｖ－Ｍ９（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号２８及び７８）、ＡＡＶ ＣＨｔ－Ｐ１（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号２９及び７９）、ＡＡＶ ＣＨｔ－Ｐ６（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号３０及び８０）、ＡＡＶ ＣＨｔ－Ｐ８（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号３１及び８１）、ＡＡＶ ＣＨｔ－６．１（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号３２及び８２）、ＡＡＶ ＣＨｔ－６．１０（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号３３及び８３）、ＡＡＶ ＣＨｔ－６．５（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号３４及び８４）、ＡＡＶ ＣＨｔ－６．６（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号３５及び８５）、ＡＡＶ ＣＨｔ－６．７（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号３６及び８６）、ＡＡＶ ＣＨｔ－６．８（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号３７及び８７）、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．１０（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号３８及び８８）、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．２（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号３９及び８９）、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．４（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号４０及び９０）、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．５（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号４１及び９１）、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．６（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号４２及び９２）、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．７（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号４３及び９３）、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．８（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号４４及び９４）、ＡＡＶ ＣＳｐ－８．９（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号４５及び９５）、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｂ７．３（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号４６及び９６）、ＡＡＶ ＣＢｒ－Ｂ７．４（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号４７及び９７）、ＡＡＶ３Ｂ（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号４８及び９８）、ＡＡＶ４（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号４９及び９９）、ＡＡＶ５（ＷＯ２０１６０６５００１の配列番号５０及び１００）、またはその変異型もしくは誘導体のような、しかし、これらに限定されない、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１６０６５００１号に記載されているような配列であってもよいし、またはそれを有してもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドは、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する５つの連続したアミノ酸以外の位置にて、表６にて見いだされるもののいずれかから選択される血清型であってもよいし、またはそれを有してもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドは、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する５つの連続したアミノ酸以外の位置にて、表６の配列のいずれかの配列、その断片もしくは変異型であってもよいし、またはそれを有してもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドは、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する５つの連続したアミノ酸以外の位置にて、表６に記載されているような配列、断片または変異型によってコードされてもよい。
表６に列挙されている特許、特許出願、及び／または刊行物のそれぞれは、参照によって全体として本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドは、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する５つの連続したアミノ酸以外の位置にて、例えば、ＡＡＶ９（ＷＯ２０１５０３８９５８の配列番号２及び１１または本明細書におけるそれぞれ配列番号１３８及び１３７）、ＰＨＰ．Ｂ（ＷＯ２０１５０３８９５８の配列番号８及び９、本明細書では配列番号５及び６）、Ｇ２Ｂ－１３（ＷＯ２０１５０３８９５８配列番号１２、本明細書では配列番号７）、Ｇ２Ｂ－２６（ＷＯ２０１５０３８９５８の配列番号１３、本明細書では配列番号５）、ＴＨ１．１－３２（ＷＯ２０１５０３８９５８の配列番号１４、本明細書では配列番号８）、ＴＨ１．１－３５（ＷＯ２０１５０３８９５８の配列番号１５、本明細書では配列番号９）またはその変異型のような、しかし、これらに限定されない、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１５０３８９５８号に記載されているような配列であってもよいし、またはそれを有してもよい。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドは、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位、５８８位、または５８９位の直後に存在し、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する少なくとも５つの連続したアミノ酸を有する、以下のアミノ酸配列、ＴＬＡＶＰＦＫ（配列番号１２６２）、ＫＦＰＶＡＬＴ（配列番号１２６３）、ＬＡＶＰＦＫ（配列番号１２６４）、ＡＶＰＦＫ（配列番号１２６５）、ＶＰＦＫ（配列番号１２６６）、ＴＬＡＶＰＦ（配列番号１２６７）、ＴＬＡＶＰ（配列番号１２６８）、ＴＬＡＶ（配列番号１２６９）、ＳＶＳＫＰＦＬ（配列番号１２７０）、ＦＴＬＴＴＰＫ（配列番号１２７１）、ＭＮＡＴＫＮＶ（配列番号１２７２）、ＱＳＳＱＴＰＲ（配列番号１２７３）、ＩＬＧＴＧＴＳ（配列番号１２７４）、ＴＲＴＮＰＥＡ（配列番号１２７５）、ＮＧＧＴＳＳＳ（配列番号１２７６）、もしくはＹＴＬＳＱＧＷ（配列番号１２７７）のいずれかの挿入断片配列；または配列番号１２７８、配列番号１２７９、配列番号１２８０、配列番号１２８１、配列番号１２８２、配列番号１２８３、配列番号１２８４、配列番号１２８５、配列番号１２８６、もしくは配列番号１２８７のいずれかのヌクレオチド配列によってコードされる挿入断片配列を含まない。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドは、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する５つの連続したアミノ酸以外の位置にて、例えば、ＡＡＶ９（配列番号１１）、ＰＨＰ．Ｎ（配列番号４）、ＰＨＰ．Ｓ（配列番号１０）またはその変異型のような、しかし、それらに限定されない、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれる国際特許公開ＷＯ２０１７１００６７１に記載されているような配列であってもよいし、またはそれを有してもよい。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドは、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位、５８８位または５８９位の直後に存在する、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する少なくとも５つの連続したアミノ酸を有する、ＷＯ２０１７１００６７１に記載された標的指向化ペプチドまたはアミノ酸挿入断片の挿入断片配列を含まない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドは、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位、５８８位、または５８９位の直後に存在し、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する少なくとも５つの連続したアミノ酸を有する、以下のアミノ酸配列、ＡＱＴＬＡＶＰＦＫＡＱ（配列番号１２８８）、ＡＱＳＶＳＫＰＦＬＡＱ（配列番号１２８９）、ＡＱＦＴＬＴＴＰＫＡＱ（配列番号１２９０）、ＤＧＴＬＡＶＰＦＫＡＱ（配列番号１２９１）、ＥＳＴＬＡＶＰＦＫＡＱ（配列番号１２９２）、ＧＧＴＬＡＶＰＦＫＡＱ（配列番号１２９３）、ＡＱＴＬＡＴＰＦＫＡＱ（配列番号１２９４）、ＡＴＴＬＡＴＰＦＫＡＱ（配列番号１２９５）、ＤＧＴＬＡＴＰＦＫＡＱ（配列番号１２９６）、ＧＧＴＬＡＴＰＦＫＡＱ（配列番号１２９７）、ＳＧＳＬＡＶＰＦＫＡＱ（配列番号１２９８）、ＡＱＴＬＡＱＰＦＫＡＱ（配列番号１２９９）、ＡＱＴＬＱＱＰＦＫＡＱ（配列番号１３００）、ＡＱＴＬＳＮＰＦＫＡＱ（配列番号１３０１）、ＡＱＴＬＡＶＰＦＳＮＰ（配列番号１３０２）、ＱＧＴＬＡＶＰＦＫＡＱ（配列番号１３０３）、ＮＱＴＬＡＶＰＦＫＡＱ（配列番号１３０４）、ＥＧＳＬＡＶＰＦＫＡＱ（配列番号１３０５）、ＳＧＮＬＡＶＰＦＫＡＱ（配列番号１３０６）、ＥＧＴＬＡＶＰＦＫＡＱ（配列番号１３０７）、ＤＳＴＬＡＶＰＦＫＡＱ（配列番号１３０８）、ＡＶＴＬＡＶＰＦＫＡＱ（配列番号１３０９）、ＡＱＴＬＳＴＰＦＫＡＱ（配列番号１３１０）、ＡＱＴＬＰＱＰＦＫＡＱ（配列番号１３１１）、ＡＱＴＬＳＱＰＦＫＡＱ（配列番号１３１２）、ＡＱＴＬＱＬＰＦＫＡＱ（配列番号１３１３）、ＡＱＴＬＴＭＰＦＫＡＱ（配列番号１３１４）、ＡＱＴＬＴＴＰＦＫＡＱ（配列番号１３１５）、ＡＱＹＴＬＳＱＧＷＡＱ（配列番号１３１６）、ＡＱＭＮＡＴＫＮＶＡＱ（配列番号１３１７）、ＡＱＶＳＧＧＨＨＳＡＱ（配列番号１３１８）、ＡＱＴＬＴＡＰＦＫＡＱ（配列番号１３１９）、ＡＱＴＬＳＫＰＦＫＡＱ（配列番号１３２０）、ＱＡＶＲＴＳＬ（配列番号１３２１）、ＹＴＬＳＱＧＷ（配列番号１２７７）、ＬＡＫＥＲＬＳ（配列番号１３２２）、ＴＬＡＶＰＦＫ（配列番号１２６２）、ＳＶＳＫＰＦＬ（配列番号１２７０）、ＦＴＬＴＴＰＫ（配列番号１２７１）、ＭＮＳＴＫＮＶ（配列番号１３２３）、ＶＳＧＧＨＨＳ（配列番号１３２４）、ＳＡＱＴＬＡＶＰＦＫＡＱＡＱ（配列番号１３２５）、ＳＸＸＸＬＡＶＰＦＫＡＱＡＱ（ここでＸは任意のアミノ酸であってもよい；配列番号１３２６）、ＳＡＱＸＸＸＶＰＦＫＡＱＡＱ（ここでＸは任意のアミノ酸であってもよい；配列番号１３２７）、ＳＡＱＴＬＸＸＸＦＫＡＱＡＱ（ここでＸは任意のアミノ酸であってもよい；配列番号１３２８）、ＳＡＱＴＬＡＶＸＸＸＡＱＡＱ（ここでＸは任意のアミノ酸であってもよい；配列番号１３２９）、ＳＡＱＴＬＡＶＰＦＸＸＸＡＱ（ここでＸは任意のアミノ酸であってもよい；配列番号１３３０）、ＴＮＨＱＳＡＱ（配列番号１３３１）、ＡＱＡＱＴＧＷ（配列番号１３３２）、ＤＧＴＬＡＴＰＦＫ（配列番号１３３３）、ＤＧＴＬＡＴＰＦＫＸＸ（ここでＸは任意のアミノ酸であってもよい；配列番号１３３４）、ＬＡＶＰＦＫＡＱ（配列番号１３３５）、ＶＰＦＫＡＱ（配列番号１３３６）、ＦＫＡＱ（配列番号１３３７）、ＡＱＴＬＡＶ（配列番号１３３８）、ＡＱＴＬＡＶＰＦ（配列番号１３３９）、ＱＡＶＲ（配列番号１３４０）、ＡＶＲＴ（配列番号１３４１）、ＶＲＴＳ（配列番号１３４２）、ＲＴＳＬ（配列番号１３４３）、ＱＡＶＲＴ（配列番号１３４４）、ＡＶＲＴＳ（配列番号１３４５）、ＶＲＴＳＬ（配列番号１３４６）、ＱＡＶＲＴＳ（配列番号１３４７）、もしくはＡＶＲＴＳＬ（配列番号１３４８）のいずれかの挿入断片配列；または配列番号１３４９、配列番号１３５０、配列番号１３５１、配列番号１３５２、配列番号１３５３、配列番号１３５４、配列番号１３５５、配列番号１３５６、配列番号１３５７，配列番号１３５８（ここでＮはＡ、Ｃ、Ｔ、もしくはＧであってもよい）、配列番号１３５９（ここでＮはＡ、Ｃ、Ｔ、もしくはＧであってもよい）、配列番号１３６０（ここでＮはＡ、Ｃ、Ｔ、もしくはＧであってもよい）、配列番号１３６１（ここでＮはＡ、Ｃ、Ｔ、もしくはＧであってもよい）、配列番号１３６２（ここでＮはＡ、Ｃ、Ｔ、もしくはＧであってもよい）、配列番号１２７９、配列番号１２８０、配列番号１２８１、配列番号１２８７、もしくは配列番号１３６３のいずれかのヌクレオチド配列によってコードされる挿入断片配列を含まない。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドは、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する５つの連続したアミノ酸以外の位置にて、例えば、ＡＡＶ１（ＵＳ９６２４２７４の配列番号１８１）、ＡＡＶ６（ＵＳ９６２４２７４の配列番号１８２）、ＡＡＶ２（ＵＳ９６２４２７４の配列番号１８３）、ＡＡＶ３ｂ（ＵＳ９６２４２７４の配列番号１８４）、ＡＡＶ７（ＵＳ９６２４２７４の配列番号１８５）、ＡＡＶ８（ＵＳ９６２４２７４の配列番号１８６）、ＡＡＶ１０（ＵＳ９６２４２７４の配列番号１８７）、ＡＡＶ４（ＵＳ９６２４２７４の配列番号１８８）、ＡＡＶ１１（ＵＳ９６２４２７４の配列番号１８９）、ｂＡＡＶ（ＵＳ９６２４２７４の配列番号１９０）、ＡＡＶ５（ＵＳ９６２４２７４の配列番号１９１）、ＧＰＶ（ＵＳ９６２４２７４の配列番号１９２；本明細書では配列番号８７９）、Ｂ１９（ＵＳ９６２４２７４の配列番号１９３；本明細書では配列番号８８０）、ＭＶＭ（ＵＳ９６２４２７４の配列番号１９４；本明細書では配列番号８８１）、ＦＰＶ（ＵＳ９６２４２７４の配列番号１９５；本明細書では配列番号８８２）、ＣＰＶ（ＵＳ９６２４２７４の配列番号１９６；本明細書では配列番号８８３）またはその変異型のような、しかし、これらに限定されない、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれる米国特許第ＵＳ９６２４２７４号に記載されているような配列であってもよいし、またはそれを有してもよい。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドは、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位、５８８位、または５８９位の直後に存在し、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する少なくとも５つの連続したアミノ酸を有する、ＵＳ９６２４２７４に記載された構造タンパク質挿入断片のいずれか、または以下のアミノ酸配列、ＶＮＬＴＷＳＲＡＳＧ（配列番号１３６４）、ＥＦＣＩＮＨＲＧＹＷＶＣＧＤ（配列番号１３６５）、ＥＤＧＱＶＭＤＶＤＬＳ（配列番号１３６６）、ＥＫＱＲＮＧＴＬＴ（配列番号１３６７）、ＴＹＱＣＲＶＴＨＰＨＬＰＲＡＬＭＲ（配列番号１３６８）、ＲＨＳＴＴＱＰＲＫＴＫＧＳＧ（配列番号１３６９）、ＤＳＮＰＲＧＶＳＡＹＬＳＲ（配列番号１３７０）、ＴＩＴＣＬＷＤＬＡＰＳＫ（配列番号１３７１）、ＫＴＫＧＳＧＦＦＶＦ（配列番号１３７２）、ＴＨＰＨＬＰＲＡＬＭＲＳ（配列番号１３７３）、ＧＥＴＹＱＣＲＶＴＨＰＨＬＰＲＡＬＭＲＳＴＴＫ（配列番号１３７４）、ＬＰＲＡＬＭＲＳ（配列番号１３７５）、ＩＮＨＲＧＹＷＶ（配列番号１３７６）、ＣＤＡＧＳＶＲＴＮＡＰＤ（配列番号１３７７）、ＡＫＡＶＳＮＬＴＥＳＲＳＥＳＬＱＳ（配列番号１３７８）、ＳＬＴＧＤＥＦＫＫＶＬＥＴ（配列番号１３７９）、ＲＥＡＶＡＹＲＦＥＥＤ（配列番号１３８０）、ＩＮＰＥＩＩＴＬＤＧ（配列番号１３８１）、ＤＩＳＶＴＧＡＰＶＩＴＡＴＹＬ（配列番号１３８２）、ＤＩＳＶＴＧＡＰＶＩＴＡ（配列番号１３８３）、ＰＫＴＶＳＮＬＴＥＳＳＳＥＳＶＱＳ（配列番号１３８４）、ＳＬＭＧＤＥＦＫＡＶＬＥＴ（配列番号１３８５）、ＱＨＳＶＡＹＴＦＥＥＤ（配列番号１３８６）、ＩＮＰＥＩＩＴＲＤＧ（配列番号１３８７）、ＤＩＳＬＴＧＤＰＶＩＴＡＳＹＬ（配列番号１３８８）、ＤＩＳＬＴＧＤＰＶＩＴＡ（配列番号１３８９）、ＤＱＳＩＤＦＥＩＤＳＡ（配列番号１３９０）、ＫＮＶＳＥＤＬＰＬＰＴＦＳＰＴＬＬＧＤＳ（配列番号１３９１）、ＫＮＶＳＥＤＬＰＬＰＴ（配列番号１３９２）、ＣＤＳＧＲＶＲＴＤＡＰＤ（配列番号１３９３）、ＦＰＥＨＬＬＶＤＦＬＱＳＬＳ（配列番号１３９４）、ＤＡＥＦＲＨＤＳＧ（配列番号１３９５）、ＨＹＡＡＡＱＷＤＦＧＮＴＭＣＱＬ（配列番号１３９６）、ＹＡＡＱＷＤＦＧＮＴＭＣＱ（配列番号１３９７）、ＲＳＱＫＥＧＬＨＹＴ（配列番号１３９８）、ＳＳＲＴＰＳＤＫＰＶＡＨＷＡＮＰＱＡＥ（配列番号１３９９）、ＳＲＴＰＳＤＫＰＶＡＨＷＡＮＰ（配列番号１４００）、ＳＳＲＴＰＳＤＫＰ（配列番号１４０１）、ＮＡＤＧＮＶＤＹＨＭＮＳＶＰ（配列番号１４０２）、ＤＧＮＶＤＹＨＭＮＳＶ（配列番号１４０３）、ＲＳＦＫＥＦＬＱＳＳＬＲＡＬＲＱ（配列番号１４０４）；ＦＫＥＦＬＱＳＳＬＲＡ（配列番号１４０５）、もしくはＱＭＷＡＰＱＷＧＰＤ（配列番号１４０６）のいずれかの挿入断片配列を含まない。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ血清型、親ＡＡＶカプシドポリペプチド、またはＡＡＶカプシド変異型は、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する５つの連続したアミノ酸以外の位置にて、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれる米国特許第ＵＳ９４７５８４５号に記載されているような配列であってもよいし、またはそれを有してもよい。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドは、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位、５８８位、または５８９位の直後に存在し、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する少なくとも５つの連続したアミノ酸を有する、ＲＧＮＲＱＡ（配列番号１４０７）、ＳＳＳＴＤＰ（配列番号１４０８）、ＳＳＮＴＡＰ（配列番号１４０９）、ＳＮＳＮＬＰ（配列番号１４１０）、ＳＳＴＴＡＰ（配列番号１４１１）、ＡＡＮＴＡＡ（配列番号１４１２）、ＱＱＮＴＡＰ（配列番号１４１３）、ＳＡＱＡＱＡ（ｎ配列番号１４１４）、ＱＡＮＴＧＰ（配列番号１４１５）、ＮＡＴＴＡＰ（配列番号１４１６）、ＳＳＴＡＧＰ（配列番号１４１７）、ＱＱＮＴＡＡ（配列番号１４１８）、ＰＳＴＡＧＰ（配列番号１４１９）、ＮＱＮＴＡＰ（配列番号１４２０）、ＱＡＡＮＡＰ（配列番号１４２１）、ＳＩＶＧＬＰ（配列番号１４２２）、ＡＡＳＴＡＡ（配列番号１４２３）、ＳＱＮＴＴＡ（配列番号１４２４）、ＱＱＤＴＡＰ（配列番号１４２５）、ＱＴＮＴＧＰ（配列番号１４２６）、ＱＴＮＧＡＰ（配列番号１４２７）、ＱＱＮＡＡＰ（配列番号１４２８）、またはＡＡＮＴＱＡ（配列番号１４２９）のアミノ酸配列のいずれかの挿入断片配列を含まない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドはさらに、ＡＡＶ２カプシドタンパク質に従って番号付けされたアミノ酸２６２位～２６５位にて、または標的指向化配列を持つ別のＡＡＶのカプシドタンパク質の対応する位置にて、例えば、ＮＧＲＡＨＡ（配列番号１４３０）、ＱＰＥＨＳＳＴ（配列番号１４３１）、ＶＮＴＡＮＳＴ（配列番号１４３２）、ＨＧＰＭＱＫＳ（配列番号１４３３）、ＰＨＫＰＰＬＡ（配列番号１４３４）、ＩＫＮＮＥＭＷ（配列番号１４３５）、ＲＮＬＤＴＰＭ（配列番号１４３６）、ＶＤＳＨＲＱＳ（配列番号１４３７）、ＹＤＳＫＴＫＴ（配列番号１４３８）、ＳＱＬＰＨＱＫ（配列番号１４３９）、ＳＴＭＱＱＮＴ（配列番号１４４０）、ＴＥＲＹＭＴＱ（配列番号１４４１）、ＤＡＳＬＳＴＳ（配列番号１４４２）、ＤＬＰＮＫＫＴ（配列番号１４４３）、ＤＬＴＡＡＲＬ（配列番号１４４４）、ＥＰＨＱＦＮＹ（配列番号１４４５）、ＥＰＱＳＮＨＴ（配列番号１４４６）、ＭＳＳＷＰＳＱ（配列番号１４４７）、ＮＰＫＨＮＡＴ（配列番号１４４８）、ＰＤＧＭＲＴＴ（配列番号１４４９）、ＰＮＮＮＫＴＴ（配列番号１４５０）、ＱＳＴＴＨＤＳ（配列番号１４５１）、ＴＧＳＫＱＫＱ（配列番号１４５２）、ＳＬＫＨＱＡＬ（配列番号１４５３）、ＳＰＩＤＧＥＱ（配列番号１４５４）、ＷＩＦＰＷＩＱＬ（配列番号１４５５）、ＣＤＣＲＧＤＣＦＣ（配列番号１４５６）、ＣＮＧＲＣ（配列番号１４５７）、ＣＰＲＥＣＥＳ（配列番号１４５８）、ＣＴＴＨＷＧＦＴＬＣ（配列番号１４５９）、ＣＧＲＲＡＧＧＳＣ（配列番号１４６０）、ＣＫＧＧＲＡＫＤＣ（配列番号１４６１）、ＣＶＰＥＬＧＨＥＣ（配列番号１４６２）、ＣＲＲＥＴＡＷＡＫ（配列番号１４６３）、ＶＳＷＦＳＨＲＹＳＰＦＡＶＳ（配列番号１４６４）、ＧＹＲＤＧＹＡＧＰＩＬＹＮ（配列番号１４６５）、ＸＸＸＹＸＸＸ（配列番号１４６６）、ＹＸＮＷ（配列番号１４６７）、ＲＰＬＰＰＬＰ（配列番号１４６８）、ＡＰＰＬＰＰＲ（配列番号１４６９）、ＤＶＦＹＰＹＰＹＡＳＧＳ（配列番号１４７０）、ＭＹＷＹＰＹ（配列番号１４７１）、ＤＩＴＷＤＱＬＷＤＬＭＫ（配列番号１４７２）、ＣＷＤＤＸＷＬＣ（配列番号１４７３）、ＥＷＣＥＹＬＧＧＹＬＲＣＹＡ（配列番号１４７４）、ＹＸＣＸＸＧＰＸＴＷＸＣＸＰ（配列番号１４７５）、ＩＥＧＰＴＬＲＱＷＬＡＡＲＡ（配列番号１４７６）、ＬＷＸＸＸ（配列番号１４７７）、ＸＦＸＸＹＬＷ（配列番号１４７８）、ＳＳＩＩＳＨＦＲＷＧＬＣＤ（配列番号１４７９）、ＭＳＲＰＡＣＰＰＮＤＫＹＥ（配列番号１４８０）、ＣＬＲＳＧＲＧＣ（配列番号１４８１）、ＣＨＷＭＦＳＰＷＣ（配列番号１４８２）、ＷＸＸＦ（配列番号１４８３）、ＣＳＳＲＬＤＡＣ（配列番号１４８４）、ＣＬＰＶＡＳＣ（配列番号１４８５）、ＣＧＦＥＣＶＲＱＣＰＥＲＣ（配列番号１４８６）、ＣＶＡＬＣＲＥＡＣＧＥＧＣ（配列番号１４８７）、ＳＷＣＥＰＧＷＣＲ（配列番号１４８８）、ＹＳＧＫＷＧＷ（配列番号１４８９）、ＧＬＳＧＧＲＳ（配列番号１４９０）、ＬＭＬＰＲＡＤ（配列番号１４９１）、ＣＳＣＦＲＤＶＣＣ（配列番号１４９２）、ＣＲＤＶＶＳＶＩＣ（配列番号１４９３）、ＭＡＲＳＧＬ（配列番号１４９４）、ＭＡＲＡＫＥ（配列番号１４９５）、ＭＳＲＴＭＳ（配列番号１４９６、ＫＣＣＹＳＬ（配列番号１４９７）、ＭＹＷＧＤＳＨＷＬＱＹＷＹＥ（配列番号１４９８）、ＭＱＬＰＬＡＴ（配列番号１４９９）、ＥＷＬＳ（配列番号１５００）、ＳＮＥＷ（配列番号１５０１）、ＴＮＹＬ（配列番号１５０２）、ＷＤＬＡＷＭＦＲＬＰＶＧ（配列番号１５０３）、ＣＴＶＡＬＰＧＧＹＶＲＶＣ（配列番号１５０４）、ＣＶＡＹＣＩＥＨＨＣＷＴＣ（配列番号１５０５）、ＣＶＦＡＨＮＹＤＹＬＶＣ（配列番号１５０６）、ＣＶＦＴＳＮＹＡＦＣ（配列番号１５０７）、ＶＨＳＰＮＫＫ（配列番号１５０８）、ＣＲＧＤＧＷＣ（配列番号１５０９）、ＸＲＧＣＤＸ（配列番号１５１０）、ＰＸＸＸ（配列番号１５１１）、ＳＧＫＧＰＲＱＩＴＡＬ（配列番号１５１２）、ＡＡＡＡＡＡＡＡＡＸＸＸＸＸ（配列番号１５１３）、ＶＹＭＳＰＦ（配列番号１５１４）、ＡＴＷＬＰＰＲ（配列番号１５１５）、ＨＴＭＹＹＨＨＹＱＨＨＬ（配列番号１５１６）、ＳＥＶＧＣＲＡＧＰＬＱＷＬＣＥＫＹＦＧ（配列番号１５１７）、ＣＧＬＬＰＶＧＲＰＤＲＮＶＷＲＷＬＣ（配列番号１５１８）、ＣＫＧＱＣＤＲＦＫＧＬＰＷＥＣ（配列番号１５１９）、ＳＧＲＳＡ（配列番号１５２０）、ＷＧＦＰ（配列番号１５２１）、ＡＥＰＭＰＨＳＬＮＦＳＱＹＬＷＹＴ（配列番号１５２２）、ＷＡＹＸＳＰ（配列番号１５２３）、ＩＥＬＬＱＡＲ（配列番号１５２４）、ＡＹＴＫＣＳＲＱＷＲＴＣＭＴＴＨ（配列番号１５２５）、ＰＱＮＳＫＩＰＧＰＴＦＬＤＰＨ（配列番号１５２６）、ＳＭＥＰＡＬＰＤＷＷＷＫＭＦＫ（配列番号１５２７）、ＡＮＴＰＣＧＰＹＴＨＤＣＰＶＫＲ（配列番号１５２８）、ＴＡＣＨＱＨＶＲＭＶＲＰ（配列番号１５２９）、ＶＰＷＭＥＰＡＹＱＲＦＬ（配列番号１５３０）、ＤＰＲＡＴＰＧＳ（配列番号１５３１）、ＦＲＰＮＲＡＱＤＹＮＴＮ（配列番号１５３２）、ＣＴＫＮＳＹＬＭＣ（配列番号１５３３）、ＣＸＸＴＸＸＸＧＸＧＣ（配列番号１５３４）、ＣＰＩＥＤＲＰＭＣ（配列番号１５３５）、ＨＥＷＳＹＬＡＰＹＰＷＦ（配列番号１５３６）、ＭＣＰＫＨＰＬＧＣ（配列番号１５３７）、ＲＭＷＰＳＳＴＶＮＬＳＡＧＲＲ（配列番号１５３８）、ＳＡＫＴＡＶＳＱＲＶＷＬＰＳＨＲＧＧＥＰ（配列番号１５３９）、ＫＳＲＥＨＶＮＮＳＡＣＰＳＫＲＩＴＡＡＬ（配列番号１５４０）、ＥＧＦＲ（配列番号１５４１）、ＡＧＬＧＶＲ 配列番号１５４２）、ＧＴＲＱＧＨＴＭＲＬＧＶＳＤＧ（配列番号１５４３）、ＩＡＧＬＡＴＰＧＷＳＨＷＬＡＬ（配列番号１５４４）、ＳＭＳＩＡＲＬ（配列番号１５４５）、ＨＴＦＥＰＧＶ（配列番号１５４６）、ＮＴＳＬＫＲＩＳＮＫＲＩＲＲＫ（配列番号１５４７）、ＬＲＩＫＲＫＲＲＫＲＫＫＴＲＫ（配列番号１５４８）、ＧＧＧ、ＧＦＳ、ＬＷＳ、ＥＧＧ、ＬＬＶ、ＬＳＰ、ＬＢＳ、ＡＧＧ、ＧＲＲ、ＧＧＨ及びＧＴＶのアミノ酸配列のいずれかのアミノ酸の修飾、例えば、置換または挿入を含んでもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドは、配列番号１３８に対して番号付けされた５８６位～５９４位に対応する５つの連続したアミノ酸以外の位置にて、例えば、特異的な部位がＶＰ１またはその断片の部位Ｒ４４７、Ｇ４５３、及び／またはＳ６６２から選択される少なくとも１つの部位である、ＡＡＶ２の部位特異的な変異があるカプシドタンパク質（ＵＳ２０１６０３６９２９８の配列番号９７；本明細書では配列番号１５４９）またはその変異型のような、しかし、これらに限定されない、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれる米国公開第ＵＳ２０１６０３６９２９８号に記載されているような配列であってもよいし、またはそれを有してもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドはさらに、ＵＳ２０１６０３６９２９８に記載された変異した配列のいずれか、例えば、以下の配列、ＳＤＳＧＡＳＮ（配列番号１５５０）、ＳＰＳＧＡＳＮ（配列番号１５５１）、ＳＨＳＧＡＳＮ（配列番号１５５２）、ＳＲＳＧＡＳＮ（配列番号１５５３）、ＳＫＳＧＡＳＮ（配列番号１５５４）、ＳＮＳＧＡＳＮ（配列番号１５５５）、ＳＧＳＧＡＳＮ（配列番号１５５６）、ＳＡＳＧＡＳＮ（配列番号１５５７）、ＳＥＳＧＴＳＮ（配列番号１５５８）、ＳＴＴＧＧＳＮ（配列番号１５５９）、ＳＳＡＧＳＴＮ（配列番号１５６０）、ＮＮＤＳＱＡ（配列番号１５６１）、ＮＮＲＮＱＡ（配列番号１５６２）、ＮＮＮＫＱＡ（配列番号１５６３）、ＮＡＫＲＱＡ（配列番号１５６４）、ＮＤＥＨＱＡ（配列番号１５６５）、ＮＴＳＱＫＡ（配列番号１５６６）、ＹＹＬＳＲＴＮＴＰＳＧＴＤＴＱＳＲＬＶＦＳＱＡＧＡ（配列番号１５６７）、ＹＹＬＳＲＴＮＴＤＳＧＴＥＴＱＳＧＬＤＦＳＱＡＧＡ（配列番号１５６８）、ＹＹＬＳＲＴＮＴＥＳＧＴＰＴＱＳＡＬＥＦＳＱＡＧＡ（配列番号１５６９）、ＹＹＬＳＲＴＮＴＨＳＧＴＨＴＱＳＰＬＨＦＳＱＡＧＡ（配列番号１５７０）、ＹＹＬＳＲＴＮＴＳＳＧＴＩＴＩＳＨＬＩＦＳＱＡＧＡ（配列番号１５７１）、ＹＹＬＳＲＴＮＴＲＳＧＩＭＴＫＳＳＬＭＦＳＱＡＧＡ（配列番号１５７２）、ＹＹＬＳＲＴＮＴＫＳＧＲＫＴＬＳＮＬＳＦＳＱＡＧＡ（配列番号１５７３）、ＹＹＬＳＲＴＮＤＧＳＧＰＶＴＰＳＫＬＲＦＳＱＲＧＡ（配列番号１５７４）、ＹＹＬＳＲＴＮＡＡＳＧＨＡＴＨＳＤＬＫＦＳＱＰＧＡ（配列番号１５７５）、ＹＹＬＳＲＴＮＧＱＡＧＳＬＴＭＳＥＬＧＦＳＱＶＧＡ（配列番号１５７６）、ＹＹＬＳＲＴＮＳＴＧＧＮＱＴＴＳＱＬＬＦＳＱＬＳＡ（配列番号１５７７）、ＹＦＬＳＲＴＮＮＮＴＧＬＮＴＮＳＴＬＮＦＳＱＧＲＡ（配列番号１５７８）、ＳＫＴＧＡＤＮＮＮＳＥＹＳＷＴＧ（配列番号１５７９）、ＳＫＴＤＡＤＮＮＮＳＥＹＳＷＴＧ（配列番号１５８０）、ＳＫＴＥＡＤＮＮＮＳＥＹＳＷＴＧ（配列番号１５８１）、ＳＫＴＰＡＤＮＮＮＳＥＹＳＷＴＧ（配列番号１５８２）、ＳＫＴＨＡＤＮＮＮＳＥＹＳＷＴＧ（配列番号１５８３）、ＳＫＴＱＡＤＮＮＮＳＥＹＳＷＴＧ 配列番号１５８４）、ＳＫＴＩＡＤＮＮＮＳＥＹＳＷＴＧ（配列番号１５８５）、ＳＫＴＭＡＤＮＮＮＳＥＹＳＷＴＧ（配列番号１５８６）、ＳＫＴＲＡＤＮＮＮＳＥＹＳＷＴＧ（配列番号１５８７）、ＳＫＴＮＡＤＮＮＮＳＥＹＳＷＴＧ（配列番号１５８８）、ＳＫＴＶＧＲＮＮＮＳＥＹＳＷＴＧ（配列番号１５８９）、ＳＫＴＡＤＲＮＮＮＳＥＹＳＷＴＧ（配列番号１５９０）、ＳＫＫＬＳＱＮＮＮＳＫＹＳＷＱＧ（配列番号１５９１）、ＳＫＰＴＴＧＮＮＮＳＤＹＳＷＰＧ（配列番号１５９２）、ＳＴＱＫＮＥＮＮＮＳＮＹＳＷＰＧ（配列番号１５９３）、ＨＫＤＤＥＧＫＦ（配列番号１５９４）、ＨＫＤＤＮＲＫＦ（配列番号１５９５）、ＨＫＤＤＴＮＫＦ（配列番号１５９６）、ＨＥＤＳＤＫＮＦ（配列番号１５９７）、ＨＲＤＧＡＤＳＦ（配列番号１５９８）、ＨＧＤＮＫＳＲＦ（配列番号１５９９）、ＫＱＧＳＥＫＴＮＶＤＦＥＥＶ（配列番号１６００）、ＫＱＧＳＥＫＴＮＶＤＳＥＥＶ（配列番号１６０１）、ＫＱＧＳＥＫＴＮＶＤＶＥＥＶ（配列番号１６０２）、ＫＱＧＳＤＫＴＮＶＤＤＡＧＶ（配列番号１６０３）、ＫＱＧＳＳＫＴＮＶＤＰＲＥＶ（配列番号１６０４）、ＫＱＧＳＲＫＴＮＶＤＨＫＱＶ（配列番号１６０５）、ＫＱＧＳＫＧＧＮＶＤＴＮＲＶ（配列番号１６０６）、ＫＱＧＳＧＥＡＮＶＤＮＧＤＶ（配列番号１６０７）、ＫＱＤＡＡＡＤＮＩＤＹＤＨＶ（配列番号１６０８）、ＫＱＳＧＴＲＳＮＡＡＡＳＳＶ（配列番号１６０９）、ＫＥＮＴＮＴＮＤＴＥＬＴＮＶ（配列番号１６１０）、ＱＲＧＮＮＶＡＡＴＡＤＶＮＴ（配列番号１６１１）、ＱＲＧＮＮＥＡＡＴＡＤＶＮＴ（配列番号１６１２）、ＱＲＧＮＮＰＡＡＴＡＤＶＮＴ（配列番号１６１３）、ＱＲＧＮＮＨＡＡＴＡＤＶＮＴ（配列番号１６１４）、ＱＥＥＮＮＩＡＡＴＰＧＶＮＴ（配列番号１６１５）、ＱＰＰＮＮＭＡＡＴＨＥＶＮＴ（配列番号１６１６）、ＱＨＨＮＮＳＡＡＴＴＩＶＮＴ（配列番号１６１７）、ＱＴＴＮＮＲＡＡＦＮＭＶＥＴ（配列番号１６１８）、ＱＫＫＮＮＮＡＡＳＫＫＶＡＴ（配列番号１６１９）、ＱＧＧＮＮＫＡＡＤＤＡＶＫＴ（配列番号１６２０）、ＱＡＡＫＧＧＡＡＤＤＡＶＫＴ（配列番号１６２１）、ＱＤＤＲＡＡＡＡＮＥＳＶＤＴ（配列番号１６２２）、ＱＱＱＨＤＤＡＡＹＱＲＶＨＴ（配列番号１６２３）、ＱＳＳＳＳＬＡＡＶＳＴＶＱＴ（配列番号１６２４）、ＱＮＮＱＴＴＡＡＩＲＮＶＴＴ（配列番号１６２５）、ＮＹＮＫＫＳＤＮＶＤＦＴ（配列番号１６２６）、ＮＹＮＫＫＳＥＮＶＤＦＴ（配列番号１６２７）、ＮＹＮＫＫＳＬＮＶＤＦＴ（配列番号１６２８）、ＮＹＮＫＫＳＰＮＶＤＦＴ（配列番号１６２９）、ＮＹＳＫＫＳＨＣＶＤＦＴ（配列番号１６３０）、ＮＹＲＫＴＩＹＶＤＦＴ（配列番号１６３１）、ＮＹＫＥＫＫＤＶＨＦＴ（配列番号１６３２）、ＮＹＧＨＲＡＩＶＱＦＴ（配列番号１６３３）、ＮＹＡＮＨＱＦＶＶＣＴ（配列番号１６３４）、ＮＹＤＤＤＰＴＧＶＬＬＴ（配列番号１６３５）、ＮＹＤＤＰＴＧＶＬＬＴ（配列番号１６３６）、ＮＦＥＱＱＮＳＶＥＷＴ（配列番号１６３７）、ＳＱＳＧＡＳＮ（配列番号１６３８）、ＮＮＧＳＱＡ（配列番号１６３９）、ＹＹＬＳＲＴＮＴＰＳＧＴＴＴＷＳＲＬＱＦＳＱＡＧＡ（配列番号１６４０）、ＳＫＴＳＡＤＮＮＮＳＥＹＳＷＴＧ（配列番号１６４１）、ＨＫＤＤＥＥＫＦ（配列番号１６４２）、ＫＱＧＳＥＫＴＮＶＤＩＥＥＶ（配列番号１６４３）、ＱＲＧＮＮＱＡＡＴＡＤＶＮＴ（配列番号１６４４）、ＮＹＮＫＫＳＶＮＶＤＦＴ（配列番号１６４５）、ＳＱＳＧＡＳＮＹＮＴＰＳＧＴＴＴＱＳＲＬＱＦＳＴＳＡＤＮＮＮＳＥＹＳＷＴＧＡＴＫＹＨ（配列番号１６４６）、ＳＡＳＧＡＳＮＦＮＳＥＧＧＳＬＴＱＳＳＬＧＦＳＴＤＧＥＮＮＮＳＤＦＳＷＴＧＡＴＫＹＨ（配列番号１６４７）、ＳＱＳＧＡＳＮＹＮＴＰＳＧＴＴＴＱＳＲＬＱＦＳＴＤＧＥＮＮＮＳＤＦＳＷＴＧＡＴＫＹＨ（配列番号１６４８）、ＳＡＳＧＡＳＮＹＮＴＰＳＧＴＴＴＱＳＲＬＱＦＳＴＳＡＤＮＮＮＳＥＦＳＷＰＧＡＴＴＹＨ（配列番号１６４９）、ＳＱＳＧＡＳＮＦＮＳＥＧＧＳＬＴＱＳＳＬＧＦＳＴＤＧＥＮＮＮＳＤＦＳＷＴＧＡＴＫＹＨ（配列番号１６５０）、ＳＡＳＧＡＳＮＹＮＴＰＳＧＳＬＴＱＳＳＬＧＦＳＴＤＧＥＮＮＮＳＤＦＳＷＴＧＡＴＫＹＨ（配列番号１６５１）、ＳＱＳＧＡＳＮＹＮＴＰＳＧＴＴＴＱＳＲＬＱＦＳＴＳＡＤＮＮＮＳＤＦＳＷＴＧＡＴＫＹＨ（配列番号１６５２）、ＳＧＡＧＡＳＮＦＮＳＥＧＧＳＬＴＱＳＳＬＧＦＳＴＤＧＥＮＮＮＳＤＦＳＷＴＧＡＴＫＹＨ（配列番号１６５３）、ＳＧＡＧＡＳＮ（配列番号１６５４）、ＮＳＥＧＧＳＬＴＱＳＳＬＧＦＳ（配列番号１６５５）、ＴＤＧＥＮＮＮＳＤＦＳ（配列番号１６５６）、ＳＥＦＳＷＰＧＡＴＴ（配列番号１６５７）、ＴＳＡＤＮＮＮＳＤＦＳＷＴ（配列番号１６５８）、ＳＱＳＧＡＳＮＹ（配列番号１６５９）、ＮＴＰＳＧＴＴＴＱＳＲＬＱＦＳ（配列番号１６６０）、ＴＳＡＤＮＮＮＳＥＹＳＷＴＧＡＴＫＹＨ（配列番号１６６１）、ＳＡＳＧＡＳＮＦ（配列番号１６６２）、ＴＤＧＥＮＮＮＳＤＦＳＷＴＧＡＴＫＹＨ（配列番号１６６３）、ＳＡＳＧＡＳＮＹ（配列番号１６６４）、ＴＳＡＤＮＮＮＳＥＦＳＷＰＧＡＴＴＹＨ（配列番号１６６５）、ＮＴＰＳＧＳＬＴＱＳＳＬＧＦＳ（配列番号１６６６）、ＴＳＡＤＮＮＮＳＤＦＳＷＴＧＡＴＫＹＨ（配列番号１６６７）、ＳＧＡＧＡＳＮＦ（配列番号１６６８）、ＣＴＣＣＡＧＶＶＳＶＶＳＭＲＳＲＶＣＶＮＳＧＣＡＧＣＴＤＨＣＶＶＳＲＮＳＧＴＣＶＭＳＡＣＡＣＡＡ（配列番号１６６９）、ＣＴＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＡＡＣＡＧＡＣＡＡＧＣＡＧＣＴＡＣＣＧＣＡＧＡＴＧＴＣＡＡＣＡＣＡＣＡＡ（配列番号１６７０）、ＳＡＡＧＡＳＮ（配列番号１６７１）、ＹＦＬＳＲＴＮＴＥＳＧＳＴＴＱＳＴＬＲＦＳＱＡＧ（配列番号１６７２）、ＳＫＴＳＡＤＮＮＮＳＤＦＳ（配列番号１６７３）、ＫＱＧＳＥＫＴＤＶＤＩＤＫＶ（配列番号１６７４）、ＳＴＡＧＡＳＮ（配列番号１６７５）、ＹＦＬＳＲＴＮＴＴＳＧＩＥＴＱＳＴＬＲＦＳＱＡＧ（配列番号１６７６）、ＳＫＴＤＧＥＮＮＮＳＤＦＳ（配列番号１６７７）、ＫＱＧＡＡＡＤＤＶＥＩＤＧＶ（配列番号１６７８）、ＳＥＡＧＡＳＮ（配列番号１６７９）、ＹＹＬＳＲＴＮＴＰＳＧＴＴＴＱＳＲＬＱＦＳＱＡＧ（配列番号１６８０）、ＳＫＴＳＡＤＮＮＮＳＥＹＳ（配列番号１６８１）、ＫＱＧＳＥＫＴＮＶＤＩＥＫＶ（配列番号１６８２）、ＹＦＬＳＲＴＮＤＡＳＧＳＤＴＫＳＴＬＬＦＳＱＡＧ（配列番号１６８３）、ＳＴＴＰＳＥＮＮＮＳＥＹＳ（配列番号１６８４）、ＳＡＡＧＡＴＮ（配列番号１６８５）、ＹＦＬＳＲＴＮＧＥＡＧＳＡＴＬＳＥＬＲＦＳＱＡＧ（配列番号１６８６）、ＨＧＤＤＡＤＲＦ（配列番号１６８７）、ＫＱＧＡＥＫＳＤＶＥＶＤＲＶ（配列番号１６８８）、ＫＱＤＳＧＧＤＮＩＤＩＤＱＶ（配列番号１６８９）、ＳＤＡＧＡＳＮ（配列番号１６９０）、ＹＦＬＳＲＴＮＴＥＧＧＨＤＴＱＳＴＬＲＦＳＱＡＧ（配列番号１６９１）、ＫＥＤＧＧＧＳＤＶＡＩＤＥＶ（配列番号１６９２）、ＳＮＡＧＡＳＮ（配列番号１６９３）、及びＹＦＬＳＲＴＮＧＥＡＧＳＡＴＬＳＥＬＲＦＳＱＰＧ（配列番号１６９４）のいずれか；または以下の配列番号１６９５、配列番号１６９６、配列番号１６９７、配列番号１６９８、配列番号１６９９、配列番号１７００、配列番号１７０１、配列番号１７０２、配列番号１７０３、配列番号１７０４、配列番号１７０５、配列番号１７０６、配列番号１７０７、配列番号１７０８、配列番号１７０９、配列番号１７１０、配列番号１７１１、配列番号１７１２、配列番号１７１３、配列番号１７１４、配列番号１７１５、配列番号１７１６、及び配列番号１７１７のいずれかのアミノ酸の変異した部位をコードしてもよいヌクレオチド配列を含んでもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドはさらに、例えば、ＷＯ２０１６１３４３７５の配列番号９及び配列番号１０のような、しかし、これらに限定されない、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれる国際特許公開ＷＯ２０１６１３４３７５に記載されたような、眼細胞標的指向化ペプチドを含んでもよい。さらに、ＷＯ２０１６１３４３７５に記載された眼細胞標的指向化ペプチドまたはアミノ酸のいずれかを、例えば、ＡＡＶ２（ＷＯ２０１６１３４３７５の配列番号８；本明細書では配列番号１７１８）またはＡＡＶ９（ＷＯ２０１６１３４３７５の配列番号１１；本明細書では配列番号１７１９）のような、しかし、これらに限定されない任意の親ＡＡＶカプシド配列に挿入してもよい。眼細胞標的指向化ペプチドは、以下のアミノ酸配列、ＧＳＴＰＰＰＭ（配列番号１７２０）、またはＧＥＴＲＡＰＬ（配列番号１７２１）のいずれかであってもよいが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドはさらに、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれる米国公開ＵＳ２０１７０１４５４０５に記載されたように修飾されてもよい。ＡＡＶ血清型は、修飾されたＡＡＶ２（例えば、Ｙ４４４Ｆ、Ｙ５００Ｆ、Ｙ７３０Ｆ及び／またはＳ６６２Ｖでの修飾）、修飾されたＡＡＶ３（例えば、Ｙ７０５Ｆ、Ｙ７３１Ｆ及び／またはＴ４９２Ｖでの修飾）、ならびに修飾されたＡＡＶ６（例えば、Ｓ６６３Ｖ及び／またはＴ４９２Ｖでの修飾）を含んでもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドはさらに、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれる国際公開ＷＯ２０１７０８３７２２に記載されたように修飾されてもよい。ＡＡＶ血清型には、ＡＡＶ１（Ｙ７０５＋７３１Ｆ＋Ｔ４９２Ｖ）、ＡＡＶ２（Ｙ４４４＋５００＋７３０Ｆ＋Ｔ４９１Ｖ）、ＡＡＶ３（Ｙ７０５＋７３１Ｆ）、ＡＡＶ５、ＡＡＶ５（Ｙ４３６＋６９３＋７１９Ｆ）、ＡＡＶ６（ＶＰ３の変異型Ｙ７０５Ｆ／Ｙ７３１Ｆ／Ｔ４９２Ｖ）、ＡＡＶ８（Ｙ７３３Ｆ）、ＡＡＶ９、ＡＡＶ９（ＶＰ３の変異型Ｙ７３１Ｆ）、及びＡＡＶ１０（Ｙ７３３Ｆ）が含まれてもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドは、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれる国際特許公開ＷＯ２０１７０１５１０２に記載されたように、アミノ酸ＳＰＡＫＦＡ（ＷＯ２０１７０１５１０２の配列番号２４；本明細書では配列番号１７２２）またはＮＫＤＫＬＮ（ＷＯ２０１７０１５１０２の配列番号２；本明細書では配列番号１７２３）を含む操作されたエピトープを含んでもよい。エピトープは、ＡＡＶ８（ＷＯ２０１７０１５１０２の配列番号３）のＶＰ１カプシドの番号付けに基づいたアミノ酸６６５～６７０の領域及び／またはＡＡＶ３Ｂ（配列番号３）の残基６６４～６６８の領域に挿入されてもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドは、ＡＡＶ１のアミノ酸残基２６２～２６８、３７０～３７９、４５１～４５９、４７２～４７３、４９３～５００、５２８～５３４、５４７～５５２、７０９～７１０、７１６～７２２の１以上（例えば、２、３、４、５、６、または７）にて任意に組み合わせて、またはＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、ＡＡＶｒｈ８、ＡＡＶｒｈ１０、ＡＡＶｒｈ３２．３３、ウシＡＡＶもしくは鳥類ＡＡＶにおける同等にアミノ酸残基にて置換を含んでもよいカプシドタンパク質を伴うＡＡＶ変異型のような、しかし、これらに限定されない、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれる国際特許公開ＷＯ２０１７０５８８９２に記載されているような配列であってもよいし、またはそれを有してもよい。アミノ酸の置換はＷＯ２０１７０５８８９２に記載されたアミノ酸配列のいずれかであってもよいが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＡＡＶは、ＡＡＶ１（ＷＯ２０１７０５８８９２の配列番号ｌ）の任意の組み合わせでの残基２５６Ｌ、２５８Ｋ、２５９Ｑ、２６１Ｓ、２６３Ａ、２６４Ｓ、２６５Ｔ、２６６Ｇ、２７２Ｈ、３８５Ｓ、３８６Ｑ、Ｓ４７２Ｒ、Ｖ４７３Ｄ、Ｎ５００Ｅ、５４７Ｓ、７０９Ａ、７１０Ｎ、７１６Ｄ、７１７Ｎ、７１８Ｎ、７２０Ｌ、Ａ４５６Ｔ、Ｑ４５７Ｔ、Ｎ４５８Ｑ、Ｋ４５９Ｓ、Ｔ４９２Ｓ、Ｋ４９３Ａ、Ｓ５８６Ｒ、Ｓ５８７Ｇ、Ｓ５８８Ｎ、Ｔ５８９Ｒ及び／または７２２Ｔ；ＡＡＶ５（ＷＯ２０１７０５８８９２の配列番号５）の任意の組み合わせでの２４４Ｎ、２４６Ｑ、２４８Ｒ、２４９Ｅ、２５０Ｉ、２５１Ｋ、２５２Ｓ、２５３Ｇ、２５４Ｓ、２５５Ｖ、２５６Ｄ、２６３Ｙ、３７７Ｅ、３７８Ｎ、４５３Ｌ、４５６Ｒ、５３２Ｑ、５３３Ｐ、５３５Ｎ、５３６Ｐ、５３７Ｇ、５３８Ｔ、５３９Ｔ、５４０Ａ、５４１Ｔ、５４２Ｙ、５４３Ｌ、５４６Ｎ、６５３Ｖ、６５４Ｐ、６５６Ｓ、６９７Ｑ、６９８Ｆ、７０４Ｄ、７０５Ｓ、７０６Ｔ、７０７Ｇ、７０８Ｅ、７０９Ｙ及び／または７１０Ｒ；ＡＡＶ５（ＷＯ２０１７０５８８９２の配列番号５）の任意の組み合わせでの２４８Ｒ、３１６Ｖ、３１７Ｑ、３１８Ｄ、３１９Ｓ、４４３Ｎ、５３０Ｎ、５３１Ｓ、５３２Ｑ ５３３Ｐ、５３４Ａ、５３５Ｎ、５４０Ａ、５４１Ｔ、５４２Ｙ、５４３Ｌ、５４５Ｇ、５４６Ｎ、６９７Ｑ、７０４Ｄ、７０６Ｔ、７０８Ｅ、７０９Ｙ及び／または７１０Ｒ；ＡＡＶ６（ＷＯ２０１７０５８８９２の配列番号６）の任意の組み合わせでの２６４Ｓ、２６６Ｇ、２６９Ｎ、２７２Ｈ、及び／または４５７Ｑ；ＡＡＶ８（ＷＯ２０１７０５８８９２の配列番号８）の任意の組み合わせでの４５７Ｔ、４５９Ｎ、４９６Ｇ、４９９Ｎ、及び／または５００Ｎ；ＡＡＶ９（ＷＯ２０１７０５８８９２の配列番号９）の任意の組み合わせでの４５１Ｉ、４５２Ｎ、４５３Ｇ、４５４Ｓ、４５５Ｇ、４５６Ｑ、４５７Ｎ及び／または４５８Ｑにてアミノ酸置換を含んでもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドは、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１７０６６７６４号に記載されたようなＶＰ１の１５５位、１５６位及び１５７位またはＶＰ２の１７位、１８位、１９位及び２０位にてアミノ酸の配列を含んでもよい。アミノ酸の配列は、Ｎ－Ｓ－Ｓ、Ｓ－Ｘ－Ｓ、Ｓ－Ｓ－Ｙ、Ｎ－Ｘ－Ｓ、Ｎ－Ｓ－Ｙ、Ｓ－Ｘ－Ｙ及びＮ－Ｘ－Ｙであってもよいが、これらに限定されず、その際、Ｎ、Ｘ及びＹは独立して非セリンまたは非スレオニンのアミノ酸であるが、これらに限定されず、ＡＡＶはＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１及びＡＡＶ１２であってもよいが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＡＡＶは、ＶＰ１の１５６位、１５７位、もしくは１５８位またはＶＰ２の１９位、２０位、もしくは２１位にて少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含んでもよく、その際、ＡＡＶは、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、及びＡＡＶ１２であってもよいが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、または親ＡＡＶカプシドはさらに、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれるＤｅｖｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，（Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，３４（２）：２０４－２０９（２０１６））によって記載されたような、Ｃｒｅ組換えに基づくＡＡＶ標的進化（ＣＲＥＡＴＥ）によって生成される１以上の成分を含む。いくつかの実施形態では、このように生成されたＡＡＶ血清型は、他のＡＡＶ血清型と比べて、ＣＮＳ形質導入及び／またはニューロン及び星状細胞への指向性が改善されている。
プロモーター
いくつかの実施形態では、以後、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子（例えば、ＴＲＡＣＥＲ ＡＡＶ粒子）とも呼ばれてもよい本開示の新規カプシドを含むＡＡＶ粒子は、標的特異性及び発現を増強するための少なくとも１つの要素（例えば、Ｐｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．Ｖｉｒａｌ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｃａｓｓｅｔｔｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ ｔｏ Ｅｎｈａｎｃｅ Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ Ｔａｒｇｅｔ Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ａｎｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ，２０１５を参照のこと；その内容は全体として参照によって本明細書に組み込まれる）を含む。標的特異性及び発現を増強する要素の非限定的な例には、プロモーター、内在性ｍｉＲＮＡ、転写後調節要素（ＰＲＥ）、ポリアデニル化（ポリＡ）シグナル配列及び上流エンハンサー（ＵＳＥ）、ＣＭＶのエンハンサー及びイントロンが挙げられる。
当業者は、標的細胞におけるポリペプチドの発現が、種特異的、誘導性、組織特異的、または細胞周期特異的であるプロモーター（Ｐａｒｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．３：１１４５－９（１９９７）；その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれる）を含むが、これらに限定されない特定のプロモーターを必要としてもよいことを認識してもよい。
いくつかの実施形態では、プロモーターは、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドｍＲＮＡによってコードされるポリペプチド（複数可）の発現を駆動する場合に有効であると見なされる。いくつかの実施形態では、プロモーターは、本明細書に記載されているカプシドに被包されたウイルスゲノムによってコードされるポリペプチド（複数可）の発現を駆動する場合に有効であると見なされる。
いくつかの実施形態では、プロモーターは標的とされる組織にて一定期間、ポリペプチド（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド）の発現を駆動する。プロモーターによって駆動される発現は、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、２週間、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、３週間、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、３１日、１ヵ月、２ヵ月、３ヵ月、４ヵ月、５ヵ月、６ヵ月、７ヵ月、８ヵ月、９ヵ月、１０ヵ月、１１ヵ月、１年、１３ヵ月、１４ヵ月、１５ヵ月、１６ヵ月、１７ヵ月、１８ヵ月、１９ヵ月、２０ヵ月、２１ヵ月、２２ヵ月、２３ヵ月、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、１０年の期間であってもよく、または１０年を超えてもよい。発現は、１～５時間、１～１２時間、１～２日、１～５日、１～２週間、１～３週間、１～４週間、１～２ヵ月、１～４ヵ月、１～６ヵ月、２～６ヵ月、３～６ヵ月、３～９ヵ月、４～８ヵ月、６～１２ヵ月、１～２年、１～５年、２～５年、３～６年、３～８年、４～８年、または５～１０年であってもよい。
いくつかの実施形態では、プロモーターはポリペプチド（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド）の発現を少なくとも１ヵ月、２ヵ月、３ヵ月、４ヵ月、５ヵ月、６ヵ月、７ヵ月、８ヵ月、９ヵ月、１０ヵ月、１１ヵ月、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、１０年、１１年、１２年、１３年、１４年、１５年、１６年、１７年、１８年、１９年、２０年、２１年、２２年、２３年、２４年、２５年、２６年、２７年、２８年、２９年、３０年、３１年、３２年、３３年、３４年、３５年、３６年、３７年、３８年、３９年、４０年、４１年、４２年、４３年、４４年、４５年、４６年、４７年、４８年、４９年、５０年、５５年、６０年、６５年、または６５年を超えて駆動する。
プロモーターは天然に存在してもよいし、または天然には存在しなくてもよい。プロモーターの非限定的な例には、ウイルスプロモーター、植物プロモーター、及び哺乳類プロモーターが挙げられる。いくつかの実施形態では、プロモーターはヒトプロモーターであってもよい。いくつかの実施形態では、プロモーターは切り詰められてもよい。
ほとんどの組織にて発現を駆動するまたは促進するプロモーターには、ヒト伸長因子１α－サブユニット（ＥＦ１α）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）前初期エンハンサー及び／またはプロモーター、ニワトリβ－アクチン（ＣＢＡ；例えば、限定されないが、Ｍｉｙａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．（Ｇｅｎｅ．１９８９，Ｊｕｌ．１５；７９（２）：２６９－７７、その内容はその全体が参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されたようなＣＢＡプロモーター）及びその誘導体ＣＡＧ、βグルクロニダーゼ（ＧＵＳＢ）、またはユビキチンＣ（ＵＢＣ）が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、筋肉特異的プロモーター、Ｂ細胞プロモーター、単球プロモーター、白血球プロモーター、マクロファージプロモーター、膵臓腺房細胞プロモーター、内皮細胞プロモーター、肺組織プロモーター、星状細胞プロモーター、または発現をニューロン、星状細胞またはオリゴデンドロサイトに制限するのに使用することができる神経系プロモーターのような、しかし、これらに限定されない組織特異的発現要素を使用して発現を特定の細胞型に制限することができる。
筋肉特異的プロモーターの非限定的な例には、哺乳類筋肉クレアチンキナーゼ（ＭＣＫ）プロモーター、哺乳類デスミン（ＤＥＳ）プロモーター、哺乳類トロポニンＩ（ＴＮＮＩ２）プロモーター、及び哺乳類骨格アルファアクチン（ＡＳＫＡ）プロモーター（例えば、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれる米国特許公開ＵＳ２０１１０２１２５２９を参照のこと）が挙げられる。筋肉特異的プロモーターには、Ｍｂプロモーター、ミオシンプロモーター、ジストロフィンプロモーター、ｄＭＣＫ及びｔＭＣＫも挙げられてもよい。非限定的な例として、筋肉特異的プロモーターを使用して、筋細胞及び筋肉幹細胞のような、しかし、これらに限定されない特定の細胞型にて発現を駆動してもよく、または促進してもよい。
血液特異的プロモーターの非限定的な例には、Ｂ２９プロモーター、免疫グロブリン重鎖プロモーター、ＣＤ４５プロモーター、マウスＩＮＦ－βプロモーター、ＣＤ４５ ＳＶ４０／ＣＤ４５プロモーター、ＷＡＳＰプロモーター、ＣＤ４３プロモーター、ＣＤ４３ ＳＶ４０／ＣＤ４３プロモーター、ＣＤ６８プロモーター、ＧＰＩＩｂプロモーター、ＣＤ１４プロモーター、及びＣＤ２プロモーターが挙げられる。非限定的な例として、血液特異的プロモーターを使用して、例えば、Ｂ細胞、造血細胞、白血球、血小板、マクロファージ、巨核球、単球及び／またはＴ細胞のような、しかし、これらに限定されない特定の細胞型にて発現を駆動してもよく、または促進してもよい。
骨特異的プロモーターの非限定的な例には、オステオカルシン、骨シアロタンパク質、及びＯＧ－２プロモーターが挙げられる。非限定的な例として、骨特異的プロモーターを使用して、例えば、骨芽細胞及び象牙芽細胞のような、しかし、これらに限定されない特定の細胞型にて発現を駆動してもよく、または促進してもよい。
眼特異的プロモーターの非限定的な例には、Ｃｈｘ１０、ＰｒＰ、Ｄｋｋ３、Ｍａｔｈ５、Ｐｔｆ１ａ、Ｐｃｐ２、Ｎｅｆｈ、γ－シヌクレイン遺伝子（ＳＮＣＧ）、Ｇｒｉｋ４、Ｐｄｇｆｒａ、Ｃｈａｔ、Ｔｈｙ１．２、ｈＶｍｄ２、Ｔｈｙ１、修飾αＡ－クリスタリン、ｈＲｇｐ、ｍＭｏ、Ｏｐｎ４、ＲＬＢＰ１、Ｇｌａｓｔ、Ｆｏｘｇ１、ｈＶｍｄ２、Ｔｒｐ１、Ｓｉｘ３、ｃｘ３６、Ｇｒｍ６－ＳＶ４０真核生物プロモーター、ｈＶｍｄ２、Ｄｃｔ、Ｒｐｃ６５、ｍＲｈｏ、Ｉｒｂｐ、ｈＲｈｏ、Ｐｃｐ２、ロドプシン、及びｍＳｏが挙げられる。非限定的な例として、眼特異的プロモーターを使用して、例えば、網膜ニューロン、水平細胞、双極細胞、神経節細胞（ＧＣ）、ＯＮＬミュラー細胞、アマクリン細胞、水晶体細胞、Ｓ錐体細胞、Ｍ錐体細胞、メラノプシン発現ＧＣ、ニューロン、ＯＮ双極、視神経細胞、色素細胞、網膜色素上皮細胞、桿体細胞、桿体双極細胞、及び桿体光受容体のような、しかし、これらに限定されない特定の細胞型にて発現を駆動してもよいし、または促進してもよい。
心臓特異的プロモーターの非限定的な例には、ＭＬＣ２ｖプロモーター、αＭＨＣプロモーター、ラットトロポニンＴ（Ｔｎｎｔ２）、Ｔｉｅ２、及びＴｃｆ２１が挙げられる。非限定的な例として、心臓特異的プロモーターを使用して、例えば、心筋細胞、内皮細胞及び繊維芽細胞のような、しかし、これらに限定されない特定の細胞型にて発現を駆動してもよく、または促進してもよい。
腎臓特異的プロモーターの非限定的な例には、ＥＣＡＤ、ＮＫＣＣ２、ＫＳＰＣ、ＮＰＨＳ１、及びＳＧＬＴ２が挙げられる。非限定的な例として、腎臓特異的プロモーターを使用して、例えば、集合管細胞、ヘンレ係蹄細胞、ネフロン細胞、有足細胞及び近位尿細管細胞のような、しかし、これらに限定されない特定の細胞型にて発現を駆動してもよく、または促進してもよい。
肝臓特異的プロモーターの非限定的な例には、ＳＶ４０／ｂＡｌｂプロモーター、ＳＶ４０／ｈＡｌｂプロモーター、Ｂ型肝炎ウイルスコアプロモーター、及びアルファフェトプロテインが挙げられる。非限定的な例として、肝臓特異的プロモーターを使用して、肝細胞のような、しかし、これらに限定されない特定の細胞型にて発現を駆動してもよく、または促進してもよい。
肺特異的プロモーターの非限定的な例には、サーファクタントプロテインＢプロモーター及びサーファクタントプロテインＣプロモーターが挙げられる。非限定的な例として、肺特異的プロモーターを使用して、例えば、ＡＴＩＩ細胞及びクララ細胞のような、しかし、これらに限定されない特定の細胞型にて発現を駆動してもよく、または促進してもよい。
膵臓特異的プロモーターの非限定的な例には、エラスターゼ－１プロモーター、ＰＤＸ１プロモーター、及びインスリンプロモーターが挙げられる。非限定的な例として、膵臓特異的プロモーターを使用して、例えば、腺房細胞、ベータ細胞及びランゲルハンス細胞のような、しかし、これらに限定されない特定の細胞型にて発現を駆動してもよく、または促進してもよい。
血管または脈管構造に特異的なプロモーターの非限定的な例には、Ｓｌｃｏ１ｃ１、ｔｉｅ、カドヘリン、ＩＣＡＭ－２、クローディン１、Ｃｌｄｎ５、Ｆｌｔ－１プロモーター、及びエンドグリンプロモーターが挙げられる。非限定的な例として、血管特異的プロモーターを使用して、内皮細胞のような特定の細胞型にて発現を駆動してもよく、または促進してもよい。非限定的な例として、内皮細胞は血液脳関門の内皮細胞である。
ニューロンのための組織特異的発現要素の非限定的な例には、ニューロン特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、血小板由来増殖因子Ｂ鎖（ＰＤＧＦ－β）、シナプシン（ＳｙｎまたはＳｙｎ１）、メチル－ＣｐＧ結合タンパク質２（ＭｅＣＰ２）、Ｃａ２＋／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩＩ（ＣａＭＫＩＩ）、代謝型グルタミン酸受容体２（ｍＧｌｕＲ２）、ニューロフィラメント軽鎖（ＮＦＬ）または重鎖（ＮＦＨ）、β－グロビンミニ遺伝子ｎβ２、プレプロエンケファリン（ＰＰＥ）、エンケファリン（Ｅｎｋ）、ＶＧＦ、及び興奮性アミノ酸輸送体２（ＥＡＡＴ２）プロモーターが挙げられる。神経外胚葉幹細胞の組織特異的発現要素の非限定的な例はネスチンである。
星状細胞の組織特異的発現要素の非限定的な例には、グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ、ＧＦａｂｃ１Ｄ）及びＥＡＡＴ２プロモーターが挙げられる。オリゴデンドロサイトの組織特異的発現要素の非限定的な例には、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）プロモーターが挙げられる。
いくつかの実施形態では、プロモーターは１ｋｂ未満であってもよい。プロモーターは、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６１０、６２０、６３０、６４０、６５０、６６０、６７０、６８０、６９０、７００、７１０、７２０、７３０、７４０、７５０、７６０、７７０、７８０、７９０、８００、または８００を超えるヌクレオチドの長さを有してもよい。プロモーターは、２００～３００、２００～４００、２００～５００、２００～６００、２００～７００、２００～８００、３００～４００、３００～５００、３００～６００、３００～７００、３００～８００、４００～５００、４００～６００、４００～７００、４００～８００、５００～６００、５００～７００、５００～８００、６００～７００、６００～８００、または７００～８００の間の長さを有してもよい。
いくつかの実施形態では、プロモーターは、ＣＭＶ及びＣＢＡのような、しかし、これらに限定されない、同じまたは異なる開始プロモーターまたは親プロモーターの２以上の構成要素の組み合わせであってもよい。各構成要素は、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６１０、６２０、６３０、６４０、６５０、６６０、６７０、６８０、６９０、７００、７１０、７２０、７３０、７４０、７５０、７６０、７７０、７８０、７９０、８００の、または８００を超える長さを有してもよい。各構成要素は、２００～３００、２００～４００、２００～５００、２００～６００、２００～７００、２００～８００、３００～４００、３００～５００、３００～６００、３００～７００、３００～８００、４００～５００、４００～６００、４００～７００、４００～８００、５００～６００、５００～７００、５００～８００、６００～７００、６００～８００、または７００～８００の間の長さを有してもよい。いくつかの実施形態では、プロモーターは、３８２ヌクレオチドのＣＭＶエンハンサー配列と２６０ヌクレオチドのＣＢＡプロモーター配列との組み合わせである。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子はユビキタスプロモーターを含む。ユビキタスプロモーターの非限定的な例には、ＣＭＶ、ＣＢＡ（誘導体ＣＡＧ、ＣＢ６、ＣＢｈなどを含む）、ＥＦ－１α、ＰＧＫ、ＵＢＣ、ＧＵＳＢ（ｈＧＢｐ）、及びＵＣＯＥ（ＨＮＲＰＡ２Ｂ１－ＣＢＸ３のプロモーター）が挙げられる。
Ｙｕ ｅｔ ａｌ．（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐａｉｎ ２０１１，７：６３；その内容は参照によって全体として本明細書に組み込まれる）は、レンチウイルスベクターを使用してラットＤＲＧ細胞及び初代ＤＲＧ細胞にてＣＡＧ、ＥＦＩα、ＰＧＫ、及びＵＢＣのプロモーターのもとでのｅＧＦＰの発現を評価し、ＵＢＣは他の３つのプロモーターよりも弱い発現を示し、すべてのプロモーターで１０～１２％のグリア発現しか見られないことを見いだした。Ｓｏｄｅｒｂｌｏｍ ｅｔ ａｌ．（Ｅ．Ｎｅｕｒｏ ２０１５；その内容は参照によって全体として本明細書に組み込まれる）は、運動皮質への注射後に、ＣＭＶ及びＵＢＣプロモーターを持つＡＡＶ８及びＣＭＶプロモーターを持つＡＡＶ２におけるｅＧＦＰの発現を評価した。ＵＢＣまたはＥＦＩαプロモーターを含有するプラスミドの鼻腔内投与は、ＣＭＶプロモーターによる発現よりも高い持続的な気道発現を示した（例えば、Ｇｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ，２００１，Ｖｏｌ．８，１５３９－１５４６を参照；その内容は参照によって全体として本明細書に組み込まれる）。Ｈｕｓａｉｎ ｅｔ ａｌ．（Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ，２００９；その内容は参照によって全体として本明細書に組み込まれる）は、ｈＧＵＳＢプロモーター、ＨＳＶ－１ＬＡＴプロモーター及びＮＳＥプロモーターを持つＨβＨ構築物を評価し、ＨβＨ構築物がマウス脳にてＮＳＥより弱い発現を示すことを見いだした。Ｐａｓｓｉｎｉ ａｎｄ Ｗｏｌｆｅ（Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２００１，１２３８２－１２３９２，その内容は参照によって全体として本明細書に組み込まれる）は、新生仔マウスにおける脳室内注射後のＨβＨベクターの長期効果を評価し、少なくとも１年間の持続的な発現があることを見いだした。ＣＭＶ－ｌａｃＺ、ＣＭＶ－ｌｕｃ、ＥＦ、ＧＦＡＰ、ｈＥＮＫ、ｎＡＣｈＲ、ＰＰＥ、ＰＰＥ＋ｗｐｒｅ、ＮＳＥ（０．３ｋｂ）、ＮＳＥ（１．８ｋｂ）、及びＮＳＥ（１．８ｋｂ＋ｗｐｒｅ）と比べてＮＦＬ及びＮＦＨプロモーターを使用した場合、すべての脳領域での低発現はＸｕ ｅｔ ａｌ．（Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ，２００１，８，１３２３－１３３２；その内容は参照によって全体として本明細書に組み込まれる）によって見いだされた。Ｘｕ ｅｔ ａｌ．は、降順でのプロモーター活性はＮＳＥ（１．８ｋｂ）、ＥＦ、ＮＳＥ（０．３ｋｂ）、ＧＦＡＰ、ＣＭＶ、ｈＥＮＫ、ＰＰＥ、ＮＦＬ、及びＮＦＨであることを見いだした。ＮＦＬは６５０ヌクレオチドのプロモーターであり、ＮＦＨは９２０ヌクレオチドのプロモーターであり、双方とも肝臓には存在しないが、ＮＦＨは感覚固有受容ニューロン、脳、脊髄に豊富に存在し、ＮＦＨは心臓に存在する。Ｓｃｎ８ａは４７０ヌクレオチドのプロモーターであり、ＤＲＧ、脊髄、及び脳の全体にわたって発現し、海馬ニューロン及び小脳プルキンエ細胞、皮質、視床、及び視床下部で特に高い発現が見られる（例えば、Ｄｒｅｗｓ ｅｔ ａｌ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ，ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｎｏｎｃｏｄｉｎｇ ｅｌｅｍｅｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｏｍｏｔｅｒ ｒｅｇｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｇｅｎｅ ＳＣＮ８Ａ，Ｍａｍｍ．Ｇｅｎｏｍｅ，（２００７），１８：７２３－７３１；及びＲａｙｍｏｎｄ ｅｔ ａｌ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｌｙ Ｓｐｌｉｃｅｄ Ｓｏｄｉｕｍ Ｃｈａｎｎｅｌ α－ｓｕｂｕｎｉｔ ｇｅｎｅｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（２００４），２７９（４４）４６２３４－４６２４１を参照；それぞれの内容は参照によって全体として本明細書に組み込まれる）。
前述のＹｕ、Ｓｏｄｅｒｂｌｏｍ、Ｇｉｌｌ、Ｈｕｓａｉｎ、Ｐａｓｓｉｎｉ、Ｘｕ、Ｄｒｅｗｓ、またはＲａｙｍｏｎｄによって教示された任意のプロモーターは本開示にて使用されてもよい。
いくつかの実施形態では、プロモーターはユビキタスである。いくつかの実施形態では、プロモーターは細胞特異的ではない。
いくつかの実施形態では、プロモーターはユビキチンｃ（ＵＢＣ）プロモーターである。ＵＢＣプロモーターは３００～３５０ヌクレオチドのサイズを有してもよい。非限定的な例として、ＵＢＣプロモーターは３３２ヌクレオチドである。
いくつかの実施形態では、プロモーターはβ－グルクロニダーゼ（ＧＵＳＢ）プロモーターである。ＧＵＳＢプロモーターは３５０～４００ヌクレオチドのサイズを有してもよい。非限定的な例として、ＧＵＳＢプロモーターは３７８ヌクレオチドである。
いくつかの実施形態では、プロモーターはニューロフィラメント軽鎖（ＮＦＬ）プロモーターである。ＮＦＬプロモーターは６００～７００ヌクレオチドのサイズを有してもよい。非限定的な例として、ＮＦＬプロモーターは６５０ヌクレオチドである。
いくつかの実施形態では、プロモーターはニューロフィラメント重鎖（ＮＦＨ）プロモーターである。ＮＦＨプロモーターは９００～９５０ヌクレオチドのサイズを有してもよい。非限定的な例として、ＮＦＨプロモーターは９２０ヌクレオチドである。
いくつかの実施形態では、プロモーターはｓｃｎ８ａプロモーターである。ｓｃｎ８ａプロモーターは４５０～５００ヌクレオチドのサイズを有してもよい。非限定的な例として、ｓｃｎ８ａプロモーターは４７０ヌクレオチドである。
いくつかの実施形態では、プロモーターはホスホグリセリン酸キナーゼ１（ＰＧＫ）プロモーターである。
いくつかの実施形態では、プロモーターはニワトリβ－アクチン（ＣＢＡ）プロモーターまたはその変異型である。
いくつかの実施形態では、プロモーターはＣＢ６プロモーターである。
いくつかの実施形態では、プロモーターは最小ＣＢプロモーターである。
いくつかの実施形態では、プロモーターはＰ４０プロモーターである。いくつかの実施形態では、Ｐ４０プロモーターはＡＡＶカプシドＲＥＰ遺伝子の３’に位置する。
いくつかの実施形態では、プロモーターはサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーターである。
いくつかの実施形態では、ＣＭＶプロモーターは、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれるＮｉｗａ ｅｔ ａｌ．１９９１によって記載されたようなＣＭＶエンハンサー／ニワトリベータアクチンプロモーターのハイブリッド配列である。
いくつかの実施形態では、プロモーターはＣＡＧプロモーターである。
いくつかの実施形態では、プロモーターはＧＦＡＰプロモーターである。
いくつかの実施形態では、プロモーターはシナプシン（ｓｙｎまたはｓｙｎ１）プロモーターである。
いくつかの実施形態では、プロモーターは肝臓または骨格筋のプロモーターである。肝臓プロモーターの非限定的な例には、ヒトα－１－アンチトリプシン（ｈＡＡＴ）及びチロキシン結合グロブリン（ＴＢＧ）が挙げられる。骨格筋プロモーターの非限定的な例には、デスミン、ＭＣＫまたは合成Ｃ５－１２が挙げられる。
いくつかの実施形態では、プロモーターはＲＮＡ ｐｏｌ ＩＩＩプロモーターである。非限定的な例として、ＲＮＡ ｐｏｌ ＩＩＩプロモーターはＵ６である。非限定的な例として、ＲＮＡ ｐｏｌ ＩＩＩプロモーターはＨ１である。
いくつかの実施形態では、プロモーターは所望の指向性に応じて選択されてもよい。プロモーターの非限定的な例は、ＷＯ２０２００７２６８３に記載されており、その内容は参照によって全体として本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、プロモーターはヘルパーウイルスの同時感染の非存在下でカプシドｍＲＮＡの発現を駆動する。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子（例えば、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）は２つのプロモーターを含む。非限定的な例として、プロモーターはＰ４０プロモーター及びＣＭＶプロモーターである。別の非限定的な例として、プロモーターはＰ４０プロモーター及び細胞型特異的プロモーター（例えば、シナプシン）である。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子（例えば、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）は操作されたプロモーターを含む。
別の実施形態では、ＡＡＶ粒子（例えば、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）は天然に発現されたタンパク質に由来するプロモーターを含む。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子（例えば、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）のＲＥＰ遺伝子の一部を欠失させてプロモーターの挿入を収容する。プロモーターはＡＡＶ粒子のＣＡＰ遺伝子の上流または下流に挿入されてもよい。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子（例えば、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）は細胞型特異的プロモーターを含んでカプシドｍＲＮＡの発現を駆動する。非限定的な例として、プロモーターは細胞型特異的である。細胞型特異的プロモーターはシナプシンであってもよい。細胞型特異的プロモーターは、グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）であってもよい。ＡＡＶ粒子はＰ４０プロモーター及び細胞型特異的プロモーターを含んでもよい。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、本明細書に記載されているＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）は、図４に示されるような構造を含む。いくつかの実施形態では、代替の骨格はカプシドライブラリーの生成に使用されてもよい。代替の骨格では、順方向型が逆方向に変更され、これにより生体内進化の間にカプシドタンパク質の発現とこれらの外来カプシドタンパク質に対する免疫応答の可能性とを回避することができる。いくつかの実施形態では、ウイルスライブラリーＲＮＡ回収中のＲＮＡ収量を改善するために、１以上の追加のＷＰＲＥ要素を骨格に追加してもよい。いくつかの実施形態では、ＴＲＡＣＥＲアプローチの骨格は図５に示されるとおりである。
ＡＡＶの選択
本開示は、組織及び／または細胞型に特異的な形質導入のためのＡＡＶ選択の方法を提供し、それによって、組織（複数可）及び／または細胞型（複数可）に対する高い指向性を持つＡＡＶ粒子（例えば、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）が特定され、使用のために選択される。いくつかの実施形態では、ＡＡＶの選択は、当該技術分野で知られている標準的な方法（例えば、静脈内）による細胞及び／または対象へのＡＡＶ粒子の投与を含む。いくつかの実施形態では、ＡＡＶの選択は、特定の組織及び／または細胞型からの、ＡＡＶ粒子によってコードされるポリヌクレオチド、例えばカプシドＲＮＡの抽出を含んでもよい。いくつかの実施形態では、組織は、肝臓、脾臓、及び心臓のような、しかし、これらに限定されない非神経系組織であってもよい。細胞型は、例えば、肝細胞、ランゲルハンス島細胞、及び心筋細胞であってもよい。いくつかの実施形態では、組織は、脳組織、脊髄組織、及び後根神経節組織のような、しかし、これらに限定されない神経系組織であってもよい。細胞型は、例えば、ニューロン、星状細胞、またはオリゴデンドロサイトであってもよい。いくつかの実施形態では、抽出されたＲＮＡは濃縮され、逆転写され、及び／または増幅される。いくつかの実施形態では、抽出されたＲＮＡは、例えば逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）のような種々の製造方法を使用して特定の組織及び／または細胞型からの完全長カプシド「アンプリコン（複数可）」の回収を可能にする。本明細書で使用されるとき、アンプリコンは、増幅事象、例えばＰＣＲの産物として形成されるＲＮＡまたはＤＮＡの任意の小片を指してもよい。いくつかの実施形態では、完全長カプシドのアンプリコンは、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）ライブラリー生成のための鋳型として使用されてもよい。完全長カプシドのアンプリコンは、上述のようなＡＡＶ選択の任意の数の追加回数のためのＡＡＶ ＴＲＡＣＥＲ粒子の生成のためにＤＮＡライブラリーへのクローニングに使用されてもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶの選択は反復的に実施されてもよく、または任意に何回も、もしくは任意の回数繰り返されてもよい。ＡＡＶ粒子の上述の選択は、本明細書ではさらに一般的にバイオパニングと呼ばれてもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶの選択は、当該技術分野で知られている標準的な方法（例えば、感染）による細胞へのＡＡＶ粒子（例えば、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）の投与を含む。非限定的な例として、細胞はＨＥＫ２９３細胞である。別の非限定的な例として、細胞はニューロン及び／またはグリア細胞のような、しかし、これらに限定されない神経系細胞である。さらに別の非限定的な例として、細胞は脳微小血管内皮細胞（ＢＭＶＥＣ）である。ＢＭＶＥＣはヒトＢＭＶＥＣ（ｈＢＭＶＥＣ）であってもよい。ＢＭＶＥＣは非ヒト霊長類（ＮＨＰ）のＢＭＶＥＣであってもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶの選択は、当該技術分野で知られている標準的な方法（例えば、静脈内）による齧歯類へのＡＡＶ粒子（例えば、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）の投与を含む。齧歯類はトランスジェニック齧歯類または非トランスジェニック（例えば、野生型）齧歯類であってもよい。非限定的な例として、齧歯類はラットまたはマウスである。ラットの非限定的な例にはスプラーグドーリー、ウイスターアルビノ、及びロングエバンスのラットが挙げられる。マウスの非限定的な例には、ＢＡＬＢ／Ｃ、ＦＶＢ及びＣ５７ＢＬ／６のマウスが挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶの選択は、当該技術分野で知られている標準的な方法（例えば、静脈内）による非ヒト霊長類（ＮＨＰ）へのＡＡＶ粒子（例えば、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）の投与を含む。ＮＨＰの非限定的な例にはアカゲザル（Ｍａｃａｃａ ｍｕｌａｔｔａ）及びカニクイザル（Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶの選択は、齧歯類、非ヒト霊長類及び／またはヒトの細胞へのＡＡＶ粒子（例えば、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）の投与を含む。いくつかの実施形態では、ＡＡＶの選択は、齧歯類、非ヒト霊長類及び／またはヒトの対象へのＡＡＶ粒子（例えば、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）の投与を含む。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ選択は、単一の細胞型もしくは対象型の中で反復的に実施されてもよく、または任意に何回も、もしくは任意の回数繰り返されてもよく、その際、単一の細胞型または対象型はＡＡＶ選択の回数にわたって変更されないままであってもよく、または同じままであってもよい。細胞型は、例えば、ＨＥＫ２９３細胞、ｈＢＭＶＥＣ、及びＮＨＰ ＢＭＶＥＣであってもよい。対象型は、例えば、スプラーグドーリーラット、ウイスターアルビノラット、ロングエバンスラット、ＢＡＬＢ／Ｃマウス、ＦＶＢマウス、Ｃ５７ＢＬ／６マウス、アカゲザル、カニクイザル、及びヒトであってもよい。非限定的な例として、ＡＡＶ選択はｈＢＭＶＥＣ細胞における１回、２回及び／または３回以上のＡＡＶ選択の回数にわたって実施される。非限定的な例として、ＡＡＶ選択は、ＢＡＬＢ／Ｃマウスのような、しかし、これに限定されないマウスにて、１回、２回、及び／または３回以上にわたって実施される。非限定的な例として、ＡＡＶ選択は図１Ａ及び図１Ｂに表すように、カニクイザルのような、しかし、これに限定されないＮＨＰにて１回、２回、及び／または３回以上にわたって実施される。
ＡＡＶ選択は、任意の数の細胞型及び／または対象型の中で反復的に実施されてもよく、または任意に何回も、もしくは任意の回数繰り返されてもよく、その際、細胞型及び／または対象型はＡＡＶ選択の回数にわたって変化してもよく、または異なってもよい。非限定的な例として、ＡＡＶ選択はアカゲザルで第１回目を行い、追加の、例えばその後の１、２、及び／または３またはそれ以上の回数をスプラーグドーリーラットにて行う。
ＡＡＶ選択は、任意の数の細胞型及び／または対象型の中で、反復的に実施されてもよく、または任意に何回も、もしくは任意の回数繰り返されてもよく、さらに、任意のＡＡＶ選択の回数にて本明細書で開示されている任意のＡＡＶカプシド血清型またはその変異型もしくは誘導体をＡＡＶ粒子プールと組み合わせること及び／または比較することを含んでもよい。非限定的な例として、ＡＡＶカプシド血清型はＡＡＶＦ７／ＨＳＣ７（ＷＯ２０１６０４９２３０の配列番号８及び２７）を含む。別の非限定的な例として、ＡＡＶカプシド血清型はＡＡＶＦ１５／ＨＳＣ１５（ＷＯ２０１６０４９２３０の配列番号１６及び３３）を含む。さらに別の非限定的な例として、ＡＡＶカプシド血清型ＡＡＶＦ１７／ＨＳＣ１７（ＷＯ２０１６０４９２３０の配列番号１３及び３５）。ＡＡＶ選択の回数は第１、第２、第３、または第４のＡＡＶ選択の回数であってもよい。
直交進化
本開示のＡＡＶ選択の方法は直交進化を含んでもよい。いくつかの実施形態では、直交進化は、異なる種及び／または系統に由来してもよい任意の数の細胞型及び／または対象型のセットにわたって本明細書に記載されているようなＡＡＶ選択の第１回目のためにＡＡＶ粒子が投与され、且つ任意の数の追加の、例えばその後のＡＡＶ選択の回数が、異なる種及び／または系統に由来してもよい任意の数の細胞型及び／または対象型のセットにわたって、または図２に表されるような同じ種及び／または系統に由来してもよい任意の数の細胞型及び／または対象型のセットにわたって実施される方法である。細胞型は、例えば、ＨＥＫ２９３細胞、ｈＢＭＶＥＣ、及びＮＨＰのＢＭＶＥＣであってもよい。対象型は、例えば、スプラーグドーリーラット、ウイスターアルビノラット、ロングエバンスラット、ＢＡＬＢ／Ｃマウス、ＦＶＢマウス、Ｃ５７ＢＬ／６マウス、アカゲザル、カニクイザル、及びヒトであってもよい。
ＡＡＶ粒子のウイルスゲノム
ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドを含み、及び／またはＴＲＡＣＥＲ法によって選択される本明細書に記載されているようなＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、本明細書に記載されているＡＡＶカプシド変異型のようなＡＡＶカプシドポリペプチドを含むＡＡＶ粒子）は、ウイルスゲノムを組織、例えば標的組織（例えば、ＣＮＳ、ＤＲＧ、及び／または筋肉）に送達するために使用されてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子は、組織または細胞、例えば、ＣＮＳ、ＤＲＧ、または筋肉の細胞もしくは組織へのウイルスゲノムの送達に使用することができる。いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子は組換えＡＡＶ粒子である。いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子は単離されたＡＡＶ粒子である。
ウイルスゲノムは、例えば、ポリペプチド（例えば、治療用ポリペプチド）、抗体、酵素、ＲＮＡｉ剤及び／または遺伝子編集システムの構成要素のような、しかし、これらに限定されない任意のペイロードをコードしてもよい。一実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶ粒子は、静脈内送達後にペイロードをＣＮＳの細胞に送達するために使用される。別の実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶ粒子は、静脈内送達後にペイロードをＤＲＧの細胞に送達するために使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶ粒子は、静脈内送達後にペイロードを筋肉、例えば、心筋の細胞に送達するために使用される。
本明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、ペイロードをコードする少なくとも１つのペイロード領域と、少なくとも１つのＩＴＲとを持つ核酸配列を含む。ウイルスゲノムは通常、５’末端と３’末端のそれぞれに１つずつ、２つのＩＴＲ配列を含む。さらに、本明細書に記載されているＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、例えば、増強された発現のための調節要素（例えば、プロモーター）、非翻訳領域（ＵＴＲ）、ポリアデニル化配列（ポリＡ）、フィラー配列またはスタッファー配列、イントロン、及び／またはリンカー配列のような、しかし、これらに限定されない追加成分の核酸配列を含んでもよい。
これらのウイルスゲノム成分は、標的組織（例えば、ＣＮＳ、筋肉、またはＤＲＧ）にて所与のペイロードの発現の特異性及び効率をさらに調整するために選択することができ、及び／または操作することができる。
ウイルスゲノムの成分：逆方向末端反復（ＩＴＲ）
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子は少なくとも１つのＩＴＲとペイロード領域とを持つウイルスゲノムを含む。一実施形態では、ウイルスゲノムは２つのＩＴＲを有する。これら２つのＩＴＲは５’及び３’の末端でペイロード領域に隣接している。ＩＴＲは複製のための認識部位を含む複製起点として機能する。ＩＴＲは相補性で、且つ対称性に配置することができる配列領域を含む。本明細書に記載されているようなウイルスゲノムに組み込まれたＩＴＲは、天然に存在するポリヌクレオチド配列または組換え由来のポリヌクレオチド配列から構成されてもよい。
ＩＴＲは、既知の血清型のいずれかから選択されるカプシドポリペプチド、例えば、カプシド変異型と同じ血清型、またはその誘導体に由来してもよい。ＩＴＲはカプシドとは異なる血清型のものであってもよい。一実施形態では、ＡＡＶ粒子は１を超えるＩＴＲを有する。非限定的な例では、ＡＡＶ粒子は２つのＩＴＲを含むウイルスゲノムを有する。一実施形態では、ＩＴＲは互いに同じ血清型のものである。別の実施形態では、ＩＴＲは異なる血清型のものである。非限定的な例には、カプシドと同じ血清型を有するＩＴＲが含まれない、カプシドと同じ血清型を有するＩＴＲの一方、または双方が含まれる。一実施形態では、ＡＡＶ粒子のウイルスゲノムの双方のＩＴＲはＡＡＶ２のＩＴＲである。
独立して、各ＩＴＲは長さが約１００～約１５０ヌクレオチドであってもよい。ＩＴＲは、長さ約１００～１０５ヌクレオチド、長さ１０６～１１０ヌクレオチド、長さ１１１～１１５ヌクレオチド、長さ１１６～１２０ヌクレオチド、長さ１２１～１２５ヌクレオチド、長さ１２６～１３０ヌクレオチド、長さ１３１～１３５ヌクレオチド、長さ１３６～１４０ヌクレオチド、長さ１４１～１４５ヌクレオチド、または長さ１４６～１５０ヌクレオチドであってもよい。一実施形態では、ＩＴＲは長さが１４０～１４２ヌクレオチドである。ＩＴＲの長さの非限定的な例は長さが１０２、１０５、１３０、１４０、１４１、１４２、１４５ヌクレオチドである。本開示に包含されるＩＴＲには、既知のＡＡＶ血清型のＩＴＲ配列に対して少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、少なくとも９８％の同一性、または少なくとも９９％の同一性があるものが含まれる。
ウイルスゲノムの成分：プロモーター
一実施形態では、ウイルスゲノムのペイロード領域は、ペイロードの標的特異性及び発現を増強するための少なくとも１つの要素を含む（例えば、Ｐｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．Ｖｉｒａｌ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｃａｓｓｅｔｔｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ ｔｏ Ｅｎｈａｎｃｅ Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ Ｔａｒｇｅｔ Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ａｎｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ，２０１５を参照；その内容は参照によって全体として本明細書に組み込まれる）。ペイロードの標的特異性及び発現を増強する要素の非限定的な例には、プロモーター、内在性ｍｉＲＮＡ、転写後調節要素（ＰＲＥ）、ポリアデニル化（ポリＡ）シグナル配列及び上流エンハンサー（ＵＳＥ）、ＣＭＶのエンハンサー及びイントロンが挙げられる。
当業者は、標的細胞におけるペイロードの発現が、種特異的、誘導性、組織特異的、または細胞周期特異的であるプロモーター（Ｐａｒｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．３：１１４５－９（１９９７）；その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれる）を含むが、これらに限定されない特異的なプロモーターを必要としてもよいことを認識してもよい。
一実施形態では、プロモーターはＡＡＶ粒子のウイルスゲノムによってコードされるペイロードの発現を駆動する場合に効率的であると見なされる。
一実施形態では、プロモーターは標的とされる細胞にて発現を駆動する場合に効率的であると見なされるプロモーターである。
一実施形態では、プロモーターは標的とされる細胞に対する指向性を有するプロモーターである。
一実施形態では、プロモーターは標的組織にてある期間、ペイロードの発現を駆動する。プロモーターによって駆動される発現は、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、２週間、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、３週間、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、３１日、１ヵ月、２ヵ月、３ヵ月、４ヵ月、５ヵ月、６ヵ月、７ヵ月、８ヵ月、９ヵ月、１０ヵ月、１１ヵ月、１年、１３ヵ月、１４ヵ月、１５ヵ月、１６ヵ月、１７ヵ月、１８ヵ月、１９ヵ月、２０ヵ月、２１ヵ月、２２ヵ月、２３ヵ月、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、１０年または１０年を超える期間であってもよい。発現は、１～５時間、１～１２時間、１～２日、１～５日、１～２週間、１～３週間、１～４週間、１～２ヵ月、１～４ヵ月、１～６ヵ月、２～６ヵ月、３～６ヵ月、３～９ヵ月、４～８ヵ月、６～１２ヵ月、１～２年、１～５年、２～５年、３～６年、３～８年、４～８年、または５～１０年であってもよい。非限定的な例として、プロモーターは、中枢神経系または末梢神経系の組織及び／または細胞におけるペイロードの持続的発現のために選択される。
プロモーターは天然に存在してもよいし、または天然には存在しなくてもよい。プロモーターの非限定的な例には、ウイルス、植物、哺乳類、またはヒトに由来するものが挙げられる。いくつかの実施形態では、プロモーターはヒトの細胞または系に由来するものであってもよい。いくつかの実施形態では、プロモーターは切り詰められてもよく、または変異させてもよい。
ほとんどの組織にて発現を駆動するまたは促進するプロモーターには、ヒト伸長因子１α－サブユニット（ＥＦ１α）プロモーター、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）前初期エンハンサー及び／またはプロモーター、ニワトリβ－アクチン（ＣＢＡ）プロモーター及びその誘導体ＣＡＧ、βグルクロニダーゼ（ＧＵＳＢ）プロモーター、またはユビキチンＣ（ＵＢＣ）プロモーターが挙げられるが、これらに限定されない。組織特異的プロモーターを使用して、中枢神経系もしくは末梢神経系の細胞、（例えば、前頭皮質）内の標的領域、及び／またはその中（例えば、興奮性ニューロン）の細胞のサブセットのような、しかし、これらに限定されない特定の細胞型に対する発現を制限することができる。非限定的な例として、細胞型特異的プロモーターを使用して、ペイロードの発現を興奮性ニューロン（例えば、グルタミン酸作動性）、抑制性ニューロン（例えば、ＧＡＢＡ作動性）、交感神経系または副交感神経系のニューロン、感覚ニューロン、後根神経節のニューロン、運動ニューロン、またはミクログリア、星状細胞、オリゴデンドロサイト、及び／またはシュワン細胞のような神経系の支持細胞に制限してもよい。
細胞型特異的プロモーターは身体の他の組織にも存在し、非限定的な例には、肝臓プロモーター（例えば、ｈＡＡＴ、ＴＢＧ）、骨格筋特異的プロモーター（例えば、デスミン、ＭＣＫ、Ｃ５１２）、Ｂ細胞プロモーター、単球プロモーター、白血球プロモーター、マクロファージプロモーター、膵腺房細胞プロモーター、内皮細胞プロモーター、肺組織プロモーター、及び／または心臓または心血管プロモーター（例えば、αＭＨＣ、ｃＴｎＴ、及びＣＭＶ－ＭＬＣ２ｋ）が挙げられる。
ペイロード発現を中枢神経系の組織及び細胞に向けるための組織特異的プロモーターの非限定的な例には、シナプシン（Ｓｙｎ）、グルタミン酸小胞輸送体（ＶＧＬＵＴ）、小胞ＧＡＢＡ輸送体（ＶＧＡＴ）、パルブアルブミン（ＰＶ）、ナトリウムチャネルＮａｖ１．８、チロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）、コリンアセチルトランスフェラーゼ（ＣｈａＴ）、メチル－ＣｐＧ結合タンパク質２（ＭｅＣＰ２）、Ｃａ２＋／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩＩ（ＣａＭＫＩＩ）、代謝型グルタミン酸受容体２（ｍＧｌｕＲ２）、ニューロフィラメント軽鎖（ＮＦＬ）または重鎖（ＮＦＨ）、ニューロン特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、β－グロビンミニ遺伝子ｎβ２、プレプロエンケファリン（ＰＰＥ）、エンケファリン（Ｅｎｋ）、及び興奮性アミノ酸輸送体２（ＥＡＡＴ２）プロモーターが挙げられる。星状細胞の組織特異的発現要素の非限定的な例にはグリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）及びＥＡＡＴ２プロモーターが挙げられる。オリゴデンドロサイトの組織特異的発現要素の非限定的な例にはミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）プロモーターが挙げられる。
いくつかの実施形態では、標的組織にてペイロードの発現を駆動するために使用されるウイルスゲノムのプロモーターは、ＡＡＶ粒子での使用について本明細書に記載されているもののいずれかであってもよい。
ウイルスゲノムの成分：非翻訳領域（ＵＴＲ）
いくつかの実施形態では、遺伝子の野生型非翻訳領域（ＵＴＲ）は転写されるが、翻訳されない。一般に、５’ＵＴＲは転写開始部位から始まり開始コドンで終了し、３’ＵＴＲは停止コドンの直後から始まり、転写の終結シグナルまで続く。
特定の標的臓器（例えば、ＣＮＳ組織、筋肉、またはＤＲＧ）の豊富に発現された遺伝子に通常見られる特徴をＵＴＲに組み込んで、安定性とタンパク質産生を強化してもよい。非限定的な例として、脳で通常発現されるｍＲＮＡ（例えば、ハンチンチン）由来の５’ＵＴＲを本明細書に記載されているＡＡＶ粒子のウイルスゲノムで使用して、神経細胞または中枢神経系の他の細胞での発現を増強してもよい。
理論に束縛されることを望まないで、野生型の５’非翻訳領域（ＵＴＲ）には翻訳開始において役割を担う特徴が含まれる。リボソームが多くの遺伝子の翻訳を開始するプロセスに関与することが一般に知られているコザック配列は通常、５’ＵＴＲに含まれる。コザック配列はコンセンサスＣＣＲ（Ａ／Ｇ）ＣＣＡＵＧＧを有し、その際、Ｒは開始コドン（ＡＴＧ）の３塩基上流のプリン（アデニンまたはグアニン）であり、その後に別の「Ｇ」が続く。
一実施形態では、ウイルスゲノムにおける５’ＵＴＲはコザック配列を含む。
一実施形態では、ウイルスゲノムにおける５’ＵＴＲはコザック配列を含まない。
理論に束縛されることを望まないで、野生型３’ＵＴＲは、その中に埋め込まれたアデノシン及びウリジンの区間を有することが知られている。これらのＡＵが豊富な特性は代謝回転率の高い遺伝子で特に一般的である。それらの配列の特徴と機能特性に基づいて、ＡＵが豊富な要素（ＡＲＥ）は３つのクラスに分けることができ（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ，１９９５，その内容は参照によって全体として本明細書に組み込まれる）：ｃ－Ｍｙｃ及びＭｙｏＤのような、しかし、これらに限定されないクラスＩのＡＲＥはＵが豊富な領域内にＡＵＵＵＡモチーフのいくつかの分散コピーを含有する。ＧＭ－ＣＳＦ及びＴＮＦ－αのような、しかし、これらに限定されないクラスＩＩのＡＲＥは、２以上の重複するＵＵＡＵＵＵＡ（Ｕ／Ａ）（Ｕ／Ａ）の九量体を持つ。ｃ－Ｊｕｎ及びＭｙｏｇｅｎｉｎのような、しかし、これらに限定されないクラスＩＩＩＡＲＥはあまり明確に定義されていない。これらのＵが豊富な領域はＡＵＵＵＡモチーフを含有しない。ＡＲＥに結合するほとんどのタンパク質はメッセンジャーを不安定化することが知られているのに対して、ＥＬＡＶファミリーのメンバー、特にＨｕＲはｍＲＮＡの安定性を高めることが報告されている。ＨｕＲは３つのクラスすべてのＡＲＥに結合する。核酸分子の３’ＵＴＲにＨｕＲ特異的結合部位を組み込むことはＨｕＲ結合をもたらすことになるので、生体内でのメッセージの安定化をもたらす。
３’ＵＴＲのＡＵが豊富な要素（ＡＲＥ）の導入、除去、または修飾を使用して、ポリヌクレオチドの安定性を調節することができる。特定のポリヌクレオチド、例えばウイルスゲノムのペイロード領域を操作する場合、ＡＲＥの１以上のコピーを導入してポリヌクレオチドの安定性を低下させ、それによって翻訳を抑制し、結果として得られるタンパク質の産生を減らすことができる。同様に、細胞内の安定性を高めるためにＡＲＥを特定し、除去し、または変異させて翻訳を増やし、結果として得られるタンパク質の産生を増やすことができる。
一実施形態では、ウイルスゲノムの３’ＵＴＲは、ポリＡテールの鋳型付加のためのオリゴ（ｄＴ）配列を含んでもよい。
一実施形態では、ウイルスゲノムは、少なくとも１つのｍｉＲＮＡのシード、結合部位または完全配列を含んでもよい。マイクロＲＮＡ（またはｍｉＲＮＡまたはｍｉＲ）は、核酸標的の部位に結合し、核酸分子の安定性を低下させることによって、または翻訳を抑制することによって遺伝子発現を下方調節する１９～２５ヌクレオチドの非コードＲＮＡである。いくつかの実施形態では、マイクロＲＮＡ配列は、シード領域、例えば、核酸のｍｉＲＮＡ標的配列に対してワトソン－クリック配列の完全なまたは部分的な相補性を有する、成熟マイクロＲＮＡの２～８位の領域内の配列を含む。
一実施形態では、ウイルスゲノムは、少なくとも１つのｍｉＲＮＡ結合部位、完全配列またはシード領域を含む、改変する、または除去するように操作されてもよい。
当該技術分野で知られている任意の遺伝子由来の任意のＵＴＲをＡＡＶ粒子のウイルスゲノムに組み込んでもよい。これらのＵＴＲまたはその一部は、それらが選択された遺伝子と同じ方向に配置されてもよいし、または方向もしくは位置が変更されてもよい。一実施形態では、ＡＡＶ粒子のウイルスゲノムで使用されるＵＴＲは、当該技術分野で知られている１以上の他の５’ＵＴＲまたは３’ＵＴＲで反転され、短縮され、延長され、作成されてもよい。本明細書で使用されるとき、ＵＴＲに関して「変更された」という用語は、ＵＴＲが参照配列に関して何らかの方法で変更されていることを意味する。例えば、３’ＵＴＲまたは５’ＵＴＲは、上記で教示された方向または位置の変化によって、野生型もしくは天然のＵＴＲに対して改変されてもよく、または追加のヌクレオチドの包含、ヌクレオチドの欠失、ヌクレオチドの交換もしくは転位によって改変されてもよい。
一実施形態では、ＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、野生型ＵＴＲの変異型ではない少なくとも１つの人工ＵＴＲを含む。
一実施形態では、ＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、そのタンパク質が共通の機能、構造、特徴または特性を共有する転写物のファミリーから選択されたＵＴＲを含む。
ウイルスゲノムの成分：ポリアデニル化配列
本明細書に記載されているＡＡＶ粒子（例えば、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）のウイルスゲノムは、少なくとも１つのポリアデニル化配列を含んでもよい。一実施形態では、ＡＡＶ粒子（例えば、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）のウイルスゲノムは、ペイロードのコード領域の３’末端と３’ＩＴＲの５’末端との間でポリアデニル化配列を含む。
一実施形態では、ポリアデニル化配列または「ポリＡ配列」は、長さが存在しないものから約５００ヌクレオチドまでに及んでもよい。いくつかの実施形態では、ポリＡ配列は、約１００～６００ヌクレオチド、例えば、約１００～５００ヌクレオチド、約１００～４００ヌクレオチド、約１００～３００ヌクレオチド、約１００～２００ヌクレオチド、約２００～６００ヌクレオチド、約２００～５００ヌクレオチド、約２００～４００ヌクレオチド、約２００～３００ヌクレオチド、約３００～６００ヌクレオチド、約３００～５００ヌクレオチド、約３００～４００ヌクレオチド、約４００～６００ヌクレオチド、約４００～５００ヌクレオチド、または約５００～６００ヌクレオチドの長さを含む。いくつかの実施形態では、ポリＡシグナル領域は約１００～１５０ヌクレオチドの長さ、例えば、約１２７ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ポリＡ配列は約４５０～５００ヌクレオチドの長さ、例えば、約４７７ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ポリＡ配列は約５２０～約５６０ヌクレオチドの長さ、例えば、約５５２ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ポリＡ配列は約１２７ヌクレオチドの長さを含む。
ウイルスゲノムの成分：イントロン
一実施形態では、本明細書に記載されているようなＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）のウイルスゲノムは、ペイロードの標的特異性及び発現を増強するために例えば、イントロンのような少なくとも１つの要素を含む（例えば、Ｐｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．Ｖｉｒａｌ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｃａｓｓｅｔｔｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ ｔｏ Ｅｎｈａｎｃｅ Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ Ｔａｒｇｅｔ Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ａｎｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｄｉｓｃｏｖ．Ｍｅｄ，２０１５，１９（１０２）：４９－５７を参照；その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれる）。イントロンの非限定的な例には、ＭＶＭ（６７～９７ｂｐｓ）、Ｆ．ＩＸ切詰めイントロン１（３００ｂｐｓ）、β－グロビンＳＤ／免疫グロブリン重鎖スプライスアクセプター（２５０ｂｐｓ）、アデノウイルススプライスドナー／免疫グロブリンスプライスアクセプター（５００ｂｐｓ）、ＳＶ４０後期スプライスドナー／スプライスアクセプター（１９Ｓ／１６Ｓ）（１８０ｂｐｓ）、及びハイブリッドアデノウイルススプライスドナー／ＩｇＧスプライスアクセプター（２３０ｂｐｓ）が挙げられる。
一実施形態では、イントロンまたはイントロン部分は長さが１００～５００ヌクレオチドであってもよい。イントロンは、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０または５００ヌクレオチドの長さを有してもよい。イントロンは、８０～１００、８０～１２０、８０～１４０、８０～１６０、８０～１８０、８０～２００、８０～２５０、８０～３００、８０～３５０、８０～４００、８０～４５０、８０～５００、２００～３００、２００～４００、２００～５００、３００～４００、３００～５００、または４００～５００ヌクレオチドの長さを有してもよい。
ウイルスゲノムの成分：スタッファー配列
一実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）のウイルスゲノムは、パッケージングの効率及び発現を改善するためのスタッファー配列またはフィラー配列のような少なくとも１つの要素を含む。スタッファー配列の非限定的な例には、アルブミン及び／またはアルファ－１アンチトリプシンが挙げられる。スタッファー配列として使用するために、任意の既知のウイルス、哺乳類、または植物の配列が操作されてもよい。
一実施形態では、スタッファー配列またはフィラー配列は長さが約１００～３５００ヌクレオチドであってもよい。スタッファー配列は、約１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００または３０００ヌクレオチドの長さを有してもよい。
ウイルスゲノムの成分：ｍｉＲＮＡ
一実施形態では、ウイルスゲノムは「オフターゲット」組織にてペイロードの発現を低下させるためのｍｉＲＮＡをコードする少なくとも１つの配列を含む。本明細書で使用されるとき、「オフターゲット」は、本明細書に記載されているＡＡＶ粒子によって意図せずに標的とされる組織または細胞型を示す。ｍｉＲＮＡ及びそれらの標的とされる組織は当該技術分野で周知である。例として、ＤＲＧ（後根神経節）を標的とする場合の「オフターゲット」の組織または細胞は、交感神経系または副交感神経系のニューロンのような他の神経節のニューロンであってもよい。いくつかの実施形態では、ｍｉＲＮＡ、例えばｍｉＲ１８３、ｍｉＲ１８２、及び／またはｍｉＲ９６はウイルスゲノムにコードされて、ＤＲＧニューロンにてウイルスゲノムの発現を調節してもよく、例えば、低下させてもよい。別の非限定的な例として、ｍｉＲ－１２２ｍｉＲＮＡはウイルスゲノムにコードされて、肝臓にてウイルスゲノムの発現を調節してもよく、例えば、低下させてもよい。いくつかの実施形態では、例えばｍｉＲ－１４２－３ｐのようなｍｉＲＮＡはウイルスゲノムにコードされて、例えば、免疫細胞（例えば、樹状細胞（ＤＣ）、マクロファージ、及びＢリンパ球を含む抗原提示細胞またはＡＰＣ）を含む造血系列の細胞または組織にてウイルスゲノムの発現を調節してもよく、例えば、低下させてもよい。
ウイルスゲノムの成分：ｍｉＲ結合部位
本発明のＡＡＶウイルス粒子の組織特異的または細胞特異的な発現は、組織特異的または細胞特異的な調節配列、例えばプロモーター、エンハンサー、マイクロＲＮＡ結合部位、例えば、標的解除部位を導入することによって増強することができる。理論によって束縛されるのを望まないで、ｍｉＲ結合部位は、組織または細胞、例えば、非標的指向化細胞または組織における対応する内在性マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）または対応する制御された外因性ｍｉＲＮＡの発現に基づいて、本発明のウイルスゲノム上の目的の遺伝子の発現を調節する、例えば、防止する、抑制する、または別の方法で阻害することができると考えられている。いくつかの実施形態では、ｍｉＲ結合部位は、対応するｍＲＮＡが発現している細胞または組織にて本明細書に記載されているＡＡＶ粒子のウイルスゲノムによってコードされるペイロードの発現を調節する、例えば、減らす。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶ粒子のウイルスゲノムはマイクロＲＮＡ結合部位、例えば、標的解除部位を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは、ｍｉＲ結合部位、マイクロＲＮＡ結合部位シリーズ（ｍｉＲ ＢＳ）、またはその逆相補体のコード配列を含む。
いくつかの実施形態では、ｍｉＲ結合部位シリーズまたはｍｉＲ結合部位は、ウイルスゲノムの３’ＵＴＲ領域（例えば、ペイロードをコードする核酸配列に対して３’側）、例えば、ポリＡ配列の前、ウイルスゲノムの５’ＵＴＲ領域（例えば、ペイロードをコードする核酸配列に対して５’側）、またはその双方に位置する。
いくつかの実施形態では、ｍｉＲ結合部位シリーズはｍｉＲ結合部位（ｍｉＲ ＢＳ）の少なくとも１～５コピー、例えば、少なくとも１～３、２～４、３～５、１、２、３、４、５またはそれ以上のコピーを含む。いくつかの実施形態では、すべてのコピーが同一であり、例えば、同じｍｉＲ結合部位を含む。いくつかの実施形態では、ｍｉＲ結合部位シリーズ内のｍｉＲ結合部位は連続しており、スペーサーによって分離されていない。いくつかの実施形態では、ｍｉＲ結合部位シリーズ内のｍｉＲ結合部位はスペーサー、例えば、非コード配列によって分離される。いくつかの実施形態では、スペーサーは長さが少なくとも約５～１０ヌクレオチド、例えば、約７～８ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、スペーサーは（ｉ）ＧＧＡＴ；（ｉｉ）ＣＡＣＧＴＧ；（ｉｉｉ）ＧＣＡＴＧＣ；または（ｉ）～（ｉｉｉ）の１以上の反復のうちの１以上を含む。
いくつかの実施形態では、ｍｉＲ結合部位シリーズは、ｍｉＲ結合部位（ｍｉＲ ＢＳ）の少なくとも１～５コピー、例えば、少なくとも１～３、２～４、３～５、１、２、３、４、５またはそれ以上のコピーを含む。いくつかの実施形態では、コピーの少なくとも１、２、３、４、５、またはすべてが異なり、例えば、異なるｍｉＲ結合部位を含む。いくつかの実施形態では、ｍｉＲ結合部位シリーズ内のｍｉＲ結合部位は連続しており、スペーサーによって分離されていない。いくつかの実施形態では、ｍｉＲ結合部位シリーズ内のｍｉＲ結合部位はスペーサー、例えば、非コード配列によって分離される。いくつかの実施形態では、スペーサーは、長さが少なくとも約５～１０ヌクレオチド、例えば、約７～８ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、スペーサーは（ｉ）ＧＧＡＴ；（ｉｉ）ＣＡＣＧＴＧ；（ｉｉｉ）ＧＣＡＴＧＣ ；または（ｉ）～（ｉｉｉ）の１以上の反復のうちの１以上を含む。
いくつかの実施形態では、ｍｉＲ結合部位は、宿主細胞におけるｍｉＲと実質的に同一（例えば、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％同一）である。いくつかの実施形態では、ｍｉＲ結合部位は宿主細胞におけるｍｉＲに対して少なくとも１、２、３、４、または５のミスマッチ、または６、７、８、９、または１０以下のミスマッチを含む。いくつかの実施形態では、ミスマッチのヌクレオチドは隣接している。いくつかの実施形態では、ミスマッチのヌクレオチドは隣接していない。いくつかの実施形態では、ミスマッチのヌクレオチドはｍｉＲ結合部位の一方または双方の末端のような、ｍｉＲ結合部位のシード領域結合配列の外側に生じる。いくつかの実施形態では、ｍｉＲ結合部位は宿主細胞におけるｍｉＲと１００％同一である。
いくつかの実施形態では、ｍｉＲ結合部位または配列領域は、長さが少なくとも約１０～約１２５ヌクレオチド、例えば、長さが少なくとも約１０～５０ヌクレオチド、１０～１００ヌクレオチド、５０～１００ヌクレオチド、５０～１２５ヌクレオチド、または１００～１２５ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、ｍｉＲ結合部位または配列領域は、長さが少なくとも約７～約２８ヌクレオチド、例えば、長さが少なくとも約８～２８ヌクレオチド、７～２８ヌクレオチド、８～１８ヌクレオチド、１２～２８ヌクレオチド、２０～２６ヌクレオチド、２２ヌクレオチド、２４ヌクレオチド、または２６ヌクレオチドであり、任意でｍｉＲＮＡ（例えば、ｍｉＲ１２２、ｍｉＲ１４２、ｍｉＲ１８３）のシード配列に相補性の少なくとも１つの連続領域（例えば、７または８ヌクレオチド）を含む。
いくつかの実施形態では、ｍｉＲ結合部位は、ｍｉＲ１２２のような、肝臓または肝細胞で発現されるｍｉＲに相補性である。いくつかの実施形態では、ｍｉＲ結合部位またはｍｉＲ結合部位シリーズはｍｉＲ１２２結合部位配列を含む。いくつかの実施形態では、ｍｉＲ１２２結合部位は、ＡＣＡＡＡＣＡＣＣＡＴＴＧＴＣＡＣＡＣＴＣＣＡのヌクレオチド配列（配列番号３６７２）、または配列番号３６７２に対して少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、もしくは１００％の配列同一性を有するヌクレオチド配列、または少なくとも１、２、３、４、５、６、もしくは７の修飾、しかし、１０以下の修飾を有するヌクレオチド配列を含み、例えば、修飾は、ｍｉＲ結合部位と対応するｍｉＲＮＡとの間のミスマッチをもたらすことができる。いくつかの実施形態では、ｍｉＲ１２２結合部位はｍｉＲ１２２結合部位の少なくとも３、４または５のコピーを含み、任意で、ＡＣＡＡＡＣＡＣＣＡＴＴＧＴＣＡＣＡＣＴＣＣＡＣＡＣＡＡＡＣＡＣＣＡＴＴＧＴＣＡＣＡＣＴＣＣＡＣＡＣＡＡＡＣＡＣＣＡＴＴＧＴＣＡＣＡＣＴＣＣＡのヌクレオチド配列（配列番号３６７３）、または配列番号３６７３に対して少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、もしくは１００％の配列同一性を有する配列、または少なくとも１、２、３、４、５、６、もしくは７の修飾、しかし、１０以下の修飾を有する配列を含み、例えば、修飾はｍｉＲ結合部位と対応するｍｉＲＮＡとの間のミスマッチをもたらすことができる。いくつかの実施形態では、ｍｉＲ１２２結合部位のうちの少なくとも２つは、例えば、スペーサーなしで、直接接続される。他の実施形態では、ｍｉＲ１２２結合部位のうちの少なくとも２つは、２以上の連続したｍｉＲ１２２結合部位配列の間に位置するスペーサー、例えば、長さ１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０ヌクレオチドによって分離される。実施形態では、スペーサーは、長さが少なくとも約５～１０ヌクレオチド、例えば、約７～８ヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、スペーサーは（ｉ）ＧＧＡＴ；（ｉｉ）ＣＡＣＧＴＧ；（ｉｉｉ）ＧＣＡＴＧＣ；またはそれらの反復のうちの１以上を含む。いくつかの実施形態では、ｍｉＲ結合部位シリーズは、スペーサーの有無にかかわらずｍｉＲ１２２結合部位の少なくとも３～５コピー、例えば、４コピーを含み、スペーサーは長さが少なくとも約５～１０のヌクレオチド、例えば、長さ約７～８のヌクレオチドである。
いくつかの実施形態では、ｍｉＲ結合部位は、免疫細胞（例えば、樹状細胞（ＤＣ）、マクロファージ、及びＢリンパ球を含む抗原提示細胞またはＡＰＣ）を含む造血系列で発現されるｍｉＲに相補性である。いくつかの実施形態では、造血系列で発現されるｍｉＲに相補性のｍｉＲ結合部位は、例えば、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれるＵＳ２０１８／００６６２７９にて開示されているヌクレオチド配列を含む。
いくつかの実施形態では、ｍｉＲ結合部位またはｍｉＲ結合部位シリーズはｍｉＲ－１４２－３Ｐ結合部位配列を含む。いくつかの実施形態では、ｍｉＲ－１４２－３Ｐ結合部位はＴＣＣＡＴＡＡＡＧＴＡＧＧＡＡＡＣＡＣＴＡＣＡのヌクレオチド配列（配列番号３６７４）、配列番号３６７４に対して少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、もしくは１００％の配列同一性を有する配列、または少なくとも１、２、３、４、５、６、もしくは７の修飾、しかし、１０以下の修飾を有する配列を含み、例えば、修飾はｍｉＲ結合部位と対応するｍｉＲＮＡとの間のミスマッチをもたらすことができる。いくつかの実施形態では、ｍｉＲ－１４２－３ｐ結合部位はｍｉＲ－１４２－３ｐ結合部位の少なくとも３、４、または５コピーを含む。いくつかの実施形態では、ｍｉＲ結合部位シリーズは、スペーサーの有無にかかわらずｍｉＲ－１４２－３ｐ結合部位の少なくとも３～５コピー、例えば４コピーを含み、スペーサーは長さが少なくとも約５～１０のヌクレオチド、例えば、長さ約７～８のヌクレオチドである。
いくつかの実施形態では、ｍｉＲ結合部位は、ＤＲＧ（後根神経節）ニューロンにて発現されるｍｉＲ、例えば、ｍｉＲ１８３、ｍｉＲ１８２、及び／またはｍｉＲ９６の結合部位に相補性である。いくつかの実施形態では、ＤＲＧニューロンで発現されるｍｉＲに相補性のｍｉＲ結合部位は、例えば、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれるＷＯ２０２０／１３２４５５にて開示されているヌクレオチド配列を含む。
いくつかの実施形態では、ｍｉＲ結合部位またはｍｉＲ結合部位シリーズはｍｉＲ１８３結合部位配列を含む。いくつかの実施形態では、ｍｉＲ１８３結合部位は、
または配列番号３６７５に対して少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、もしくは１００％の配列同一性を有する配列、または少なくとも１、２、３、４、５、６、もしくは７の修飾、しかし、１０以下の修飾を有する配列を含み、例えば、修飾はｍｉＲ結合部位と対応するｍｉＲＮＡとの間のミスマッチをもたらすことができる。いくつかの実施形態では、シード配列に相補性の配列はｍｉＲ－１８３結合部位配列の二重下線に対応する。いくつかの実施形態では、ｍｉＲ１８３結合部位はｍｉＲ１８３結合部位の少なくとも３、４、または５コピーを含む。いくつかの実施形態では、ｍｉＲ結合部位シリーズはスペーサーの有無にかかわらずｍｉＲ１８３結合部位の少なくとも３～５コピー、例えば４コピーを含み、スペーサーは長さが少なくとも約５～１０のヌクレオチド、例えば、長さ約７～８のヌクレオチドである。
いくつかの実施形態では、ｍｉＲ結合部位またはｍｉＲ結合部位シリーズはｍｉＲ１８２結合部位配列を含む。いくつかの実施形態では、ｍｉＲ１８２結合部位は、ＡＧＴＧＴＧＡＧＴＴＣＴＡＣＣＡＴＴＧＣＣＡＡＡのヌクレオチド配列（配列番号３６７６）、配列番号３６７６に対して少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、もしくは１００％の配列同一性を有する配列、または少なくとも１、２、３、４、５、６、もしくは７の修飾、しかし、１０以下の修飾を有する配列を含み、例えば、修飾はｍｉＲ結合部位と対応するｍｉＲＮＡとの間のミスマッチをもたらすことができる。いくつかの実施形態では、ｍｉＲ１８２結合部位はｍｉＲ１８２結合部位の少なくとも３、４、または５コピーを含む。いくつかの実施形態では、ｍｉＲ結合部位シリーズは、スペーサーの有無にかかわらずｍｉＲ１８２結合部位の少なくとも３～５コピー、例えば４コピーを含み、スペーサーは長さが少なくとも約５～１０のヌクレオチド、例えば、長さ約７～８のヌクレオチドである。
特定の実施形態では、ｍｉＲ結合部位またはｍｉＲ結合部位シリーズはｍｉＲ９６結合部位配列を含む。いくつかの実施形態では、ｍｉＲ９６結合部位は、ＡＧＣＡＡＡＡＡＴＧＴＧＣＴＡＧＴＧＣＣＡＡＡのヌクレオチド配列（配列番号３６７７）、配列番号３６７７に対して少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、もしくは１００％の配列同一性を有する配列、または少なくとも１、２、３、４、５、６、もしくは７の修飾、しかし、１０以下の修飾を有する配列を含み、例えば、修飾はｍｉＲ結合部位と対応するｍｉＲＮＡとの間のミスマッチをもたらすことができる。いくつかの実施形態では、ｍｉＲ９６結合部位はｍｉＲ９６結合部位の少なくとも３、４、または５コピーを含む。いくつかの実施形態では、ｍｉＲ結合部位シリーズは、スペーサーの有無にかかわらずｍｉＲ９６結合部位の少なくとも３～５コピー、例えば４コピーを含み、スペーサーは長さが少なくとも約５～１０のヌクレオチド、例えば、長さ約７～８のヌクレオチドである。
いくつかの実施形態では、ｍｉＲ結合部位シリーズはｍｉＲ１２２結合部位、ｍｉＲ１４２結合部位、ｍｉＲ１８３結合部位、ｍｉＲ１８２結合部位、ｍｉＲ９６結合部位、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、ｍｉＲ結合部位シリーズは、ｍｉＲ１２２結合部位、ｍｉＲ１４２結合部位、ｍｉＲ１８３結合部位、ｍｉＲ１８２結合部位、ｍｉＲ９６結合部位、またはそれらの組み合わせの少なくとも３、４または５コピーを含む。いくつかの実施形態では、ｍｉＲ結合部位のうちの少なくとも２つは、例えば、スペーサーなしで、直接接続される。他の実施形態では、ｍｉＲ結合部位のうちの少なくとも２つは２以上の連続したｍｉＲ結合部位配列の間に位置するスペーサー、例えば、長さ１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０のヌクレオチドによって分離される。実施形態では、スペーサーは長さが少なくとも約５～１０のヌクレオチド、例えば、長さ約７～８のヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、スペーサーは（ｉ）ＧＧＡＴ；（ｉｉ）ＣＡＣＧＴＧ；（ｉｉｉ）ＧＣＡＴＧＣ；または（ｉ）～（ｉｉｉ）の１以上の反復のうちの１以上を含む。いくつかの実施形態では、ｍｉＲ結合部位シリーズは、スペーサーの有無にかかわらずｍｉＲ１２２結合部位、ｍｉＲ１４２結合部位、ｍｉＲ１８３結合部位、ｍｉＲ１８２結合部位、ｍｉＲ９６結合部位の少なくとも２、３、４、５またはすべての組み合わせの少なくとも３～５コピー、例えば、４コピーを含み、スペーサーは長さが少なくとも約５～１０のヌクレオチド、例えば、長さ約７～８のヌクレオチドである。
ウイルスゲノムの成分：選択可能なマーカー
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）のウイルスゲノムは任意で選択可能なマーカーをコードする。選択可能なマーカーは、受容体、ＣＤマーカー、レクチン、インテグリン、またはそれらの切詰め型を含むが、これらに限定されない、細胞の表面に発現する任意のタンパク質のような細胞表面マーカーを含んでもよい。
いくつかの実施形態では、選択可能なマーカーのレポーター遺伝子は、そのそれぞれの内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ１９９６０２３８１０号及び同第ＷＯ１９９６０３０５４０号；Ｈｅｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２：１７８－１８２（１９９６）；Ｈｅｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，（１９９５）；またはＨｅｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３７３：６６３－６６４（１９９５）に記載されている。
ゲノムのサイズ
一実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）は一本鎖または二本鎖のウイルスゲノムを含んでもよい。ウイルスゲノムのサイズは、小、中、または大であってもよく、または最大サイズであってもよい。上述のように、ウイルスゲノムはプロモーター及びポリＡテールを含んでもよい。
一実施形態では、ウイルスゲノムは小さな一本鎖ウイルスゲノムであってもよい。小さな一本鎖ウイルスゲノムは、例えば、サイズが約２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４及び３．５ｋｂのような、しかし、これらに限定されない２．１～３．５ｋｂのサイズであってもよい。
一実施形態では、ウイルスゲノムは小さな二本鎖ウイルスゲノムであってもよい。小さな二本鎖ウイルスゲノムは、サイズが約１．３、１．４、１．５、１．６、及び１．７ｋｂのような、しかし、これらに限定されない、サイズが１．３～１．７ｋｂであってもよい。
一実施形態では、ウイルスゲノムは中程度の一本鎖ウイルスゲノムであってもよい。中程度の一本鎖ウイルスゲノムは、サイズが約３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２及び４．３ｋｂのような、しかし、これらに限定されない、サイズが３．６～４．３ｋｂであってもよい。
一実施形態では、ウイルスゲノムは中程度の二本鎖ウイルスゲノムであってもよい。中程度の二本鎖ウイルスゲノムは、サイズが約１．８、１．９、２．０、及び２．１ｋｂのような、しかし、これらに限定されない、サイズが１．８～２．１ｋｂであってもよい。
一実施形態では、ウイルスゲノムは大きな一本鎖ウイルスゲノムであってもよい。大きな一本鎖ウイルスゲノムは、サイズが約４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９及び６．０ｋｂのような、しかし、これらに限定されない、サイズが４．４～６．０ｋｂであってもよい。
一実施形態では、ウイルスゲノムは大きな二本鎖ウイルスゲノムであってもよい。大きな二本鎖ウイルスゲノムは、例えば、サイズが約２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、及び３．０ｋｂのような、しかし、これらに限定されない２．２～３．０ｋｂのサイズであってもよい。
ペイロード
本開示のＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）は、少なくとも１つのペイロード領域を持つウイルスゲノムを含む。いくつかの実施形態では、ペイロード領域は、ペイロードをコードする、本明細書に記載されているＡＡＶ粒子のウイルスゲノム内の核酸配列であってもよく、その際、ペイロードはＲＮＡｉ剤またはポリペプチドである。本開示のペイロードは、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、ＲＮＡｉ剤などであってもよいが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、ペイロード領域はコード核酸配列及び非コード核酸配列の組み合わせを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ペイロード領域はコードＲＮＡまたは非コードＲＮＡをコードしてもよい。
一実施形態では、ＡＡＶ粒子（本明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）は１を超える目的のペイロードをコードするペイロード領域を持つウイルスゲノムを含む。そのような実施形態では、１を超えるペイロードをコードするウイルスゲノムを複製し、ウイルス粒子にパッケージングしてもよい。１を超えるペイロードを含むウイルス粒子で形質導入された標的細胞は、単一の細胞にてペイロードのそれぞれを発現してもよい。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶ粒子、例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子はペイロードをコードする核酸を含む。いくつかの実施形態では、コードされたペイロードは治療用タンパク質、抗体、酵素；遺伝子編集システムの１以上の構成要素、及び／またはＲＮＡｉ剤（例えば、ｄｓＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｐｒｅ－ｍｉＲＮＡ、ｐｒｉ－ｍｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｔＲＮＡ、ｌｎｃＲＮＡ、ｐｉＲＮＡ、またはｓｎｏＲＮＡ）を含む。いくつかの実施形態では、コードされたペイロードは、例えば細胞または組織における遺伝子、ｍＲＮＡ、タンパク質、またはそれらの組み合わせの存在、レベル、及び／または活性を調節する、例えば、増やすまたは減らす。
ポリペプチド
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子のペイロードはポリペプチド、例えば、本明細書に記載されているポリペプチドを含む。ペイロード領域がポリペプチドをコードする場合、ポリペプチドはペプチドまたはタンパク質であってもよい。ペイロード領域は、任意の既知の遺伝子の産物及び／またはその組換え型をコードしてもよい。非限定的な例として、ペイロード領域は、例えば、ＡｐｏＥ２、ＡｐｏＥ３及び／またはＡｐｏＥ４のような、しかし、これらに限定されないアポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＯＥ）の少なくとも１つの対立遺伝子をコードしてもよい。一実施形態では、ペイロード領域はＡｐｏＥ２（ｃｙｓ１１２、ｃｙｓ１５８）をコードする。一実施形態では、ペイロード領域はＡｐｏＥ３（ｃｙｓ１１２、ａｒｇ１５８）をコードする。一実施形態では、ペイロード領域はＡｐｏＥ４（ａｒｇ１１２、ａｒｇ１５８）をコードする。別の非限定的な例として、ペイロード領域は芳香族Ｌ－アミノ酸デカルボキシラーゼ（ＡＡＤＣ）をコードしてもよい。別の非限定的な例として、ペイロード領域は抗体またはその断片をコードしてもよい。別の非限定的な例として、ペイロード領域はヒト生存運動ニューロン（ＳＭＮ）１もしくはＳＭＮ２、またはその断片もしくは変異型をコードしてもよい。別の非限定的な例として、ペイロード領域はグルコセレブロシダーゼ（ＧＢＡ１）またはその断片もしくは変異型をコードしてもよい。別の非限定的な例として、ペイロード領域はグラニュリン前駆体もしくはプログラニュリン（ＧＲＮ）またはその断片もしくは変異型をコードしてもよい。別の非限定的な例として、ペイロード領域はアスパルトアシラーゼ（ＡＳＰＡ）またはその断片もしくは変異型をコードしてもよい。別の非限定的な例として、ペイロード領域はトリペプチジルペプチダーゼＩ（ＣＬＮ２）またはその断片もしくは変異型をコードしてもよい。別の非限定的な例として、ペイロード領域はベータ－ガラクトシダーゼ（ＧＬＢ１）またはその断片もしくは変異型をコードしてもよい。別の非限定的な例として、ペイロード領域はＮ－スルホグルコサミンスルホヒドロラーゼ（ＳＧＳＨ）またはその断片もしくは変異型をコードしてもよい。別の非限定的な例として、ペイロード領域はＮ－アセチル－アルファ－グルコサミニダーゼ（ＮＡＧＬＵ）またはその断片もしくは変異型をコードしてもよい。別の非限定的な例として、ペイロード領域はイズロン酸２－スルファターゼ（ＩＤＳ）またはその断片もしくは変異型をコードしてもよい。別の非限定的な例として、ペイロード領域は細胞内コレステロール輸送体（ＮＰＣ１）またはその断片変異型をコードしてもよい。別の非限定的な例として、ペイロード領域はギガキソニン（ＧＡＮ）またはその断片もしくは変異型をコードしてもよい。本明細書に記載されているポリペプチドをコードするＡＡＶウイルスゲノムは、ヒトの疾患、ウイルスの分野、感染症の獣医学への適用、及び種々の生体内及び試験管内の設定で有用であってもよい。
本明細書に記載されているウイルスゲノムのペイロード領域によってコードされるアミノ酸配列は、ポリペプチド全体、複数のポリペプチド、またはポリペプチドの断片として翻訳されてもよく、これらは独立して、１以上の核酸、核酸の断片、または前述のいずれかの変異型によってコードされてもよい。
抗体及び抗体結合断片
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子のペイロードは抗体または抗体結合断片を含む。ペイロード領域が抗体をコードする場合、「抗体」は所望の生物活性を示す「機能的抗体」を形成する完全な抗体、その断片、またはその任意の誘導体であってもよい。非限定的な例として、抗体は、天然抗体（例えば、２つの重鎖及び２つの軽鎖を持つ）、重鎖可変領域、軽鎖可変領域、重鎖定常領域、軽鎖定常領域、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、またはｓｃＦｖ断片、ダイアボディ、線状抗体、単鎖抗体、多重特異性抗体、イントラボディ、１以上の重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）、１以上の軽鎖ＣＤＲ、二重特異性抗体、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、ヒト化抗体、抗体模倣体、抗体変異型、小型化抗体、ユニボディ、マキシボディ、及び／またはキメラ抗原受容体であってもよい。
本明細書に記載されているＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）のペイロード領域は、当該技術分野で既知である抗体及び／または市販されている抗体を含む、任意の抗体として生じるまたは機能するポリペプチドをコードしてもよい。コードされた抗体または抗体結合断片は、治療目的、診断目的、または研究目的であってもよい。コードされた抗体または抗体結合断片は、神経疾患、神経変性障害、筋肉疾患、神経筋障害、神経腫瘍性障害、または中枢神経系及び／または末梢神経系に関連する任意の障害の治療に有用であってもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子（例えば、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）のウイルスゲノムは抗体、またはその抗体結合断片の発現を可能にするまたは増強するように操作されている核酸を含んでもよい。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子のペイロードのコードされた抗体は少なくとも１つの免疫グロブリン可変ドメイン配列を含む。抗体には、例えば、完全長の成熟抗体及び抗体の抗原結合断片が含まれてもよい。例えば、抗体は重（Ｈ）鎖可変ドメイン配列（ＶＨ）、及び軽（Ｌ）鎖可変ドメイン配列（ＶＬ）を含むことができる。別の例では、抗体は、２つの重（Ｈ）鎖可変ドメイン配列及び２つの軽（Ｌ）鎖可変ドメイン配列を含み、それによって、２つの抗原結合部位、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｃ、Ｆｄ、Ｆｄ’、Ｆｖ、単鎖抗体（例えば、ｓｃＦｖ）、単一可変ドメイン抗体、ダイアボディ（Ｄａｂ）（二価及び二重特異性）、及びキメラ（例えば、ヒト化）抗体を形成し、それらは、全抗体または組換えＤＮＡ技術を使用してデノボ合成した抗体の修飾によって作り出されてもよい。これらの機能的抗体断片、例えば、抗体結合断片はそれらそれぞれの抗原または受容体と選択的に結合する能力を保持している。
いくつかの実施形態では、抗体結合断片は、インタクトな抗体またはその組換え変異型の少なくとも一部を含み、抗原のような標的に対する抗体断片の認識及び特異的結合を付与するのに十分であるインタクトな抗体の抗原結合ドメイン、例えば、抗原決定可変領域を指す。抗原結合断片の例には、（ｉ）Ｆａｂ断片、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１ドメインから成る一価の断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片、ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂ断片を含む二価の断片；（ｉｉｉ）ＶＨ及びＣＨ１ドメインから成るＦｄ断片；（ｉｖ）抗体の単一アームのＶＬドメイン及びＶＨドメインから成るＦｖ断片、（ｖ）ＶＨドメインから成るダイアボディ（ｄＡｂ）断片；（ｖｉ）ラクダ科動物のまたはラクダ化された可変ドメイン；（ｖｉｉ）単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、例えば、Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４２：４２３－４２６；及びＨｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８５：５８７９－５８８３を参照のこと）；ならびに（ｖｉｉｉ）単一ドメイン抗体が挙げられる。これらの抗体断片は、当業者に既知の従来の技術を使用して得られ、該断片は、インタクトな抗体と同じ様式で有用性についてスクリーニングされる。抗体断片はまた、単一ドメイン抗体、マキシボディ、ミニボディ、ナノボディ、イントラボディ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ｖ－ＮＡＲ及びビス－ｓｃＦｖに組み込むこともできる（例えば、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ｈｕｄｓｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２３：１１２６－１１３６，２００５を参照のこと）。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶ粒子のペイロードのコード化された抗体は、多重特異性抗体を含み、例えば、それは複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を含み、その際、複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列のうちの第１の免疫グロブリン可変ドメイン配列は、第１のエピトープに対する結合特異性を有し、複数のうちの第２の免疫グロブリン可変ドメイン配列は第２のエピトープに対する結合特異性を有する。いくつかの実施形態では、第１及び第２のエピトープは同じ抗原、例えば、同じタンパク質（または多量体タンパク質のサブユニット）の上にある。いくつかの実施形態では、第１及び第２のエピトープは重複する。いくつかの実施形態では、第１及び第２のエピトープは重複しない。いくつかの実施形態では、第１及び第２のエピトープは、異なる抗原、例えば、異なるタンパク質（または多量体タンパク質の異なるサブユニット）の上にある。いくつかの実施形態では、多重特異性抗体は、第３、第４または第５の免疫グロブリン可変ドメインを含む。いくつかの実施形態では、多重特異性抗体は二重特異性抗体、三重特異性抗体、または四重特異性抗体である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶ粒子のペイロードのコードされた多重特異性抗体はコードされた二重特異性抗体である。二重特異性抗体は２以下の抗原に対して特異性を有する。二重特異性抗体は、第１のエピトープに対して結合特異性を有する第１の免疫グロブリン可変ドメイン配列及び第２のエピトープに対して結合特異性を有する第２の免疫グロブリン可変ドメイン配列を特徴とする。いくつかの実施形態では、第１及び第２のエピトープは、同じ抗原、例えば、同じタンパク質（または多量体タンパク質のサブユニット）の上にある。いくつかの実施形態では、第１及び第２のエピトープは重複する。いくつかの実施形態では、第１及び第２のエピトープは重複しない。いくつかの実施形態では、第１及び第２のエピトープは、異なる抗原、例えば、異なるタンパク質（または多量体タンパク質の異なるサブユニット）の上にある。
本明細書に記載されているＡＡＶ粒子のペイロード領域にコードされる抗体または抗体結合断片は、β－アミロイド、ＡＰＯＥ、タウ、ＳＯＤ１、ＴＤＰ－４３、ハンチンチン、及び／またはシヌクレインに結合する抗体または抗体断片であってもよいが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、コードされたペイロードは、神経腫瘍学関連の標的、例えば、ＨＥＲ２、ＥＧＦＲ（例えば、ＥＧＦＲｖＩＩＩ）に結合する抗体または抗体断片を含む。
遺伝子編集システム
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子のペイロードは遺伝子編集システムまたはその１以上の構成要素を含む。いくつかの実施形態では、遺伝子編集システムは、（ｉ）ＤＮＡまたはＲＮＡの配列にて二本鎖切断または一本鎖切断を選択的に誘導する、または（ｉｉ）ＤＮＡまたはＲＮＡにおける二本鎖切断または一本鎖切断の非存在下、ＤＮＡまたはＲＮＡの配列の特定の塩基または塩基のセットを置換する、挿入する、または欠失させる酵素活性を有するタンパク質をコードする核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、遺伝子編集システムには、ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓシステム（異なるＣａｓまたはＣａｓ関連ヌクレアーゼを含む）、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、メガヌクレアーゼ、ＴＡＬＥＮ、または塩基編集因子が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、遺伝子編集システムは、例えば、外因性ヌクレアーゼまたは酵素実体の非存在下でパルボウイルスベクターによって導入される導入遺伝子の染色体組み込みを含む。
ＲＮＡｉ剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子のペイロードはＲＮＡｉ剤、例えば、本明細書に記載されているＲＮＡｉ剤を含む。ＲＮＡｉ（転写後遺伝子サイレンシング（ＰＴＧＳ）、抑圧、または共抑制としても知られている）は、ＲＮＡ分子が通常、特定のｍＲＮＡ分子の破壊を引き起こすことによって配列特異的な方法で遺伝子発現を阻害する転写後の遺伝子サイレンシングのプロセスである。ＲＮＡｉが介在する遺伝子サイレンシングは標的とされる遺伝子の発現を特異的に阻害することができる。本明細書に記載されているＡＡＶ粒子のウイルスゲノムのペイロード領域がＲＮＡｉ剤をコードする場合、ＲＮＡｉ剤はｄｓＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｐｒｅ－ｍｉＲＮＡ、ｐｒｉ－ｍｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｔＲＮＡ、ｌｎｃＲＮＡ、ｐｉＲＮＡ，またはｓｎｏＲＮＡであってもよいが、これらに限定されない。ＲＮＡｉ剤の標的遺伝子の非限定的な例には、ＳＯＤ１、ＭＡＰＴ、ＡＰＯＥ、ＨＴＴ、Ｃ９ＯＲＦ７２、ＴＤＰ－４３、ＡＰＰ、ＢＡＣＥ、ＳＮＣＡ、ＡＴＸＮ１、ＡＴＸＮ３、ＡＴＸＮ７、ＳＣＮ１Ａ－ＳＣＮ５Ａ、またはＳＣＮ８Ａ－ＳＣＮ１１Ａが挙げられる。
本明細書に記載されているＡＡＶ粒子はＲＮＡｉ剤をコードするウイルスゲノムを含んでもよく、その際、ＲＮＡｉ剤は目的の遺伝子のｍＲＮＡを標的として遺伝子発現及び／またはタンパク質産生を妨害する。そのようなＡＡＶ粒子は治療目的、診断目的として、または研究目的のために使用されてもよい。
一実施形態では、ＲＮＡｉ剤は、それぞれのヌクレオチド配列の任意のセグメントに沿って目的の遺伝子を標的としてもよい。
一実施形態では、ＲＮＡｉ剤は、ヌクレオチド配列内の一塩基多型（ＳＮＰ）または変異型の位置にて目的の遺伝子を標的としてもよい。
いくつかの実施形態では、ＲＮＡｉ剤またはＲＮＡｉ剤の一本鎖をコードする核酸配列はＡＡＶ粒子のウイルスゲノムに挿入され、細胞、具体的には中枢神経系の細胞またはＤＲＧの細胞に導入される。
ＲＮＡｉ剤はｓｉＲＮＡ二本鎖であってもよく、その際、ｓｉＲＮＡ二本鎖は一緒にハイブリッド形成して二本鎖構造を形成するアンチセンス鎖（ガイド鎖）とセンス鎖（パッセンジャー鎖）を含有し、アンチセンス鎖は標的とされる遺伝子の核酸配列に相補性であり、センス鎖は標的とされる遺伝子の核酸配列と相同である。いくつかの態様では、アンチセンス鎖の５’末端は５’リン酸基を有し、センス鎖の３’末端は３’ヒドロキシル基を含有する。他の態様では、各鎖の３’末端にはヌクレオチドのオーバーハングがない、１つまたは２つ存在する。
目的の遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡ二本鎖の各鎖は、長さが約１９～２５、１９～２４、または１９～２１のヌクレオチド、好ましくは長さ約１９ヌクレオチド、２０ヌクレオチド、２１ヌクレオチド、２２ヌクレオチド、２３ヌクレオチド、２４ヌクレオチド、または２５ヌクレオチドであってもよい。
一実施形態では、ｓｉＲＮＡまたはｄｓＲＮＡは互いに相補性である少なくとも２つの配列を含む。ｄｓＲＮＡは、第１の配列を有するセンス鎖及び第２の配列を有するアンチセンス鎖を含む。アンチセンス鎖は、標的遺伝子をコードするｍＲＮＡの少なくとも一部に実質的に相補性であるヌクレオチド配列を含み、相補性の領域は、長さ３０ヌクレオチド以下であり、長さが少なくとも１５ヌクレオチドである。一般に、ｄｓＲＮＡは長さが１９～２５、１９～２４、または１９～２１のヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡは長さが約１５～約２５のヌクレオチドであり、他の実施形態では、ｄｓＲＮＡは長さが約２５～約３０のヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、ｄｓＲＮＡは、長さ約１５ヌクレオチド、長さ１６ヌクレオチド、長さ１７ヌクレオチド、長さ１８ヌクレオチド、長さ１９ヌクレオチド、２０ヌクレオチド、２１ヌクレオチド、２２ヌクレオチド、２３ヌクレオチド、２４ヌクレオチド、長さ２５ヌクレオチド、長さ２６ヌクレオチド、長さ２７ヌクレオチド、長さ２８ヌクレオチド、長さ２９ヌクレオチド、または長さ３０ヌクレオチドである。
ｄｓＲＮＡは、直接投与されるか、ＡＡＶ粒子中のウイルスゲノムにコードされるかにかかわらず、標的タンパク質を発現する細胞と接触すると、例えば、当該技術分野で既知の方法でアッセイした場合、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、または少なくとも４０％以上、タンパク質の発現を阻害する。
一実施形態では、ＲＮＡｉ剤を使用して、標的タンパク質の発現を少なくとも約３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％及び１００％、または少なくとも２０～３０％、２０～４０％、２０～５０％、２０～６０％、２０～７０％、２０～８０％、２０～９０％、２０～９５％、２０～１００％、３０～４０％、３０～５０％、３０～６０％、３０～７０％、３０～８０％、３０～９０％、３０～９５％、３０～１００％、４０～５０％、４０～６０％、４０～７０％、４０～８０％、４０～９０％、４０～９５％、４０～１００％、５０～６０％、５０～７０％、５０～８０％、５０～９０％、５０～９５％、５０～１００％、６０～７０％、６０～８０％、６０～９０％、６０～９５％、６０～１００％、７０～８０％、７０～９０％、７０～９５％、７０～１００％、８０～９０％、８０～９５％、８０～１００％、９０～９５％、９０～１００％または９５～１００％減らしてもよい。非限定的な例として、標的タンパク質の発現を５０～９０％減らしてもよい。
一実施形態では、ＲＮＡｉ剤を使用して、標的ｍＲＮＡの発現を少なくとも約３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％及び１００％、または少なくとも２０～３０％、２０～４０％、２０～５０％、２０～６０％、２０～７０％、２０～８０％、２０～９０％、２０～９５％、２０～１００％、３０～４０％、３０～５０％、３０～６０％、３０～７０％、３０～８０％、３０～９０％、３０～９５％、３０～１００％、４０～５０％、４０～６０％、４０～７０％、４０～８０％、４０～９０％、４０～９５％、４０～１００％、５０～６０％、５０～７０％、５０～８０％、５０～９０％、５０～９５％、５０～１００％、６０～７０％、６０～８０％、６０～９０％、６０～９５％、６０～１００％、７０～８０％、７０～９０％、７０～９５％、７０～１００％、８０～９０％、８０～９５％、８０～１００％、９０～９５％、９０～１００％または９５～１００％減らしてもよい。非限定的な例として、標的ｍＲＮＡの発現を５０～９０％減らしてもよい。
一実施形態では、ＲＮＡｉ剤を使用して、ＣＮＳの少なくとも１つの領域における標的のタンパク質及び／またはｍＲＮＡの発現を低下させてもよい。ＣＮＳの少なくとも１つの領域にて標的のタンパク質及び／またはｍＲＮＡの発現を少なくとも約３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％及び１００％、または少なくとも２０～３０％、２０～４０％、２０～５０％、２０～６０％、２０～７０％、２０～８０％、２０～９０％、２０～９５％、２０～１００％、３０～４０％、３０～５０％、３０～６０％、３０～７０％、３０～８０％、３０～９０％、３０～９５％、３０～１００％、４０～５０％、４０～６０％、４０～７０％、４０～８０％、４０～９０％、４０～９５％、４０～１００％、５０～６０％、５０～７０％、５０～８０％、５０～９０％、５０～９５％、５０～１００％、６０～７０％、６０～８０％、６０～９０％、６０～９５％、６０～１００％、７０～８０％、７０～９０％、７０～９５％、７０～１００％、８０～９０％、８０～９５％、８０～１００％、９０～９５％、９０～１００％または９５～１００％減らす。非限定的な例として、ニューロン（例えば、皮質ニューロン）における標的のタンパク質及びｍＲＮＡの発現を５０～９０％減らす。非限定的な例として、ニューロン（例えば、皮質ニューロン）における標的のタンパク質及びｍＲＮＡの発現を４０～５０％減らす。
いくつかの実施形態では、目的の遺伝子を標的とする少なくとも１つのＲＮＡｉ剤をコードするウイルスゲノムを含む本明細書に記載されているＡＡＶ粒子は、疾患、例えば、中枢神経系または末梢神経系と関連する任意の疾患の神経障害を治療する、及び／または改善する必要がある対象に投与される。
一実施形態では、ＲＮＡｉ剤はｓｉＲＮＡである。
ｓｉＲＮＡの設計
本明細書に記載されているＡＡＶ粒子（例えば、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）は、目的の遺伝子を標的とし、標的遺伝子の発現とタンパク質産生を抑制するように特異的に設計されている１以上のｓｉＲＮＡ分子（例えば、ｓｉＲＮＡ二本鎖またはコードされたｄｓＲＮＡ）をコードするウイルスゲノムを含んでもよい。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は細胞内の標的遺伝子変異型、例えば、神経疾患にて特定される転写物を選択的に「ノックアウト」するように設計され、使用される。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は細胞における標的遺伝子変異型を選択的に「ノックダウン」するように設計され、使用される。
いくつかの実施形態では、目的の遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡ分子は、任意の利用可能な設計ツールを使用して設計されてもよい。
（本明細書に記載されているＡＡＶ粒子のウイルスゲノムへの挿入のための）ｓｉＲＮＡを設計するためのいくつかのガイドラインが当該技術分野で提案されている。これらのガイドラインは一般に、サイレンシングされる遺伝子内の領域を標的とする１９―ヌクレオチドの二本鎖領域、対称的な２～３ヌクレオチドの３’オーバーハング、５－リン酸基及び３－ヒドロキシル基を生成することを推奨している。ｓｉＲＮＡ配列の優先性を支配してもよい他の規則には、（ｉ）アンチセンス鎖の５’末端のＡ／Ｕ；（ｉｉ）センス鎖の５’末端のＧ／Ｃ；（ｉｉｉ）アンチセンス鎖の５’末端の１／３における少なくとも５つのＡ／Ｕ残基；及び（ｉｖ）長さが９ヌクレオチドを超えるＧＣ区間の非存在が挙げられるが、これらに限定されない。そのような考察によれば、標的遺伝子の特定の配列とともに、哺乳類の標的遺伝子の発現を抑制するのに不可欠な非常に効果的なｓｉＲＮＡ分子が容易に設計されてもよい。
一実施形態では、センス鎖及び／またはアンチセンス鎖は、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれる欧州特許公開第ＥＰ１７５２５３６号に概説されている方法及び規則に基づいて設計される。非限定的な例として、配列の３’末端塩基はアデニン、チミンまたはウラシルである。非限定的な例として、配列の５’末端塩基はグアニンまたはシトシンである。非限定的な例として、３’末端配列はアデニン、チミン及びウラシルの１以上の塩基に富む７塩基を含む。
一実施形態では、ｓｉＲＮＡ分子は、センス鎖及び相補性のアンチセンス鎖を含み、双方の鎖が一緒にハイブリッド形成して二本鎖構造を形成する。アンチセンス鎖は、標的特異的ＲＮＡｉを指示するのに十分な標的ｍＲＮＡ配列に対する相補性を有し、例えば、ｓｉＲＮＡ分子は、ＲＮＡｉの機構またはプロセスによる標的ｍＲＮＡの破壊を引き起こすのに十分な配列を有する。
いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖及び標的ｍＲＮＡ配列は１００％の相補性を有する。アンチセンス鎖は標的ｍＲＮＡ配列の任意の部分に相補性であってもよい。センス配列の同一性もアンチセンス配列の相同性も標的に対して１００％相補性である必要はない。
他の実施形態では、アンチセンス鎖及び標的ｍＲＮＡ配列は少なくとも１つのミスマッチを含む。非限定的な例として、アンチセンス鎖及び標的ｍＲＮＡ配列は少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％または少なくとも２０～３０％、２０～４０％、２０～５０％、２０～６０％、２０～７０％、２０～８０％、２０～９０％、２０～９５％、２０～９９％、３０～４０％、３０～５０％、３０～６０％、３０～７０％、３０～８０％、３０～９０％、３０～９５％、３０～９９％、４０～５０％、４０～６０％、４０～７０％、４０～８０％、４０～９０％、４０～９５％、４０～９９％、５０～６０％、５０～７０％、５０～８０％、５０～９０％、５０～９５％、５０～９９％、６０～７０％、６０～８０％、６０～９０％、６０～９５％、６０～９９％、７０～８０％、７０～９０％、７０～９５％、７０～９９％、８０～９０％、８０～９５％、８０～９９％、９０～９５％、９０～９９％または９５～９９％の相補性を有する。
ｓｉＲＮＡ分子は、約１０～５０またはそれ以上のヌクレオチドの長さを有してもよく、例えば、各鎖が１０～５０ヌクレオチド（またはヌクレオチド類似体）を含む長さを有してもよい。好ましくは、ｓｉＲＮＡ分子は、各鎖で約１５～３０、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０ヌクレオチドの長さを有し、その際、鎖の１つは標的領域に対して十分に相補性である。一実施形態では、ｓｉＲＮＡ分子は約１９～２５、１９～２４、または１９～２１のヌクレオチドの長さを有する。
いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡ分子は約１９ヌクレオチド～約２５ヌクレオチド、及び３’末端に２つのオーバーハングヌクレオチドを含む合成ＲＮＡ二本鎖であることができる。
ｓｉＲＮＡ分子は、アンチセンス配列及びセンス配列、またはその断片もしくは変異型を含んでもよい。非限定的な例として、アンチセンス配列及びセンス配列は少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％または少なくとも２０～３０％、２０～４０％、２０～５０％、２０～６０％、２０～７０％、２０～８０％、２０～９０％、２０～９５％、２０～９９％、３０～４０％、３０～５０％、３０～６０％、３０～７０％、３０～８０％、３０～９０％、３０～９５％、３０～９９％、４０～５０％、４０～６０％、４０～７０％、４０～８０％、４０～９０％、４０～９５％、４０～９９％、５０～６０％、５０～７０％、５０～８０％、５０～９０％、５０～９５％、５０～９９％、６０～７０％、６０～８０％、６０～９０％、６０～９５％、６０～９９％、７０～８０％、７０～９０％、７０～９５％、７０～９９％、８０～９０％、８０～９５％、８０～９９％、９０～９５％、９０～９９％または９５～９９％の相補性を有する。
センス配列及びアンチセンス配列は、それらの長さのかなりの部分にわたって完全に相補性であってもよい。他の実施形態では、センス配列及びアンチセンス配列は、鎖の長さの少なくとも５０、６０、７０、８０、８５、９０、９５、または９９％にわたって独立して少なくとも７０、８０、９０、９５、または９９％相補性であってもよい。
いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡ二本鎖のセンス鎖及びアンチセンス鎖は、短いヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）と呼ばれるステムループ構造の発現をもたらす短いスペーサー配列によって連結される。ヘアピンはＤｉｃｅｒによって認識され、切断され、こうして成熟したｓｉＲＮＡ分子を生成する。
いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡ分子、ならびに設計された関連するスペーサー及び／またはフランキング領域は、細胞への送達のために本明細書に記載されているＡＡＶ粒子のウイルスゲノムによってコードされ得る。
分子足場
いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡ分子は分子足場も含む調節ポリヌクレオチドにコードされてもよい。
いくつかの実施形態では、ペイロード（例えば、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、または本明細書に記載されている他のＲＮＡｉ剤）を含む調節ポリヌクレオチドは、任意の長さであってもよく、完全にまたは部分的に野生型マイクロＲＮＡ配列に由来してもよく、または完全に人工的であってもよい少なくとも１つの５’フランキング配列を含む分子足場を含む。３’フランキング配列はサイズと起源で５’フランキング配列を反映してもよい。いずれのフランキング配列も存在しなくてもよい。一実施形態では、５’フランキング配列及び３’フランキング配列の双方が存在しない。３’フランキング配列は任意で、「Ｎ」が任意のヌクレオチドを表す場合、１以上のＣＮＮＣモチーフを含有してもよい。
いくつかの実施形態では、５’フランキング配列及び３’フランキング配列は同じ長さである。
いくつかの実施形態では、５’フランキング配列は、長さ１～１０ヌクレオチド、長さ５～１５ヌクレオチド、長さ１０～３０ヌクレオチド、長さ２０～５０ヌクレオチド、長さ４０を超えるヌクレオチド、長さ５０を超えるヌクレオチド、長さ１００を超えるヌクレオチド、または長さ２００を超えるヌクレオチドである。
いくつかの実施形態では、５’フランキング配列は長さ１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１６、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、４５０、４５１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、４６１、４６２、４６３、４６４、４６５、４６６、４６７、４６８、４６９、４７０、４７１、４７２、４７３、４７４、４７５、４７６、４７７、４７８、４７９、４８０、４８１、４８２、４８３、４８４、４８５、４８６、４８７、４８８、４８９、４９０、４９１、４９２、４９３、４９４、４９５、４９６、４９７、４９８、４９９、または５００のヌクレオチドであってもよい。
一実施形態では、分子足場は少なくとも１つの３’フランキング領域を含む。非限定的な例として、３’フランキング領域は、任意の長さであってもよく、完全にもしくは部分的に野生型マイクロＲＮＡ配列に由来してもよく、または完全に人工的な配列であってもよい３’フランキング配列を含んでもよい。
いくつかの実施形態では、３’フランキング配列は、長さ１～１０のヌクレオチド、長さ５～１５のヌクレオチド、長さ１０～３０のヌクレオチド、長さ２０～５０のヌクレオチド、長さ４０を超えるヌクレオチド、長さ５０を超えるヌクレオチド、長さ１００を超えるヌクレオチド、または長さ２００を超えるヌクレオチドである。
いくつかの実施形態では、３’フランキング配列は長さ１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１６、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、４５０、４５１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、４６１、４６２、４６３、４６４、４６５、４６６、４６７、４６８、４６９、４７０、４７１、４７２、４７３、４７４、４７５、４７６、４７７、４７８、４７９、４８０、４８１、４８２、４８３、４８４、４８５、４８６、４８７、４８８、４８９、４９０、４９１、４９２、４９３、４９４、４９５、４９６、４９７、４９８、４９９、または５００のヌクレオチドであってもよい。
いくつかの実施形態では、５’フランキング配列及び３’フランキング配列は同じ配列である。いくつかの実施形態では、それらは互いに整列した場合、２％、３％、４％、５％、１０％、２０％異なり、または３０％を超えて異なる。
ステムループ構造のステムを形成することは最少限、少なくとも１つのペイロード配列である。いくつかの実施形態では、ペイロード配列は標的配列に部分的に相補性である、またはそれとハイブリッド形成することになる少なくとも１つの核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ペイロードはｓｉＲＮＡ分子またはｓｉＲＮＡ分子の断片である。
いくつかの実施形態では、ステムループの５’アームはセンス配列を含む。
いくつかの実施形態では、ステムループの３’アームはアンチセンス配列を含む。アンチセンス配列は、場合によっては、最も５’末端に「Ｇ」ヌクレオチドを含む。
他の実施形態では、センス配列は３’アームに存在してもよい一方で、アンチセンス配列はステムループ構造のステムの５’アームに存在する。
ステムループ構造のセンス配列とアンチセンス配列を分けるのがループ（ループモチーフとも呼ばれる）である。ループは、４～３０ヌクレオチドの間、４～２０ヌクレオチドの間、４～１５ヌクレオチドの間、５～１５ヌクレオチドの間、６～１２ヌクレオチドの間、６ヌクレオチド、７ヌクレオチド、８ヌクレオチド、９ヌクレオチド、１０ヌクレオチド、１１ヌクレオチド、及び／または１２ヌクレオチドの任意の長さであってもよい。
いくつかの実施形態では、ループは少なくとも１つのＵＧＵＧモチーフを含む。いくつかの実施形態では、ＵＧＵＧモチーフはループの５’末端に位置する。
１以上のモジュールを互いに分離するために、調節ポリヌクレオチドにスペーサー領域が存在してもよい。そのようなスペーサー領域は１以上存在してもよい。
一実施形態では、８～２０の間、例えば、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０のヌクレオチドのスペーサー領域がセンス配列とフランキング配列の間に存在してもよい。
一実施形態では、スペーサーは１３ヌクレオチドであり、センス配列の５’末端とフランキング配列との間に位置する。一実施形態では、スペーサーは、配列のほぼ１つのらせん回転を形成するのに十分な長さである。
一実施形態では、８～２０の間、例えば、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０ヌクレオチドのスペーサー領域はアンチセンス配列とフランキング配列の間に存在してもよい。
一実施形態では、スペーサー配列は１０～１３の間、例えば、１０、１１、１２または１３のヌクレオチドであり、アンチセンス配列の３’末端とフランキング配列との間に位置する。一実施形態では、スペーサーは配列のほぼ１つのらせん回転を形成するのに十分な長さである。
一実施形態では、調節ポリヌクレオチドは５’から３’方向に、５’フランキング配列、５’アーム、ループモチーフ、３’アーム及び３’フランキング配列を含む。非限定的な例として、５’アームはセンス配列を含んでもよく、３’アームはアンチセンス配列を含む。別の非限定的な例として、５’アームはアンチセンス配列を含み、３’アームはセンス配列を含む。
一実施形態では、５’アーム、ペイロード（例えば、センス配列及び／またはアンチセンス配列）、ループモチーフ及び／または３’アーム配列を改変してもよい（例えば、１以上のヌクレオチドの置換、ヌクレオチドの付加及び／またはヌクレオチドの欠失）。改変は、構築物の機能に有益な変化（例えば、標的配列のノックダウンを増やす、構築物の分解を減らす、オフターゲット効果を減らす、ペイロードの効率を高める、及びペイロードの分解を減らす）をもたらしてもよい。
一実施形態では、調節ポリヌクレオチドの分子足場は、ガイド鎖またはアンチセンス鎖の切除率がパッセンジャー鎖またはセンス鎖の切除率よりも大きくなるように並べられる。ガイド鎖またはパッセンジャー鎖の切除率は独立して、１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％であってもよく、または９９％を超えてもよい。非限定的な例として、ガイド鎖の切除率は少なくとも８０％である。別の非限定的な例として、ガイド鎖の切除率は少なくとも９０％である。
一実施形態では、ガイド鎖の切除率はパッセンジャー鎖の切除率よりも大きい。一態様では、ガイド鎖の切除率はパッセンジャー鎖よりも少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％大きく、または９９％を超えて大きくてもよい。
一実施形態では、ガイド鎖の切除効率は少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％であり、または９９％を超える。非限定的な例として、ガイド鎖の切除効率は８０％を超える。
一実施形態では、ガイド鎖の切除効率は分子足場からのパッセンジャー鎖の切除よりも大きい。ガイド鎖の切除は分子足場からのパッセンジャー鎖の切除よりも２、３、４、５、６、７、８、９、１０倍、または１０倍を超えて効率性が高くてもよい。
一実施形態では、分子足場は二重機能の標的指向化調節ポリヌクレオチドを含む。
一実施形態では、分子足場は、当該技術分野で既知の１以上のリンカーを含んでもよい。リンカーは領域または１つの分子足場を別のものから分離してもよい。非限定的な例として、分子足場は多シストロン性であってもよい。
一実施形態では、調節ポリヌクレオチドは、以下の特性：ループ変異型、シードミスマッチ／バルジ／ゆらぎ変異型、ステムミスマッチ、ループ変異型及び基本ステムミスマッチ変異型、シードミスマッチ及び基本ステムミスマッチ変異型、ステムミスマッチ及び基本ステムミスマッチ変異型、シードゆらぎ及び基本ステムゆらぎ変異型、またはステム配列変異型の少なくとも１つを使用して設計される
ＡＡＶの生産
本明細書で開示されているウイルス産生は、ＡＡＶ粒子（標的組織に対する指向性が増強、改善及び／または増加したもの）、例えば、標的細胞を接触させてペイロードを送達するのに使用されてもよいＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子を産生するためのプロセス及び方法を記載している。
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されているのは、本開示のＡＡＶ粒子、例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子を作製する方法であり、該方法は（ｉ）本明細書に記載されているウイルスゲノムを含む宿主細胞を提供することと、（ｉｉ）ウイルスゲノムをＡＡＶカプシド変異型、例えば、本明細書に記載されているＡＡＶカプシド変異型（例えば、表３、４、または５に列挙されているＡＡＶカプシド変異型）に封入するのに好適な条件下で宿主細胞をインキュベートすることとを含み、それによってＡＡＶ粒子を作製する。いくつかの実施形態では、方法は、工程（ｉ）の前に、ウイルスゲノムを含む第１の核酸を細胞に導入することを含む。いくつかの実施形態では、宿主細胞はＡＡＶカプシド変異型をコードする第２の核酸を含む。いくつかの実施形態では、第２の核酸は第１の核酸分子の前に、それと同時に、またはその後に宿主細胞に導入される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶ粒子は単離されたＡＡＶ粒子である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶ粒子は組換えＡＡＶ粒子である。
本開示は、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドを含むＡＡＶ粒子（例えば、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）の生成方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子はウイルス複製細胞におけるウイルスゲノムの複製によって調製される。ＡＡＶ粒子の調製には、当該技術分野で既知の任意の方法が使用されてもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子は哺乳類細胞（例えば、ＨＥＫ２９３）で産生される。別の実施形態では、ＡＡＶ粒子は昆虫細胞（例えば、Ｓｆ９）で産生される。
ＡＡＶ粒子を作製する方法は当該技術分野で周知であり、例えば、そのそれぞれの内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれる米国特許第ＵＳ６２０４０５９号、同第ＵＳ５７５６２８３号、同第、ＵＳ６２５８５９５号、同第ＵＳ６２６１５５１号、同第ＵＳ６２７０９９６号、同第ＵＳ６２８１０１０号、同第ＵＳ６３６５３９４号、同第、ＵＳ６４７５７６９号、同第ＵＳ６４８２６３４号、同第ＵＳ６４８５９６６号、同第ＵＳ６９４３０１９号、同第ＵＳ６９５３６９０号、同第ＵＳ７０２２５１９号、同第ＵＳ７２３８５２６号、同第ＵＳ７２９１４９８号及び同第ＵＳ７４９１５０８号、同第ＵＳ５０６４７６４号、同第ＵＳ６１９４１９１号、同第ＵＳ６５６６１１８号、同第ＵＳ８１３７９４８号；または国際公開第ＷＯ１９９６０３９５３０号、同第ＷＯ１９９８０１００８８号、同第ＷＯ１９９９０１４３５４号、同第ＷＯ１９９９０１５６８５号、同第ＷＯ１９９９０４７６９１号、同第ＷＯ２００００５５３４２号、同第ＷＯ２００００７５３５３号及び同第ＷＯ２００１０２３５９７号；Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｅｄ．Ｒｉｃｈａｒｄ，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，ＮＪ（１９９５）；Ｏ‘Ｒｅｉｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｖｅｃｔｏｒｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ，（１９９４）；Ｓａｍｕｌｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒ．６３：３８２２－８（１９８９）；Ｋａｊｉｇａｙａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８８：４６４６－５０（１９９１）；Ｒｕｆｆｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒ．６６：６９２２－３０（１９９２）；Ｋｉｍｂａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｖｉｒ．，２１９：３７－４４（１９９６）；Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｖｉｒ．，２７２：３８２－９３（２０００）に記載されている。いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子は、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれる国際特許公開ＷＯ２０１５１９１５０８に記載されている方法を使用して作製される。
治療への適用
本開示は、本明細書に記載されているＡＡＶ粒子、例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型（例えば、本明細書に記載されているＡＡＶカプシド変異型）を含むＡＡＶ粒子を対象に投与すること、または本明細書に記載されている医薬組成物を含む記載されている組成物のいずれかを対象に投与することを含む、ヒト対象を含む哺乳類対象にて疾患、障害及び／または状態を治療する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）は疾患の発症を予防するために予防的に対象に投与される。別の実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）は、疾患またはその症状を治療する（影響を軽減する）ために投与される。さらに別の実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）は疾患を治癒させる（取り除く）ために投与される。別の実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）は、疾患の進行を防止するまたは遅らせるために投与される。さらに別の実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）は、疾患の有害効果を無効にするために使用される。疾患の状態及び／または進行は当該技術分野で既知の標準的な方法によって決定されてもよいし、またはモニタリングされてもよい。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されているのは、有効量の本明細書に記載されている医薬組成物またはＡＡＶ粒子、例えば、本明細書に記載されているＡＡＶカプシド変異型を含む複数の粒子を対象に投与することを含む、対象にて神経障害及び／または神経変性障害を治療する方法である。いくつかの実施形態では、神経障害及び／または神経変性障害の治療は、前記神経障害及び／または神経障害の予防を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）は、神経疾患及び／または神経障害の治療、予防、緩和または改善のための医療分野にて有用である。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）はタウオパシーの治療、予防、緩和または改善のための医療分野にて有用である。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）は、アルツハイマー病の治療、予防、緩和または改善のための医療分野にて有用である。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）はフリードライヒ運動失調症、またはフラタキシンタンパク質の喪失または部分的喪失に起因する任意の疾患の治療、予防、緩和または改善のための医療分野にて有用である。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）はパーキンソン病の治療、予防、緩和または改善のための医療分野にて有用である。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）は筋萎縮性側索硬化症の治療、予防、緩和または改善のための医療分野にて有用である。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）はハンチントン病の治療、予防、緩和または改善のための医療分野にて有用である。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）は慢性疼痛または神経疼痛の治療、予防、緩和または改善のための医療分野にて有用である。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）は、中枢神経系に関連する疾患の治療、予防、緩和または改善のための医療分野にて有用である。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）は末梢神経系に関連する疾患の治療、予防、緩和または改善のための医療分野にて有用である。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）は本明細書に記載されている疾患または症状の少なくとも１つを有する対象に投与される。いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子は本明細書に記載されている疾患または障害を有する、または有すると診断された対象に投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されているのは、有効量の本明細書に記載されている医薬組成物またはＡＡＶ粒子、例えば、本明細書に記載されているＡＡＶカプシド変異型を含む複数の粒子を対象に投与することを含む、対象にて筋肉障害及び／または神経筋障害を治療する方法である。いくつかの実施形態では、筋肉障害及び／または神経筋障害の治療は前記筋肉障害及び／または神経筋障害の予防を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されているのは、有効量の本明細書に記載されている医薬組成物またはＡＡＶ粒子、例えば、本明細書に記載されているＡＡＶカプシド変異型を含む複数の粒子を対象に投与することを含む、対象にて神経腫瘍性障害を治療する方法である。いくつかの実施形態では、神経腫瘍性障害の治療は前記神経腫瘍性障害の予防を含む。いくつかの実施形態では、神経腫瘍性障害は、原発性ＣＮＳ起源（例えば、ＣＮＳの細胞、組織、もしくは領域）のがん、またはＣＮＳの細胞、組織、もしくは領域における転移性がんを含む。
透明中隔欠損、酸性リパーゼ病、酸性マルターゼ欠乏症、後天性てんかん様失語症、急性播種性脳脊髄炎、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アディ瞳孔緊張症、アディ症候群、副腎白質ジストロフィー、脳梁の発育不全、失認症、アイカルディ症候群、エカルディ－グティエール症候群障害、ＡＩＤＳ－神経合併症、アレキサンダー病、アルパー病、交代性片麻痺、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、無脳症、動脈瘤、アンジェルマン症候群、血管腫症、無酸素症、抗リン脂質症候群、失語症、失行症、くも膜嚢胞、くも膜炎、アーノルド－キアリ奇形、動静脈奇形、アスペルガー症候群、運動失調、毛細血管拡張性運動失調、運動失調及び小脳または脊髄小脳の変性、心房細動及び発作、注意欠陥多動性障害、自閉症スペクトラム障害、自律神経機能障害、背痛、バース症候群、バッテン病、ベッカーミオトニー、ベーチェット病、ベル麻痺、良性特発性眼瞼痙攣、良性限局性筋萎縮症、良性頭蓋内圧亢進症、ベルンハルト－ロート症候群、ビンスワンガー病、眼瞼痙攣、ブロッホ－サルツバーガー症候群、腕神経叢分娩外傷、上腕神経叢損傷、ブラッドバリー－エグルストン症候群、脳及び脊髄の腫瘍、脳動脈瘤、脳損傷、ブラウン－セカール症候群、延髄麻痺、球脊髄型筋萎縮症、皮質下梗塞及び白質脳症を伴う脳常染色体優性動脈症（ＣＡＤＡＳＩＬ）、カナバン病、手根管症候群、灼熱痛、海綿腫、海綿状血管腫、海綿状奇形、中心頚髄症候群、中心性脊髄症候群、中枢性疼痛症候群、橋中心髄鞘崩壊、頭部障害、セラミダーゼ欠乏症、小脳変性、小脳形成不全、脳動脈瘤、脳動脈硬化症、脳萎縮症、脳性脚気、脳海綿状奇形、脳巨人症、脳低酸素症、脳性麻痺、脳眼顔骨格症候群（ＣＯＦＳ）、シャルコー－マリー－トゥース病、キアリ奇形、コレステロールエステル蓄積症、コレラ、神経有棘赤血球症、慢性炎症性脱髄性多発神経炎（ＣＩＤＰ）、慢性起立不耐症、慢性疼痛、コケイン症候群ＩＩ型、コフィン－ローリー症候群、側脳室後角拡大症、昏睡、複合性局所疼痛症候群、同心性硬化症（バロ硬化症）、先天性顔面両麻痺、先天性筋無力症、先天性筋疾患、先天性血管海綿状奇形、大脳皮質基底核変性症、頭部動脈炎、頭蓋骨癒合症、クリー脳炎、クロイツフェルト－ヤコブ病、慢性進行性外眼筋麻痺、蓄積外傷疾患、クッシング症候群、巨大細胞性封入体症、サイトメガロウイルス感染症、ダンシングアイズ－ダンシングフィート症候群、ダンディー－ウォーカー症候群、ドーソン病、ドモルシア症候群、デジェリン－クルンプケ麻痺、認知症、認知症－多重梗塞、意味性認知症、皮質下認知症、レビー小体型認知症、脱髄疾患、ミオクローヌス性小脳性協働収縮異常症、歯状核赤核萎縮症、皮膚筋炎、発達上の総合運動障害、デビック症候群、糖尿病性神経障害、広汎性硬化症、遠位遺伝性運動神経障害、ドラベ症候群、自律神経障害、書字障害、失読症、嚥下障害、総合運動障害、ミオクローヌス性小脳性共同運動障害、進行性小脳性共同運動障害、ジストニア、早期乳児てんかん性脳症、トルコ鞍空洞症候群、脳炎、嗜眠性脳炎、脳瘤、脳脊髄炎、脳症、脳症（家族性幼児）、脳三叉神経領域血管腫症、てんかん、てんかん性片麻痺、一過性運動失調、エルブ麻痺、エルブ－デュシェンヌ型麻痺及びデジェリン－クルンプケ麻痺、本態性振戦、橋外髄鞘崩壊症、ファブリー病（Ｆａｂｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、ファブリー病（Ｆａｂｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ）、ファール症候群、失神、家族性自律神経障害、家族性血管腫、家族性特発性基底核石灰化症、家族性周期性麻痺、家族性痙攣性麻痺、ファーバー病、熱性発作、線維筋性形成異常、フィッシャー症候群、フロッピー乳児症候群、下垂足、フリードライヒ運動失調症、前頭側頭型認知症、ゴーシェ病、全身性ガングリオシドーシス（ＧＭ１、ＧＭ２）、ゲルストマン症候群、ゲルストマン－ストロイスラー－シャインカー病、巨大軸索ニューロパシー、巨細胞動脈炎、巨細胞封入病、球様細胞白質萎縮症、舌咽神経痛、糖原病、ギラン－バレー症候群、ハラーフォルデン－シュパッツ病、頭部損傷、頭痛、持続性片側頭痛、片側顔面痙攣、交代性片麻痺、遺伝性神経障害、遺伝性痙性対麻痺、遺伝性多発神経炎性失調、帯状疱疹、耳帯状疱疹、ヒラヤマ症候群、ホルムズ－アディ症候群、全前脳症、ＨＴＬＶ－１関連ミエロパシー、ヒューズ症候群、ハンチントン病、ハーラー症候群、水無脳症、水頭症、正常圧水頭症、水脊髄症、副腎皮質機能亢進症、過眠症、筋緊張亢進、低血圧症、低酸素症、免疫が介在する脳脊髄炎、封入体筋炎、色素失調症、幼児低血圧症、幼児神経軸索ジストロフィー、幼児フィタン酸蓄積症、幼児レフサム病、幼児痙攣、炎症性ミオパシー、後頭孔脳脱出症、腸性リポジストロフィー、腸性嚢胞、頭蓋内圧亢進症、アイザックス症候群、ジュベール症候群、カーンズ－セイヤー症候群、ケネディ病、キングスボーン症候群、クライネ－レビン症候群、クリッペル－フェイル症候群、クリッペル－トレノネー症候群（ＫＴＳ）、クリューバー－ビューシー症候群、コルサコフ記憶喪失症候群、クラッベ病、クーゲルベルグ－ウェランダー病、クル、ランバート－イートン筋無力性症候群、ランドー－クレフナー症候群、外側大腿皮神経エントラップメント、延髄外側症候群、学習障害、リー病、レノックス－ガストー症候群、レッシュ－ナイハン症候群、大脳白質萎縮症、レビン－クリチリー症候群、レビー小体型認知症、リヒトハイム病、脂質蓄積症、リポイドタンパク症、滑脳症、ロックドイン症候群、ルー－ゲーリック病、ループス－神経学的後遺症、ライム病－神経学的合併症、リソソーム蓄積症、マシャド－ジョセフ病、巨大脳症、巨大脳髄症、メルカーソン－ローゼンタール症候群、髄膜炎、髄膜炎及び脳炎、メンケス病、知覚異常性大腿神経痛、異染性白質ジストロフィー、小頭症、片頭痛、ミラー－フィッシャー症候群、小発作、ミトコンドリア性ミオパシー、ミトコンドリア性ＤＮＡ枯渇症候群、メビウス症候群、単肢筋委縮症、モルバン症候群、運動ニューロン疾患、もやもや病、ムコ脂質症、ムコ多糖症、多重梗塞認知症、多巣性運動ニューロパシー、多発性硬化症、多系統萎縮症、起立性低血圧症を伴う多系統萎縮症、筋ジストロフィー症、筋無力症－先天性重症筋無力症、ミエリン破壊性びまん性硬化症、脊髄炎、幼児のミオクロニー脳症、ミオクローヌス、ミオクローヌスてんかん、ミオパシー、ミオパシー－先天性ミオパシー－甲状腺中毒症、筋緊張症、先天性筋緊張症、発作性睡眠、ＮＡＲＰ（神経障害、運動失調及び網膜色素変性症）、神経有棘赤血球症、脳の鉄蓄積を伴う神経変性症、神経変性疾患、神経線維腫症、神経弛緩悪性症候群、ＡＩＤＳの神経学的合併症、ライム病の神経学的合併症、サイトメガロウイルス感染症の神経学的予後、ポンペ病の神経学的兆候、ループスの神経学的後遺症、視神経脊髄炎、神経筋緊張症、神経セロイドリポフスチン症、神経細胞移動障害、神経障害性疼痛、神経障害－遺伝性神経障害、神経サルコイドーシス、神経梅毒、神経毒性、海綿状母斑、ニーマン－ピック病、オサリバン－マクラウド症候群、後頭神経痛、オオタハラ症候群、オリーブ橋小脳萎縮症、オプソクローヌス－ミオクローヌス、起立性低血圧症、過用症候群、慢性疼痛、パントテン酸キナーゼ関連神経変性症、腫瘍随伴症候群、知覚障害、パーキンソン病、発作性舞踏アテトーゼ、発作性片側頭痛、パリー－ロンバーグ、ペリツェウス－メルツバッハ病、ペナー－ショッカーＩＩ症候群、神経周囲嚢胞、腓骨筋萎縮、周期性四肢麻痺、末梢神経障害、脳室周囲白質軟化症、遷延性植物状態、広汎性発達障害、フィタン酸蓄積症、ピック病、圧迫神経、梨状筋症候群、下垂体腫瘍、多発性筋炎、ポンペ病、孔脳症、ポリオ後症候群、帯状疱疹後神経痛、感染後脳脊髄炎、起立性低血圧症、体位性起立性頻脈症候群、起立性頻脈症候群、初発性歯状核萎縮症、原発性側索硬化症、初発性進行性失語症、プリオン病、進行性延髄麻痺、進行性顔面半側萎縮症、進行性歩行運動失調症、進行性多巣性白質脳症、進行性筋萎縮症、進行性硬化性ポリジストロフィー、進行性核上性麻痺、相貌失認、仮性球麻痺、疑似トーチ症候群、偽性トキソプラズマ症候群、偽脳腫瘍、心因性運動障害、ラムゼイ－ハント症候群Ｉ、ラムゼイ－ハント症候群ＩＩ、ラスムッセン脳炎、反射性交感神経性ジストロフィー症候群、レフサム病、乳児レフサム病、反復運動障害、反復ストレス損傷、むずむず脚症候群、レトロウイルス関連ミエロパシー、レット症候群、ライ症候群、リウマチ性脳炎、ライリー－デイ症候群、仙骨神経根嚢胞、舞踏病、唾液腺疾患、サンドホフ病、シルダー病、裂脳症、ザイテルバーガー病、発作性障害、意味性認知症、中隔－眼形成異常、乳児重症ミオクロニーてんかん（ＳＭＥＩ）、乳幼児揺さぶられ症候群、シングルス、シャイ－ドレーガー症候群、シェーグレン症候群、睡眠時無呼吸、睡眠病、ソトス症候群、痙性、脊椎披裂、脊髄梗塞、脊髄損傷、脊髄腫瘍、脊髄性筋萎縮症、脊髄小脳失調、脊髄小脳萎縮症、脊髄小脳変性症、散発性運動失調、スティール－リチャードソン－オルゼウスキー症候群、スティッフパーソン症候群、線条体黒質変性症、卒中、スタージ－ウェーバー症候群、亜急性硬化性全脳炎、皮質下動脈硬化性脳症、短期間の、片側性の、神経痛様の（ＳＵＮＣＴ）頭痛、嚥下障害、シデナム舞踏病、失神、梅毒性脊髄硬化症、水脊髄空洞症、脊髄空洞症、全身性エリテマトーデス、脊髄癆、錐体外路性終末欠陥症候群、仙骨神経周囲嚢腫、テイ－サックス病、側頭動脈炎、脊髄係留症候群、トムセンミオトニー、胸郭出口症候群、甲状腺中毒性ミオパシー、疼痛性チック、トッド麻痺、トゥレット症候群、一過性脳虚血発作、伝達性海綿状脳症、横断性脊髄炎、外傷性脳損傷、震え、三叉神経痛、熱帯性痙性不全対麻痺、トロイヤー症候群、結節硬化症、血管海綿性腫瘍、中枢神経系及び末梢神経系の血管炎症候群、ビタミンＢ１２欠乏症、フォン－エコノモ病、フォンヒッペル－リンドウ病（ＶＨＬ）、フォン－レックリングハウゼン病、ワレンベルグ症候群、ウェルドニッヒ－ホフマン病、ウェルニッケ－コルサコフ症候群、ウエスト症候群、むち打ち、ホイップル病、ウイリアムズ症候群、ウイルソン病、ウォルマン病、Ｘ連鎖の脊髄及び延髄の筋萎縮症を含むが、これらに限定されない任意の神経疾患または神経障害、神経変性障害、筋肉障害、神経筋障害及び／または神経腫瘍性障害は本開示のＡＡＶ粒子またはその医薬組成物によって治療されてもよい。
医薬組成物及び製剤
本開示によれば、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子は医薬組成物として調製されてもよい。いくつかの実施形態では、医薬組成物は少なくとも１つの有効成分を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は薬学的に許容される賦形剤を含む。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）は：（１）安定性を高めるために；（２）細胞の形質移入または形質導入を増加させるために；（３）ペイロードの持続発現または遅延発現を可能にするために；（４）生体内分布を変える（例えば、ウイルス粒子を特定の組織または細胞型に差し向ける）ために；（５）コードされたタンパク質の翻訳を増加させるために；（６）コードされたタンパク質の放出プロファイルを変えるために；及び／または（７）ペイロードの調節可能な発現を可能にするために賦形剤を使用して製剤化することができる。本開示の製剤は、限定されないが、生理食塩水、リポソーム、脂質ナノ粒子、ポリマー、ペプチド、タンパク質、ウイルスベクターで形質移入された細胞（例えば、対象への移入または移植のために）、及びそれらの組み合わせを含むことができる。
いくつかの実施形態では、本発明に係る医薬組成物における有効成分（例えば、本明細書に記載されているＡＡＶ粒子）、薬学的に許容される賦形剤、及び／または追加成分の相対量は、治療される対象の独自性、サイズ、及び／または状態に応じて、且つさらに組成物が投与される経路に応じて変動してもよい。例えば、組成物は０．１％～９９％（ｗ／ｗ）の間の有効成分を含んでもよい。例として、組成物は、０．１％～１００％の間、例えば、０．５～５０％の間、１～３０％の間、５～８０％の間、少なくとも８０％（ｗ／ｗ）の有効成分を含んでもよい。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶ粒子を含む医薬組成物は薬学的に許容される賦形剤の有無にかかわらず、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、及びペイロード、例えば、本明細書に記載されているペイロードをコードするウイルスゲノムを含んでもよい。
本開示はまた、いくつかの実施形態では、対象、例えば、ヒトへの投与に好適な医薬組成物も提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は対象、例えば、ヒトに投与される。
投与
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されているＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）は、送達経路、例えば、局所送達経路または全身送達経路によって対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子は、治療上有効な転帰をもたらす送達経路によって対象に投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）は、血液脳関門、血管関門、または他の上皮関門を交差するような経路を介して投与されてもよい。いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）は、任意の好適な形態で、溶液または懸濁液として、溶液または溶液における懸濁に好適な固体形態として投与されてもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）は、任意の適切な且つ薬学的に許容される賦形剤とともに製剤化されてもよい。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）は、筋肉内に、静脈内に、脳内に、髄腔内に、脳室内に、実質内投与を介して、または大槽内注射（ＩＣＭ）を介して投与される。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）は単一経路投与を介して対象に送達されてもよい。いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子は多部位投与経路を介して対象に送達されてもよい。いくつかの実施形態では、対象は２、３、４、５の、または５を超える部位で投与されてもよい。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）はボーラス注入を介して投与される。いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子は、数分、数時間、または数日の期間にわたる持続送達を介して投与される。いくつかの実施形態では、注入速度は、対象、分布、製剤、及び／または別の送達パラメータに応じて変更されてもよい。いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子は、制御された放出、例えば、治療転帰を達成する特定の放出パターンに適合する放出プロファイルを使用して投与される。いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子は持続放出、例えば、特定の時間にわたる放出速度に適合する放出プロファイルを使用して投与される。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）は１を超える投与経路によって送達されてもよい。併用投与の非限定的な例として、ＡＡＶ粒子は髄腔内及び脳室内の投与によって、または静脈内及び実質内の投与によって送達されてもよい。
静脈内投与
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）は全身投与によって対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態では、全身投与は静脈内投与である。別の実施形態では、全身投与は動脈内投与である。いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子は静脈内投与によって対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態では、静脈内投与は皮下送達によって達成されてもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子は、例えば、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれるＴｅｒｓｔａｐｐｅｎ ｅｔ ａｌ．（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓ４１５７３－０２１－００１３９－ｙ（２０２１））に記載されたような集束超音波（ＦＵＳ）、例えば、マイクロバブルの静脈内投与と併せた集束超音波（ＦＵＳ－ＭＢ）、または静脈内投与と併せたＭＲＩ誘導ＦＵＳを介して対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子は対象に静脈内で投与される。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
ＣＮＳへの投与
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）は脳への直接注入によって送達されてもよい。非限定的な例として、脳への送達は海馬内投与によるものでもよい。いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子は実質内投与によって対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態では、実質内投与は中枢神経系の組織に対するものである。いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子は、頭蓋内送達によって対象に投与されてもよい（例えば、米国特許第８１１９６１１号を参照；その内容は参照によって全体として本明細書に組み込まれる）。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶ粒子はＣＳＦ経路への注入によって送達されてもよい。ＣＳＦ経路への送達の非限定的な例には髄腔内及び脳室内の投与が含まれる。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）は全身送達によって脳に送達されてもよい。非限定的な例として、全身送達は血管内投与によってもよい。非限定的な例として、全身投与または血管内投与は静脈内によってもよい。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子は眼内送達経路によって送達されてもよい。眼内投与の非限定的な例には硝子体内注射が含まれる。
筋肉内投与
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）は筋肉内投与によって送達されてもよい。理論に束縛されることを望まないで、いくつかの実施形態では、筋肉細胞の多核性がＡＡＶ送達後の遺伝子形質導入に利点を提供すると考えられている。いくつかの実施形態では、筋肉の細胞は適切な翻訳後修飾を伴う組換えタンパク質を発現することができる。理論に束縛されることを望まないで、いくつかの実施形態では、血管構造による筋肉組織の充実は血流への移送及び全身送達を可能にすると考えられている。筋肉内投与の例には、全身（例えば、静脈内）、皮下、または筋肉への直接投与が含まれる。いくつかの実施形態では、１回を超える注射が施行される。いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子は筋肉内送達経路によって送達されてもよい。（例えば、米国特許第６５０６３７９号を参照のこと；その内容は参照によって全体として本明細書に組み込まれる）。筋肉内投与の非限定的な例には静脈内注射または皮下注射が含まれる。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）は対象に投与され、対象の筋肉に形質導入する。非限定的な例として、ＡＡＶ粒子は筋肉内投与によって投与される。いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子は皮下投与によって対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態では、筋肉内投与は全身送達によるものである。いくつかの実施形態では、筋肉内投与は静脈内送達によるものである。いくつかの実施形態では、筋肉内投与は筋肉への直接注射によるものである。
いくつかの実施形態では、筋肉は投与、例えば筋肉内投与によって形質導入される。いくつかの実施形態では、筋肉内送達は１つの部位での投与を含む。いくつかの実施形態では、筋肉内送達は１を超える部位での投与を含む。いくつかの実施形態では、筋肉内送達は２、３、４、またはそれ以上の部位での投与を含む。いくつかの実施形態では、筋肉内送達を少なくとも１つの他の投与方法と組み合わせる。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）は末梢注射によって対象に投与されてもよい。末梢注射の非限定的な例には、腹腔内、筋肉内、静脈内、結膜、または関節への注射が含まれる。ＡＡＶベクターの末梢投与は中枢神経系、例えば運動ニューロンに輸送され得ることが当該技術分野で開示された（例えば、米国特許公開第ＵＳ２０１００２４０７３９号及び同第ＵＳ２０１００１３０５９４号を参照のこと；そのそれぞれの内容は参照によって全体として本明細書に組み込まれる）。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）は実質内投与によって対象に投与されてもよい。いくつかの実施形態では、実質内投与は筋肉組織に対するものである。いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子は、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれるＢｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．２０１５（Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ．３６（２）：６９３－７０９）に記載されているように送達される。いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子は対象の腓腹筋に投与される。いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子は対象の大腿二頭筋に投与される。いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子は前脛骨筋に投与される。いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子はヒラメ筋に投与される。
デポー投与
本明細書に記載されているように、いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物及び／またはＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）は、持続放出のためにデポーにて製剤化される。一般に、特定の臓器または組織が投与の対象となる。
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物及び／またはＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）は標的組織内でまたは標的組織の近傍で空間的に保持される。提供されているのは、組成物が標的組織にて実質的に保持される、例えば、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９、９９．９、９９．９９の、または９９．９９％を超える組成物が標的組織にて保持されるような条件下で標的組織（１以上の標的細胞を含む）を医薬組成物及び／またはＡＡＶ粒子と接触させることによって哺乳類対象の標的組織に医薬組成物、ＡＡＶ粒子を提供する方法である。いくつかの実施形態では、保持は、標的細胞または複数の標的細胞に入る医薬組成物及び／またはＡＡＶ粒子の量を測定することによって決定される。例えば、対象に投与された医薬組成物及び／またはＡＡＶ粒子の少なくとも１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．９％、９９．９９％が、または９９．９９％超が投与後のある期間に細胞内に存在する。例えば、対象への筋肉内注射は、本開示の医薬組成物及び／またはＡＡＶ粒子及び形質移入試薬を含む水性組成物を使用して実施されてもよく、保持は、筋肉細胞または複数の筋肉細胞に存在する医薬組成物及び／またはＡＡＶ粒子の量を測定することによって決定される。
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されているのは、組織内に実質的に保持されるような条件下で、対象の組織（細胞、例えば、複数の細胞を含む）を本開示の医薬組成物及び／またはＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）に接触させることによって、組織に医薬組成物及び／またはＡＡＶ粒子を提供する方法である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物及び／またはＡＡＶ粒子は、目的の効果が少なくとも１つの細胞で生じるように十分な量の有効成分を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物及び／またはＡＡＶ粒子は一般に１以上の細胞浸透剤を含む。いくつかの実施形態では、本開示は、薬学的に許容される担体の有無にかかわらず裸の製剤（例えば、細胞浸透剤または他の薬剤を含まないもの）を提供する。
治療の方法
タンパク質ペイロードをコードするＡＡＶ粒子
本開示で提供されているのは、本開示のＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）を細胞に導入する方法であり、該方法は、標的のｍＲＮＡ及び／またはタンパク質の産生を調節する、例えば、増やすのに十分な量で任意のベクターを前記細胞に導入することを含む。いくつかの態様では、細胞は、運動ニューロン、海馬ニューロン、嗅内ニューロン、視床ニューロン、皮質ニューロン、感覚ニューロン、交感神経ニューロン、または副交感神経ニューロンのような、しかし、これらに限定されないニューロン、及び星状細胞、ミクログリア、及び／またはオリゴデンドロサイトのようなグリア細胞であってもよい。他の態様では、細胞は、筋肉細胞、例えば、横隔膜、大腿四頭筋、または心臓（例えば、心房または心室）の細胞であってもよい。
本開示で開示されているのは、治療が必要な対象にてタンパク質、例えば、標的タンパク質の異常な、例えば、不十分なまたは増加した機能／存在に関連する神経疾患／神経障害または神経変性障害、筋肉もしくは神経筋の障害、または神経腫瘍性障害を治療する方法である。該方法は、本開示のＡＡＶ粒子を含む組成物の治療有効量を対象に投与することを含む。非限定的な例として、ＡＡＶ粒子は、標的遺伝子の発現を高め、標的タンパク質の産生を増やすので、対象が治療上処置されるように対象にて神経疾患の１以上の症状を軽減することができる。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子を含む組成物は全身投与を介して対象の中枢神経系に投与される。いくつかの実施形態では、全身投与は静脈内（ＩＶ）注射である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶ粒子または本明細書に記載されているＡＡＶ粒子を含む医薬組成物は、集束超音波（ＦＵＳ）によって投与され、例えば、マイクロバブルの静脈内投与と併せたＦＵＳ（ＦＵＳ－ＭＢ）、または静脈内投与と併せたＭＲＩ誘導ＦＵＳによって投与される。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）を含む組成物は脳室内投与を介して対象の中枢神経系に投与される。いくつかの実施形態では、脳室内投与は大槽内注射（ＩＣＭ）である。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）を含む組成物は脳室内注射及び静脈内注射を介して対象の中枢神経系に投与される。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）を含む組成物はＩＣＭ注射及び静脈内注射を介して対象ごとに特定の用量で対象の中枢神経系に投与される。非限定的な例として、ＡＡＶ粒子はＩＣＭ注射を介して対象あたり１×１０４ＶＧの用量で投与される。非限定的な例として、ＡＡＶ粒子はＩＶ注射を介して対象あたり２×１０１３ＶＧの用量で投与される。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）を含む組成物は対象の中枢神経系に投与される。他の実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子を含む組成物は、対象のＣＮＳ組織（例えば、対象の被殻、視床または皮質）に投与される。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）を含む組成物は実質内注射を介して対象の中枢神経系に投与される。実質内注射の非限定的な例には、被殻内、皮質内、視床内、線条体内、海馬内、または嗅内皮質への注射が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）を含む組成物は実質内注射及び静脈内注射を介して対象の中枢神経系に投与される。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）を含む組成物は脳室内注射、実質内注射及び静脈内注射を介して対象の中枢神経系に投与される。
いくつかの実施形態では、本開示の複数の粒子のＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）を含む組成物は静脈内注射を介して対象の筋肉に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の複数の粒子のＡＡＶ粒子を含む組成物は筋肉内注射を介して対象の筋肉に投与される。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）は、視床、海馬、嗅内、皮質、運動、感覚、興奮性、抑制性、交感神経、または副交感神経のニューロン；オリゴデンドロサイト、星状細胞、ミクログリアを含むグリア細胞；及び／またはＴ細胞のようなニューロンを取り囲む他の細胞を含むが、これらに限定されない特定の型の標的とされる細胞に送達されてもよい。いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子は、筋肉細胞、例えば、大腿四頭筋、横隔膜、肝臓、及び／または心臓の細胞に送達されてもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）、例えば、本開示の複数の粒子は被殻、視床及び／または皮質におけるニューロンに送達されてもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）、例えば、本開示の複数の粒子は神経疾患の治療法として使用されてもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）、例えば、本開示の複数の粒子はタウオパシーの治療法として使用されてもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）、例えば、本開示の複数の粒子はアルツハイマー病の治療法として使用されてもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）、例えば、本開示の複数の粒子は筋萎縮性側索硬化症の治療法として使用されてもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）、例えば、本開示の複数の粒子はハンチントン病の治療法として使用されてもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）、例えば、本開示の複数の粒子はパーキンソン病の治療法として使用されてもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）、例えば、本開示の複数の粒子はフリードライヒ運動失調症の治療法として使用されてもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）、例えば、本開示の複数の粒子は慢性疼痛または神経障害性疼痛の治療法として使用されてもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）、例えば、本開示の複数の粒子は筋肉障害または神経筋障害の治療法として使用されてもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）、例えば、本開示の複数の粒子は神経腫瘍性障害の治療法として使用されてもよい。いくつかの実施形態では、神経腫瘍性障害は原発性ＣＮＳ起源のがん（例えば、ＣＮＳ細胞及び／またはＣＮＳ組織のがん）である。いくつかの実施形態では、神経腫瘍性障害はＣＮＳ細胞、ＣＮＳ領域及び／またはＣＮＳ組織における転移性がんである。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）の対象への投与は対象にて標的タンパク質のレベルを高めてもよい。対象のＣＮＳ、ＣＮＳの領域、もしくはＣＮＳの特定の細胞、または筋肉、筋肉の領域、もしくは筋肉の細胞のような、しかし、これらに限定されない対象にて、標的タンパク質のレベルを約３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％及び１００％、または少なくとも２０～３０％、２０～４０％、２０～５０％、２０～６０％、２０～７０％、２０～８０％、２０～９０％、２０～９５％、２０～１００％、３０～４０％、３０～５０％、３０～６０％、３０～７０％、３０～８０％、３０～９０％、３０～９５％、３０～１００％、４０～５０％、４０～６０％、４０～７０％、４０～８０％、４０～９０％、４０～９５％、４０～１００％、５０～６０％、５０～７０％、５０～８０％、５０～９０％、５０～９５％、５０～１００％、６０～７０％、６０～８０％、６０～９０％、６０～９５％、６０～１００％、７０～８０％、７０～９０％、７０～９５％、７０～１００％、８０～９０％、８０～９５％、８０～１００％、９０～９５％、９０～１００％または９５～１００％高めてもよい。非限定的な例として、ＡＡＶ粒子は標的タンパク質のタンパク質レベルを少なくとも５０％高めてもよい。非限定的な例として、ＡＡＶ粒子は標的タンパク質のタンパク質レベルを少なくとも４０％高めてもよい。非限定的な例として、対象は標的タンパク質の１０％の増加を有してもよい。非限定的な例として、ＡＡＶ粒子はベースラインを超える倍数増加によって標的タンパク質のタンパク質レベルを高めてもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子は５～６倍高いレベルの標的タンパク質をもたらす。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）の対象への投与は対象にて標的タンパク質の発現を高めてもよい。対象のＣＮＳ、ＣＮＳの領域、もしくはＣＮＳの特定の細胞、または筋肉、筋肉の領域、もしくは筋肉の細胞のような、しかし、これらに限定されない対象にて、標的タンパク質の発現を約３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％及び１００％、または少なくとも２０～３０％、２０～４０％、２０～５０％、２０～６０％、２０～７０％、２０～８０％、２０～９０％、２０～９５％、２０～１００％、３０～４０％、３０～５０％、３０～６０％、３０～７０％、３０～８０％、３０～９０％、３０～９５％、３０～１００％、４０～５０％、４０～６０％、４０～７０％、４０～８０％、４０～９０％、４０～９５％、４０～１００％、５０～６０％、５０～７０％、５０～８０％、５０～９０％、５０～９５％、５０～１００％、６０～７０％、６０～８０％、６０～９０％、６０～９５％、６０～１００％、７０～８０％、７０～９０％、７０～９５％、７０～１００％、８０～９０％、８０～９５％、８０～１００％、９０～９５％、９０～１００％または９５～１００％高めてもよい。非限定的な例として、ＡＡＶ粒子は標的タンパク質の発現を少なくとも５０％高めてもよい。非限定的な例として、ＡＡＶ粒子は標的タンパク質の発現を少なくとも４０％高めてもよい。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）の対象への静脈内投与は対象にて標的タンパク質のＣＮＳでの発現または筋肉での発現を高めてもよい。対象のＣＮＳ、ＣＮＳの領域、もしくはＣＮＳの特定の細胞、または筋肉、筋肉の領域、もしくは筋肉の細胞のような、しかし、これらに限定されない対象にて、標的タンパク質の発現を約３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％及び１００％、または少なくとも２０～３０％、２０～４０％、２０～５０％、２０～６０％、２０～７０％、２０～８０％、２０～９０％、２０～９５％、２０～１００％、３０～４０％、３０～５０％、３０～６０％、３０～７０％、３０～８０％、３０～９０％、３０～９５％、３０～１００％、４０～５０％、４０～６０％、４０～７０％、４０～８０％、４０～９０％、４０～９５％、４０～１００％、５０～６０％、５０～７０％、５０～８０％、５０～９０％、５０～９５％、５０～１００％、６０～７０％、６０～８０％、６０～９０％、６０～９５％、６０～１００％、７０～８０％、７０～９０％、７０～９５％、７０～１００％、８０～９０％、８０～９５％、８０～１００％、９０～９５％、９０～１００％または９５～１００％高めてもよい。非限定的な例として、ＡＡＶ粒子はＣＮＳでの標的タンパク質の発現を少なくとも５０％高めてもよい。非限定的な例として、ＡＡＶ粒子はＣＮＳでの標的タンパク質の発現を少なくとも４０％高めてもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子は筋肉における標的タンパク質の発現を少なくとも５０％高めてもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子は筋肉における標的タンパク質の発現を少なくとも５０％高めてもよい。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）を使用して神経疾患を治療するために星状細胞における標的タンパク質の発現を高めてもよい。星状細胞における標的タンパク質を５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９５％を超えて、５～１５％、５～２０％、５～２５％、５～３０％、５～３５％、５～４０％、５～４５％、５～５０％、５～５５％、５～６０％、５～６５％、５～７０％、５～７５％、５～８０％、５～８５％、５～９０％、５～９５％、１０～２０％、１０～２５％、１０～３０％、１０～３５％、１０～４０％、１０～４５％、１０～５０％、１０～５５％、１０～６０％、１０～６５％、１０～７０％、１０～７５％、１０～８０％、１０～８５％、１０～９０％、１０～９５％、１５～２５％、１５～３０％、１５～３５％、１５～４０％、１５～４５％、１５～５０％、１５～５５％、１５～６０％、１５～６５％、１５～７０％、１５～７５％、１５～８０％、１５～８５％、１５～９０％、１５～９５％、２０～３０％、２０～３５％、２０～４０％、２０～４５％、２０～５０％、２０～５５％、２０～６０％、２０～６５％、２０～７０％、２０～７５％、２０～８０％、２０～８５％、２０～９０％、２０～９５％、２５～３５％、２５～４０％、２５～４５％、２５～５０％、２５～５５％、２５～６０％、２５～６５％、２５～７０％、２５～７５％、２５～８０％、２５～８５％、２５～９０％、２５～９５％、３０～４０％、３０～４５％、３０～５０％、３０～５５％、３０～６０％、３０～６５％、３０～７０％、３０～７５％、３０～８０％、３０～８５％、３０～９０％、３０～９５％、３５～４５％、３５～５０％、３５～５５％、３５～６０％、３５～６５％、３５～７０％、３５～７５％、３５～８０％、３５～８５％、３５～９０％、３５～９５％、４０～５０％、４０～５５％、４０～６０％、４０～６５％、４０～７０％、４０～７５％、４０～８０％、４０～８５％、４０～９０％、４０～９５％、４５～５５％、４５～６０％、４５～６５％、４５～７０％、４５～７５％、４５～８０％、４５～８５％、４５～９０％、４５～９５％、５０～６０％、５０～６５％、５０～７０％、５０～７５％、５０～８０％、５０～８５％、５０～９０％、５０～９５％、５５～６５％、５５～７０％、５５～７５％、５５～８０％、５５～８５％、５５～９０％、５５～９５％、６０～７０％、６０～７５％、６０～８０％、６０～８５％、６０～９０％、６０～９５％、６５～７５％、６５～８０％、６５～８５％、６５～９０％、６５～９５％、７０～８０％、７０～８５％、７０～９０％、７０～９５％、７５～８５％、７５～９０％、７５～９５％、８０～９０％、８０～９５％、または９０～９５％増やしてもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）を使用してミクログリアにて標的タンパク質を増やしてもよい。ミクログリアにおける標的タンパク質の増加を独立して５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９５％を超えて、５～１５％、５～２０％、５～２５％、５～３０％、５～３５％、５～４０％、５～４５％、５～５０％、５～５５％、５～６０％、５～６５％、５～７０％、５～７５％、５～８０％、５～８５％、５～９０％、５～９５％、１０～２０％、１０～２５％、１０～３０％、１０～３５％、１０～４０％、１０～４５％、１０～５０％、１０～５５％、１０～６０％、１０～６５％、１０～７０％、１０～７５％、１０～８０％、１０～８５％、１０～９０％、１０～９５％、１５～２５％、１５～３０％、１５～３５％、１５～４０％、１５～４５％、１５～５０％、１５～５５％、１５～６０％、１５～６５％、１５～７０％、１５～７５％、１５～８０％、１５～８５％、１５～９０％、１５～９５％、２０～３０％、２０～３５％、２０～４０％、２０～４５％、２０～５０％、２０～５５％、２０～６０％、２０～６５％、２０～７０％、２０～７５％、２０～８０％、２０～８５％、２０～９０％、２０～９５％、２５～３５％、２５～４０％、２５～４５％、２５～５０％、２５～５５％、２５～６０％、２５～６５％、２５～７０％、２５～７５％、２５～８０％、２５～８５％、２５～９０％、２５～９５％、３０～４０％、３０～４５％、３０～５０％、３０～５５％、３０～６０％、３０～６５％、３０～７０％、３０～７５％、３０～８０％、３０～８５％、３０～９０％、３０～９５％、３５～４５％、３５～５０％、３５～５５％、３５～６０％、３５～６５％、３５～７０％、３５～７５％、３５～８０％、３５～８５％、３５～９０％、３５～９５％、４０～５０％、４０～５５％、４０～６０％、４０～６５％、４０～７０％、４０～７５％、４０～８０％、４０～８５％、４０～９０％、４０～９５％、４５～５５％、４５～６０％、４５～６５％、４５～７０％、４５～７５％、４５～８０％、４５～８５％、４５～９０％、４５～９５％、５０～６０％、５０～６５％、５０～７０％、５０～７５％、５０～８０％、５０～８５％、５０～９０％、５０～９５％、５５～６５％、５５～７０％、５５～７５％、５５～８０％、５５～８５％、５５～９０％、５５～９５％、６０～７０％、６０～７５％、６０～８０％、６０～８５％、６０～９０％、６０～９５％、６５～７５％、６５～８０％、６５～８５％、６５～９０％、６５～９５％、７０～８０％、７０～８５％、７０～９０％、７０～９５％、７５～８５％、７５～９０％、７５～９５％、８０～９０％、８０～９５％、または９０～９５％増やしてもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）を使用して皮質ニューロンにて標的タンパク質を増やしてもよい。皮質ニューロンにおける標的タンパク質の増加を独立して５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９５％を超えて、５～１５％、５～２０％、５～２５％、５～３０％、５～３５％、５～４０％、５～４５％、５～５０％、５～５５％、５～６０％、５～６５％、５～７０％、５～７５％、５～８０％、５～８５％、５～９０％、５～９５％、１０～２０％、１０～２５％、１０～３０％、１０～３５％、１０～４０％、１０～４５％、１０～５０％、１０～５５％、１０～６０％、１０～６５％、１０～７０％、１０～７５％、１０～８０％、１０～８５％、１０～９０％、１０～９５％、１５～２５％、１５～３０％、１５～３５％、１５～４０％、１５～４５％、１５～５０％、１５～５５％、１５～６０％、１５～６５％、１５～７０％、１５～７５％、１５～８０％、１５～８５％、１５～９０％、１５～９５％、２０～３０％、２０～３５％、２０～４０％、２０～４５％、２０～５０％、２０～５５％、２０～６０％、２０～６５％、２０～７０％、２０～７５％、２０～８０％、２０～８５％、２０～９０％、２０～９５％、２５～３５％、２５～４０％、２５～４５％、２５～５０％、２５～５５％、２５～６０％、２５～６５％、２５～７０％、２５～７５％、２５～８０％、２５～８５％、２５～９０％、２５～９５％、３０～４０％、３０～４５％、３０～５０％、３０～５５％、３０～６０％、３０～６５％、３０～７０％、３０～７５％、３０～８０％、３０～８５％、３０～９０％、３０～９５％、３５～４５％、３５～５０％、３５～５５％、３５～６０％、３５～６５％、３５～７０％、３５～７５％、３５～８０％、３５～８５％、３５～９０％、３５～９５％、４０～５０％、４０～５５％、４０～６０％、４０～６５％、４０～７０％、４０～７５％、４０～８０％、４０～８５％、４０～９０％、４０～９５％、４５～５５％、４５～６０％、４５～６５％、４５～７０％、４５～７５％、４５～８０％、４５～８５％、４５～９０％、４５～９５％、５０～６０％、５０～６５％、５０～７０％、５０～７５％、５０～８０％、５０～８５％、５０～９０％、５０～９５％、５５～６５％、５５～７０％、５５～７５％、５５～８０％、５５～８５％、５５～９０％、５５～９５％、６０～７０％、６０～７５％、６０～８０％、６０～８５％、６０～９０％、６０～９５％、６５～７５％、６５～８０％、６５～８５％、６５～９０％、６５～９５％、７０～８０％、７０～８５％、７０～９０％、７０～９５％、７５～８５％、７５～９０％、７５～９５％、８０～９０％、８０～９５％、または９０～９５％増やしてもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）を使用して海馬ニューロンにて標的タンパク質を増やしてもよい。海馬ニューロンにおける標的タンパク質の増加を独立して５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９５％を超えて、５～１５％、５～２０％、５～２５％、５～３０％、５～３５％、５～４０％、５～４５％、５～５０％、５～５５％、５～６０％、５～６５％、５～７０％、５～７５％、５～８０％、５～８５％、５～９０％、５～９５％、１０～２０％、１０～２５％、１０～３０％、１０～３５％、１０～４０％、１０～４５％、１０～５０％、１０～５５％、１０～６０％、１０～６５％、１０～７０％、１０～７５％、１０～８０％、１０～８５％、１０～９０％、１０～９５％、１５～２５％、１５～３０％、１５～３５％、１５～４０％、１５～４５％、１５～５０％、１５～５５％、１５～６０％、１５～６５％、１５～７０％、１５～７５％、１５～８０％、１５～８５％、１５～９０％、１５～９５％、２０～３０％、２０～３５％、２０～４０％、２０～４５％、２０～５０％、２０～５５％、２０～６０％、２０～６５％、２０～７０％、２０～７５％、２０～８０％、２０～８５％、２０～９０％、２０～９５％、２５～３５％、２５～４０％、２５～４５％、２５～５０％、２５～５５％、２５～６０％、２５～６５％、２５～７０％、２５～７５％、２５～８０％、２５～８５％、２５～９０％、２５～９５％、３０～４０％、３０～４５％、３０～５０％、３０～５５％、３０～６０％、３０～６５％、３０～７０％、３０～７５％、３０～８０％、３０～８５％、３０～９０％、３０～９５％、３５～４５％、３５～５０％、３５～５５％、３５～６０％、３５～６５％、３５～７０％、３５～７５％、３５～８０％、３５～８５％、３５～９０％、３５～９５％、４０～５０％、４０～５５％、４０～６０％、４０～６５％、４０～７０％、４０～７５％、４０～８０％、４０～８５％、４０～９０％、４０～９５％、４５～５５％、４５～６０％、４５～６５％、４５～７０％、４５～７５％、４５～８０％、４５～８５％、４５～９０％、４５～９５％、５０～６０％、５０～６５％、５０～７０％、５０～７５％、５０～８０％、５０～８５％、５０～９０％、５０～９５％、５５～６５％、５５～７０％、５５～７５％、５５～８０％、５５～８５％、５５～９０％、５５～９５％、６０～７０％、６０～７５％、６０～８０％、６０～８５％、６０～９０％、６０～９５％、６５～７５％、６５～８０％、６５～８５％、６５～９０％、６５～９５％、７０～８０％、７０～８５％、７０～９０％、７０～９５％、７５～８５％、７５～９０％、７５～９５％、８０～９０％、８０～９５％、または９０～９５％増やしてもよい。
いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）を使用してＤＲＧ及び／または交感神経のニューロンにて標的タンパク質を増やしてもよい。ＤＲＧ及び／または交感神経のニューロンにおける標的タンパク質の増加を独立して５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９５％を超えて、５～１５％、５～２０％、５～２５％、５～３０％、５～３５％、５～４０％、５～４５％、５～５０％、５～５５％、５～６０％、５～６５％、５～７０％、５～７５％、５～８０％、５～８５％、５～９０％、５～９５％、１０～２０％、１０～２５％、１０～３０％、１０～３５％、１０～４０％、１０～４５％、１０～５０％、１０～５５％、１０～６０％、１０～６５％、１０～７０％、１０～７５％、１０～８０％、１０～８５％、１０～９０％、１０～９５％、１５～２５％、１５～３０％、１５～３５％、１５～４０％、１５～４５％、１５～５０％、１５～５５％、１５～６０％、１５～６５％、１５～７０％、１５～７５％、１５～８０％、１５～８５％、１５～９０％、１５～９５％、２０～３０％、２０～３５％、２０～４０％、２０～４５％、２０～５０％、２０～５５％、２０～６０％、２０～６５％、２０～７０％、２０～７５％、２０～８０％、２０～８５％、２０～９０％、２０～９５％、２５～３５％、２５～４０％、２５～４５％、２５～５０％、２５～５５％、２５～６０％、２５～６５％、２５～７０％、２５～７５％、２５～８０％、２５～８５％、２５～９０％、２５～９５％、３０～４０％、３０～４５％、３０～５０％、３０～５５％、３０～６０％、３０～６５％、３０～７０％、３０～７５％、３０～８０％、３０～８５％、３０～９０％、３０～９５％、３５～４５％、３５～５０％、３５～５５％、３５～６０％、３５～６５％、３５～７０％、３５～７５％、３５～８０％、３５～８５％、３５～９０％、３５～９５％、４０～５０％、４０～５５％、４０～６０％、４０～６５％、４０～７０％、４０～７５％、４０～８０％、４０～８５％、４０～９０％、４０～９５％、４５～５５％、４５～６０％、４５～６５％、４５～７０％、４５～７５％、４５～８０％、４５～８５％、４５～９０％、４５～９５％、５０～６０％、５０～６５％、５０～７０％、５０～７５％、５０～８０％、５０～８５％、５０～９０％、５０～９５％、５５～６５％、５５～７０％、５５～７５％、５５～８０％、５５～８５％、５５～９０％、５５～９５％、６０～７０％、６０～７５％、６０～８０％、６０～８５％、６０～９０％、６０～９５％、６５～７５％、６５～８０％、６５～８５％、６５～９０％、６５～９５％、７０～８０％、７０～８５％、７０～９０％、７０～９５％、７５～８５％、７５～９０％、７５～９５％、８０～９０％、８０～９５％、または９０～９５％増やしてもよい。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）を使用して神経疾患を治療するために感覚ニューロンにて標的タンパク質を高めてもよい。感覚ニューロンにおける標的タンパク質を５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９５％を超えて、５～１５％、５～２０％、５～２５％、５～３０％、５～３５％、５～４０％、５～４５％、５～５０％、５～５５％、５～６０％、５～６５％、５～７０％、５～７５％、５～８０％、５～８５％、５～９０％、５～９５％、１０～２０％、１０～２５％、１０～３０％、１０～３５％、１０～４０％、１０～４５％、１０～５０％、１０～５５％、１０～６０％、１０～６５％、１０～７０％、１０～７５％、１０～８０％、１０～８５％、１０～９０％、１０～９５％、１５～２５％、１５～３０％、１５～３５％、１５～４０％、１５～４５％、１５～５０％、１５～５５％、１５～６０％、１５～６５％、１５～７０％、１５～７５％、１５～８０％、１５～８５％、１５～９０％、１５～９５％、２０～３０％、２０～３５％、２０～４０％、２０～４５％、２０～５０％、２０～５５％、２０～６０％、２０～６５％、２０～７０％、２０～７５％、２０～８０％、２０～８５％、２０～９０％、２０～９５％、２５～３５％、２５～４０％、２５～４５％、２５～５０％、２５～５５％、２５～６０％、２５～６５％、２５～７０％、２５～７５％、２５～８０％、２５～８５％、２５～９０％、２５～９５％、３０～４０％、３０～４５％、３０～５０％、３０～５５％、３０～６０％、３０～６５％、３０～７０％、３０～７５％、３０～８０％、３０～８５％、３０～９０％、３０～９５％、３５～４５％、３５～５０％、３５～５５％、３５～６０％、３５～６５％、３５～７０％、３５～７５％、３５～８０％、３５～８５％、３５～９０％、３５～９５％、４０～５０％、４０～５５％、４０～６０％、４０～６５％、４０～７０％、４０～７５％、４０～８０％、４０～８５％、４０～９０％、４０～９５％、４５～５５％、４５～６０％、４５～６５％、４５～７０％、４５～７５％、４５～８０％、４５～８５％、４５～９０％、４５～９５％、５０～６０％、５０～６５％、５０～７０％、５０～７５％、５０～８０％、５０～８５％、５０～９０％、５０～９５％、５５～６５％、５５～７０％、５５～７５％、５５～８０％、５５～８５％、５５～９０％、５５～９５％、６０～７０％、６０～７５％、６０～８０％、６０～８５％、６０～９０％、６０～９５％、６５～７５％、６５～８０％、６５～８５％、６５～９０％、６５～９５％、７０～８０％、７０～８５％、７０～９０％、７０～９５％、７５～８５％、７５～９０％、７５～９５％、８０～９０％、８０～９５％、または９０～９５％増やしてもよい。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）を使用して対象にて標的タンパク質を増やし、且つ神経疾患の症状を軽減してもよい。標的タンパク質の増加及び／または神経疾患の症状の軽減は独立して５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９５％を超えて、５～１５％、５～２０％、５～２５％、５～３０％、５～３５％、５～４０％、５～４５％、５～５０％、５～５５％、５～６０％、５～６５％、５～７０％、５～７５％、５～８０％、５～８５％、５～９０％、５～９５％、１０～２０％、１０～２５％、１０～３０％、１０～３５％、１０～４０％、１０～４５％、１０～５０％、１０～５５％、１０～６０％、１０～６５％、１０～７０％、１０～７５％、１０～８０％、１０～８５％、１０～９０％、１０～９５％、１５～２５％、１５～３０％、１５～３５％、１５～４０％、１５～４５％、１５～５０％、１５～５５％、１５～６０％、１５～６５％、１５～７０％、１５～７５％、１５～８０％、１５～８５％、１５～９０％、１５～９５％、２０～３０％、２０～３５％、２０～４０％、２０～４５％、２０～５０％、２０～５５％、２０～６０％、２０～６５％、２０～７０％、２０～７５％、２０～８０％、２０～８５％、２０～９０％、２０～９５％、２５～３５％、２５～４０％、２５～４５％、２５～５０％、２５～５５％、２５～６０％、２５～６５％、２５～７０％、２５～７５％、２５～８０％、２５～８５％、２５～９０％、２５～９５％、３０～４０％、３０～４５％、３０～５０％、３０～５５％、３０～６０％、３０～６５％、３０～７０％、３０～７５％、３０～８０％、３０～８５％、３０～９０％、３０～９５％、３５～４５％、３５～５０％、３５～５５％、３５～６０％、３５～６５％、３５～７０％、３５～７５％、３５～８０％、３５～８５％、３５～９０％、３５～９５％、４０～５０％、４０～５５％、４０～６０％、４０～６５％、４０～７０％、４０～７５％、４０～８０％、４０～８５％、４０～９０％、４０～９５％、４５～５５％、４５～６０％、４５～６５％、４５～７０％、４５～７５％、４５～８０％、４５～８５％、４５～９０％、４５～９５％、５０～６０％、５０～６５％、５０～７０％、５０～７５％、５０～８０％、５０～８５％、５０～９０％、５０～９５％、５５～６５％、５５～７０％、５５～７５％、５５～８０％、５５～８５％、５５～９０％、５５～９５％、６０～７０％、６０～７５％、６０～８０％、６０～８５％、６０～９０％、６０～９５％、６５～７５％、６５～８０％、６５～８５％、６５～９０％、６５～９５％、７０～８０％、７０～８５％、７０～９０％、７０～９５％、７５～８５％、７５～９０％、７５～９５％、８０～９０％、８０～９５％、または９０～９５％変化（標的タンパク質の産生については増加及び神経疾患の症状については軽減）させてもよい。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）を使用して、全機能（ＴＦＣ）スケールのような、しかし、これに限定されない標準的な評価システムによって測定されるような日常生活の機能的能力及び動作の低下を軽減してもよい。
いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）を使用して神経疾患の症状を測定するのに使用される任意の評価における成績を改善してもよい。そのような評価には、ＡＤＡＳ－ｃｏｇ（アルツハイマー病評価尺度－認知）、ＭＭＳＥ（ミニ精神状態検査）、ＧＤＳ（老年うつ病尺度）、ＦＡＱ（機能活動アンケート）、ＡＤＬ（日常生活動作）、ＧＰＣＯＧ（認知の一般開業医評価）、Ｍｉｎｉ－Ｃｏｇ、ＡＭＴＳ（簡略化されたメンタルテストスコア）、時計描画テスト、６－ＣＩＴ（６項目の認知障害検査）、ＴＹＭ（あなたの記憶力を試す）、ＭｏＣａ（Ｍｏｎｔｒｅａｌの認知評価）、ＡＣＥ－Ｒ（Ａｄｄｅｎｂｒｏｏｋｓの認知評価）、ＭＩＳ（記憶障害検査）、ＢＡＤＬＳ（日常生活尺度のＢｒｉｓｔｏｌ活動）、Ｂａｒｔｈｅｌ指標、機能的自立度評価法、日常生活の有益な動作、ＩＱＣＯＤＥ（高齢者における認知機能低下に関する情報提供者アンケ－ト）、神経精神病学的目録、Ｃｏｈｅｎ－Ｍａｎｓｆｉｅｌｄの焦燥評価、ＢＥＨＡＶＥ－ＡＤ、ＥｕｒｏＱｏｌ、短期間－３６及び／またはＭＢＲ介護者緊張度指数、またはその内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれるＳｈｅｅｈａｎ Ｂ（Ｔｈｅｒ Ａｄｖ Ｎｅｕｒｏｌ Ｄｉｓｏｒｄ．５（６）：３４９－３５８（２０１２））に記載されるような他のテストのいずれかが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本組成物は、神経疾患／神経障害または神経変性障害、筋肉障害または神経筋障害、及び／または神経腫瘍性障害の治療のための単独治療薬または併用治療薬として投与される。
１以上の他の治療剤と併用して、標的タンパク質をコードするＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）を使用してもよい。いくつかの実施形態では、組成物は１以上の他の所望の治療薬または医療処置と同時に、その前に、またはその後に投与することができる。一般に、各薬剤はその薬剤について決定された用量及び／または時間スケジュールで投与されることになる。
本開示のＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）と組み合わせて使用されてもよい治療剤は、抗酸化剤、抗炎症剤、抗アポトーシス剤、カルシウム調節剤、抗グルタミン酸作動薬、構造タンパク質阻害剤、筋肉機能に関与する化合物、及び金属イオン調節に関与する化合物である小分子化合物であることができる。非限定的な例として、併用療法は、運動ニューロン変性に対する神経保護効果について調べられている小分子化合物、成長因子、及びホルモンのような１以上の神経保護剤と組み合わせてもよい。
本明細書に記載されているＡＡＶ粒子と組み合わせて使用されてもよい神経疾患を治療するために調べられた化合物には、コリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン）、メマンチンのようなＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、抗精神病薬、抗うつ薬、抗けいれん薬（例えば、ミオクローヌスの場合はバルプロ酸ナトリウム及びレベチラセタム）、セクレターゼ阻害剤、アミロイド凝集阻害剤、銅または亜鉛調節剤、ＢＡＣＥ阻害剤、タウ凝集阻害剤、例えば、メチレンブルー、フェノチアジン、アントラキノン、ｎ－フェニルアミンまたはローダミン、ＮＡＰ、タキソールまたはパクリタキセルのような微小管安定剤、ＧＳＫ３β（リチウム）またはＰＰ２Ａを標的とするもののようなキナーゼまたはホスファターゼの阻害剤、Ａβペプチドまたはタウリン酸化エピトープによる免疫化、抗タウまたは抗アミロイド抗体、ドーパミン枯渇剤（例えば、舞踏病の場合はテトラベナジン）、ベンゾジアゼピン（例えば、ミオクローヌス、舞踏病、ジストニア、硬直、及び／または痙縮の場合はクロナゼパム）、ドーパミンのアミノ酸前駆体（例えば、硬直の場合はレボドパ）、骨格筋弛緩薬（例えば、硬直及び／または痙縮の場合はバクロフェン、チザニジン）、筋麻痺を引き起こす神経筋接合部でのアセチルコリン放出の阻害剤（例えば、歯ぎしり及び／またはジストニアの場合はボツリヌス毒素）、非定型神経弛緩薬（例えば、精神病及び／または過敏性の場合はオランザピン及びクエチアピン、精神病、舞踏病及び／または過敏性の場合はリスペリドン、スルピリド及びハロペリドール、治療抵抗性精神病の場合はクロザピン、顕著な陰性症状を伴う精神病の場合はアリピプラゾール）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）（例えば、うつ病、不安、強迫行動及び／または過敏性の場合はシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、ミルタザピン、ベンラファキシン）、睡眠薬（例えば、睡眠覚醒サイクルの変化の場合はゾピクロン及び／またはゾルピデム）、抗けいれん薬（例えば、躁病または軽躁病の場合はバルプロ酸ナトリウム及びカルバマゼピン）及び気分安定剤（躁病または軽躁病の場合はリチウム）が挙げられるが、これらに限定されない。
神経栄養因子は、神経疾患を治療するために本開示のＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）との併用療法で使用されてもよい。一般に、神経栄養因子は、ニューロンの生存、成長、分化、増殖及び／または成熟を促進する、またはニューロンの活動の増加を刺激する物質として定義されている。いくつかの実施形態では、本方法はさらに、治療を必要とする対象への１以上の栄養因子の送達を含む。栄養因子には、ＩＧＦ－Ｉ、ＧＤＮＦ、ＢＤＮＦ、ＣＴＮＦ、ＶＥＧＦ、コリベリン、ザリプロデン、チロトロフィン放出ホルモン及びＡＤＮＦ、ならびにその変異型が挙げられてもよいが、これらに限定されない。
一態様では、本明細書に記載されているＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）は、ＡＡＶ－ＩＧＦ－Ｉ（例えば、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれるＶｉｎｃｅｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００４，６，７９－８５を参照のこと）及びＡＡＶ－ＧＤＮＦ（例えば、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれるＷａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００２，２２，６９２０－６９２８を参照のこと）のような神経栄養因子を発現するＡＡＶ粒子と同時投与されてもよい。
いくつかの実施形態では、対象へのＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）の投与は、対象における標的タンパク質の発現を調節する、例えば、増やすまたは減らすことになり、標的タンパク質の存在、レベル、活性、及び／または発現の調節、例えば、増加または減少は、対象における神経疾患／神経障害もしくは神経変性障害、筋肉障害もしくは神経筋障害、及び／または神経腫瘍性障害の影響及び／または症状を軽減することになる。
非限定的な例として、標的タンパク質は、治療用タンパク質もしくは機能的変異型、または抗体もしくはその抗体結合断片であってもよい。
ＲＮＡｉ剤または調節ポリヌクレオチドを含むＡＡＶ粒子
本開示で提供されているのは、ｓｉＲＮＡ分子を含むペイロードをコードする核酸配列を伴うウイルスゲノムを含む本開示のＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）を細胞に導入する方法であり、該方法は、標的ｍＲＮＡの分解が発生するのに十分な量でベクターのいずれかを前記細胞に導入し、それによって標的特異的なＲＮＡｉを細胞にて活性化することを含む。いくつかの態様では、細胞は、運動ニューロン、海馬ニューロン、嗅内ニューロン、視床ニューロン、皮質ニューロン、感覚ニューロン、交感神経ニューロン、または副交感神経ニューロンのようなニューロン、及び星状細胞、ミクログリア、及び／またはオリゴデンドロサイトのようなグリア細胞であってもよいが、これらに限定されない。他の態様では、細胞は、筋肉細胞、例えば、横隔膜、大腿四頭筋、または心臓（例えば、心房または心室）の細胞であってもよい。
本開示で開示されているのは、治療が必要な対象にて標的タンパク質の機能障害及び／または異常な、例えば、上昇したもしくは低下した発現に関連する神経疾患／神経障害もしくは神経変性障害、筋肉もしくは神経筋の障害、または神経腫瘍性障害を治療する方法である。該方法は、１以上のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を伴うウイルスゲノムを含むＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）を含む組成物の治療有効量を対象に投与することを含む。非限定的な例として、ｓｉＲＮＡ分子は、対象が治療上処置されるように対象にて標的遺伝子の発現をサイレンシングさせ、標的タンパク質の産生を抑制し、神経疾患の１以上の症状を軽減することができる。
いくつかの実施形態では、１以上のｓｉＲＮＡ分子をコードするウイルスゲノムを含む本開示のＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）を含む組成物は、静脈内投与後のＣＮＳ及び／またはＰＮＳの細胞の形質導入の増強を可能にするＡＡＶカプシドを含む。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのｓｉＲＮＡ分子をコードするウイルスゲノムを伴う本開示のＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）を含む組成物は対象の中枢神経系に投与される。他の実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子を含む組成物は対象の組織（例えば、対象の被殻、視床または皮質）に投与される。
いくつかの実施形態では、１以上のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を伴うウイルスゲノムを含む本開示のＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）を含む組成物は全身投与を介して対象の中枢神経系に投与される。いくつかの実施形態では、全身投与は静脈内投与である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶ粒子または本明細書に記載されているＡＡＶ粒子を含む医薬組成物は、集束超音波（ＦＵＳ）によって投与され、例えば、マイクロバブルの静脈内投与と併せたＦＵＳ（ＦＵＳ－ＭＢ）、または静脈内投与と併せたＭＲＩ誘導ＦＵＳによって投与される。
いくつかの実施形態では、１以上のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を伴うウイルスゲノムを含む本開示のＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）を含む組成物は実質内注射を介して対象の中枢神経系に投与される。実質内注射の非限定的な例には、被殻内、皮質内、視床内、線条体内、海馬内、または嗅内皮質への注射が挙げられる。
いくつかの実施形態では、１以上のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を伴うウイルスゲノムを含むＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）を含む組成物は実質内注射及び静脈内注射を介して対象の中枢神経系に投与される。
いくつかの実施形態では、本開示の複数の粒子のＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）を含む組成物は静脈内注射を介して対象の筋肉に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の複数の粒子のＡＡＶ粒子を含む組成物は筋肉内注射を介して対象の筋肉に投与される。
いくつかの実施形態では、１以上のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を伴うウイルスゲノムを含むＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）は、視床、海馬、嗅内、皮質、運動、感覚、興奮性、抑制性、交感神経、または副交感神経のニューロン；オリゴデンドロサイト、星状細胞、ミクログリアを含むグリア細胞；及び／またはＴ細胞のようなニューロンを取り囲む他の細胞を含むが、これらに限定されない特定の型の標的とされる細胞に送達されてもよい。いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子は、筋肉細胞、例えば、大腿四頭筋、横隔膜、肝臓、及び／または心臓の細胞に送達されてもよい。
いくつかの実施形態では、１以上のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を伴うウイルスゲノムを含むＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）、例えば、複数の粒子は被殻、視床及び／または皮質にてニューロンに送達されてもよい。
いくつかの実施形態では、１以上のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を伴うウイルスゲノムを含むＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）、例えば、複数の粒子は神経疾患の治療法として使用されてもよい。
いくつかの実施形態では、１以上のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を伴うウイルスゲノムを含むＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）、例えば、複数の粒子はタウオパシーの治療法として使用されてもよい。
いくつかの実施形態では、１以上のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を伴うウイルスゲノムを含むＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）、例えば、複数の粒子はアルツハイマー病の治療法として使用されてもよい。
いくつかの実施形態では、１以上のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を伴うウイルスゲノムを含むＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）、例えば、複数の粒子は筋萎縮性側索硬化症の治療法として使用されてもよい。
いくつかの実施形態では、１以上のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を伴うウイルスゲノムを含むＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）、例えば、複数の粒子はハンチントン病の治療法として使用されてもよい。
いくつかの実施形態では、１以上のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を伴うウイルスゲノムを含むＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）、例えば、複数の粒子はパーキンソン病の治療法として使用されてもよい。
いくつかの実施形態では、１以上のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を伴うウイルスゲノムを含むＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）、例えば、複数の粒子はフリードライヒ運動失調症の治療法として使用されてもよい。
いくつかの実施形態では、１以上のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を伴うウイルスゲノムを含むＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）、例えば、複数の粒子は筋肉傷害または神経筋障害の治療法として使用されてもよい。
いくつかの実施形態では、１以上のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を伴うウイルスゲノムを含むＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）、例えば、複数の粒子は神経腫瘍性障害の治療法として使用されてもよい。いくつかの実施形態では、神経腫瘍性障害は原発性ＣＮＳ起源のがん（例えば、ＣＮＳ細胞及び／またはＣＮＳ組織のがん）である。いくつかの実施形態では、神経腫瘍性障害はＣＮＳ細胞、ＣＮＳ領域及び／またはＣＮＳ組織における転移性がんである。
いくつかの実施形態では、１以上のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を伴うウイルスゲノムを含むＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）の対象への投与は対象にて標的タンパク質のレベルを下げてもよい。対象のＣＮＳ、ＣＮＳの領域、もしくはＣＮＳの特定の細胞、または筋肉、筋肉の領域、もしくは筋肉の細胞のような、しかし、これらに限定されない対象にて、標的のタンパク質のレベルを約３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％及び１００％、または少なくとも２０～３０％、２０～４０％、２０～５０％、２０～６０％、２０～７０％、２０～８０％、２０～９０％、２０～９５％、２０～１００％、３０～４０％、３０～５０％、３０～６０％、３０～７０％、３０～８０％、３０～９０％、３０～９５％、３０～１００％、４０～５０％、４０～６０％、４０～７０％、４０～８０％、４０～９０％、４０～９５％、４０～１００％、５０～６０％、５０～７０％、５０～８０％、５０～９０％、５０～９５％、５０～１００％、６０～７０％、６０～８０％、６０～９０％、６０～９５％、６０～１００％、７０～８０％、７０～９０％、７０～９５％、７０～１００％、８０～９０％、８０～９５％、８０～１００％、９０～９５％、９０～１００％または９５～１００％下げてもよい。非限定的な例として、ＡＡＶ粒子は標的タンパク質のタンパク質レベルを少なくとも５０％下げてもよい。非限定的な例として、ＡＡＶ粒子は標的タンパク質のタンパク質レベルを少なくとも４０％下げてもよい。
いくつかの実施形態では、１以上のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を伴うウイルスゲノムを含むＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）の対象への投与は対象にて標的タンパク質の発現を下げてもよい。対象のＣＮＳ、ＣＮＳの領域、もしくはＣＮＳの特定の細胞、または筋肉、筋肉の領域、もしくは筋肉の細胞のような、しかし、これらに限定されない対象にて、標的のタンパク質の発現を約３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％及び１００％、または少なくとも２０～３０％、２０～４０％、２０～５０％、２０～６０％、２０～７０％、２０～８０％、２０～９０％、２０～９５％、２０～１００％、３０～４０％、３０～５０％、３０～６０％、３０～７０％、３０～８０％、３０～９０％、３０～９５％、３０～１００％、４０～５０％、４０～６０％、４０～７０％、４０～８０％、４０～９０％、４０～９５％、４０～１００％、５０～６０％、５０～７０％、５０～８０％、５０～９０％、５０～９５％、５０～１００％、６０～７０％、６０～８０％、６０～９０％、６０～９５％、６０～１００％、７０～８０％、７０～９０％、７０～９５％、７０～１００％、８０～９０％、８０～９５％、８０～１００％、９０～９５％、９０～１００％または９５～１００％下げてもよい。非限定的な例として、ＡＡＶ粒子は標的タンパク質の発現を少なくとも５０％下げてもよい。非限定的な例として、ＡＡＶ粒子は標的タンパク質の発現を少なくとも４０％下げてもよい。
いくつかの実施形態では、１以上のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を伴うウイルスゲノムを含むＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）の対象への投与は対象のＣＮＳにて標的タンパク質の発現を下げてもよい。対象のＣＮＳ、ＣＮＳの領域、もしくはＣＮＳの特定の細胞、または筋肉、筋肉の領域、もしくは筋肉の細胞のような、しかし、これらに限定されない対象にて、標的のタンパク質の発現を約３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％及び１００％、または少なくとも２０～３０％、２０～４０％、２０～５０％、２０～６０％、２０～７０％、２０～８０％、２０～９０％、２０～９５％、２０～１００％、３０～４０％、３０～５０％、３０～６０％、３０～７０％、３０～８０％、３０～９０％、３０～９５％、３０～１００％、４０～５０％、４０～６０％、４０～７０％、４０～８０％、４０～９０％、４０～９５％、４０～１００％、５０～６０％、５０～７０％、５０～８０％、５０～９０％、５０～９５％、５０～１００％、６０～７０％、６０～８０％、６０～９０％、６０～９５％、６０～１００％、７０～８０％、７０～９０％、７０～９５％、７０～１００％、８０～９０％、８０～９５％、８０～１００％、９０～９５％、９０～１００％または９５～１００％下げてもよい。非限定的な例として、ＡＡＶ粒子は標的タンパク質の発現を少なくとも５０％下げてもよい。非限定的な例として、ＡＡＶ粒子は標的タンパク質の発現を少なくとも４０％下げてもよい。
いくつかの実施形態では、１以上のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を伴うウイルスゲノムを含むＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）を使用して神経疾患を治療するために星状細胞にて標的タンパク質を抑制してもよい。星状細胞における標的タンパク質を５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９５％を超えて、５～１５％、５～２０％、５～２５％、５～３０％、５～３５％、５～４０％、５～４５％、５～５０％、５～５５％、５～６０％、５～６５％、５～７０％、５～７５％、５～８０％、５～８５％、５～９０％、５～９５％、１０～２０％、１０～２５％、１０～３０％、１０～３５％、１０～４０％、１０～４５％、１０～５０％、１０～５５％、１０～６０％、１０～６５％、１０～７０％、１０～７５％、１０～８０％、１０～８５％、１０～９０％、１０～９５％、１５～２５％、１５～３０％、１５～３５％、１５～４０％、１５～４５％、１５～５０％、１５～５５％、１５～６０％、１５～６５％、１５～７０％、１５～７５％、１５～８０％、１５～８５％、１５～９０％、１５～９５％、２０～３０％、２０～３５％、２０～４０％、２０～４５％、２０～５０％、２０～５５％、２０～６０％、２０～６５％、２０～７０％、２０～７５％、２０～８０％、２０～８５％、２０～９０％、２０～９５％、２５～３５％、２５～４０％、２５～４５％、２５～５０％、２５～５５％、２５～６０％、２５～６５％、２５～７０％、２５～７５％、２５～８０％、２５～８５％、２５～９０％、２５～９５％、３０～４０％、３０～４５％、３０～５０％、３０～５５％、３０～６０％、３０～６５％、３０～７０％、３０～７５％、３０～８０％、３０～８５％、３０～９０％、３０～９５％、３５～４５％、３５～５０％、３５～５５％、３５～６０％、３５～６５％、３５～７０％、３５～７５％、３５～８０％、３５～８５％、３５～９０％、３５～９５％、４０～５０％、４０～５５％、４０～６０％、４０～６５％、４０～７０％、４０～７５％、４０～８０％、４０～８５％、４０～９０％、４０～９５％、４５～５５％、４５～６０％、４５～６５％、４５～７０％、４５～７５％、４５～８０％、４５～８５％、４５～９０％、４５～９５％、５０～６０％、５０～６５％、５０～７０％、５０～７５％、５０～８０％、５０～８５％、５０～９０％、５０～９５％、５５～６５％、５５～７０％、５５～７５％、５５～８０％、５５～８５％、５５～９０％、５５～９５％、６０～７０％、６０～７５％、６０～８０％、６０～８５％、６０～９０％、６０～９５％、６５～７５％、６５～８０％、６５～８５％、６５～９０％、６５～９５％、７０～８０％、７０～８５％、７０～９０％、７０～９５％、７５～８５％、７５～９０％、７５～９５％、８０～９０％、８０～９５％、または９０～９５％抑制してもよい。星状細胞における標的タンパク質を５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９５％を超えて、５～１５％、５～２０％、５～２５％、５～３０％、５～３５％、５～４０％、５～４５％、５～５０％、５～５５％、５～６０％、５～６５％、５～７０％、５～７５％、５～８０％、５～８５％、５～９０％、５～９５％、１０～２０％、１０～２５％、１０～３０％、１０～３５％、１０～４０％、１０～４５％、１０～５０％、１０～５５％、１０～６０％、１０～６５％、１０～７０％、１０～７５％、１０～８０％、１０～８５％、１０～９０％、１０～９５％、１５～２５％、１５～３０％、１５～３５％、１５～４０％、１５～４５％、１５～５０％、１５～５５％、１５～６０％、１５～６５％、１５～７０％、１５～７５％、１５～８０％、１５～８５％、１５～９０％、１５～９５％、２０～３０％、２０～３５％、２０～４０％、２０～４５％、２０～５０％、２０～５５％、２０～６０％、２０～６５％、２０～７０％、２０～７５％、２０～８０％、２０～８５％、２０～９０％、２０～９５％、２５～３５％、２５～４０％、２５～４５％、２５～５０％、２５～５５％、２５～６０％、２５～６５％、２５～７０％、２５～７５％、２５～８０％、２５～８５％、２５～９０％、２５～９５％、３０～４０％、３０～４５％、３０～５０％、３０～５５％、３０～６０％、３０～６５％、３０～７０％、３０～７５％、３０～８０％、３０～８５％、３０～９０％、３０～９５％、３５～４５％、３５～５０％、３５～５５％、３５～６０％、３５～６５％、３５～７０％、３５～７５％、３５～８０％、３５～８５％、３５～９０％、３５～９５％、４０～５０％、４０～５５％、４０～６０％、４０～６５％、４０～７０％、４０～７５％、４０～８０％、４０～８５％、４０～９０％、４０～９５％、４５～５５％、４５～６０％、４５～６５％、４５～７０％、４５～７５％、４５～８０％、４５～８５％、４５～９０％、４５～９５％、５０～６０％、５０～６５％、５０～７０％、５０～７５％、５０～８０％、５０～８５％、５０～９０％、５０～９５％、５５～６５％、５５～７０％、５５～７５％、５５～８０％、５５～８５％、５５～９０％、５５～９５％、６０～７０％、６０～７５％、６０～８０％、６０～８５％、６０～９０％、６０～９５％、６５～７５％、６５～８０％、６５～８５％、６５～９０％、６５～９５％、７０～８０％、７０～８５％、７０～９０％、７０～９５％、７５～８５％、７５～９０％、７５～９５％、８０～９０％、８０～９５％、または９０～９５％減らしてもよい。
いくつかの実施形態では、１以上のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を伴うウイルスゲノムを含むＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）を使用してミクログリアにて標的タンパク質を抑制してもよい。ミクログリアにおける標的タンパク質の抑制を独立して５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９５％を超えて、５～１５％、５～２０％、５～２５％、５～３０％、５～３５％、５～４０％、５～４５％、５～５０％、５～５５％、５～６０％、５～６５％、５～７０％、５～７５％、５～８０％、５～８５％、５～９０％、５～９５％、１０～２０％、１０～２５％、１０～３０％、１０～３５％、１０～４０％、１０～４５％、１０～５０％、１０～５５％、１０～６０％、１０～６５％、１０～７０％、１０～７５％、１０～８０％、１０～８５％、１０～９０％、１０～９５％、１５～２５％、１５～３０％、１５～３５％、１５～４０％、１５～４５％、１５～５０％、１５～５５％、１５～６０％、１５～６５％、１５～７０％、１５～７５％、１５～８０％、１５～８５％、１５～９０％、１５～９５％、２０～３０％、２０～３５％、２０～４０％、２０～４５％、２０～５０％、２０～５５％、２０～６０％、２０～６５％、２０～７０％、２０～７５％、２０～８０％、２０～８５％、２０～９０％、２０～９５％、２５～３５％、２５～４０％、２５～４５％、２５～５０％、２５～５５％、２５～６０％、２５～６５％、２５～７０％、２５～７５％、２５～８０％、２５～８５％、２５～９０％、２５～９５％、３０～４０％、３０～４５％、３０～５０％、３０～５５％、３０～６０％、３０～６５％、３０～７０％、３０～７５％、３０～８０％、３０～８５％、３０～９０％、３０～９５％、３５～４５％、３５～５０％、３５～５５％、３５～６０％、３５～６５％、３５～７０％、３５～７５％、３５～８０％、３５～８５％、３５～９０％、３５～９５％、４０～５０％、４０～５５％、４０～６０％、４０～６５％、４０～７０％、４０～７５％、４０～８０％、４０～８５％、４０～９０％、４０～９５％、４５～５５％、４５～６０％、４５～６５％、４５～７０％、４５～７５％、４５～８０％、４５～８５％、４５～９０％、４５～９５％、５０～６０％、５０～６５％、５０～７０％、５０～７５％、５０～８０％、５０～８５％、５０～９０％、５０～９５％、５５～６５％、５５～７０％、５５～７５％、５５～８０％、５５～８５％、５５～９０％、５５～９５％、６０～７０％、６０～７５％、６０～８０％、６０～８５％、６０～９０％、６０～９５％、６５～７５％、６５～８０％、６５～８５％、６５～９０％、６５～９５％、７０～８０％、７０～８５％、７０～９０％、７０～９５％、７５～８５％、７５～９０％、７５～９５％、８０～９０％、８０～９５％、または９０～９５％抑制してもよい。低下は５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９５％を超える、５～１５％、５～２０％、５～２５％、５～３０％、５～３５％、５～４０％、５～４５％、５～５０％、５～５５％、５～６０％、５～６５％、５～７０％、５～７５％、５～８０％、５～８５％、５～９０％、５～９５％、１０～２０％、１０～２５％、１０～３０％、１０～３５％、１０～４０％、１０～４５％、１０～５０％、１０～５５％、１０～６０％、１０～６５％、１０～７０％、１０～７５％、１０～８０％、１０～８５％、１０～９０％、１０～９５％、１５～２５％、１５～３０％、１５～３５％、１５～４０％、１５～４５％、１５～５０％、１５～５５％、１５～６０％、１５～６５％、１５～７０％、１５～７５％、１５～８０％、１５～８５％、１５～９０％、１５～９５％、２０～３０％、２０～３５％、２０～４０％、２０～４５％、２０～５０％、２０～５５％、２０～６０％、２０～６５％、２０～７０％、２０～７５％、２０～８０％、２０～８５％、２０～９０％、２０～９５％、２５～３５％、２５～４０％、２５～４５％、２５～５０％、２５～５５％、２５～６０％、２５～６５％、２５～７０％、２５～７５％、２５～８０％、２５～８５％、２５～９０％、２５～９５％、３０～４０％、３０～４５％、３０～５０％、３０～５５％、３０～６０％、３０～６５％、３０～７０％、３０～７５％、３０～８０％、３０～８５％、３０～９０％、３０～９５％、３５～４５％、３５～５０％、３５～５５％、３５～６０％、３５～６５％、３５～７０％、３５～７５％、３５～８０％、３５～８５％、３５～９０％、３５～９５％、４０～５０％、４０～５５％、４０～６０％、４０～６５％、４０～７０％、４０～７５％、４０～８０％、４０～８５％、４０～９０％、４０～９５％、４５～５５％、４５～６０％、４５～６５％、４５～７０％、４５～７５％、４５～８０％、４５～８５％、４５～９０％、４５～９５％、５０～６０％、５０～６５％、５０～７０％、５０～７５％、５０～８０％、５０～８５％、５０～９０％、５０～９５％、５５～６５％、５５～７０％、５５～７５％、５５～８０％、５５～８５％、５５～９０％、５５～９５％、６０～７０％、６０～７５％、６０～８０％、６０～８５％、６０～９０％、６０～９５％、６５～７５％、６５～８０％、６５～８５％、６５～９０％、６５～９５％、７０～８０％、７０～８５％、７０～９０％、７０～９５％、７５～８５％、７５～９０％、７５～９５％、８０～９０％、８０～９５％、または９０～９５％であってもよい。
いくつかの実施形態では、１以上のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を伴うウイルスゲノムを含むＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）を使用して皮質ニューロンにて標的タンパク質を抑制してもよい。皮質ニューロンにおける標的タンパク質の抑制を独立して５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９５％を超えて、５～１５％、５～２０％、５～２５％、５～３０％、５～３５％、５～４０％、５～４５％、５～５０％、５～５５％、５～６０％、５～６５％、５～７０％、５～７５％、５～８０％、５～８５％、５～９０％、５～９５％、１０～２０％、１０～２５％、１０～３０％、１０～３５％、１０～４０％、１０～４５％、１０～５０％、１０～５５％、１０～６０％、１０～６５％、１０～７０％、１０～７５％、１０～８０％、１０～８５％、１０～９０％、１０～９５％、１５～２５％、１５～３０％、１５～３５％、１５～４０％、１５～４５％、１５～５０％、１５～５５％、１５～６０％、１５～６５％、１５～７０％、１５～７５％、１５～８０％、１５～８５％、１５～９０％、１５～９５％、２０～３０％、２０～３５％、２０～４０％、２０～４５％、２０～５０％、２０～５５％、２０～６０％、２０～６５％、２０～７０％、２０～７５％、２０～８０％、２０～８５％、２０～９０％、２０～９５％、２５～３５％、２５～４０％、２５～４５％、２５～５０％、２５～５５％、２５～６０％、２５～６５％、２５～７０％、２５～７５％、２５～８０％、２５～８５％、２５～９０％、２５～９５％、３０～４０％、３０～４５％、３０～５０％、３０～５５％、３０～６０％、３０～６５％、３０～７０％、３０～７５％、３０～８０％、３０～８５％、３０～９０％、３０～９５％、３５～４５％、３５～５０％、３５～５５％、３５～６０％、３５～６５％、３５～７０％、３５～７５％、３５～８０％、３５～８５％、３５～９０％、３５～９５％、４０～５０％、４０～５５％、４０～６０％、４０～６５％、４０～７０％、４０～７５％、４０～８０％、４０～８５％、４０～９０％、４０～９５％、４５～５５％、４５～６０％、４５～６５％、４５～７０％、４５～７５％、４５～８０％、４５～８５％、４５～９０％、４５～９５％、５０～６０％、５０～６５％、５０～７０％、５０～７５％、５０～８０％、５０～８５％、５０～９０％、５０～９５％、５５～６５％、５５～７０％、５５～７５％、５５～８０％、５５～８５％、５５～９０％、５５～９５％、６０～７０％、６０～７５％、６０～８０％、６０～８５％、６０～９０％、６０～９５％、６５～７５％、６５～８０％、６５～８５％、６５～９０％、６５～９５％、７０～８０％、７０～８５％、７０～９０％、７０～９５％、７５～８５％、７５～９０％、７５～９５％、８０～９０％、８０～９５％、または９０～９５％抑制してもよい。低下は５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９５％を超える、５～１５％、５～２０％、５～２５％、５～３０％、５～３５％、５～４０％、５～４５％、５～５０％、５～５５％、５～６０％、５～６５％、５～７０％、５～７５％、５～８０％、５～８５％、５～９０％、５～９５％、１０～２０％、１０～２５％、１０～３０％、１０～３５％、１０～４０％、１０～４５％、１０～５０％、１０～５５％、１０～６０％、１０～６５％、１０～７０％、１０～７５％、１０～８０％、１０～８５％、１０～９０％、１０～９５％、１５～２５％、１５～３０％、１５～３５％、１５～４０％、１５～４５％、１５～５０％、１５～５５％、１５～６０％、１５～６５％、１５～７０％、１５～７５％、１５～８０％、１５～８５％、１５～９０％、１５～９５％、２０～３０％、２０～３５％、２０～４０％、２０～４５％、２０～５０％、２０～５５％、２０～６０％、２０～６５％、２０～７０％、２０～７５％、２０～８０％、２０～８５％、２０～９０％、２０～９５％、２５～３５％、２５～４０％、２５～４５％、２５～５０％、２５～５５％、２５～６０％、２５～６５％、２５～７０％、２５～７５％、２５～８０％、２５～８５％、２５～９０％、２５～９５％、３０～４０％、３０～４５％、３０～５０％、３０～５５％、３０～６０％、３０～６５％、３０～７０％、３０～７５％、３０～８０％、３０～８５％、３０～９０％、３０～９５％、３５～４５％、３５～５０％、３５～５５％、３５～６０％、３５～６５％、３５～７０％、３５～７５％、３５～８０％、３５～８５％、３５～９０％、３５～９５％、４０～５０％、４０～５５％、４０～６０％、４０～６５％、４０～７０％、４０～７５％、４０～８０％、４０～８５％、４０～９０％、４０～９５％、４５～５５％、４５～６０％、４５～６５％、４５～７０％、４５～７５％、４５～８０％、４５～８５％、４５～９０％、４５～９５％、５０～６０％、５０～６５％、５０～７０％、５０～７５％、５０～８０％、５０～８５％、５０～９０％、５０～９５％、５５～６５％、５５～７０％、５５～７５％、５５～８０％、５５～８５％、５５～９０％、５５～９５％、６０～７０％、６０～７５％、６０～８０％、６０～８５％、６０～９０％、６０～９５％、６５～７５％、６５～８０％、６５～８５％、６５～９０％、６５～９５％、７０～８０％、７０～８５％、７０～９０％、７０～９５％、７５～８５％、７５～９０％、７５～９５％、８０～９０％、８０～９５％、または９０～９５％であってもよい。
いくつかの実施形態では、１以上のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を伴うウイルスゲノムを含むＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）を使用して海馬ニューロンにて標的タンパク質を抑制してもよい。海馬ニューロンにおける標的タンパク質の抑制を独立して５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９５％を超えて、５～１５％、５～２０％、５～２５％、５～３０％、５～３５％、５～４０％、５～４５％、５～５０％、５～５５％、５～６０％、５～６５％、５～７０％、５～７５％、５～８０％、５～８５％、５～９０％、５～９５％、１０～２０％、１０～２５％、１０～３０％、１０～３５％、１０～４０％、１０～４５％、１０～５０％、１０～５５％、１０～６０％、１０～６５％、１０～７０％、１０～７５％、１０～８０％、１０～８５％、１０～９０％、１０～９５％、１５～２５％、１５～３０％、１５～３５％、１５～４０％、１５～４５％、１５～５０％、１５～５５％、１５～６０％、１５～６５％、１５～７０％、１５～７５％、１５～８０％、１５～８５％、１５～９０％、１５～９５％、２０～３０％、２０～３５％、２０～４０％、２０～４５％、２０～５０％、２０～５５％、２０～６０％、２０～６５％、２０～７０％、２０～７５％、２０～８０％、２０～８５％、２０～９０％、２０～９５％、２５～３５％、２５～４０％、２５～４５％、２５～５０％、２５～５５％、２５～６０％、２５～６５％、２５～７０％、２５～７５％、２５～８０％、２５～８５％、２５～９０％、２５～９５％、３０～４０％、３０～４５％、３０～５０％、３０～５５％、３０～６０％、３０～６５％、３０～７０％、３０～７５％、３０～８０％、３０～８５％、３０～９０％、３０～９５％、３５～４５％、３５～５０％、３５～５５％、３５～６０％、３５～６５％、３５～７０％、３５～７５％、３５～８０％、３５～８５％、３５～９０％、３５～９５％、４０～５０％、４０～５５％、４０～６０％、４０～６５％、４０～７０％、４０～７５％、４０～８０％、４０～８５％、４０～９０％、４０～９５％、４５～５５％、４５～６０％、４５～６５％、４５～７０％、４５～７５％、４５～８０％、４５～８５％、４５～９０％、４５～９５％、５０～６０％、５０～６５％、５０～７０％、５０～７５％、５０～８０％、５０～８５％、５０～９０％、５０～９５％、５５～６５％、５５～７０％、５５～７５％、５５～８０％、５５～８５％、５５～９０％、５５～９５％、６０～７０％、６０～７５％、６０～８０％、６０～８５％、６０～９０％、６０～９５％、６５～７５％、６５～８０％、６５～８５％、６５～９０％、６５～９５％、７０～８０％、７０～８５％、７０～９０％、７０～９５％、７５～８５％、７５～９０％、７５～９５％、８０～９０％、８０～９５％、または９０～９５％抑制してもよい。低下は５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９５％を超える、５～１５％、５～２０％、５～２５％、５～３０％、５～３５％、５～４０％、５～４５％、５～５０％、５～５５％、５～６０％、５～６５％、５～７０％、５～７５％、５～８０％、５～８５％、５～９０％、５～９５％、１０～２０％、１０～２５％、１０～３０％、１０～３５％、１０～４０％、１０～４５％、１０～５０％、１０～５５％、１０～６０％、１０～６５％、１０～７０％、１０～７５％、１０～８０％、１０～８５％、１０～９０％、１０～９５％、１５～２５％、１５～３０％、１５～３５％、１５～４０％、１５～４５％、１５～５０％、１５～５５％、１５～６０％、１５～６５％、１５～７０％、１５～７５％、１５～８０％、１５～８５％、１５～９０％、１５～９５％、２０～３０％、２０～３５％、２０～４０％、２０～４５％、２０～５０％、２０～５５％、２０～６０％、２０～６５％、２０～７０％、２０～７５％、２０～８０％、２０～８５％、２０～９０％、２０～９５％、２５～３５％、２５～４０％、２５～４５％、２５～５０％、２５～５５％、２５～６０％、２５～６５％、２５～７０％、２５～７５％、２５～８０％、２５～８５％、２５～９０％、２５～９５％、３０～４０％、３０～４５％、３０～５０％、３０～５５％、３０～６０％、３０～６５％、３０～７０％、３０～７５％、３０～８０％、３０～８５％、３０～９０％、３０～９５％、３５～４５％、３５～５０％、３５～５５％、３５～６０％、３５～６５％、３５～７０％、３５～７５％、３５～８０％、３５～８５％、３５～９０％、３５～９５％、４０～５０％、４０～５５％、４０～６０％、４０～６５％、４０～７０％、４０～７５％、４０～８０％、４０～８５％、４０～９０％、４０～９５％、４５～５５％、４５～６０％、４５～６５％、４５～７０％、４５～７５％、４５～８０％、４５～８５％、４５～９０％、４５～９５％、５０～６０％、５０～６５％、５０～７０％、５０～７５％、５０～８０％、５０～８５％、５０～９０％、５０～９５％、５５～６５％、５５～７０％、５５～７５％、５５～８０％、５５～８５％、５５～９０％、５５～９５％、６０～７０％、６０～７５％、６０～８０％、６０～８５％、６０～９０％、６０～９５％、６５～７５％、６５～８０％、６５～８５％、６５～９０％、６５～９５％、７０～８０％、７０～８５％、７０～９０％、７０～９５％、７５～８５％、７５～９０％、７５～９５％、８０～９０％、８０～９５％、または９０～９５％であってもよい。
いくつかの実施形態では、１以上のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を伴うウイルスゲノムを含むＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）を使用してＤＲＧ及び／または交感神経のニューロンにて標的タンパク質を抑制してもよい。ＤＲＧ及び／または交感神経のニューロンにおける標的タンパク質の抑制を独立して５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９５％を超えて、５～１５％、５～２０％、５～２５％、５～３０％、５～３５％、５～４０％、５～４５％、５～５０％、５～５５％、５～６０％、５～６５％、５～７０％、５～７５％、５～８０％、５～８５％、５～９０％、５～９５％、１０～２０％、１０～２５％、１０～３０％、１０～３５％、１０～４０％、１０～４５％、１０～５０％、１０～５５％、１０～６０％、１０～６５％、１０～７０％、１０～７５％、１０～８０％、１０～８５％、１０～９０％、１０～９５％、１５～２５％、１５～３０％、１５～３５％、１５～４０％、１５～４５％、１５～５０％、１５～５５％、１５～６０％、１５～６５％、１５～７０％、１５～７５％、１５～８０％、１５～８５％、１５～９０％、１５～９５％、２０～３０％、２０～３５％、２０～４０％、２０～４５％、２０～５０％、２０～５５％、２０～６０％、２０～６５％、２０～７０％、２０～７５％、２０～８０％、２０～８５％、２０～９０％、２０～９５％、２５～３５％、２５～４０％、２５～４５％、２５～５０％、２５～５５％、２５～６０％、２５～６５％、２５～７０％、２５～７５％、２５～８０％、２５～８５％、２５～９０％、２５～９５％、３０～４０％、３０～４５％、３０～５０％、３０～５５％、３０～６０％、３０～６５％、３０～７０％、３０～７５％、３０～８０％、３０～８５％、３０～９０％、３０～９５％、３５～４５％、３５～５０％、３５～５５％、３５～６０％、３５～６５％、３５～７０％、３５～７５％、３５～８０％、３５～８５％、３５～９０％、３５～９５％、４０～５０％、４０～５５％、４０～６０％、４０～６５％、４０～７０％、４０～７５％、４０～８０％、４０～８５％、４０～９０％、４０～９５％、４５～５５％、４５～６０％、４５～６５％、４５～７０％、４５～７５％、４５～８０％、４５～８５％、４５～９０％、４５～９５％、５０～６０％、５０～６５％、５０～７０％、５０～７５％、５０～８０％、５０～８５％、５０～９０％、５０～９５％、５５～６５％、５５～７０％、５５～７５％、５５～８０％、５５～８５％、５５～９０％、５５～９５％、６０～７０％、６０～７５％、６０～８０％、６０～８５％、６０～９０％、６０～９５％、６５～７５％、６５～８０％、６５～８５％、６５～９０％、６５～９５％、７０～８０％、７０～８５％、７０～９０％、７０～９５％、７５～８５％、７５～９０％、７５～９５％、８０～９０％、８０～９５％、または９０～９５％抑制してもよい。低下は５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９５％を超える、５～１５％、５～２０％、５～２５％、５～３０％、５～３５％、５～４０％、５～４５％、５～５０％、５～５５％、５～６０％、５～６５％、５～７０％、５～７５％、５～８０％、５～８５％、５～９０％、５～９５％、１０～２０％、１０～２５％、１０～３０％、１０～３５％、１０～４０％、１０～４５％、１０～５０％、１０～５５％、１０～６０％、１０～６５％、１０～７０％、１０～７５％、１０～８０％、１０～８５％、１０～９０％、１０～９５％、１５～２５％、１５～３０％、１５～３５％、１５～４０％、１５～４５％、１５～５０％、１５～５５％、１５～６０％、１５～６５％、１５～７０％、１５～７５％、１５～８０％、１５～８５％、１５～９０％、１５～９５％、２０～３０％、２０～３５％、２０～４０％、２０～４５％、２０～５０％、２０～５５％、２０～６０％、２０～６５％、２０～７０％、２０～７５％、２０～８０％、２０～８５％、２０～９０％、２０～９５％、２５～３５％、２５～４０％、２５～４５％、２５～５０％、２５～５５％、２５～６０％、２５～６５％、２５～７０％、２５～７５％、２５～８０％、２５～８５％、２５～９０％、２５～９５％、３０～４０％、３０～４５％、３０～５０％、３０～５５％、３０～６０％、３０～６５％、３０～７０％、３０～７５％、３０～８０％、３０～８５％、３０～９０％、３０～９５％、３５～４５％、３５～５０％、３５～５５％、３５～６０％、３５～６５％、３５～７０％、３５～７５％、３５～８０％、３５～８５％、３５～９０％、３５～９５％、４０～５０％、４０～５５％、４０～６０％、４０～６５％、４０～７０％、４０～７５％、４０～８０％、４０～８５％、４０～９０％、４０～９５％、４５～５５％、４５～６０％、４５～６５％、４５～７０％、４５～７５％、４５～８０％、４５～８５％、４５～９０％、４５～９５％、５０～６０％、５０～６５％、５０～７０％、５０～７５％、５０～８０％、５０～８５％、５０～９０％、５０～９５％、５５～６５％、５５～７０％、５５～７５％、５５～８０％、５５～８５％、５５～９０％、５５～９５％、６０～７０％、６０～７５％、６０～８０％、６０～８５％、６０～９０％、６０～９５％、６５～７５％、６５～８０％、６５～８５％、６５～９０％、６５～９５％、７０～８０％、７０～８５％、７０～９０％、７０～９５％、７５～８５％、７５～９０％、７５～９５％、８０～９０％、８０～９５％、または９０～９５％であってもよい。
いくつかの実施形態では、１以上のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を伴うウイルスゲノムを含むＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）を使用して神経疾患を治療するために感覚ニューロンにて標的タンパク質を抑制してもよい。感覚ニューロンにて標的タンパク質を５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９５％を超えて、５～１５％、５～２０％、５～２５％、５～３０％、５～３５％、５～４０％、５～４５％、５～５０％、５～５５％、５～６０％、５～６５％、５～７０％、５～７５％、５～８０％、５～８５％、５～９０％、５～９５％、１０～２０％、１０～２５％、１０～３０％、１０～３５％、１０～４０％、１０～４５％、１０～５０％、１０～５５％、１０～６０％、１０～６５％、１０～７０％、１０～７５％、１０～８０％、１０～８５％、１０～９０％、１０～９５％、１５～２５％、１５～３０％、１５～３５％、１５～４０％、１５～４５％、１５～５０％、１５～５５％、１５～６０％、１５～６５％、１５～７０％、１５～７５％、１５～８０％、１５～８５％、１５～９０％、１５～９５％、２０～３０％、２０～３５％、２０～４０％、２０～４５％、２０～５０％、２０～５５％、２０～６０％、２０～６５％、２０～７０％、２０～７５％、２０～８０％、２０～８５％、２０～９０％、２０～９５％、２５～３５％、２５～４０％、２５～４５％、２５～５０％、２５～５５％、２５～６０％、２５～６５％、２５～７０％、２５～７５％、２５～８０％、２５～８５％、２５～９０％、２５～９５％、３０～４０％、３０～４５％、３０～５０％、３０～５５％、３０～６０％、３０～６５％、３０～７０％、３０～７５％、３０～８０％、３０～８５％、３０～９０％、３０～９５％、３５～４５％、３５～５０％、３５～５５％、３５～６０％、３５～６５％、３５～７０％、３５～７５％、３５～８０％、３５～８５％、３５～９０％、３５～９５％、４０～５０％、４０～５５％、４０～６０％、４０～６５％、４０～７０％、４０～７５％、４０～８０％、４０～８５％、４０～９０％、４０～９５％、４５～５５％、４５～６０％、４５～６５％、４５～７０％、４５～７５％、４５～８０％、４５～８５％、４５～９０％、４５～９５％、５０～６０％、５０～６５％、５０～７０％、５０～７５％、５０～８０％、５０～８５％、５０～９０％、５０～９５％、５５～６５％、５５～７０％、５５～７５％、５５～８０％、５５～８５％、５５～９０％、５５～９５％、６０～７０％、６０～７５％、６０～８０％、６０～８５％、６０～９０％、６０～９５％、６５～７５％、６５～８０％、６５～８５％、６５～９０％、６５～９５％、７０～８０％、７０～８５％、７０～９０％、７０～９５％、７５～８５％、７５～９０％、７５～９５％、８０～９０％、８０～９５％、または９０～９５％抑制してもよい。感覚ニューロンにて標的タンパク質を５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９５％を超えて、５～１５％、５～２０％、５～２５％、５～３０％、５～３５％、５～４０％、５～４５％、５～５０％、５～５５％、５～６０％、５～６５％、５～７０％、５～７５％、５～８０％、５～８５％、５～９０％、５～９５％、１０～２０％、１０～２５％、１０～３０％、１０～３５％、１０～４０％、１０～４５％、１０～５０％、１０～５５％、１０～６０％、１０～６５％、１０～７０％、１０～７５％、１０～８０％、１０～８５％、１０～９０％、１０～９５％、１５～２５％、１５～３０％、１５～３５％、１５～４０％、１５～４５％、１５～５０％、１５～５５％、１５～６０％、１５～６５％、１５～７０％、１５～７５％、１５～８０％、１５～８５％、１５～９０％、１５～９５％、２０～３０％、２０～３５％、２０～４０％、２０～４５％、２０～５０％、２０～５５％、２０～６０％、２０～６５％、２０～７０％、２０～７５％、２０～８０％、２０～８５％、２０～９０％、２０～９５％、２５～３５％、２５～４０％、２５～４５％、２５～５０％、２５～５５％、２５～６０％、２５～６５％、２５～７０％、２５～７５％、２５～８０％、２５～８５％、２５～９０％、２５～９５％、３０～４０％、３０～４５％、３０～５０％、３０～５５％、３０～６０％、３０～６５％、３０～７０％、３０～７５％、３０～８０％、３０～８５％、３０～９０％、３０～９５％、３５～４５％、３５～５０％、３５～５５％、３５～６０％、３５～６５％、３５～７０％、３５～７５％、３５～８０％、３５～８５％、３５～９０％、３５～９５％、４０～５０％、４０～５５％、４０～６０％、４０～６５％、４０～７０％、４０～７５％、４０～８０％、４０～８５％、４０～９０％、４０～９５％、４５～５５％、４５～６０％、４５～６５％、４５～７０％、４５～７５％、４５～８０％、４５～８５％、４５～９０％、４５～９５％、５０～６０％、５０～６５％、５０～７０％、５０～７５％、５０～８０％、５０～８５％、５０～９０％、５０～９５％、５５～６５％、５５～７０％、５５～７５％、５５～８０％、５５～８５％、５５～９０％、５５～９５％、６０～７０％、６０～７５％、６０～８０％、６０～８５％、６０～９０％、６０～９５％、６５～７５％、６５～８０％、６５～８５％、６５～９０％、６５～９５％、７０～８０％、７０～８５％、７０～９０％、７０～９５％、７５～８５％、７５～９０％、７５～９５％、８０～９０％、８０～９５％、または９０～９５％減らしてもよい。
いくつかの実施形態では、１以上のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を伴うウイルスゲノムを含むＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）を使用して対象にて標的タンパク質を抑制し、神経疾患の症状を減らしてもよい。標的タンパク質の抑制及び／または神経疾患の症状の減少は独立して５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９５％を超えて、５～１５％、５～２０％、５～２５％、５～３０％、５～３５％、５～４０％、５～４５％、５～５０％、５～５５％、５～６０％、５～６５％、５～７０％、５～７５％、５～８０％、５～８５％、５～９０％、５～９５％、１０～２０％、１０～２５％、１０～３０％、１０～３５％、１０～４０％、１０～４５％、１０～５０％、１０～５５％、１０～６０％、１０～６５％、１０～７０％、１０～７５％、１０～８０％、１０～８５％、１０～９０％、１０～９５％、１５～２５％、１５～３０％、１５～３５％、１５～４０％、１５～４５％、１５～５０％、１５～５５％、１５～６０％、１５～６５％、１５～７０％、１５～７５％、１５～８０％、１５～８５％、１５～９０％、１５～９５％、２０～３０％、２０～３５％、２０～４０％、２０～４５％、２０～５０％、２０～５５％、２０～６０％、２０～６５％、２０～７０％、２０～７５％、２０～８０％、２０～８５％、２０～９０％、２０～９５％、２５～３５％、２５～４０％、２５～４５％、２５～５０％、２５～５５％、２５～６０％、２５～６５％、２５～７０％、２５～７５％、２５～８０％、２５～８５％、２５～９０％、２５～９５％、３０～４０％、３０～４５％、３０～５０％、３０～５５％、３０～６０％、３０～６５％、３０～７０％、３０～７５％、３０～８０％、３０～８５％、３０～９０％、３０～９５％、３５～４５％、３５～５０％、３５～５５％、３５～６０％、３５～６５％、３５～７０％、３５～７５％、３５～８０％、３５～８５％、３５～９０％、３５～９５％、４０～５０％、４０～５５％、４０～６０％、４０～６５％、４０～７０％、４０～７５％、４０～８０％、４０～８５％、４０～９０％、４０～９５％、４５～５５％、４５～６０％、４５～６５％、４５～７０％、４５～７５％、４５～８０％、４５～８５％、４５～９０％、４５～９５％、５０～６０％、５０～６５％、５０～７０％、５０～７５％、５０～８０％、５０～８５％、５０～９０％、５０～９５％、５５～６５％、５５～７０％、５５～７５％、５５～８０％、５５～８５％、５５～９０％、５５～９５％、６０～７０％、６０～７５％、６０～８０％、６０～８５％、６０～９０％、６０～９５％、６５～７５％、６５～８０％、６５～８５％、６５～９０％、６５～９５％、７０～８０％、７０～８５％、７０～９０％、７０～９５％、７５～８５％、７５～９０％、７５～９５％、８０～９０％、８０～９５％、または９０～９５％減らされてもよく、または抑制されてもよい。
いくつかの実施形態では、１以上のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を伴うウイルスゲノムを含むＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）を使用して、全機能（ＴＦＣ）スケールのような、しかし、これに限定されない標準的な評価システムによって測定されるような日常生活の機能的能力及び動作の低下を軽減してもよい。
いくつかの実施形態では、本組成物は、神経疾患／神経障害または神経変性障害、筋肉障害または神経筋障害、及び／または神経腫瘍性障害の治療のための単独治療薬または併用治療薬として投与される。
１以上のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を伴うウイルスゲノムを含むＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）を１以上の他の治療剤と組み合わせて使用してもよい。いくつかの実施形態では、組成物は１以上の他の所望の治療薬または医療処置と同時に、その前に、またはその後に投与することができる。一般に、各薬剤はその薬剤について決定された用量及び／または時間スケジュールで投与されることになる。
１以上のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を伴うウイルスゲノムを含むＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）と組み合わせて使用されてもよい治療剤は、抗酸化剤、抗炎症剤、抗アポトーシス剤、カルシウム調節剤、抗グルタミン酸作動薬、構造タンパク質阻害剤、筋肉機能に関与する化合物、及び金属イオン調節に関与する化合物である小分子化合物であることができる。
１以上のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を伴うウイルスゲノムを含むＡＡＶ粒子と組み合わせて使用されてもよい神経疾患を治療するために調べられた化合物には、コリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン）、メマンチンのようなＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、抗精神病薬、抗うつ薬、抗けいれん薬（例えば、バルプロ酸ナトリウム、及びミオクローヌスの場合はレベチラセタム）、セクレターゼ阻害剤、アミロイド凝集阻害剤、銅または亜鉛調節剤、ＢＡＣＥ阻害剤、メチレンブルー、フェノチアジン、アントラキノン、ｎ－フェニルアミンまたはローダミンのようなタウ凝集阻害剤、ＮＡＰ、タキソールまたはパクリタキセルのような微小管安定剤、ＧＳＫ３β（リチウム）またはＰＰ２Ａを標的とするもののようなキナーゼまたはホスファターゼの阻害剤、Ａβペプチドまたはタウリン酸化エピトープによる免疫化、抗タウまたは抗アミロイド抗体、ドーパミン枯渇剤（例えば、舞踏病の場合はテトラベナジン）、ベンゾジアゼピン（例えば、ミオクローヌス、舞踏病、ジストニア、硬直、及び／または痙縮の場合はクロナゼパム）、ドーパミンのアミノ酸前駆体（例えば、硬直の場合はレボドパ）、骨格筋弛緩薬（例えば、硬直及び／または痙縮の場合はバクロフェン、チザニジン）、筋麻痺を引き起こす神経筋接合部でのアセチルコリン放出の阻害剤（例えば、歯ぎしり及び／またはジストニアの場合はボツリヌス毒素）、非定型神経弛緩薬（例えば、精神病及び／または過敏性の場合はオランザピン及びクエチアピン、精神病、舞踏病及び／または過敏性の場合はリスペリドン、スルピリド及びハロペリドール、治療抵抗性精神病の場合はクロザピン、顕著な陰性症状を伴う精神病の場合はアリピプラゾール）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）（例えば、うつ病、不安、強迫行動及び／または過敏性の場合はシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、ミルタザピン、ベンラファキシン）、睡眠薬（例えば、睡眠覚醒サイクルの変化の場合はゾピクロン及び／またはゾルピデム）、抗けいれん薬（例えば、躁病または軽躁病の場合はバルプロ酸ナトリウム及びカルバマゼピン）及び気分安定剤（躁病または軽躁病の場合はリチウム）が挙げられるが、これらに限定されない。
神経栄養因子は、神経疾患を治療するために１以上のｓｉＲＮＡ分子をコードする核酸配列を伴うウイルスゲノムを含むＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）との併用療法で使用されてもよい。一般に、神経栄養因子はニューロンの生存、成長、分化、増殖及び／または成熟を促進する、またはニューロンの活動の増加を刺激する物質として定義されている。いくつかの実施形態では、本方法はさらに、治療を必要とする対象への１以上の栄養因子の送達を含む。栄養因子には、ＩＧＦ－Ｉ、ＧＤＮＦ、ＢＤＮＦ、ＣＴＮＦ、ＶＥＧＦ、コリベリン、ザリプロデン、チロトロフィン放出ホルモン及びＡＤＮＦ、ならびにその変異型が挙げられ得るが、これらに限定されない。
一態様では、目的の遺伝子を標的とする少なくとも１つのｓｉＲＮＡ二本鎖の核酸配列をコードするＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）は、ＡＡＶ－ＩＧＦ－Ｉ（例えば、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれるＶｉｎｃｅｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００４，６，７９－８５を参照のこと）及びＡＡＶ－ＧＤＮＦ（例えば、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれるＷａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００２，２２，６９２０－６９２８を参照のこと）のような神経栄養因子を発現するＡＡＶ粒子と同時投与されてもよい。
いくつかの実施形態では、対象へのＡＡＶ粒子（例えば、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子）の投与は、対象における標的の遺伝子、ｍＲＮＡ及び／またはタンパク質の存在、レベル、活性、及び／または発現を調節する、例えば、減らすことになるが、標的タンパク質の発現の減少は、対象における神経疾患／神経障害または神経変性障害、筋肉障害または神経筋障害、及び／または神経腫瘍性障害の影響及び／または症状を軽減ことになる。
定義
別段に定義されない限り、本明細書において使用される技術用語及び科学用語はすべて本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」のような冠詞は、その反対が示されるか、または別途文脈から明白でない限り、１または１を超えるものを意味してもよい。群の１以上のメンバー間に「または」を含む請求項または記載は、その反対が示されるか、または別途文脈から明白でない限り、１、１を超える、またはすべての群メンバーが所与の製品またはプロセスに存在すれば、採用されれば、または別途関連していれば満たされると見なされる。本開示は、群の正確に１つのメンバーが所与の製品またはプロセスに存在する、採用される、または別途関連している実施形態を含む。本開示は、１を超える、またはすべての群メンバーが所与の製品またはプロセスに存在する、採用される、または別途関連している実施形態を含む。
「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、制限がないことが意図され、追加の要素または工程の包含を可能にするが、必要とはしないことも知られている。したがって、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語が本明細書で使用されるとき、「から成ること（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」及び「本質的にそれから成ること（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語も包含され、開示される。
範囲が与えられている場合、終点が含まれる。さらに、別途示されるか、または別途文脈及び当業者の理解から明白でない限り、範囲として表される値は、文脈が別途明確に指示しない限り、本開示の異なる実施形態において規定された範囲内の任意の特定の値または部分範囲を範囲の下限の単位の１０分の１まで想定することができることが理解されるべきである。
アデノ随伴ウイルス：本明細書で使用されるとき「アデノ随伴ウイルス」または「ＡＡＶ」という用語は、ディペンドウイルス属のメンバーまたはその変異型、例えば、機能的変異型を指す。いくつかの実施形態では、ＡＡＶは野生型である、または天然に存在する。いくつかの実施形態では、ＡＡＶは組換えである。
ＡＡＶ粒子：本明細書で使用されるとき「ＡＡＶ粒子」は、ＡＡＶカプシド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型、及びポリヌクレオチド、例えば、ウイルスゲノムまたはベクターゲノムを含む粒子またはビリオンを指す。いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子のウイルスゲノムは少なくとも１つのペイロード領域及び少なくとも１つのＩＴＲを含む。いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子は、ＡＡＶカプシドポリペプチド、例えば、少なくとも１つのペプチド、例えば、標的指向化ペプチド、挿入断片を伴う親カプシド配列を含むＡＡＶ粒子である。いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子は、ペイロードをコードする核酸、例えばペイロード領域を細胞、通常、哺乳類細胞、例えばヒト細胞に送達することができる。いくつかの実施形態では、本開示のＡＡＶ粒子は組換えで生産されてもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子は、血清型の組み合わせ（例えば、「偽型」ＡＡＶ）を含む、本明細書に記載されている、もしくは当該技術分野で既知の任意の血清型に、または種々のゲノム（例えば、一本鎖または自己相補性）に由来してもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子は複製欠陥であってもよく、及び／または標的にされてもよい。いくつかの実施形態では、ＡＡＶ粒子は、所望の標的組織に対する指向性を増強するためにカプシドに存在する、例えば、挿入されるペプチド、例えば、標的指向化ペプチドを含んでもよい。明示的に列挙されていなくても、本開示のＡＡＶ粒子への言及は、その医薬組成物も含むことが理解されるべきである。
投与すること：本明細書で使用されるとき、「投与すること」という用語は、医薬剤または医薬組成物を対象に提供することを指す。
改善：本明細書で使用されるとき、「改善」または「改善すること」という用語は、状態または疾患の少なくとも１つの指標の重症度の軽減を指す。例えば、神経変性障害の文脈では、改善にはニューロン脱落の軽減が含まれる。
アンプリコン：本明細書で使用されるとき「アンプリコン」は増幅事象、例えばＰＣＲの産物として形成されるＲＮＡまたはＤＮＡの任意の小片を指してもよい。いくつかの実施形態では、完全長カプシドのアンプリコンは次世代シーケンシング（ＮＧＳ）ライブラリー生成のための鋳型として使用されてもよい。完全長カプシドのアンプリコンは、本明細書に記載されているようなＡＡＶ選択の任意の数の追加回数のためのＤＮＡライブラリーへのクローニングに使用されてもよい。
動物：本明細書で使用されるとき「動物」という用語は動物界の任意のメンバーを指す。いくつかの実施形態では、「動物」は発達の任意の段階にあるヒトを指す。いくつかの実施形態では、「動物」は発達の任意の段階にある非ヒト動物を指す。特定の実施形態では、非ヒト動物は哺乳類（例えば、齧歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、またはブタ）である。いくつかの実施形態では、動物には、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、及び虫類が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、動物は、トランスジェニック動物、遺伝子操作された動物、またはクローンである。
アンチセンス鎖：本明細書で使用されるとき、ｓｉＲＮＡ分子の「アンチセンス鎖」または「第１の鎖」または「ガイド鎖」という用語は、サイレンシングについて標的とされる遺伝子のｍＲＮＡの約１０～５０ヌクレオチド、例えば、約１５～３０、１６～２５、１８～２３または１９～２２のヌクレオチドの区分に実質的に相補性である鎖を指す。アンチセンス鎖または第１の鎖は、標的特異的サイレンシングを指示するために所望の標的ｍＲＮＡ配列に対して十分に相補性である配列を有し、例えば、ＲＮＡｉの機構またはプロセスによる所望の標的ｍＲＮＡの破壊を引き起こすのに十分な相補性を有する。
およそ：本明細書で使用されるとき、１以上の対象の値に適用されるような、「およそ」または「約」という用語は述べられた基準値と類似する値を指す。特定の実施形態では、「およそ」または「約」という用語は、別途記載のない限りまたは別途文脈から明らかでない限り（そのような数が可能な値の１００％を超えると考えられる場合を除く）、述べられた基準値のいずれかの方向（上回るまたは下回る）にて２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％以下の範囲内に入る値の範囲を指す。
バイオパニング：本明細書で使用されるとき、「バイオパニング」という用語は、組織及び／または細胞型特異的形質導入が増強されたＡＡＶ粒子を細胞及び／または対象に投与することと；組織及び／または細胞型特異的な前記形質導入由来の前記ＡＡＶ粒子によってコードされるヌクレオチドを抽出することと；その後の回数のためのＡＡＶ粒子を生成するために抽出されたヌクレオチドをヌクレオチドライブラリーへのクローニングに使用することとを含むＡＡＶカプシドライブラリーの選択プロセスを指す。
カプシド：本明細書で使用されるとき、「カプシド」という用語は、実質的に（例えば、＞５０％、＞６０％、＞７０％、＞８０％、＞９０％、＞９５％、＞９９％、または１００％）タンパク質である、ウイルス粒子、例えばＡＡＶ粒子の外側、例えばタンパク質シェルを指す。いくつかの実施形態では、カプシドは、本明細書に記載されているＡＡＶカプシドタンパク質、例えば、ＶＰ１、ＶＰ２、及び／またはＶＰ３ポリペプチドを含むＡＡＶカプシドである。ＡＡＶカプシドタンパク質は、野生型ＡＡＶカプシドタンパク質または変異型、例えば、野生型由来の構造的及び／または機能的変異型、または本明細書では「ＡＡＶカプシド変異型」と呼ばれる参照カプシドタンパク質であることができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶカプシド変異型は、ウイルスゲノムを封入する、例えば被包する能力を有し、及び／または細胞、例えば哺乳類細胞に侵入することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＡＡＶカプシド変異型は、野生型ＡＡＶカプシド、例えば、対応する野生型カプシドと比べて改変された指向性を有してもよい。
相補性及び実質的に相補性：本明細書で使用されるとき、「相補性」という用語は互いに塩基対を形成するポリヌクレオチドの能力を指す。塩基対は通常、逆平行ポリヌクレオチド鎖のヌクレオチド単位間の水素結合によって形成される。相補性のポリヌクレオチド鎖は、ワトソン－クリック様式（例えば、ＡからＴ、ＡからＵ、ＣからＧ）、または二本鎖の形成を可能にする任意の他の様式で塩基対を形成することができる。当業者が承知しているように、ＤＮＡではなくＲＮＡを使用する場合、チミンではなくウラシルがアデニンに相補性であると考えられる塩基である。しかしながら、本開示の文脈においてＵが示される場合、別段の記載がない限り、Ｔを置換する能力が暗示される。完全な相補性または１００％の相補性は、１つのポリヌクレオチド鎖の各ヌクレオチド単位が第２のポリヌクレオチド鎖のヌクレオチド単位と水素結合を形成することができる状況を指す。完全ではない相補性とは、２本の鎖のすべてではないが一部のヌクレオチド単位が互いに水素結合を形成することができる状況を指す。例えば、２つの２０塩基長については、各鎖の２つの塩基対のみが互いに水素結合を形成することができれば、ポリヌクレオチド鎖は１０％の相補性を示す。同じ例で、各鎖の１８の塩基対が互いに水素結合を形成することができれば、ポリヌクレオチド鎖は９０％の相補性を示す。本明細書で使用されるとき「相補性」という用語は、完全に相補性、部分的に相補性、または実質的に相補性を包含することができる。本明細書で使用されるとき「実質的に相補性」という用語は、ｓｉＲＮＡが、所望の標的ｍＲＮＡに結合し、標的ｍＲＮＡのＲＮＡサイレンシングを誘発するのに十分な配列（例えば、アンチセンス鎖に）を有することを意味する。「完全に相補性」、「完璧な相補性」また「１００％の相補性」は、１つのポリヌクレオチド鎖またはオリゴヌクレオチド鎖の各ヌクレオチド単位が第２のポリヌクレオチド鎖またはオリゴヌクレオチド鎖のヌクレオチド単位と塩基対合することができる状況を指す。
制御要素：本明細書で使用されるとき「制御要素」、「調節制御要素」または「調節配列」は、プロモーター領域、ポリアデニル化シグナル、転写終結配列、上流調節ドメイン、複製起点、内部リボソーム侵入部位（「ＩＲＥＳ」）、エンハンサーなどを指し、それらは受容細胞におけるコード配列の複製、転写及び翻訳を提供する。選択されたコード配列が適切な宿主細胞にて複製、転写及び／または翻訳され得る限り、これらの制御要素のすべてが常に存在する必要があるわけではない。
送達：本明細書で使用されるとき、「送達」は、ＡＡＶ粒子、化合物、物質、実体、部分、カーゴまたはペイロードを送達する行為または方法を指す。
要素：本明細書で使用されるとき「要素」という用語は実体の特徴的な部分を指す。いくつかの実施形態では、要素は、さらに長いポリヌクレオチド配列に組み込まれた、特定の目的を持つポリヌクレオチド配列であってもよい。
被包する：本明細書で使用されるとき「被包する」という用語は、封入する、包囲する、または包み込むことを意味する。一例として、カプシドタンパク質、例えば、ＡＡＶカプシド変異型はウイルスゲノムを被包することが多い。いくつかの実施形態では、カプシド、例えば、ＡＡＶカプシド変異型の中に被包することは、カプシドによる１００％のカバー率、及び１００％未満、例えば９５％、９０％、８５％、８０％、７０％、６０％以下のカバー率を包含する。例えば、ウイルスゲノムが、例えば、細胞内に侵入する前にカプシドに保持される限り、ギャップまたは不連続性がカプシドに存在してもよい。
操作された：本明細書で使用されるとき、本開示の実施形態は、それらが構造的または化学的であるかにかかわらず出発点、野生型または天然分子から変化している特徴または特性を有するように設計されている場合「操作されている」。
有効量：本明細書で使用されるとき、薬剤の「有効量」という用語は、有益な結果または望ましい結果、例えば、臨床結果を達成するのに十分な量であり、したがって、「有効量」はそれが適用されている文脈に左右される。例えば、がんを治療する薬剤を投与する文脈では、薬剤の有効量は、例えば、薬剤の投与なしで得られる応答と比べて、本明細書で定義されるように、がんの治療を達成するのに十分な量である。
発現：本明細書で使用されるとき、核酸配列の「発現」は、以下の事象：（１）ＤＮＡ配列由来のＲＮＡ鋳型の作出（例えば、転写による）；（２）ＲＮＡ転写物のプロセシング（例えば、スプライシング、編集、５’キャップ形成、及び／または３’末端プロセシングによる）；（３）ポリペプチドまたはタンパク質へのＲＮＡの翻訳；及び（４）ポリペプチドまたはタンパク質の翻訳後修飾の１以上を指す。
製剤：本明細書で使用されるとき、「製剤」は、少なくとも１つのＡＡＶ粒子（有効成分）及び賦形剤、及び／または不活性成分を含む。
断片：本明細書で使用されるとき「断片」は部分を指す。例えば、抗体断片はＣＤＲ、または重鎖可変領域、またはｓｃＦｖなどを含んでもよい。
機能的：本明細書で使用されるとき、「機能的」生体分子は特性及び／または活性を示す形態の生体分子である。
二重機能標的指向化：本明細書で使用されるとき「二重機能標的指向化」調節ポリヌクレオチドは、ガイド鎖とパッセンジャー鎖の双方が同じ標的をノックダウンするポリヌクレオチド、またはガイド鎖とパッセンジャー鎖が異なる標的をノックダウンするポリヌクレオチドである。
遺伝子発現：「遺伝子発現」という用語は、核酸配列が転写及び／または翻訳を受けてタンパク質またはペプチドを生成するプロセスを指す。明確にするために、「遺伝子発現」の測定に言及する場合、これは、測定が転写の核酸産物、例えばＲＮＡまたはｍＲＮＡ、または翻訳のアミノ酸産物、例えばポリペプチドまたはペプチドの測定であってもよいことを意味すると理解されるべきである。ＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ポリペプチド、及びペプチドの量またはレベルを測定する方法は当該技術分野で知られている。
相同性：本明細書で使用されるとき「相同性」という用語は、ポリマー分子間の、例えば、ポリヌクレオチド分子（例えば、ＤＮＡ分子及び／またはＲＮＡ分子）間及び／またはポリペプチド分子間の全体的な関連性を指す。いくつかの実施形態では、ポリマー分子は、それらの配列が少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％同一であれば、または類似していれば、互いに「相同」であると見なされる。「相同の」という用語は少なくとも２つの配列（ポリヌクレオチド配列またはポリペプチド配列）間の比較を必然的に指す。本開示によれば、２つのポリヌクレオチド配列は、それらがコードするポリペプチドが少なくとも約２０のアミノ酸の少なくとも１つの区間について少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはさらに９９％である場合、相同であると見なされる。いくつかの実施形態では、相同なポリヌクレオチド配列は、少なくとも４～５の独自に特定されたアミノ酸の区間をコードする能力を特徴とする。長さが６０ヌクレオチド未満のポリヌクレオチド配列については、相同性は少なくとも４～５の独自に特定されたアミノ酸の区間をコードする能力によって決定される。本開示によれば、２つのタンパク質配列は、タンパク質が少なくとも約２０のアミノ酸の少なくとも１つの区間について少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％同一であれば相同であると見なされる。
同一性：本明細書で使用されるとき「同一性」という用語は、ポリマー分子間の、例えば、ポリヌクレオチド分子（例えば、ＤＮＡ分子及び／またはＲＮＡ分子）間及び／またはポリペプチド分子間の全体的な関連性を指す。２つのポリヌクレオチド配列の同一性パーセントの計算は、例えば、２つの配列を最適な比較目的のために整列させることによって実施することができる（例えば、最適な整列のために第１及び第２の核酸配列の一方または双方にギャップを導入することができ、比較目的で非同一配列を無視することができる）。特定の実施形態では、比較目的で整列させた配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％である。次に、対応するヌクレオチド位置にあるヌクレオチドを比較する。第１の配列における位置が、第２の配列における対応する位置と同じヌクレオチドによって占有される場合には、分子はその位置にて同一である。２つの配列間の同一性パーセントは、ギャップの数、及び２つの配列の最適な整列のために導入する必要がある各ギャップの長さを考慮した配列によって共有される同一の位置の数の関数である。配列の比較及び２つの配列間の同一性パーセントの決定は、数学的アルゴリズムを使用して達成することができる。例えば、２つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、その内容がそれぞれ参照によって全体として本明細書に組み込まれるＣｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｌｅｓｋ，Ａ．Ｍ．，ｅｄ．，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８８；Ｂｉｏｃｏｍｐｕｔｉｎｇ：Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ａｎｄ Ｇｅｎｏｍｅ Ｐｒｏｊｅｃｔｓ，Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｗ．，ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９３；Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｎ Ｈｅｉｎｊｅ，Ｇ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８７；Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄａｔａ，Ｐａｒｔ Ｉ，Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ａ．Ｍ．，ａｎｄ Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｈ．Ｇ．，ｅｄｓ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，１９９４；及びＳｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐｒｉｍｅｒ，Ｇｒｉｂｓｋｏｖ，Ｍ．ａｎｄ Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．，ｅｄｓ．，Ｍ．Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１に記載されたもののような方法を使用して決定することができる。例えば、２つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントはＰＡＭ１２０重み残基表、１２のギャップ長ペナルティ及び４のギャップペナルティを使用してＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれているＭｅｙｅｒｓ ａｎｄ Ｍｉｌｌｅｒ（ＣＡＢＩＯＳ，１９８９，４：１１－１７）のアルゴリズムを使用して決定することができる。２つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは代わりに、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリックスを使用するＧＣＧソフトウェアパッケージのＧＡＰプログラムを使用して決定することができる。配列間の同一性パーセントを決定するのに一般的に採用される方法には、参照によって本明細書に組み込まれるＣａｒｉｌｌｏ，Ｈ．，ａｎｄ Ｌｉｐｍａｎ，Ｄ．，ＳＩＡＭ．Ｊ．Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍａｔｈ．，４８：１０７３（１９８８）で開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。同一性を決定する技術は公的に入手可能なコンピュータープログラムに体系化されている。２つの配列間の相同性を決定するための例示的なコンピューターソフトウェアには、ＧＣＧプログラムパッケージ、Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１２（１），３８７（１９８４）），ＢＬＡＳＴＰ，ＢＬＡＳＴＮ，及びＦＡＳＴＡ Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．，２１５，４０３（１９９０））が挙げられるが、これらに限定されない。
遺伝子の発現を阻害する：本明細書で使用されるとき、「遺伝子の発現を阻害する」という表現は、遺伝子の発現産物の量の減少を引き起こすことを意味する。発現産物は、遺伝子から転写されたＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）または遺伝子から転写されたｍＲＮＡから翻訳されたポリペプチドであることができる。通常、ｍＲＮＡのレベルが低下すると、そこから翻訳されるポリペプチドのレベルが低下する。発現のレベルは、ｍＲＮＡまたはタンパク質を測定するための標準的な技術を使用して決定されてもよい。
挿入断片：本明細書で使用されるとき「挿入断片」という用語は、ポリペプチドに言及する場合、１以上のアミノ酸、例えばペプチド、例えば標的指向化ペプチドの配列のアミノ酸配列、例えば、親ＡＡＶカプシド配列への付加を指す。いくつかの実施形態では、挿入は、アミノ酸配列、例えば、親ＡＡＶカプシド配列の１以上のアミノ酸の置換をもたらしてもよい。いくつかの実施形態では、挿入は、１以上のアミノ酸、例えば、ペプチド、例えば、標的指向化ペプチドの配列の付加を超える変化をアミノ酸配列、例えば、親ＡＡＶカプシド配列にもたらさなくてもよい。
逆方向末端反復：本明細書で使用されるとき「逆方向末端反復」または「ＩＴＲ」という用語は、ポリヌクレオチド配列をウイルスカプシドにパッケージングするためのシス調節要素を指す。
単離された：本明細書で使用されるとき、「単離された」という用語は、天然の状態から改変されるまたは取り出される、例えば、天然の状態で関連する成分の少なくとも一部から改変されるまたは取り出される物質または実体を指す。例えば、生きている動物に自然に存在する核酸またはペプチドは「単離されて」いないが、その自然状態の共存物質から部分的または完全に分離された同じ核酸またはペプチドは「単離されて」いる。単離された核酸またはタンパク質は、実質的に精製された形態で存在することができ、または例えば、宿主細胞のような非天然環境に存在することができる。そのようなポリヌクレオチドはベクターの一部であってもよく、及び／またはそのようなポリヌクレオチドまたはポリペプチドは組成物の一部であってもよく、そのようなベクターまたは組成物が自然界で見られる環境の一部ではないという点で依然として単離されている。いくつかの実施形態では、単離された核酸は組換え型であり、例えば、ベクターに組み込まれる。
ライブラリー：本明細書で使用されるとき「ライブラリー」という用語は、線状ポリペプチド、ポリヌクレオチド、ウイルス粒子、またはウイルスベクターの多様な収集物を指す。例として、ライブラリーはＤＮＡライブラリーまたはＡＡＶカプシドライブラリーであってもよい。
分子足場：本明細書で使用されるとき、「分子足場」は、後続の分子を設計する、または作成するための配列または構造の基礎を形成するフレームワークまたは出発分子である。
神経疾患：本明細書で使用されるとき、「神経疾患」は、中枢神経系または末梢神経系及びその構成要素（例えば、ニューロン）に関連する任意の疾患である。
天然に存在する：本明細書で使用されるとき、「天然に存在する」または「野生型」は、天然の状態から改変されていない、例えば、構造的に改変されていない、または取り出されていない、例えば、天然の状態で関連する成分の少なくとも一部から取り出されていない物質または実体を指す。いくつかの実施形態では、配列に言及する場合、天然に存在するは野生型配列と同一の配列またはその天然に存在する変異型を指す。
直交進化：本明細書で使用されるとき、「直交進化」という用語は、異なる種及び／または系統に由来してもよい任意の数の細胞型及び／または対象型のセットにわたって、本明細書に記載されているようなＡＡＶ選択の第１回目のためにＡＡＶ粒子が投与され、且つ任意の数の追加の、すなわち、その後のＡＡＶ選択の回数が、異なる種及び／または系統に由来してもよい任意の数の細胞型及び／または対象型のセットにわたって、または同じ種及び／または系統に由来してもよい任意の数の細胞型及び／または対象型のセットにわたって実施される方法を指す。
オープンリーディングフレーム：本明細書で使用されるとき「オープンリーディングフレーム」または「ＯＲＦ」は、所与のリーディングフレームに終止コドンを含有しない配列を指す。
親配列：本明細書で使用されるとき、「親配列」は変異型が由来する核酸配列またはアミノ酸配列である。いくつかの実施形態では、親配列は異種配列が挿入される配列である。換言すれば、親配列はアクセプター配列またはレシピエント配列と見なされてもよい。いくつかの実施形態では、親配列は標的指向化配列が挿入されるＡＡＶカプシド配列である。
粒子：本明細書で使用されるとき、「粒子」は、タンパク質カプシド及びカプシド内に封入されたポリヌクレオチド配列の少なくとも２つの成分から構成されるウイルスである。
患者：本明細書で使用されるとき、「患者」は、治療を求めてもよい、もしくは治療を必要としてもよい、治療を必要とする、治療を受けている、治療を受ける予定である対象、または特定の疾患もしくは状態について訓練を受けた専門家によるケアを受けている対象を指す。
ペイロード領域：本明細書で使用されるとき、「ペイロード領域」は、本開示の１以上の「ペイロード」をコードする任意の核酸配列（例えば、ウイルスゲノム内の）である。非限定的な例として、ペイロード領域は、ペイロードをコードするＡＡＶ粒子のウイルスゲノム内の核酸配列であってもよく、その際、ペイロードはＲＮＡｉ剤またはポリペプチドである。本開示のペイロードは、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、ＲＮＡｉ剤などであってもよいが、これらに限定されない。
ポリペプチド：本明細書で使用されるとき、「ポリペプチド」は、ペプチド結合によって一緒に連結されることが最も多いアミノ酸残基（天然または非天然）のポリマーを意味する。本明細書で使用されるような用語は、任意のサイズ、構造、または機能のタンパク質、ポリペプチド、及びペプチドを指す。場合によっては、コードされるポリペプチドは約５０アミノ酸より小さく、そのときそのポリペプチドはペプチドと呼ばれる。ポリペプチドがペプチドである場合、それは少なくとも約２、３、４、または少なくとも５アミノ酸残基長となる。したがって、ポリペプチドには、遺伝子産物、天然に存在するポリペプチド、合成ポリペプチド、相同体、オルソログ、パラログ、断片及び他の同等物、変異型、ならびに前述のものの類似体が含まれる。ポリペプチドは、単一分子であってもよいし、または二量体、三量体、もしくは四量体のような多分子複合体であってもよい。それらはまた、単鎖もしくは多重鎖のポリペプチドを含んでもよく、会合されてもよく、または連結されてもよい。ポリペプチドという用語はまた、１以上のアミノ酸残基が対応する天然に存在するアミノ酸の人工的な化学的類似体であるアミノ酸ポリマーにも適用されてもよい。
ポリペプチド変異型：「ポリペプチド変異型」という用語は、天然配列または参照配列とはアミノ酸配列が異なる分子を指す。アミノ酸配列の変異型は、天然配列または参照配列と比べてアミノ酸配列内のある特定の位置に置換、欠失、及び／または挿入を持ってもよい。いくつかの実施形態では、変異型は、天然配列または参照配列と少なくとも約５０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％同一（相同）である配列を含む。
ペプチド：本明細書で使用されるとき、「ペプチド」は５０アミノ酸長以下、例えば、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、または５０アミノ酸長である。
薬学的に許容される：「薬学的に許容される」という表現は、妥当な利益／リスク比に見合う、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症がないヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適な、理にかなった医学的判断の範囲内にある化合物、材料、組成物及び／または剤形を指すのに本明細書で採用される。
予防すること：本明細書で使用されるとき「予防すること」または「予防」という用語は、感染症、疾患、障害及び／または状態の発症を部分的または完全に遅らせること；特定の感染症、疾患、障害、及び／または状態の１以上の症状、特徴、または臨床兆候の発症を部分的または完全に遅らせること；特定の感染症、疾患、障害、及び／または状態の１以上の症状、特徴、または兆候の発症を部分的または完全に遅らせること；感染症、特定の疾患、障害及び／または状態からの進行を部分的または完全に遅らせること；及び／または感染症、疾患、障害、及び／または状態に関連する病態を発症するリスクを減らすことを指す。
予防的：本明細書で使用されるとき、「予防的」は、疾患の蔓延を防止するために使用される治療行動または一連の行動を指す。
予防：本明細書で使用されるとき、「予防」とは、健康を維持し、疾患の蔓延を防ぐためにとられる措置を指す。
領域：本明細書で使用されるとき「領域」という用語はゾーンまたは一般的な区域を指す。いくつかの実施形態では、タンパク質またはタンパク質モジュールに言及する場合、領域は、タンパク質もしくはタンパク質モジュールに沿ったアミノ酸の線形配列を含んでもよく、または三次元領域、エピトープ及び／またはエピトープのクラスターを含んでもよい。いくつかの実施形態では、領域は末端領域を含む。本明細書で使用されるとき「末端領域」という用語は、所与の薬剤の端または末端に位置する領域を指す。タンパク質に言及する場合、末端領域はＮ末端及び／またはＣ末端を含んでもよい。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドに言及する場合、領域はポリヌクレオチドに沿った核酸の線形配列を含んでもよく、または三次元領域、二次構造、もしくは三次構造を含んでもよい。いくつかの実施形態では、領域は末端領域を含む。本明細書で使用されるとき「末端領域」という用語は所与の薬剤の端または末端に位置する領域を指す。ポリヌクレオチドに言及する場合、末端領域は５’末端及び／または３’末端を含んでもよい。
ＲＮＡまたはＲＮＡ分子：本明細書で使用されるとき「ＲＮＡ」または「ＲＮＡ分子」または「リボ核酸分子」という用語は、リボヌクレオチドのポリマーを指し；「ＤＮＡ」または「ＤＮＡ分子」または「デオキシリボ核酸分子」という用語はデオキシリボヌクレオチドのポリマーを指す。ＤＮＡ及びＲＮＡは、例えば、それぞれＤＮＡの複製及びＤＮＡの転写によって当然合成することができ、または化学的に合成することができる。ＤＮＡ及びＲＮＡは、一本鎖（すなわち、それぞれｓｓＲＮＡまたはｓｓＤＮＡ）または多重鎖（例えば、二本鎖、すなわち、それぞれｄｓＲＮＡ及びｄｓＤＮＡ）であることができる。本明細書で使用されるとき「ｍＲＮＡ」または「メッセンジャーＲＮＡ」という用語は、１以上のポリペプチド鎖のアミノ酸配列をコードする一本鎖ＲＮＡを指す。
ＲＮＡ干渉またはＲＮＡｉ：本明細書で使用されるとき「ＲＮＡ干渉」または「ＲＮＡｉ」という用語は、対応するタンパク質をコードする遺伝子の発現の阻害または干渉または「サイレンシング」をもたらす、ＲＮＡ分子が介在する配列特異的調節メカニズムを指す。ＲＮＡｉは植物、動物、真菌を含む、多くの種類の生物で観察されている。ＲＮＡｉは細胞内で自然に発生し、外来ＲＮＡ（例えば、ウイルスＲＮＡ）を取り除く。天然のＲＮＡｉは遊離のｄｓＲＮＡから切断された断片を介して進行し、分解メカニズムを他の類似のＲＮＡ配列に向ける。ＲＮＡｉは、ＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）によって制御され、細胞の細胞質内の短い／小さいｄｓＲＮＡ分子によって惹起され、その際、ＲＮＡｉはＲＩＳＣ触媒成分であるアルゴノートと相互作用する。ｄｓＲＮＡ分子は外来性に細胞に導入することができる。外来性ｄｓＲＮＡは、リボヌクレアーゼタンパク質Ｄｉｃｅｒを活性化することによってＲＮＡｉを惹起し、ＤｉｃｅｒはｄｓＲＮＡに結合して切断し、両端にいくつかの不対突出塩基を持つ２１～２５塩基対の二本鎖断片を生成する。これらの短い二本鎖断片は低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）と呼ばれる。
ＲＮＡｉ剤：本明細書で使用されるとき、「ＲＮＡｉ剤」という用語は、標的遺伝子及び／またはそのタンパク質産物の発現の阻害、干渉、または「サイレンシング」を誘導することができるＲＮＡ分子またはその誘導体を指す。ＲＮＡｉ剤は、発現をノックアウト（実質的に排除するまたは排除する）してもよく、または発現をノックダウン（減らすまたは低下させる）してもよい。ＲＮＡｉ剤は、ｄｓＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｐｒｅ－ｍｉＲＮＡ、ｐｒｉ－ｍｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｔＲＮＡ、ｌｎｃＲＮＡ、ｐｉＲＮＡ、またはｓｎｏＲＮＡであってもよいが、これらに限定されない。
ｍｉＲ結合部位：本明細書で使用されるとき、「ｍｉＲ結合部位」は、完全なまたは部分的なハイブリッド形成を介して、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲ）に全体的または部分的に結合することができる、または結合する核酸配列（例えば、ＲＮＡの「Ｕ」またはＤＮＡの「Ｔ」によって異なるＲＮＡまたはＤＮＡのいずれでも）を含む。通常、そのような結合は逆補体配向でｍｉＲとｍｉＲ結合部位との間で発生する。いくつかの実施形態では、ｍｉＲ結合部位はｍｉＲ結合部位をコードするＡＡＶベクターゲノムから転写される。
いくつかの実施形態では、ｍｉＲ結合部位は順次コードされてもよく、または転写されてもよい。そのような「ｍｉＲ結合部位シリーズ」または「ｍｉＲ ＢＳ」は、同じまたは異なる核酸配列を有する２以上のｍｉＲ結合部位を含んでもよい。
スペーサー：本明細書で使用されるとき、「スペーサー」は一般に、例えば、長さが１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ヌクレオチドの任意の選択された核酸配列であり、２以上の連続したｍｉＲ結合部位配列の間に位置する。スペーサーはまた、長さが１０ヌクレオチドを超えてもよく、例えば、２０、３０、４０、または５０、または５０ヌクレオチドを超えてもよい。
試料：本明細書で使用されるとき、「試料」または「生体試料」という用語は、その組織、細胞、核酸、または構成部分（例えば、血液、血清、粘液、リンパ液、滑液、脳脊髄液、唾液、羊水、羊膜臍帯血、尿、膣液、及び精液を含むが、これらに限定されない体液）のサブセットを指す。試料はさらに、例えば、血漿、血清、脊髄液、リンパ液、皮膚の外部区分、呼吸器、腸、及び泌尿生殖器、涙液、唾液、乳、血球、腫瘍、臓器を含むが、これらに限定されない、生物全体またはその組織、細胞もしくは構成部分のサブセット、またはそれらの画分もしくは部分から調製されたホモジネート、溶解物または抽出物を含んでもよい。試料はさらに、タンパク質または核酸分子のような細胞成分を含有してもよい栄養ブロスまたはゲルのような媒体を指す。
自己相補性ウイルス粒子：本明細書で使用されるとき、「自己相補性ウイルス粒子」は、タンパク質カプシド及びカプシド内に封入された自己相補性ウイルスゲノムの少なくとも２つの成分から構成される粒子である。
センス鎖：本明細書で使用されるとき、ｓｉＲＮＡ分子の「センス鎖」または「第２の鎖」または「パッセンジャー鎖」という用語は、アンチセンス鎖または第１の鎖に相補性である鎖を指す。ｓｉＲＮＡ分子のアンチセンス鎖とセンス鎖はハイブリッド形成して二本鎖構造を形成する。本明細書で使用されるとき、「ｓｉＲＮＡ二本鎖」は、サイレンシングの標的とされる遺伝子のｍＲＮＡの約１０～５０ヌクレオチドの区分に対して十分な相補性を有するｓｉＲＮＡ鎖、及び他のｓｉＲＮＡ鎖と二本鎖を形成するのに十分な相補性を有するｓｉＲＮＡ鎖を含む。
類似性：本明細書で使用されるとき「類似性」という用語は、ポリマー分子間の、例えば、ポリヌクレオチド分子間（例えば、ＤＮＡ分子及び／またはＲＮＡ分子）及び／またはポリペプチド分子間の全体的な関連性を指す。ポリマー分子の相互の類似性パーセントの計算は、当該技術分野で理解されているように類似性パーセントの計算が保存的置換を考慮に入れることを除いて、同一性パーセントの計算と同じ方法で行うことができる。
短鎖干渉ＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ：本明細書で使用されるとき、「短鎖干渉ＲＮＡ」、「低分子干渉ＲＮＡ」、または「ｓｉＲＮＡ」という用語は、ＲＮＡｉを指示することができるまたはそれに介在することができる約５～６０の間のヌクレオチド（またはヌクレオチド類似体）を含むＲＮＡ分子（またはＲＮＡ類似体）を指す。好ましくは、ｓｉＲＮＡ分子は、約１５～３０の間のヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体、例えば、約１６～２５の間のヌクレオチド（またはヌクレオチド類似体）、約１８～２３の間のヌクレオチド（またはヌクレオチド類似体）、約１９～２２の間のヌクレオチド（またはヌクレオチド類似体）（例えば、１９、２０、２１または２２のヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体）、約１９～２５の間のヌクレオチド（またはヌクレオチド類似体）、及び約１９～２４の間のヌクレオチド（またはヌクレオチド類似体）を含む。「短い」ｓｉＲＮＡという用語は、５～２３ヌクレオチド、好ましくは２１ヌクレオチド（またはヌクレオチド類似体）、例えば、１９、２０、２１または２２ヌクレオチドを含むｓｉＲＮＡを指す。「長い」ｓｉＲＮＡという用語は、２４～６０ヌクレオチド、好ましくは約２４～２５ヌクレオチド、例えば、２３、２４、２５または２６ヌクレオチドを含むｓｉＲＮＡを指す。短いｓｉＲＮＡは、場合によっては、さらに短いｓｉＲＮＡがＲＮＡｉに介在する能力を保持するという条件で、１９未満のヌクレオチド、例えば、１６、１７または１８ヌクレオチド、またはわずか５ヌクレオチドを含んでもよい。同様に、長いｓｉＲＮＡは、場合によっては、短いｓｉＲＮＡへのさらなる処理、例えば、酵素処理がない限り、さらに長いｓｉＲＮＡがＲＮＡｉまたは翻訳抑制に介在する能力を保持するという条件で２６を超えるヌクレオチド、例えば、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５、またはさらに６０のヌクレオチドを含んでもよい。ｓｉＲＮＡは、ハイブリッド形成してｓｉＲＮＡ二本鎖と呼ばれる二本鎖構造を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含む一本鎖ＲＮＡ分子（ｓｓ－ｓｉＲＮＡ）または二本鎖ＲＮＡ分子（ｄｓ－ｓｉＲＮＡ）であることができる。
対象：本明細書で使用されるとき、「対象」または「患者」という用語は、例えば、実験、診断、予防、及び／または治療の目的のために本開示に係る組成物が投与されてもよい任意の生物を指す。典型的な対象には、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、及びヒトのような哺乳類）及び／または植物が含まれる。
実質的に：本明細書で使用されるとき、「実質的に」という用語は、目的とする特徴または特性の全体またはほぼ全体の範囲または程度を示す質的条件を指す。生物学分野の当業者は、生物学的及び化学的な現象が、たとえあったとしても、完了に至ること、及び／または完全に進行すること、または絶対的な結果を達成もしくは回避することはめったにないことを理解することになる。したがって、「実質的に」という用語は、多くの生物学的及び化学的な現象に固有の完全性の潜在的な欠如を捉えるために本明細書で使用される。
標的指向化ペプチド：本明細書で使用されるとき、「標的指向化ペプチド」は長さが３～２０アミノ酸のペプチドを指す。これらの標的指向化ペプチドは、親タンパク質の特徴（例えば、指向性）を変更するために親アミノ酸配列に挿入されてもよく、または結合されてもよい。非限定的な例として、標的指向化ペプチドは、所望の細胞型、組織、臓器または生物への標的指向化を強化するためにＡＡＶカプシド配列に挿入することができる。標的指向化ペプチドは、親ポリヌクレオチド配列に同様に挿入されてもよい標的指向化ポリヌクレオチドによってコードされることが理解されるべきである。したがって、「標的指向化配列」は、適切な親配列（それぞれアミノ酸またはポリヌクレオチド）への挿入のためのペプチド配列またはポリヌクレオチド配列を指す。
標的細胞：本明細書で使用されるとき、「標的細胞」または「標的組織」は目的のいずれか１以上の細胞を指す。細胞は試験管内、生体内、原位置にてまたは生物の組織もしくは臓器にて見いだされてもよい。生物は動物、好ましくは哺乳類、さらに好ましくはヒト、最も好ましくは患者であってもよい。
治療剤：「治療剤」という用語は、対象に投与された場合に、治療効果、診断効果、及び／または予防効果を有し、及び／または所望の生物学的及び／または薬理学的な効果を誘発する任意の薬剤を指す。
治療有効量：本明細書で使用されるとき、「治療有効量」という用語は、感染症、疾患、障害、及び／または状態に罹患している、またはそれらに罹りやすい対象に投与される場合、感染症、疾患、障害、及び／または状態を治療する、その症状を改善する、診断する、その発症を予防する、及び／または遅延させるのに十分である、送達される薬剤（例えば、核酸、薬物、治療薬、診断薬、予防薬など）の量を意味する。いくつかの実施形態では、治療有効量は単回用量で提供される。
治療上有効な転帰：本明細書で使用されるとき、「治療上有効な転帰」という用語は、感染症、疾患、障害、及び／または状態に罹患している、またはそれらに罹りやすい対象にて、感染症、疾患、障害、及び／または状態を治療する、その症状を改善する、診断する、その発症を予防する、及び／または遅延させるのに十分である転帰を意味する。
治療すること：本明細書で使用されるとき、「治療すること」という用語は、特定の感染症、疾患、障害、及び／または状態の１以上の症状または特徴を部分的にまたは完全に軽減する、改善する、改良する、緩和する、その発症を遅延させる、その進行を抑制する、その重症度を軽減する、及び／またはその発生を軽減することを指す。例えば、がんを「治療する」とは、腫瘍の生存、増殖、及び／または転移を抑制することを指してもよい。治療は疾患、障害、及び／または状態に関連する病態を発生するリスクを減らす目的で、疾患、障害、及び／または状態の兆候を示していない対象、及び／または疾患、障害、及び／または状態の初期の兆候しか示していない対象に対して施行されてもよい。
変異型：本明細書で使用されるとき、「変異型」という用語は、例えば、参照配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％の配列同一性を有する実質的に同一のアミノ酸配列またはヌクレオチド配列を有するポリペプチドまたはポリヌクレオチドを指す。いくつかの実施形態では、変異型は機能的変異型である。
機能的変異型：本明細書で使用されるとき「機能的変異型」という用語は、参照配列の少なくとも１つの活性を有するポリペプチド変異型またはポリヌクレオチド変異型を指す。
挿入変異型：ポリペプチドに言及する場合の「挿入変異型」は、アミノ酸配列のある位置に、例えば、すぐ隣接してまたは直後に挿入された１以上のアミノ酸を伴うものである。アミノ酸に「すぐ隣接して」またはその「直後に」とは、アミノ酸のアルファ－カルボキシ官能基またはアルファ－アミノ官能基のいずれかに連結されることを意味する。
欠失変異型：ポリペプチドに言及する場合の「欠失変異型」は、参照タンパク質から欠失した１以上のアミノ酸があるものである。
ベクター：本明細書で使用されるとき、「ベクター」という用語は、異種分子の担体として輸送する、形質導入する、またはそうでなければ作用する任意の分子または部分を指す。いくつかの実施形態では、ベクターはプラスミドであってもよい。いくつかの実施形態では、ベクターはウイルスであってもよい。ＡＡＶ粒子はベクターの一例である。本開示のベクターは、組換えにより産生されてもよく、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）親配列または参照配列に基づいてもよく、及び／またはそれを含んでもよい。異種分子はポリヌクレオチド及び／またはポリペプチドであってもよい。
ウイルスゲノム：本明細書で使用されるとき「ウイルスゲノム」または「ベクターゲノム」という用語はＡＡＶ粒子に被包された核酸配列（複数可）を指す。ウイルスゲノムは、ペイロードをコードする少なくとも１つのペイロード領域と少なくとも１つのＩＴＲとを伴う核酸配列を含む。
等価物及び範囲
本明細書で引用されるそれぞれの及びあらゆる特許、特許出願、及び刊行物の開示は参照によって全体として本明細書に組み込まれる。当業者は、ほんの日常的な実験を使用して、本明細書に記載されている本開示に係る具体的な実施形態に対する多くの等価物を認識することになる、または確認することができるようになる。本開示の範囲は、上記説明に限定されることを意図するものではなく、むしろ添付の特許請求の範囲に記載されるとおりである。
加えて、先行技術の範囲内に入る本開示の任意の特定の実施形態が、請求項のうちのいずれか１以上から明らかに除外されてもよいことが理解されるべきである。そのような実施形態は、当業者に既知であると見なされるので、除外が明らかに本明細書に記載されていない場合でも除外されてもよい。本開示の組成物のいずれの特定の実施形態（例えば、任意の抗生剤、治療剤または有効成分；任意の製造方法；任意の使用方法など）も、先行技術の存在に関連するかどうかに関わらず、何らかの理由でいずれか１以上の請求項から除外することができる。
使用されている単語は、限定ではなく説明の単語であり、さらに広い態様にて本開示の真の範囲及び趣旨から逸脱することなく、添付の特許請求の範囲内で変更が加えられてもよいことを理解すべきである。
本開示は、いくつかの説明された実施形態に関して、ある程度長く、いくつかの特殊性をもって説明されてきた一方で、そのような特殊性または実施形態または任意の特定の実施形態に限定されるべきであるという意図はないが、先行技術に鑑みてそのような請求項の最も広い可能な解釈を提供するように、したがって、本開示の意図する範囲を有効に包含するように添付の請求項の参照によって解釈されるべきである。
本開示はさらに、以下の非限定的な実施例によって説明される。
実施例１．ペプチドディスプレイカプシドライブラリーの構成
ペプチドディスプレイカプシドライブラリーは、５アミノ酸長、６アミノ酸長、７アミノ酸長、及び／または９アミノ酸長のアミノ酸のような、しかし、これらに限定されない無作為化されたｎアミノ酸長のアミノ酸を、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、またはＡＡＶ－ＤＪ８、及びＡＡＶ９カプシド、及び／またはその変異型を含む任意のＡＡＶカプシド血清型の表面に露出した超可変のループＩ、ループＩＶ、ループＶＩ、及び／またはループＶＩＩＩの領域に挿入することによって構成される。ペプチドディスプレイカプシドライブラリーをコードする遺伝子は、所望の指向性に応じて任意のプロモーター、例えば、ニューロン特異的シナプシンプロモーター（ＳＹＮまたはＳｙｎ）、または星状細胞特異的ＧＦＡＰプロモーターの制御下にある。
ペプチドディスプレイカプシドライブラリーはさらに、ｎアミノ酸長のペプチドの挿入（複数可）が隣接した（または連続の）設計及び／または非隣接の（または非連続の）設計、または分割設計、またはそれらの組み合わせに従い、挿入位置（複数可）がスライディングウィンドウアルゴリズムを使用してマッピングされるように構成される。非限定的な例として、ペプチド挿入は、任意のアミノ酸位置、例えば、アミノ酸４５４～４６１で始まるスライディングウィンドウを伴うＡＡＶ９の６アミノ酸長の隣接ペプチド挿入であってもよい。別の非限定的な例として、ペプチド挿入は、任意のアミノ酸位置、例えば、アミノ酸５８６～５８８で始まるスライディングウィンドウを伴うＡＡＶ９の３アミノ酸長のペプチド分割設計または隣接ペプチド挿入であってもよい。さらに別の非限定的な例として、ペプチド挿入は、任意のアミノ酸位置、例えば、アミノ酸５８５～５９０で始まるスライディングウィンドウを伴うＡＡＶ９の６アミノ酸長及び／または７アミノ酸長のペプチド隣接ペプチド挿入であってもよい。
任意の数のそのような構成されたペプチドディスプレイカプシドライブラリーは、非ヒト霊長類（ＮＨＰ）の細胞及び／または対象を含む細胞及び／または対象にてプールされてもよく、任意のＶＧ／細胞及び／またはＶＧ／対象用量でのＩＶ及び／またはＩＣＭの注射を含むが、これらに限定されない任意の経路を介して任意の組織（例えば、中枢神経系組織）に投与されてもよい。非限定的な例として、６つの構成されたペプチドディスプレイカプシドライブラリーがプールされ、１×１０１４ＶＧ／ＮＨＰの用量での静脈内投与を介してＮＨＰの中枢神経系に投与される。別の非限定的な例として、６つのライブラリーがプールされ、例えば、２×１０１３ＶＧ／ＮＨＰの用量での大槽内注射（ＩＣＭ）である脳室内投与のような、しかし、これに限定されない脳室内投与を介してＮＨＰの中枢神経系に投与される。
実施例２．非ヒト霊長類ＡＡＶカプシドライブラリーの特定及び設計
非ヒト霊長類（ＮＨＰ）における神経系組織形質導入の増加のためのＴＲＡＣＥＲ ＲＮＡ駆動型ライブラリーの選択を開発し、特にＴＲＡＣＥＲ法に関連して、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれるＷＯ２０２００７２６８３に記載されたものと類似するまたは同等の方法に従って実施する。
生成されたＡＡＶライブラリー、例えばＡＡＶ９ライブラリーは任意の経路によって動物あたり所与のＶＧ用量（複数可）でＮＨＰに投与される。ＮＨＰのいくつかの群には、野生型ＡＡＶ９フランキング配列に由来するプロモーター駆動型（例えば、ＳＹＮ駆動型またはＧＦＡＰ駆動型）ライブラリーが投与される一方で、他の群には野生型、ＰＨＰ．ｅＢ由来、または他のＡＡＶ血清型配列を含有するプールしたライブラリーを与える。ある期間後、脊髄組織及び脳組織のような、しかし、これらに限定されない組織からＲＮＡを抽出する。ＲＮＡ調製物はｍＲＮＡ濃縮に供される。濃縮されたｍＲＮＡをｃＤＮＡに逆転写する。ｃＤＮＡを増幅する。この方法によって組織試料から豊富なアンプリコンを回収できる。
完全長カプシドアンプリコンをＮＧＳライブラリー生成の鋳型として使用し、同様に、バイオパニングの次のまたは後続の回数（複数可）のためのＤＮＡライブラリーへのクローニングにも使用する（図１Ａ及び図１Ｂ）。ＡＡＶ選択の任意の数の回数が実行されてもよい。独特なカプシド変異型の総数はＡＡＶ選択回数全体で倍量低下してもよい。カプシドライブラリーは、本明細書に記載されている任意の他のカプシドライブラリーと任意の工程でプールしてもよく、または組み合わせてもよい。
ＲＮＡの回収とＰＣＲ増幅に続いて、ＮＧＳによる体系的な濃縮分析を実行する。評価基準との比較及び配列収束を含むカプシド濃縮率を評価する。
本明細書に記載されている方法のいずれかを使用してペプチドライブラリー候補を評価し、且つ最適化し、例えば、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれるＷＯ２０２００７２６８３に記載されたもの、特に実施例８、９、及び１０の主題に類似するまたはそれと同等の方法を使用して実施する。その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれるＷＯ２０２００７２６８３、特に実施例１０、１２及び１３の主題に記載されているように上位のペプチド変異型を生成し、形質導入効率を評価する。
実施例３．直交進化ＡＡＶカプシドライブラリーの特定及び設計
この試験には、異なる種及び／または系統に由来してもよい任意の数の細胞型及び／または対象型のセットにわたってＡＡＶ選択の第１回目のためにＡＡＶ粒子が投与されてもよく、且つ任意の数の追加の、すなわち、その後のＡＡＶ選択の回数が、異なる種及び／または系統に由来してもよい任意の数の細胞型及び／または対象型のセットにわたって、または図２に表されるような同じ種及び／または系統に由来してもよい任意の数の細胞型及び／または対象型のセットにわたって実施される直交進化の使用が関与する。
神経系組織への形質導入を増加させるためのＴＲＡＣＥＲに基づくＲＮＡ駆動型ライブラリーの選択、異なる種及び／または系統に由来してもよい任意の数の細胞型及び／または対象型のセットは、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれるＷＯ２０２００７２６８３に記載されているもの、特に実施例７の主題に類似するまたはそれと同等の方法に従って開発され、実行される。生成されたＡＡＶライブラリー、例えば、ＡＡＶ９ライブラリーはＡＡＶ選択（バイオパニング）の第１回目について任意の経路によって対象及び／または細胞あたり所与のＶＧ用量（複数可）で非ヒト霊長類（ＮＨＰ）、齧歯類（例えば、ラット）、及び／または細胞（例えば、ヒト脳微小血管内皮細胞、またはｈＢＭＶＥＣ）に投与される。ＮＨＰ、齧歯類及び／または細胞のいくつかの群には、野生型ＡＡＶ９配列に由来するプロモーター駆動型（例えば、ＳＹＮ駆動型またはＧＦＡＰ駆動型）ライブラリーが投与される一方で、他の群には野生型、ＰＨＰ．ｅＢ由来、または他のＡＡＶ血清型の配列を含有するプールしたライブラリーを与える。ある期間後、脊髄組織及び脳組織のような、しかし、これらに限定されない組織からＲＮＡを抽出する。ＲＮＡ調製物はｍＲＮＡ濃縮に供される。濃縮されたｍＲＮＡをｃＤＮＡに逆転写する。ｃＤＮＡを増幅する。この方法によって組織試料から豊富なアンプリコンを回収できる。
完全長カプシドアンプリコンをＮＧＳライブラリー生成の鋳型として使用し、同様に、バイオパニングの次のまたは後続の回数（複数可）のためのＤＮＡライブラリーへのクローニングにも使用する。後続の回数のバイオパニングは、上述の第１回目で使用したものとは異なる種及び／または系統に由来してもよい任意の数の細胞型及び／または対象型のセットにわたって、または上述の第１回目で使用したものと同じ種及び／または系統に由来してもよい任意の数の細胞型及び／または対象型のセットにわたって実施される。選択の任意の数の回数が実行される。独特なカプシド変異型の総数はＡＡＶ選択回数全体で倍量低下してもよい。カプシドライブラリーは本明細書に記載されている任意の他のカプシドライブラリーと任意の工程でプールしてもよく、または組み合わせてもよい（図２）。
ＲＮＡの回収とＰＣＲ増幅に続いて、ＮＧＳによる体系的な濃縮分析を実行する。評価基準との比較及び配列収束を含むカプシド濃縮率を評価する。
本明細書に記載されている方法のいずれかを使用してペプチドライブラリー候補を評価し、且つ最適化し、例えば、その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれるＷＯ２０２００７２６８３に記載されたものに類似するまたはそれと同等の方法を使用して実施する。ＷＯ２０２００７２６８３のように、上位のペプチド変異型が生成され、形質導入の有効性が評価される。
実施例４．ＴＲＡＣＥＲ ＡＡＶライブラリーのＮＨＰハイスループットスクリーニング
その内容が参照によって全体として本明細書に組み込まれるＷＯ２０２００７２６８３に記載されたようなＴＲＡＣＥＲに基づく方法を非ヒト霊長類（ＮＨＰ）での使用に適応させた。図２（例えば、ＮＨＰ及びＢＭＶＥＣ）に例示されているような直交進化アプローチを図３に示すようにＮＨＰにおけるＮＧＳによるハイスループットスクリーニングと組み合わせた。手短に言えば、反復して実行される生体内ＡＡＶ選択（バイオパニング）のために図４に示されるようなシナプシンまたはＧＦＡＰプロモーターによって駆動されるＡＡＶ９／ＡＡＶ５出発ライブラリーを非ヒト霊長類（ＮＨＰ）に静脈内投与した。すべてのライブラリーは、動物あたり１ｅ１４ＶＧ（およそ３ｅ１３ＶＧ／ｋｇ）の用量で静脈内注射した。直交的に、同じ開始ライブラリーを使用してｈＢＭＶＥＣ細胞でバイオパニングを実施した。ＮＨＰでのバイオパニングの第２回目では、シナプシンプロモーターによって駆動されるライブラリーのみを使用した。ある期間後（例えば、１ヵ月）、脳及び脊髄のような神経組織からＲＮＡを抽出した。ＲＮＡ回収とＲＴ－ＰＣＲ増幅に続いて、体系的なＮＳＧ濃縮分析を実施し、表１に示す標的指向化ペプチドを特定した。例えば、Ｐ２／Ｐ１読み取りの比を計算すること及び評価基準（例えば、ＡＡＶ９）との比較を含むカプシド濃縮率を評価した。
評価基準ＡＡＶ９を超える、表１の標的指向化ペプチドに対するＰ３ ＮＨＰ脳における候補ライブラリーの濃縮データを表７に示す。データは濃縮倍率として提供されている。５１の変異型はＡＡＶ９の１０倍を超える濃縮を示した。ＡＡＶ９よりも０．０濃縮された変異型は表７には含まれていない。
ＮＨＰバイオパニングからの標的指向化ペプチド変異型のサブセットはＡＡＶ９及びＰＨＰ．Ｂの対照よりも非常に強力で一貫した濃縮を示した。さらに、配列番号１７２５の標的指向化ペプチドは、脳においてＡＡＶ９よりも強力な濃縮を示しただけでなく、脊髄においてもＡＡＶ９よりも１２５．６倍の濃縮をもたらした。最も信頼性の低い変異型の除去に続いて、ＡＡＶ９の７倍から＞４００倍の範囲の濃縮係数を持つ２２の変異型のセットを特定した。これらを並行してスクリーニングされた非合成ＰＣＲ増幅ライブラリーと相互参照し、１２の候補が双方のアッセイで信頼性の高い濃縮と高い一貫性を示した。これらのうち、動物及び組織にわたって双方のアッセイで最も高い濃縮スコア及び最も高い一貫性を持つ５つの候補が、個々の評価のために保持された。候補カプシドを、上記の表３に示すようにＴＴＤ－００１、ＴＴＤ－００２、ＴＴＤ－００３、ＴＴＤ－００４、及びＴＴＤ－００５とラベル付けした。
ＮＨＰでのＡＡＶ９ペプチド挿入ライブラリーのスクリーニングを３回行った後、多くのカプシドが、血液脳関門（ＢＢＢ）の透過にて親カプシドＡＡＶ９よりも優れていた。標的指向化ペプチドを含むカプシドのいくつかは、同じ動物の異なる脳組織試料と異なる動物の双方にわたって、高い濃縮スコアと高い一貫性を示した。ＮＮＫ及びＮＮＭの双方のコドンの一貫性も観察された。２２のカプシド変異型は、脳組織にてＡＡＶ９の７倍から＞４００倍の濃縮係数を示した。これらの変異型の大部分はまた、脊髄にてＡＡＶ９の最大１２５倍の高い濃縮係数も示した。これらのうち、多様な挿入された配列を持つ５つの候補が、個々のカプシドとしてさらに評価するために選択された。
実施例５．個々のカプシドの特徴
これらの実験の目標は、ＮＨＰ（カニクイザル）における血管内注入後のＡＡＶ９と比べて、実施例４に記載されている試験から選択された５つのカプシド候補のそれぞれの形質導入レベル及び空間分布を決定することであった。選択された５つのカプシド候補は、上記の表３に概説されているようなＴＴＤ－００１（配列番号１７２５または３６４８の標的指向化ペプチドを含む配列番号３６２３及び３６３６）、ＴＴＤ－００２（配列番号１７２６または３６４９の標的指向化ペプチドを含む配列番号３６２３、３６２５及び３６３７）、ＴＴＤ－００３（配列番号１７２９または３６５０の標的指向化ペプチドを含む配列番号３６２６及び３６３８）、ＴＴＤ－００４（配列番号１７６０または３６５１の標的指向化ペプチドを含む配列番号３６２７及び３６３９）及びＴＴＤ－００５（配列番号１７６９または３６５２の標的指向化ペプチド配列番号３６２９及び３６４１）であった。
ＡＡＶ粒子は、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞での三重形質移入によるＨＡタグに融合されたペイロード（ペイロード－ＨＡ）をコードし、且つ完全長ＣＭＶ／ニワトリベータアクチンプロモーターによって駆動される導入遺伝子を被包するこれら５つのカプシドのそれぞれで生成し、薬学的に許容される溶液にて製剤化した。
各試験カプシド及びＡＡＶ９対照は、２匹（２）のＮＨＰメスにＡＡＶ粒子製剤を２ｅ１３ＶＧ／ｋｇの用量で静脈内投与することによって調べた。生存期間は１４日間であり、その後、導入遺伝子ｍＲＮＡ、導入遺伝子タンパク質、及びウイルスＤＮＡの定量（生体内分布）のために一連のＣＮＳ組織及び末梢組織を採取した。免疫組織化学染色のためにも試料を採取し、固定し、パラフィン包埋した。
ｑＲＴ－ＰＣＲ及びＲＴ－ｄｄＰＣＲによるＲＮＡ定量の初回通過スクリーニングでは、脳の種々の領域（皮質、線条体、海馬、小脳）、脊髄切片、肝臓、及び心臓からの３ｍｍパンチ生検から全ＲＮＡを抽出し、合成ＣＡＧエクソン－エクソン連結に特異的な独自のＴａｑｍａｎセットを使用してｑＲＴ－ＰＣＲによって分析した。カニクイザルＴＢＰ（ＴＡＴＡボックス結合タンパク質）をハウスキーピング遺伝子として使用した。データを図６Ａ、図６Ｂ、及び図６Ｃに示す。
ＴＲＡＣＥＲカプシドは、少なくとも１匹の動物でＡＡＶ９と比べて脳領域すべてにてＲＮＡ発現の増加を示した。脳の形質導入での最も高く且つ最も一貫した増加はカプシドＴＴＤ－００３及びＴＴＤ－００４で（種々の解剖学的位置に応じて８～２００倍）観察された。この最初のスクリーニングでは、ＴＴＤ－００１は動物への投与がずらされたため評価されなかった。およそ１０～１２倍の増加が全脳切片で一貫して観察され（複数の領域の平均に相当）、これは次世代シーケンシング（ＮＧＳ）アッセイで示された値と一致した。データの堅牢性を高めるために、液滴デジタルＲＴ－ＰＣＲ（ｄｄＰＣＲ）をｑＲＴ－ＰＣＲと並行して実施し、図７に示すようにｑＰＣＲデータによって示される傾向を確認した。
興味深いことに、脊髄及び後根神経節で行われたＲＮＡの定量はカプシド変異型間の重要な違いを示した。脊髄の形質導入プロファイルは脳と一致しており、ＴＴＤ－００３及びＴＴＤ－００４カプシドで強力且つ一貫した増加があったが、興味深いことに、ＤＲＧの形質導入はＴＴＤ－００４カプシドの実質的な標的解除を示唆していたのに対して、ＴＴＤ－００３カプシドは図８に示されるようにＲＮＡ発現の大幅増加を示した。
ＲＮＡと同じ脳組織から全ＤＮＡを抽出し、ＣＭＶプロモーター配列に特異的なＴａｑｍａｎセットを使用してｄｄＰＣＲによって生体内分布を測定した。ＲＮＡｓｅＰ遺伝子はコピー数の参照として使用した。細胞あたりのベクターゲノム（ＶＧ）値はｑＰＣＲとｄｄＰＣＲの双方によって決定した。ほとんどの脳領域でＴＴＤ－００４カプシドの生体内分布の増加が観察されたが、驚くべきことに、他の候補はどれもＡＡＶ９と比べて有意な増加を示さなかった。ＲＮＡ定量データとのこの明らかな矛盾は、一部のカプシドが、ＣＮＳ実質における厳密なベクター転座ではなく、付着後のメカニズムにてＡＡＶ９よりも改善された特性を提示してもよいことを示唆してしてもよい。興味深いことに、ＤＮＡ分析によってＤＲＧ由来のＴＴＤ－００４カプシドの実質的な標的解除が確認された（図９Ａ～９Ｄ）。
カプシド変異型ＴＴＤ－００４の挙動をさらに探索するために、心房、心室、大腿四頭筋、肝臓（左右）、及び横隔膜から採取した組織からウイルスゲノム（ＶＧ）の定量を完了させ、同じ組織内のＡＡＶ９によって送達されたときのベクターゲノムの存在と比較した。データを図１０Ａ及びＢに示す。
ＴＴＤ－００３及びＴＴＤ－００４については、最初の免疫組織化学分析は、歯状核を含む小脳組織でのＡＡＶ９送達で見られるよりも多くのペイロード－ＨＡの存在を実証した。免疫組織化学は、ＴＴＤ－００３及びＡＡＶ９と比べてカプシド変異型ＴＴＤ－００４について後根神経節の標的解除を確認した。
それぞれ以下の表８及び図１１Ａ～１１Ｂ及び図１２Ａ～１２Ｂに示すように、各変異型のデータは、組織ごとのカプシド変異型あたりの平均のｍＲＮＡ（ＴＢＰに対する倍率）またはＤＮＡ（細胞あたりのＶＧ）の定量としてまとめた。
ＡＡＶ９に対する倍率として計算すると、データは以下の表９及び図１３Ａ～１３Ｂ及び図１４Ａ～１４Ｂに示すとおりだった。
カプシド変異型ＴＴＤ－００１は、ＡＡＶ９と比べ、ｑＲＴ－ＰＣＲによって測定し、ＴＢＰに対して正規化したとき、脳に送達されるペイロード－ＨＡレベルで５，０００倍を超える増加を示した。測定されたすべてのＣＮＳ組織では、ＴＴＤ－００１はＡＡＶ９と比べてペイロード－ＨＡの送達が劇的に増強されたことを示した。
表８及び９に概説した脊髄及び後根神経節の測定値のグラフ表示を図１５Ａ～１５Ｂ、図１５Ａ～１５Ｂ、図１６Ａ～１６Ｂ、図１７Ａ～１７Ｂ、及び図１８Ａ～１８Ｂに示す。
固定された脳組織の免疫組織化学は、歯状核、小脳皮質、大脳皮質、脳幹、海馬、視床、及び被殻のＴＴＤ－００１によって調べた双方のＮＨＰにて劇的な形質導入を明らかにした。歯状核、小脳皮質、大脳皮質、海馬、視床及び被殻へのＡＡＶ９の形質導入は比較すると無視できるほどだと思われた。したがって、ＴＴＤ－００１はＮＨＰにて静脈内投与した後、脳内で広く強力な発現及び分布を示した。後根神経節では、ＴＴＤ－００１とＡＡＶ９の双方が同様のＩＨＣパターンを示した。これらの染色の画像を図１９Ａ～１９Ｅに示す。
カプシド変異型ＴＴＤ－００４のＤＲＧの標的解除の性質（上記のように）に対する免疫組織化学的裏付けを図２０Ａ～２０Ｂに示す。
変異型カプシドまたはＡＡＶ９によって末梢組織に送達されたウイルスゲノムの生体内分布のグラフ表示を図２１Ａ～２１Ｂに示す。
実施例６．心臓における個々のカプシドの特徴
この実施例は、心筋におけるＴＴＤ－００１（配列番号１７２５または３６４８の標的指向化ペプチドを含む配列番号３６２３及び３６３６）及びＴＴＤ－００４（配列番号１７６０または３６５１の標的指向化ペプチドを含む配列番号３６２７及び３６３９）のカプシド変異型の形質導入レベル及び空間分布を特徴付けた。
ＡＡＶ粒子は、ＨＡタグに融合されたペイロード（ペイロード－ＨＡ）をコードし、且つ完全長のＣＭＶ／ニワトリベータアクチンプロモーターによって駆動される導入遺伝子を被包するＴＴＤ－００１及びＴＴＤ－００４のカプシド変異型または野生型ＡＡＶ９カプシドポリペプチド対照のそれぞれを使用して生成した。ＴＴＤ－００１またはＴＴＤ－００４のカプシド変異型または野生型ＡＡＶ９カプシド対照を含むＡＡＶ粒子を２ｅ１３ＶＧ／ｋｇの用量で２匹のメスＮＨＰに静脈内投与した。ＡＡＶ粒子の投与後１４日目に、心臓組織を採取し、固定し、免疫組織化学染色のためにパラフィン包埋した。調べたＡＡＶカプシド変異型の形質導入及び分布を可視化するために抗ＨＡ抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を使用して心臓組織を染色した。左心室と右心室の双方の試料を採取し、分析した。
図２２Ａ～２２Ｃに示すように、固定された心臓組織及び心筋細胞の免疫組織化学は、左心室（図２２Ｂ）及び右心室（図２２Ｃ）にてＴＴＤ－００１及びＴＴＤ－００４の双方による形質導入を実証した。しかしながら、ＴＴＤ－００１及び野生型ＡＡＶ９対照と比べてＴＴＤ－００４はＩＨＣ染色の増加によって証明されるように、心臓の左右の心室領域にて最大の形質導入をもたらした（図２２Ｂ～２２Ｃ）。ＴＴＤ－００１及び野生型ＡＡＶ９対照は、類似のＩＨＣ染色パターンによって証明されるように、心臓の双方の領域で類似のレベルの形質導入を示した。これらのデータは、ＴＴＤ－００１及びＴＴＤ－００４のカプシド変異型の双方を利用してペイロード、例えば、本明細書に記載されているペイロードを心筋に形質導入する及び／または送達することができることを実証している。

Claims (37)

  1. アデノ随伴ウイルス血清型９（ＡＡＶ９）カプシド変異型であって、前記ＡＡＶ９カプシド変異型の超可変ループＶＩＩＩにＰＬＮＧＡＶＨＬＹ（配列番号３６４８）のアミノ酸配列を含み、前記ＡＡＶ９カプシド変異型は、野生型ＡＡＶ９よりも脳細胞または組織に対する高められた指向性を有する、前記ＡＡＶ９カプシド変異型。
  2. ＰＬＮＧＡＶＨＬＹ（配列番号３６４８）のアミノ酸配列が、配列番号３６３６に従って番号付けされた前記ＡＡＶ９カプシド変異型の５８６位のアミノ酸の直後に存在する、請求項１に記載のＡＡＶ９カプシド変異型。
  3. 配列番号３６３６の２０３～７４３位のアミノ酸と少なくとも９５％同一なアミノ酸配列を含む請求項１または２に記載のＡＡＶ９カプシド変異型。
  4. 配列番号３６３６の２０３～７４３位のアミノ酸と少なくとも９８％同一なアミノ酸配列を含む請求項１～３のいずれか１項に記載のＡＡＶ９カプシド変異型。
  5. 配列番号３６３６の２０３～７４３位のアミノ酸配列を含む請求項１～４のいずれか１項に記載のＡＡＶ９カプシド変異型。
  6. 配列番号３６３６の１３８～７４３位のアミノ酸と少なくとも９５％同一なアミノ酸配列を含む請求項１～５のいずれか１項に記載のＡＡＶ９カプシド変異型。
  7. 配列番号３６３６の１３８～７４３位のアミノ酸と少なくとも９８％同一なアミノ酸配列を含む請求項１～６のいずれか１項に記載のＡＡＶ９カプシド変異型。
  8. 配列番号３６３６の１３８～７４３位のアミノ酸配列を含む請求項１～７のいずれか１項に記載のＡＡＶ９カプシド変異型。
  9. 配列番号３６３６のアミノ酸配列の２０個以下の修飾を有するアミノ酸配列を含む請求項１～８のいずれか１項に記載のＡＡＶ９カプシド変異型。
  10. 配列番号３６３６と少なくとも９５％同一なアミノ酸配列を含む請求項１～９のいずれか１項に記載のＡＡＶ９カプシド変異型。
  11. 配列番号３６３６と少なくとも９８％同一なアミノ酸配列を含む請求項１～１０のいずれか１項に記載のＡＡＶ９カプシド変異型。
  12. 配列番号３６３６のアミノ酸配列を含む請求項１～１１のいずれか１項に記載のＡＡＶ９カプシド変異型。
  13. （ａ）配列番号３６３６の２０３～７４３位のアミノ酸配列、
    （ｂ）配列番号３６３６の１３８～７４３位のアミノ酸配列、または
    （ｃ）配列番号３６３６のアミノ酸配列
    を含むアデノ随伴ウイルス血清型９（ＡＡＶ９）カプシド変異型。
  14. 請求項１～１３のいずれか１項に記載のＡＡＶ９カプシド変異型をコードするポリヌクレオチド。
  15. 配列番号３６２３のヌクレオチド配列、またはそれと少なくとも９５％の配列同一性があるヌクレオチド配列を含む、請求項１４に記載のポリヌクレオチド。
  16. 請求項１～１３のいずれか１項に記載のＡＡＶ９カプシド変異型、または、請求項１４または１５に記載のポリヌクレオチドによってコードされるＡＡＶ９カプシド変異型を含むアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）粒子。
  17. 請求項１６に記載のＡＡＶ粒子であって、前記ＡＡＶ９カプシド変異体及びウイルスゲノムを含むＡＡＶ粒子として対象に静脈内投与されると、野生型ＡＡＶ９カプシドよりも脳細胞または脳組織に対して少なくとも５倍高められた指向性を有する、前記ＡＡＶ粒子。
  18. ペイロードをコードするヌクレオチド配列を含み、前記ペイロードがタンパク質；抗体または抗体断片；酵素；遺伝子編集システムの構成要素；または阻害性ＲＮＡを含む、請求項１６または１７に記載のＡＡＶ粒子。
  19. （ｉ）前記ペイロードをコードする前記ヌクレオチド配列に操作可能に連結されたプロモーター；
    （ｉｉ）５’逆方向末端反復配列（ＩＴＲ）及び／または３’ＩＴＲ；
    （ｉｉｉ）エンハンサー；
    （ｉｖ）コザック配列；
    （ｖ）イントロン領域；
    （ｖｉ）エクソン領域；
    （ｖｉｉ）マイクロＲＮＡ（ｍｉＲ）結合部位をコードするヌクレオチド配列；及び／または
    （ｖｉｉｉ）ポリアデニル化（ポリＡ）シグナル配列をさらに含む、請求項１８に記載のＡＡＶ粒子。
  20. 請求項１～１３のいずれか１項に記載のＡＡＶ９カプシド変異型をコードするポリヌクレオチドを含むか、または、請求項１４または１５に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
  21. 請求項１～１３のいずれか１項に記載のＡＡＶ９カプシド変異型、請求項１４または１５に記載のポリヌクレオチド、請求項１６～１９のいずれか１項に記載のＡＡＶ粒子、または請求項２０に記載のベクターを含む細胞。
  22. 哺乳類細胞または昆虫細胞である、請求項２１に記載の細胞。
  23. 脳領域または脊髄領域の細胞である、請求項２１または２２に記載の細胞。
  24. 前頭皮質、感覚皮質、運動皮質、尾状核、歯状核、小脳皮質、大脳皮質、脳幹、海馬、視床、被殻、頸部脊髄領域、胸部脊髄領域、及び／または腰部脊髄領域の細胞である、請求項２１～２３のいずれか１項に記載の細胞。
  25. ニューロン、感覚ニューロン、運動ニューロン、または星状細胞である、請求項２１～２４のいずれか１項に記載の細胞。
  26. ＡＡＶ粒子を作製する方法であって、
    （ｉ）ウイルスゲノム及び請求項１～１３のいずれか１項に記載のＡＡＶ９カプシド変異型をコードするポリヌクレオチドを含む宿主細胞を提供することと；
    （ｉｉ）前記ＡＡＶ９カプシド変異型に前記ウイルスゲノムを封入するのに好適な条件下で前記宿主細胞をインキュベートすることと、を含むことによって前記ＡＡＶ粒子を作製する、前記方法。
  27. 請求項１６～１９のいずれか１項に記載のＡＡＶ粒子、または、請求項１～１３のいずれか１項に記載のＡＡＶ９カプシド変異型を含むＡＡＶ粒子と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
  28. 細胞または組織にペイロードを送達するための医薬の製造における、請求項１６～１９のいずれか１項に記載のＡＡＶ粒子、請求項１～１３のいずれか１項に記載のＡＡＶ９カプシド変異型を含むＡＡＶ粒子、または請求項２７に記載の医薬組成物の使用。
  29. （ｉ）前記細胞または組織が、前頭皮質、感覚皮質、運動皮質、尾状核、歯状核、小脳皮質、大脳皮質、脳幹、海馬、視床、被殻、頸部脊髄領域、胸部脊髄領域、及び／または腰部脊髄領域の細胞または組織である；
    （ｉｉ）前記細胞が、ニューロン、感覚ニューロン、運動ニューロン、星状細胞、または筋肉細胞である；及び／または
    （ｉｉｉ）前記細胞または組織が対象内にあり、前記対象が、神経障害、神経変性障害、筋肉障害、神経筋障害、または神経腫瘍性障害を有する、有すると診断されている、または有するリスクがある、請求項２８に記載の使用。
  30. 細胞または組織にペイロードを送達するための、請求項１～１３のいずれか１項に記載のＡＡＶ９カプシド変異型を含むＡＡＶ粒子、請求項１６～１９のいずれか１項に記載のＡＡＶ粒子、または請求項２７に記載の医薬組成物。
  31. （ｉ）前記細胞または組織が、前頭皮質、感覚皮質、運動皮質、尾状核、歯状核、小脳皮質、大脳皮質、脳幹、海馬、視床、被殻、頸部脊髄領域、胸部脊髄領域、及び／または腰部脊髄領域の細胞または組織である；
    （ｉｉ）前記細胞が、ニューロン、感覚ニューロン、運動ニューロン、星状細胞、または筋肉細胞である；及び／または
    （ｉｉｉ）前記細胞または組織が対象内にあり、前記対象が、神経障害、神経変性障害、筋肉障害、神経筋障害、または神経腫瘍性障害を有する、有すると診断されている、または有するリスクがある、請求項３０に記載のＡＡＶ粒子または医薬組成物。
  32. 神経障害、神経変性障害、筋肉障害、神経筋障害、または神経腫瘍性障害を治療するための医薬の製造における、請求項１６～１９のいずれか１項に記載のＡＡＶ粒子、請求項１～１３のいずれか１項に記載のカプシド変異型を含むＡＡＶ粒子、または請求項２７に記載の医薬組成物の使用。
  33. 前記ＡＡＶ粒子または前記医薬組成物が、静脈内投与、筋肉内投与、脳内投与、髄腔内投与、脳室内投与、実質内投与、または大槽内注射（ＩＣＭ）のために製剤化されている、請求項２８、２９、または３２に記載の使用。
  34. 前記神経障害、神経変性障害、筋肉障害、神経筋障害、または神経腫瘍性障害が、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ゴーシェ病、レビー小体型認知症、パーキンソン病、脊髄性筋萎縮症、アルツハイマー病、またはがんである、請求項２９、３２、または３３に記載の使用。
  35. 神経障害、神経変性障害、筋肉障害、神経筋障害、または神経腫瘍性障害を治療するための、請求項１～１３のいずれか１項に記載のＡＡＶ９カプシド変異型を含むＡＡＶ粒子、請求項１６～１９のいずれか１項に記載のＡＡＶ粒子、または請求項２７に記載の医薬組成物。
  36. 前記ＡＡＶ粒子または前記医薬組成物が、静脈内投与、筋肉内投与、脳内投与、髄腔内投与、脳室内投与、実質内投与、または大槽内注射（ＩＣＭ）のために製剤化されている、請求項３０、３１、または３５に記載のＡＡＶ粒子または医薬組成物。
  37. 前記神経障害、神経変性障害、筋肉障害、神経筋障害、または神経腫瘍性障害が、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ゴーシェ病、レビー小体型認知症、パーキンソン病、脊髄性筋萎縮症、アルツハイマー病、またはがんである、請求項３１、３５、または３６に記載のＡＡＶ粒子または医薬組成物。
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Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2525067T3 (es) * 2005-04-07 2014-12-17 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Método de incremento de la función de un vector de AAV
TW202413649A (zh) 2017-10-16 2024-04-01 美商航海家醫療公司 肌萎縮性脊髓側索硬化症(als)之治療
CN113166208B (zh) 2018-10-02 2024-11-22 沃雅戈治疗公司 重新定向aav衣壳的嗜性
JP2022513067A (ja) * 2018-11-16 2022-02-07 アスクレピオス バイオファーマシューティカル， インコーポレイテッド ポンペ病を処置するための治療用アデノ随伴ウイルス
TWI900553B (zh) 2020-05-13 2025-10-11 美商航海家醫療公司 Aav蛋白殼之趨性重定向
US20230295238A1 (en) * 2020-07-23 2023-09-21 The Scripps Research Institute Insulin receptor-mediated enhancement of gene transfer
EP4291654A2 (en) 2021-02-12 2023-12-20 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Superoxide dismutase 1 (sod1) irna compositions and methods of use thereof for treating or preventing superoxide dismutase 1- (sod1-) associated neurodegenerative diseases
WO2022187473A2 (en) 2021-03-03 2022-09-09 Voyager Therapeutics, Inc. Controlled expression of viral proteins
WO2022187548A1 (en) 2021-03-03 2022-09-09 Voyager Therapeutics, Inc. Controlled expression of viral proteins
JP2024533174A (ja) * 2021-09-03 2024-09-12 ビオマリン プハルマセウトイカル インコーポレイテッド Ａａｖカプシド組成物及び送達方法
WO2023044483A2 (en) 2021-09-20 2023-03-23 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of her2 positive cancer
KR20240095539A (ko) 2021-10-08 2024-06-25 디노 테라퓨틱스, 인코포레이티드 캡시드 변이체 및 이의 사용 방법
EP4426716A1 (en) 2021-11-02 2024-09-11 Voyager Therapeutics, Inc. Aav capsid variants and uses thereof
US20250049955A1 (en) 2021-11-17 2025-02-13 Voyager Therapeutics, Inc. Compositons and methods for the treatment of neurological disorders related to glucosylceramidase beta deficiency
WO2023092002A2 (en) * 2021-11-17 2023-05-25 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis and disorders associatedwith the spinal cord
EP4433169A1 (en) 2021-11-17 2024-09-25 Voyager Therapeutics, Inc. Aav capsid variants and uses thereof
US20250034559A1 (en) 2021-11-17 2025-01-30 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of tau-related disorders
WO2023147374A2 (en) 2022-01-25 2023-08-03 Voyager Therapeutics, Inc. Baculovirus expression system
US20250297280A2 (en) * 2022-02-01 2025-09-25 The Broad Institute, Inc. Adeno-associated viral vectors and uses thereof
CA3249551A1 (en) 2022-02-08 2023-08-17 Voyager Therapeutics, Inc. AAV Capsid Variants and Their Uses
EP4504754A2 (en) * 2022-04-04 2025-02-12 Vectory B.V. Recombinant aav capsid proteins
WO2023220695A2 (en) 2022-05-13 2023-11-16 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of her2 positive cancer
EP4522633A2 (en) * 2022-05-13 2025-03-19 The Broad Institute, Inc. Adeno-associated viral vectors and uses thereof
EP4526324A1 (en) * 2022-05-18 2025-03-26 The Broad Institute, Inc. Engineered viral capsids with increased stability and methods of use thereof
EP4532515A1 (en) 2022-06-02 2025-04-09 Voyager Therapeutics, Inc. Aav capsid variants and uses thereof
WO2023240236A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of spinal muscular atrophy related disorders
EP4543473A1 (en) 2022-06-22 2025-04-30 Voyager Therapeutics, Inc. Tau binding compounds
CA3259902A1 (en) 2022-06-28 2024-01-04 Voyager Therapeutics, Inc. AAV Capsid Variants and Their Uses
US20250388626A1 (en) 2022-07-06 2025-12-25 Voyager Therapeutics, Inc. Aav capsid variants and uses thereof
JP2025528068A (ja) 2022-08-03 2025-08-26 ボイジャー セラピューティクス インコーポレイテッド 血液脳関門を通過させるための組成物及び方法
US20260085328A1 (en) 2022-09-08 2026-03-26 Voyager Therapeutics, Inc. Controlled expression of viral proteins
WO2024055020A2 (en) * 2022-09-09 2024-03-14 The Regents Of The University Of California Reprogramming tropism via displayed peptides tiling receptor-ligands
KR20250069606A (ko) 2022-09-15 2025-05-19 보이저 테라퓨틱스, 인크. 타우 결합 화합물
WO2024086747A1 (en) 2022-10-19 2024-04-25 Affinia Therapeutics Inc. Recombinant aavs with improved tropism and specificity
AU2023378899A1 (en) 2022-11-13 2025-06-26 Alexion Pharma International Operations Limited Gene therapy for frontotemporal dementia
CN118420721A (zh) * 2023-01-31 2024-08-02 上海朗昇生物科技有限公司 一种组织嗜性的腺相关病毒衣壳及其用途
AU2023427408A1 (en) 2023-02-02 2025-09-04 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of neurological disorders related to glucosylceramidase beta deficiency
WO2024191778A1 (en) 2023-03-10 2024-09-19 Dyno Therapeutics, Inc. Capsid polypeptides and methods of use thereof
WO2024199270A1 (zh) * 2023-03-27 2024-10-03 浙江大学 氨基酸序列的生成与筛选方法及其系统
WO2024226761A2 (en) 2023-04-26 2024-10-31 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis
WO2024226790A1 (en) 2023-04-26 2024-10-31 Voyager Therapeutics, Inc. Aav capsid variants and uses thereof
AU2024266140A1 (en) 2023-05-02 2025-09-11 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for regulating mapt
WO2024229173A2 (en) 2023-05-03 2024-11-07 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of disorders related to ataxin-2
EP4705484A1 (en) 2023-05-03 2026-03-11 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of tau-related disorders
AU2024266519A1 (en) 2023-05-03 2025-12-04 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of disorders related to syntaxin-binding protein 1 deficiency
KR20260021096A (ko) 2023-05-03 2026-02-12 보이저 테라퓨틱스, 인크. Cdkl5 결핍과 관련된 장애의 치료를 위한 조성물 및 방법
EP4705487A2 (en) 2023-05-03 2026-03-11 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of disorders related to frataxin deficiency
WO2024229164A2 (en) 2023-05-03 2024-11-07 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of disorders related to dystrophia myotonica protein kinase
TW202444917A (zh) 2023-05-04 2024-11-16 美商航海家醫療公司 Ａａｖ衣殼變異體及其用途
WO2025038795A1 (en) 2023-08-16 2025-02-20 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of disorders related to dystrophia myotonica protein kinase
WO2025038796A1 (en) 2023-08-16 2025-02-20 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of disorders related to cdkl5 deficiency
TW202523846A (zh) 2023-08-16 2025-06-16 美商航海家醫療公司 用於治療與共濟蛋白(frataxin)不足有關之疾病之組合物及方法
WO2025038430A1 (en) 2023-08-16 2025-02-20 Voyager Therapeutics, Inc. Aav capsid variants and uses thereof
WO2025038802A1 (en) 2023-08-16 2025-02-20 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of disorders related to ataxin-2
WO2025038805A1 (en) 2023-08-16 2025-02-20 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of disorders related to glucosylceramidase beta 1 deficiency
AU2024332181A1 (en) 2023-08-31 2026-02-12 Dyno Therapeutics, Inc. Capsid polypeptides and methods of use thereof
CN119569833A (zh) * 2023-09-06 2025-03-07 北京锦篮基因科技有限公司 靶向骨骼肌的aav衣壳蛋白变体及其用途
CN117264912A (zh) * 2023-09-25 2023-12-22 中国科学院深圳先进技术研究院 一种重组腺相关病毒颗粒、重组腺相关病毒载体系统及其应用
CN121925426A (zh) * 2023-09-26 2026-04-24 凯特治疗学股份有限公司 肝脏去靶向衣壳
WO2025072698A2 (en) * 2023-09-27 2025-04-03 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Aav9 vectors and capsid polypeptides for use in treating cns disorders
WO2025122644A1 (en) 2023-12-05 2025-06-12 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for regulating mapt
WO2025122634A1 (en) 2023-12-05 2025-06-12 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of tau-related disorders
WO2025122548A1 (en) 2023-12-05 2025-06-12 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of disorders related to cdkl5 deficiency
WO2025122543A1 (en) 2023-12-05 2025-06-12 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of disorders related to syntaxin-binding protein 1 deficiency
WO2025122536A1 (en) 2023-12-05 2025-06-12 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of disorders related to dystrophia myotonica protein kinase
WO2025122530A1 (en) 2023-12-05 2025-06-12 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of disorders related to glucosylceramidase beta 1 deficiency
WO2025122532A1 (en) 2023-12-05 2025-06-12 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of disorders related to ataxin-2
TW202540436A (zh) 2023-12-05 2025-10-16 美商航海家醫療公司 用於治療與共濟蛋白(frataxin)缺陷相關之病症之組合物及方法
WO2025137219A1 (en) 2023-12-21 2025-06-26 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of disorders related to dystrophia myotonica protein kinase
WO2025147436A1 (en) 2024-01-03 2025-07-10 Voyager Therapeutics, Inc. Aav capsid variants and uses thereof
TW202545971A (zh) 2024-02-08 2025-12-01 美商戴諾治療公司 殼體多肽及其使用方法
WO2025194082A1 (en) * 2024-03-15 2025-09-18 The Children's Medical Center Corporation Compositions and methods for delivering nucleic acids to podocytes
WO2025207954A1 (en) * 2024-03-27 2025-10-02 General Medicines Llc Compositions and methods for improved adeno-associated viral gene therapy
CN118324853B (zh) * 2024-04-03 2025-03-14 广州派真生物技术有限公司 腺相关病毒突变体及其应用
WO2025214359A1 (en) * 2024-04-09 2025-10-16 Hangzhou Jiayin Biotech Ltd. A novel aav variant
WO2025235734A2 (en) 2024-05-09 2025-11-13 Voyager Therapeutics, Inc. Aav capsid variants and uses thereof
WO2026012095A1 (en) * 2024-06-21 2026-01-15 Westlake Genetech. Ltd. Adeno-associated virus variant capsids
WO2026010722A1 (en) 2024-07-03 2026-01-08 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for regulating mapt
WO2026050402A1 (en) * 2024-08-29 2026-03-05 Kate Therapeutics, Inc. Liver de-targeted muscle tropic capsids
WO2026064442A2 (en) 2024-09-18 2026-03-26 Dyno Therapeutics, Inc. Capsid polypeptides and methods of use thereof

Family Cites Families (204)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2640638B1 (fr) 1988-12-20 1991-02-15 Commissariat Energie Atomique Bioreacteur et dispositif pour la culture de cellules animales
US6204059B1 (en) 1994-06-30 2001-03-20 University Of Pittsburgh AAV capsid vehicles for molecular transfer
US5625048A (en) 1994-11-10 1997-04-29 The Regents Of The University Of California Modified green fluorescent proteins
US6924128B2 (en) 1994-12-06 2005-08-02 Targeted Genetics Corporation Packaging cell lines for generation of high titers of recombinant AAV vectors
US5741657A (en) 1995-03-20 1998-04-21 The Regents Of The University Of California Fluorogenic substrates for β-lactamase and methods of use
US6281010B1 (en) 1995-06-05 2001-08-28 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Adenovirus gene therapy vehicle and cell line
US5756283A (en) 1995-06-05 1998-05-26 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Method for improved production of recombinant adeno-associated viruses for gene therapy
US6506379B1 (en) 1995-06-07 2003-01-14 Ariad Gene Therapeutics, Inc. Intramuscular delivery of recombinant AAV
EP0931158A1 (en) 1996-09-06 1999-07-28 The Trustees Of The University Of Pennsylvania An inducible method for production of recombinant adeno-associated viruses utilizing t7 polymerase
WO1998011244A2 (en) 1996-09-11 1998-03-19 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Aav4 vector and uses thereof
WO1998022588A2 (en) 1996-11-20 1998-05-28 Introgen Therapeutics, Inc. An improved method for the production and purification of adenoviral vectors
US6156303A (en) 1997-06-11 2000-12-05 University Of Washington Adeno-associated virus (AAV) isolates and AAV vectors derived therefrom
US6566118B1 (en) 1997-09-05 2003-05-20 Targeted Genetics Corporation Methods for generating high titer helper-free preparations of released recombinant AAV vectors
WO1999014354A1 (en) 1997-09-19 1999-03-25 The Trustees Of The University Of The Pennsylvania Methods and vector constructs useful for production of recombinant aav
EP1015619A1 (en) 1997-09-19 2000-07-05 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and cell line useful for production of recombinant adeno-associated viruses
EP1064393B1 (en) 1998-03-20 2004-12-29 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for helper-free production of recombinant adeno-associated viruses
US6953690B1 (en) 1998-03-20 2005-10-11 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for helper-free production of recombinant adeno-associated viruses
US6984517B1 (en) 1998-05-28 2006-01-10 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services AAV5 vector and uses thereof
AU780231B2 (en) 1998-11-10 2005-03-10 University Of North Carolina At Chapel Hill, The Virus vectors and methods of making and administering the same
FR2786478B1 (fr) 1998-11-30 2000-12-22 Commissariat Energie Atomique Confinement du cesium et/ou du rubidium dans des ceramiques apatitiques
JP4693244B2 (ja) 1999-03-18 2011-06-01 ザ・トラステイーズ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・ペンシルベニア 組換えアデノ随伴ウイルスのヘルパー無しの生産のための組成物および方法
US6258595B1 (en) 1999-03-18 2001-07-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for helper-free production of recombinant adeno-associated viruses
CA2375098A1 (en) 1999-06-02 2000-12-14 Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods useful for production of recombinant viruses which require helper viruses
US6365394B1 (en) 1999-09-29 2002-04-02 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Cell lines and constructs useful in production of E1-deleted adenoviruses in absence of replication competent adenovirus
JP2003523320A (ja) 1999-09-29 2003-08-05 ザ・トラステイーズ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・ペンシルベニア ウイルスベクターの迅速なｐｅｇ改変方法、高められた遺伝子形質導入のための組成物、高められた物理的安定性を伴う組成物、およびそのための用途
EP1373527A1 (en) 2001-04-06 2004-01-02 CropDesign N.V. The use of double and opposite recombination sites for the single step cloning of two dna segments
EP1390490B1 (en) 2001-05-24 2009-04-15 Genzyme Corporation Muscle-specific expression vectors
DK2573170T3 (en) 2001-12-17 2018-04-09 Univ Pennsylvania Sequences of adeno-associated virus (AAV) serotype 9, vectors containing them, and their use
US6845866B2 (en) 2002-10-10 2005-01-25 N. Henning Zieger Dispenser
US7605249B2 (en) 2002-11-26 2009-10-20 Medtronic, Inc. Treatment of neurodegenerative disease through intracranial delivery of siRNA
CN101410519B (zh) 2003-04-25 2013-04-24 免疫医疗有限责任公司 间质肺病毒株及其在疫苗制剂中以及用作抗原性序列表达载体的用途和繁殖病毒的方法
US8927269B2 (en) 2003-05-19 2015-01-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Avian adenoassociated virus and uses thereof
US7261544B2 (en) 2003-05-21 2007-08-28 Genzyme Corporation Methods for producing preparations of recombinant AAV virions substantially free of empty capsids
SI1633772T1 (sl) 2003-06-19 2016-06-30 Genzyme Corporation AAV virioni z zmanjšano imunoreaktivnostjo in uporaba za ta namen
CA2528511C (en) 2003-06-20 2015-11-03 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods of generating chimeric adenoviruses and uses for such chimeric adenoviruses
US7291498B2 (en) 2003-06-20 2007-11-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods of generating chimeric adenoviruses and uses for such chimeric adenoviruses
US9441244B2 (en) 2003-06-30 2016-09-13 The Regents Of The University Of California Mutant adeno-associated virus virions and methods of use thereof
US9233131B2 (en) 2003-06-30 2016-01-12 The Regents Of The University Of California Mutant adeno-associated virus virions and methods of use thereof
EP2345731B1 (en) 2003-09-30 2015-10-21 The Trustees of the University of Pennsylvania Adeno-associated virus (AAV) clades, sequences, vectors containing same, and uses thereof
US8137960B2 (en) 2003-12-04 2012-03-20 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Bovine adeno-associated viral (BAAV) vector and uses thereof
US20060166363A1 (en) 2004-01-27 2006-07-27 Sergei Zolotukhin Modified baculovirus expression system for production of pseudotyped rAAV vector
WO2005116204A1 (ja) 2004-05-11 2005-12-08 Rnai Co., Ltd. Ｒｎａ干渉を生じさせるポリヌクレオチド、および、これを用いた遺伝子発現抑制方法
US7427396B2 (en) 2004-06-03 2008-09-23 Genzyme Corporation AAV vectors for gene delivery to the lung
EP2311966A3 (en) 2005-10-20 2012-09-05 Amsterdam Molecular Therapeutics (AMT) B.V. Improved AAV vectors produced in insect cells
US7588772B2 (en) 2006-03-30 2009-09-15 Board Of Trustees Of The Leland Stamford Junior University AAV capsid library and AAV capsid proteins
WO2008024998A2 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Virovek, Inc. Expression in insect cells of genes with overlapping open reading frames, methods and compositions therefor
ES2602610T3 (es) 2007-05-31 2017-02-21 Medigene Ag Proteína estructural mutada de un parvovirus
EP2019143A1 (en) 2007-07-23 2009-01-28 Genethon CNS gene delivery using peripheral administration of AAV vectors
EP2058401A1 (en) 2007-10-05 2009-05-13 Genethon Widespread gene delivery to motor neurons using peripheral injection of AAV vectors
US9217155B2 (en) 2008-05-28 2015-12-22 University Of Massachusetts Isolation of novel AAV'S and uses thereof
EP2312608B1 (en) 2008-07-09 2015-01-14 Kabushiki Kaisha Toshiba Target for x-ray tube, x-ray tube using the same, x-ray inspection system, and method for producing target for x-ray tube
DE102008060558B4 (de) 2008-12-04 2013-09-26 Eduard Buzetzki Verfahren zum katalytischen Cracken von Pflanzenölen und tierischen Fetten
WO2010093784A2 (en) 2009-02-11 2010-08-19 The University Of North Carolina At Chapel Hill Modified virus vectors and methods of making and using the same
US8734809B2 (en) 2009-05-28 2014-05-27 University Of Massachusetts AAV's and uses thereof
US9163261B2 (en) 2010-02-22 2015-10-20 Koteswara Rao KOLLIPARA Adeno-associated virus 2/8—micro RNA-101 therapy for liver cancer
EP2547781A4 (en) 2010-03-17 2014-04-23 Anaptysbio Inc PROCESS FOR PRODUCING TRANSCRIPTION PRODUCTS USING CRYPTIC SPLICE SITES
EP2561073B1 (en) 2010-04-23 2016-08-24 University of Massachusetts Cns targeting aav vectors and methods of use thereof
US10415056B2 (en) 2010-11-10 2019-09-17 Fred Hutchinson Cancer Research Center Compositions and methods for generating adeno-associated viral vectors with undetectable capsid gene contamination
WO2012109570A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 The University Of North Carolina At Chapel Hill Viral vectors with modified transduction profiles and methods of making and using the same
CN105755044A (zh) 2011-04-22 2016-07-13 加利福尼亚大学董事会 具有变异衣壳的腺相关病毒病毒体及其使用方法
ES2857773T5 (es) 2011-08-24 2024-06-04 Univ Leland Stanford Junior Nuevas proteínas de la cápside de AAV para la transferencia de ácidos nucleicos
US20140359799A1 (en) 2011-12-23 2014-12-04 Case Western Reserve University Targeted gene modification using hybrid recombinant adeno-associated virus
US9644205B2 (en) 2012-04-25 2017-05-09 The Regents Of The University Of California Synthetic promoter for modulating gene expression
EP2900686B1 (en) 2012-09-28 2020-06-10 The University of North Carolina At Chapel Hill Aav vectors targeted to oligodendrocytes
US9938541B2 (en) 2012-12-25 2018-04-10 Takara Bio Inc. AAV variant
US9567376B2 (en) 2013-02-08 2017-02-14 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Enhanced AAV-mediated gene transfer for retinal therapies
ES2926774T3 (es) 2013-03-15 2022-10-28 Univ North Carolina Chapel Hill Métodos y composiciones para vectores AAV de doble unión de glicano
EP3003391B1 (en) 2013-05-31 2021-09-22 The Regents of The University of California Adeno-associated virus variants and methods of use thereof
ES2739288T3 (es) 2013-09-13 2020-01-30 California Inst Of Techn Recuperación selectiva
GB201403684D0 (en) 2014-03-03 2014-04-16 King S College London Vector
WO2015164757A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Oregon Health & Science University Methods of viral neutralizing antibody epitope mapping
WO2015164786A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 University Of Massachusetts Recombinant aav vectors useful for reducing immunity against transgene products
LT3137497T (lt) 2014-05-02 2021-07-26 Genzyme Corporation Aav vektoriai, skirti tinklainės ir cns genų terapijai
EP3151866B1 (en) 2014-06-09 2023-03-08 Voyager Therapeutics, Inc. Chimeric capsids
KR101902343B1 (ko) 2014-07-11 2018-09-28 후아웨이 테크놀러지 컴퍼니 리미티드 네트워크 장치 및 사용자 장치, 및 그 방법들
AU2015320694B2 (en) 2014-09-24 2021-11-11 City Of Hope Adeno-associated virus vector variants for high efficiency genome editing and methods thereof
US10370432B2 (en) 2014-10-03 2019-08-06 University Of Massachusetts Heterologous targeting peptide grafted AAVS
CN107073051B (zh) 2014-10-21 2021-08-24 马萨诸塞大学 重组aav变体及其用途
RU2716991C2 (ru) 2014-11-05 2020-03-17 Вояджер Терапьютикс, Инк. Полинуклеотиды aadc для лечения болезни паркинсона
EP4344741A3 (en) 2014-11-21 2024-08-28 The University of North Carolina at Chapel Hill Aav vectors targeted to the central nervous system
US20180030096A1 (en) 2015-02-03 2018-02-01 University Of Florida Research Foundation, Inc. Recombinant aav1, aav5, and aav6 capsid mutants and uses thereof
AU2016219789B2 (en) 2015-02-20 2021-03-25 Fondazione Telethon Methods and compositions for treating genetic eye diseases
CN106032540B (zh) 2015-03-16 2019-10-25 中国科学院上海生命科学研究院 CRISPR/Cas9核酸内切酶体系的腺相关病毒载体构建及其用途
US10081659B2 (en) 2015-04-06 2018-09-25 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Adeno-associated vectors for enhanced transduction and reduced immunogenicity
WO2016164642A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of Health And Human Services Viral gene therapy as treatment for cholesterol storage disease or disorder
WO2017015102A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for achieving high levels of transduction in human liver cells
ES2865487T3 (es) 2015-09-28 2021-10-15 Univ North Carolina Chapel Hill Métodos y composiciones para vectores virales que evaden los anticuerpos
WO2017066764A2 (en) 2015-10-16 2017-04-20 William Marsh Rice University Modification of n-terminal region of capsid proteins for enhanced properties of adeno-associated viruses
WO2017083722A1 (en) 2015-11-11 2017-05-18 Greenberg Kenneth P Crispr compositions and methods of using the same for gene therapy
US10240145B2 (en) 2015-11-25 2019-03-26 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University CRISPR/Cas-mediated genome editing to treat EGFR-mutant lung cancer
KR102423442B1 (ko) 2015-12-11 2022-07-20 캘리포니아 인스티튜트 오브 테크놀로지 아데노-관련 바이러스를 지시하기 위한 타겟팅 펩타이드
CN106884014B (zh) 2015-12-16 2020-11-13 北京五加和基因科技有限公司 腺相关病毒反向末端重复序列突变体及其应用
JP6947739B2 (ja) 2016-02-16 2021-10-13 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー 既存のヒト中和抗体に対して耐性である新規組換えアデノ随伴ウイルスカプシド
PL3423154T3 (pl) 2016-03-01 2021-11-02 Intraop Medical Corporation System napromieniania wiązką elektronową o niskiej energii, który generuje wiązki elektronowe z precyzyjnie kontrolowaną i regulowlaną głębokością penetracji, przydatny w zastosowaniach terapeutycznych
AU2017302013B2 (en) 2016-07-29 2022-05-26 The Regents Of The University Of California Adeno-associated virus virions with variant capsid and methods of use thereof
US20190262373A1 (en) 2016-08-16 2019-08-29 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods and compositions for targeted gene transfer
US20200316221A1 (en) 2016-10-13 2020-10-08 University Of Massachusetts Aav capsid designs
WO2018119330A2 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Oregon Health & Science University Adeno associated viral vectors
CN108330147A (zh) 2017-01-20 2018-07-27 上海吉凯基因化学技术有限公司 一种重组腺相关病毒载体生产工艺的建立
US11680275B2 (en) * 2017-06-06 2023-06-20 University Of Massachusetts Self-regulating AAV vectors for safe expression of MeCP2 in rett syndrome
PE20200488A1 (es) 2017-06-27 2020-03-03 Regeneron Pharma Vectores virales recombinantes con tropismo modificado y usos de estos para la introduccion dirigida de material genetico a celulas humanas
EP3645021A4 (en) 2017-06-30 2021-04-21 Intima Bioscience, Inc. ADENO-ASSOCIATED VIRAL VECTORS FOR GENE THERAPY
EP3808849A1 (en) 2017-08-03 2021-04-21 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for delivery of aav
RU2770922C2 (ru) 2017-09-20 2022-04-25 4Д Молекьюлар Терапьютикс Инк. Капсиды вариантов аденоассоциированных вирусов и методы их применения
WO2019068854A1 (en) 2017-10-06 2019-04-11 Ospedale San Raffaele S.R.L. GENE THERAPY OF NEURODEGENERATIVE DISEASES USING VAA VECTORS
TW202413649A (zh) 2017-10-16 2024-04-01 美商航海家醫療公司 肌萎縮性脊髓側索硬化症(als)之治療
EP3697908A1 (en) 2017-10-16 2020-08-26 Voyager Therapeutics, Inc. Treatment of amyotrophic lateral sclerosis (als)
EP3759218A4 (en) 2018-02-28 2021-12-08 The University of North Carolina at Chapel Hill PROCEDURES AND COMPOSITIONS FOR ANTIBODY ELIMINATING VIRUS VECTORS
WO2019213668A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Oregon Health & Science University Human anti-aav2 capsid polyclonal antibody epitopes
AU2018422759B2 (en) * 2018-05-07 2026-01-22 The University Of North Carolina At Chapel Hill Rational polyploid adeno-associated virus vectors and methods of making and using the same
US11821009B2 (en) 2018-05-15 2023-11-21 Cornell University Genetic modification of the AAV capsid resulting in altered tropism and enhanced vector delivery
BR112020023298A2 (pt) 2018-05-15 2021-03-09 University Of Washington composições e métodos para reduzir a spliceopatia e tratamento de distúrbios de dominância de rna
WO2019222329A1 (en) 2018-05-15 2019-11-21 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for delivery of aav
US20210207167A1 (en) 2018-05-16 2021-07-08 Voyager Therapeutics, Inc. Aav serotypes for brain specific payload delivery
US20210214749A1 (en) 2018-05-16 2021-07-15 Voyager Therapeutics, Inc. Directed evolution
WO2020014471A1 (en) * 2018-07-11 2020-01-16 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods and compositions for delivery of agents across the blood-brain barrier
WO2020028751A2 (en) * 2018-08-03 2020-02-06 Voyager Therapeutics, Inc. Aav variants with enhanced tropism
CN113966399A (zh) 2018-09-26 2022-01-21 加州理工学院 用于靶向基因疗法的腺相关病毒组合物
EP3856762A1 (en) * 2018-09-28 2021-08-04 Voyager Therapeutics, Inc. Frataxin expression constructs having engineered promoters and methods of use thereof
CN113166208B (zh) * 2018-10-02 2024-11-22 沃雅戈治疗公司 重新定向aav衣壳的嗜性
US20210371470A1 (en) 2018-10-12 2021-12-02 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for delivery of aav
JP2022513618A (ja) 2018-11-20 2022-02-09 ザ・トラステイーズ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・ペンシルベニア 血液脳関門の標的化に有用な組成物および方法
WO2020132455A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions for drg-specific reduction of transgene expression
WO2020154324A1 (en) 2019-01-22 2020-07-30 Ix Layer Inc. Systems and methods for access management and clustering of genomic or phenotype data
US20220143214A1 (en) 2019-01-30 2022-05-12 The Broad Institute, Inc. Systems for evolved adeno-associated viruses (aavs) for targeted delivery
WO2020160508A1 (en) 2019-01-31 2020-08-06 Oregon Health & Science University Methods for using transcription-dependent directed evolution of aav capsids
AR118465A1 (es) 2019-03-21 2021-10-06 Stridebio Inc Vectores de virus adenoasociados recombinantes
EP3715358A1 (en) 2019-03-28 2020-09-30 Universität zu Köln Mutated adeno-associated virus capsid proteins, aav particle comprising the same and liver directed aav vector gene therapy
EP3947700A4 (en) 2019-04-01 2023-01-04 Tenaya Therapeutics, Inc. Adeno-associated virus with engineered capsid
TW202102526A (zh) 2019-04-04 2021-01-16 美商銳進科斯生物股份有限公司 重組腺相關病毒及其用途
JP2022526018A (ja) 2019-04-11 2022-05-20 カリフォルニア インスティテュート オブ テクノロジー 脳内への特異性が増強されたウイルス組成物
JP2022530457A (ja) 2019-04-26 2022-06-29 サンガモ セラピューティクス， インコーポレイテッド 遺伝子操作ａａｖ
TW202532428A (zh) 2019-04-26 2025-08-16 美商愛德維仁生物科技公司 用於玻璃體內遞送之變異體aav蛋白殼
WO2020223280A1 (en) 2019-04-29 2020-11-05 Voyager Therapeutics, Inc. Aav variants with enhanced tropism
WO2021025995A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Voyager Therapeutics, Inc. Aav variants with enhanced tropism
CN118221785A (zh) 2019-10-16 2024-06-21 上海药明康德新药开发有限公司 新的aav变体
KR20220110263A (ko) 2019-12-04 2022-08-05 더 보드 오브 트러스티스 오브 더 리랜드 스탠포드 쥬니어 유니버시티 내인성 조절인자의 표적화에 의한 혈액-뇌 장벽 약물 수송의 향상
WO2021202651A1 (en) 2020-04-01 2021-10-07 Voyager Therapeutics, Inc. Redirection of tropism of aav capsids
US12552838B2 (en) 2020-04-20 2026-02-17 Tenaya Therapeutics, Inc. Adeno-associated virus with engineered capsid
WO2021222831A2 (en) 2020-05-01 2021-11-04 The Broad Institute, Inc. Engineered central nervous system compositions
JP2023524577A (ja) 2020-05-05 2023-06-12 ザ・ユニヴァーシティ・オヴ・ノース・キャロライナ・アト・チャペル・ヒル 改変アデノ随伴ウイルス５カプシドおよびその使用
TWI900553B (zh) 2020-05-13 2025-10-11 美商航海家醫療公司 Aav蛋白殼之趨性重定向
CN116390934A (zh) 2020-05-26 2023-07-04 塑造治疗公司 功能性aav衣壳的高通量工程化
AU2021329527A1 (en) 2020-08-21 2023-03-23 Capsida, Inc. Adeno-associated virus compositions having preferred expression levels
WO2022076750A2 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Regenxbio Inc. Recombinant adeno-associated viruses for cns or muscle delivery
WO2022187473A2 (en) 2021-03-03 2022-09-09 Voyager Therapeutics, Inc. Controlled expression of viral proteins
WO2022187548A1 (en) 2021-03-03 2022-09-09 Voyager Therapeutics, Inc. Controlled expression of viral proteins
JP2024513949A (ja) 2021-04-13 2024-03-27 カプシダ， インコーポレイテッド 脳内発現レベルが高いａａｖ組成物
EP4322974A4 (en) 2021-04-13 2025-06-25 Capsida, Inc. Adeno-associated virus compositions having increased brain enrichment
WO2022221421A2 (en) 2021-04-13 2022-10-20 Capsida, Inc. Aav compositions with high brain expression for treating mucopolysaccharidosis ii
US20250281643A1 (en) 2021-04-13 2025-09-11 Capsida, Inc. Selected aav compositions having preferred brain enrichment
EP4334332A4 (en) 2021-05-04 2025-11-12 California Inst Of Techn VAA RECOMMENDANTS FOR ADMINISTRATION TO THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM AND CEREBRAL VASCULATURE
US20230047753A1 (en) 2021-07-23 2023-02-16 California Institute Of Technology Viral vectors for enhanced ultrasound-mediated delivery to the brain
US20230086710A1 (en) 2021-09-14 2023-03-23 California Institute Of Technology Aav capsid variants
WO2023044483A2 (en) 2021-09-20 2023-03-23 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of her2 positive cancer
EP4405373A4 (en) 2021-09-21 2026-02-11 California Inst Of Techn VIRAL COMPOUNDS TO TARGET THE NERVOUS SYSTEM AND THE LUNGS
EP4426716A1 (en) 2021-11-02 2024-09-11 Voyager Therapeutics, Inc. Aav capsid variants and uses thereof
WO2023091934A1 (en) 2021-11-16 2023-05-25 California Institute Of Technology Adeno-associated virus compositions having preferred heart and skeletal muscle enrichment
US20250049955A1 (en) 2021-11-17 2025-02-13 Voyager Therapeutics, Inc. Compositons and methods for the treatment of neurological disorders related to glucosylceramidase beta deficiency
US20250034559A1 (en) 2021-11-17 2025-01-30 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of tau-related disorders
WO2023092002A2 (en) 2021-11-17 2023-05-25 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis and disorders associatedwith the spinal cord
EP4433169A1 (en) 2021-11-17 2024-09-25 Voyager Therapeutics, Inc. Aav capsid variants and uses thereof
CA3249551A1 (en) 2022-02-08 2023-08-17 Voyager Therapeutics, Inc. AAV Capsid Variants and Their Uses
JP2025508968A (ja) 2022-03-03 2025-04-10 カリフォルニア インスティテュート オブ テクノロジー 血液脳関門を横断するための組成物および方法
CA3254570A1 (en) 2022-03-24 2023-09-28 Capsida, Inc. ADENE-ASSOCIATED VIRUS COMPOSITIONS WITH INCREASED CARDIAC ENRICHEMENT
CA3254573A1 (en) 2022-03-24 2023-09-28 Capsida, Inc. SELECTED VAA COMPOSITIONS WITH A PREFERRED BRAIN ENRICHEMENT
WO2023201207A1 (en) 2022-04-11 2023-10-19 Tenaya Therapeutics, Inc. Adeno-associated virus with engineered capsid
EP4519284A2 (en) 2022-05-06 2025-03-12 Capsida, Inc. Adeno-associated virus compositions having increased brain enrichment
WO2023220695A2 (en) 2022-05-13 2023-11-16 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of her2 positive cancer
CA3256915A1 (en) 2022-05-17 2023-11-23 Capsida, Inc. SELECTED ADENE-ASSOCIATED VIRUS COMPOSITIONS HAVING PREFERRED LEVELS OF CEREBRAL, SPINAL CORD AND/OR CARDIAC EXPRESSION
EP4532515A1 (en) 2022-06-02 2025-04-09 Voyager Therapeutics, Inc. Aav capsid variants and uses thereof
WO2023240236A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of spinal muscular atrophy related disorders
US20250255989A1 (en) 2022-06-16 2025-08-14 Capsida, Inc Adeno-associated virus compositions having increased brain enrichment and/or heart enrichment
US20250346637A1 (en) 2022-06-16 2025-11-13 Capsida, Inc. Adeno-associated virus compositions having increased brain enrichment and decreased liver enrichment
EP4543473A1 (en) 2022-06-22 2025-04-30 Voyager Therapeutics, Inc. Tau binding compounds
CA3259902A1 (en) 2022-06-28 2024-01-04 Voyager Therapeutics, Inc. AAV Capsid Variants and Their Uses
US20250388626A1 (en) 2022-07-06 2025-12-25 Voyager Therapeutics, Inc. Aav capsid variants and uses thereof
JP2025528068A (ja) 2022-08-03 2025-08-26 ボイジャー セラピューティクス インコーポレイテッド 血液脳関門を通過させるための組成物及び方法
KR20250069606A (ko) 2022-09-15 2025-05-19 보이저 테라퓨틱스, 인크. 타우 결합 화합물
WO2024086747A1 (en) 2022-10-19 2024-04-25 Affinia Therapeutics Inc. Recombinant aavs with improved tropism and specificity
EP4605538A2 (en) 2022-10-19 2025-08-27 Capsida Biotherapeutics, Inc. Adeno-associated virus compositions having preferredbrain enrichment and low liver enrichment
WO2024092164A1 (en) 2022-10-27 2024-05-02 California Institute Of Technology Targets for receptor-mediated control of therapeutic biodistribution and efficacy
AU2023378899A1 (en) 2022-11-13 2025-06-26 Alexion Pharma International Operations Limited Gene therapy for frontotemporal dementia
WO2024191778A1 (en) 2023-03-10 2024-09-19 Dyno Therapeutics, Inc. Capsid polypeptides and methods of use thereof
WO2024226761A2 (en) 2023-04-26 2024-10-31 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis
WO2024226790A1 (en) 2023-04-26 2024-10-31 Voyager Therapeutics, Inc. Aav capsid variants and uses thereof
AU2024266140A1 (en) 2023-05-02 2025-09-11 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for regulating mapt
WO2024229161A1 (en) 2023-05-03 2024-11-07 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of disorders related to glucosylceramidase beta 1 deficiency
EP4705484A1 (en) 2023-05-03 2026-03-11 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of tau-related disorders
EP4705487A2 (en) 2023-05-03 2026-03-11 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of disorders related to frataxin deficiency
AU2024266519A1 (en) 2023-05-03 2025-12-04 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of disorders related to syntaxin-binding protein 1 deficiency
KR20260021096A (ko) 2023-05-03 2026-02-12 보이저 테라퓨틱스, 인크. Cdkl5 결핍과 관련된 장애의 치료를 위한 조성물 및 방법
WO2024229173A2 (en) 2023-05-03 2024-11-07 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of disorders related to ataxin-2
WO2024229164A2 (en) 2023-05-03 2024-11-07 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of disorders related to dystrophia myotonica protein kinase
TW202444917A (zh) 2023-05-04 2024-11-16 美商航海家醫療公司 Ａａｖ衣殼變異體及其用途
AU2024271436A1 (en) 2023-05-15 2025-11-13 Sangamo Therapeutics, Inc. Engineered blood brain barrier penetrant aav capsids
AU2024274127A1 (en) 2023-05-15 2025-11-13 Sangamo Therapeutics, Inc. Fitness maturation of engineered aav capsid stac-102
TW202523846A (zh) 2023-08-16 2025-06-16 美商航海家醫療公司 用於治療與共濟蛋白(frataxin)不足有關之疾病之組合物及方法
WO2025038796A1 (en) 2023-08-16 2025-02-20 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of disorders related to cdkl5 deficiency
WO2025038805A1 (en) 2023-08-16 2025-02-20 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of disorders related to glucosylceramidase beta 1 deficiency
WO2025038795A1 (en) 2023-08-16 2025-02-20 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of disorders related to dystrophia myotonica protein kinase
WO2025038430A1 (en) 2023-08-16 2025-02-20 Voyager Therapeutics, Inc. Aav capsid variants and uses thereof
WO2025038802A1 (en) 2023-08-16 2025-02-20 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of disorders related to ataxin-2
WO2025147436A1 (en) 2024-01-03 2025-07-10 Voyager Therapeutics, Inc. Aav capsid variants and uses thereof

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Biomaterials，2018年，Vol. 176，p. 71-83
Mol. Ther.，2014年，Vol. 22，Suppl. 1，p. S109-S110，285

Also Published As

Publication number Publication date
CO2022016156A2 (es) 2023-01-26
US20240200097A1 (en) 2024-06-20
US20220042044A1 (en) 2022-02-10
TW202208397A (zh) 2022-03-01
EP4149955A1 (en) 2023-03-22
US12577588B2 (en) 2026-03-17
US11859200B2 (en) 2024-01-02
WO2021230987A1 (en) 2021-11-18
AU2021273447A1 (en) 2022-12-08
CA3182970A1 (en) 2021-11-18
MX2022014256A (es) 2023-01-11
JP2025173511A (ja) 2025-11-27
CN116096734A (zh) 2023-05-09
JP2023525810A (ja) 2023-06-19
AU2021273447B2 (en) 2026-03-05
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