JP7785755B2 - Ｍａｇｌ阻害剤として有用な複素環化合物 - Google Patents

Description

本発明は、哺乳動物における治療又は予防に有用な有機化合物に関し、特に、哺乳動物における、神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、精神障害、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、片頭痛、鬱病、炎症性腸疾患、腹痛、過敏性腸症候群に伴う腹痛及び／又は内臓痛の処置又は予防のための、モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）阻害剤に関する。

エンドカンナビノイド（ＥＣ）は、カンナビノイド受容体（ＣＢＲ）であるＣＢ１及びＣＢ２と相互作用することによって生物学的作用を発揮する、シグナル伝達脂質である。これらは、神経炎症、神経変性及び組織再生を含む複数の生理的過程を調節する（Ｉａｎｎｏｔｔｉ，Ｆ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｇ．ｉｎ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．２０１６，６２，１０７）。脳では、主なエンドカンナビノイドである２－アラキドノイルグリセロール（２－ＡＧ）はジアシグリセロールリパーゼ（ＤＡＧＬ）により産生され、モノアシルグリセロールリパーゼ、ＭＡＧＬにより加水分解される。ＭＡＧＬは２－ＡＧの８５％を加水分解する。残りの１５％は、ＡＢＨＤ６及びＡＢＤＨ１２によって加水分解される（Ｎｏｍｕｒａ，Ｄ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１１，３３４，８０９）。ＭＡＧＬは脳全体、並びにニューロン、アストロサイト、オリゴデンドロサイト及びミクログリア細胞を含むほとんどの脳細胞型で発現する（Ｃｈａｎｄａ，Ｐ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１０，７８，９９６；Ｖｉａｄｅｒ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ．Ｒｅｐ．２０１５，１２，７９８）。２－ＡＧの加水分解はプロスタグランジン（ＰＧ）及びロイコトリエン（ＬＴ）の前駆体であるアラキドン酸（ＡＡ）の形成をもたらす。ＡＡの酸化的代謝は、炎症組織で増加する。炎症過程に関与するアラキドン酸の酸化の２つの主要な酵素経路には、ＰＧを産生するシクロオキシゲナーゼ、及びＬＴを産生する５－リポキシゲナーゼが存在する。炎症時に形成される種々のシクロオキシゲナーゼ産物の中で、ＰＧＥ２は最も重要なものの１つである。これらの産物は、炎症部位、例えば神経変性障害に罹患している患者の脳脊髄液中で検出されており、炎症応答及び疾患進行に寄与すると考えられている。ＭＡＧＬ（Ｍｇｌｌ－／－）を欠くマウスは、神経系で２－ＡＧヒドロラーゼ活性を劇的に低下させ、２－ＡＧレベルを上昇させたが、一方でアナンダミド（ＡＥＡ）及び他の遊離脂肪酸を含む他のアラキドノイル含有リン脂質及び中性脂質種は変化しなかった。逆に、ＡＡ及びＡＡ由来プロスタグランジン、並びにプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、Ｄ２（ＰＧＤ２）、Ｆ２（ＰＧＦ２）、及びトロンボキサンＢ２（ＴＸＢ２）を含む他のエイコサノイドのレベルは強く低下する。ホスホリパーゼＡ_２（ＰＬＡ_２）酵素はＡＡの主要な供給源と考えられてきたが、ｃＰＬＡ_２欠損マウスはそれらの脳においてＡＡレベルが変化しておらず、ＡＡ産生及び脳炎症過程の調節に対する脳におけるＭＡＧＬの重要な役割を強化している。

神経炎症は、限定されるものではないが、神経変性疾患（例えば、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、並びに不安症及び偏頭痛などの精神障害）を含む、脳の疾患の一般的な病理学的変化の特徴である。脳では、エイコサノイド及びプロスタグランジンの産生が神経炎症過程を制御する。炎症誘発物質リポ多糖類（ＬＰＳ）は、Ｍｇｌｌ－／－マウスにおいて顕著に鈍化した脳エイコサノイドの頑強で時間依存性な増加を生じる。ＬＰＳ処置はまた、Ｍｇｌｌ－／－マウスで予防されるインターロイキン－１－ａ（ＩＬ－１－ａ）、ＩＬ－１ｂ、ＩＬ－６、及び腫瘍壊死因子－ａ（ＴＮＦ－ａ）を含む炎症性サイトカインの広範な上昇も誘導する。

神経炎症は、中枢神経系、ミクログリア、及びアストロサイトの自然免疫細胞の活性化により特徴付けられる。抗炎症薬は、前臨床モデルにおいて、グリア細胞の活性化並びにアルツハイマー病及び多発性硬化症を含む疾患の進行を抑制し得ることが報告されている（Ｌｌｅｏ，Ａ．，Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．２００７，６４，１４０３）。重要なことに、ＭＡＧＬ活性の遺伝的及び／又は薬理学的破壊はまた、脳におけるミクログリア細胞のＬＰＳ誘導活性化も阻害する（Ｎｏｍｕｒａ，Ｄ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１１，３３４，８０９）。

その上、ＭＡＧＬ活性の遺伝的及び／又は薬理学的破壊は、限定されるものではないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び多発性硬化症を含む神経変性のいくつかの動物モデルにおいて保護的であることが示された。例えば、不可逆的なＭＡＧＬ阻害剤は、神経炎症及び神経変性の前臨床モデルにおいて広く使用されている（Ｌｏｎｇ，Ｊ．Ｚ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２００９，５，３７）。このような阻害剤の全身注射は，脳におけるＭｇｌｌ－／－マウス表現型を再現し、これは２－ＡＧレベルの増加、ＡＡレベル及び関連するエイコサノイド産生の減少、並びにＬＰＳ誘導神経炎症後のサイトカイン産生及びミクログリア活性化の抑制を含み（Ｎｏｍｕｒａ，Ｄ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１１，３３４，８０９）、これらは共にＭＡＧＬが新薬につながるような標的であることを確認している。

ＭＡＧＬ活性の遺伝的及び／又は薬理学的破壊に続いて、脳におけるＭＡＧＬ天然基質、２－ＡＧの内因性レベルが増加する。２－ＡＧは、例えばマウスにおける抗侵害受容効果（Ｉｇｎａｔｏｗｓｋａ－Ｊａｎｋｏｗｓｋａ Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２０１５，３５３，４２４）及び慢性ストレスモデルにおける鬱病等の精神障害（Ｚｈｏｎｇ Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１４，３９，１７６３）による疼痛に対して有益な効果を示すことが報告されている。

更に、中枢神経系のミエリン化細胞であるオリゴデンドロサイト（ＯＬ）及びその前駆細胞（ＯＰＣ）は、その膜上にカンナビノイド受容体２（ＣＢ２）を発現する。２－ＡＧは、ＣＢ１及びＣＢ２受容体の内因性リガンドである。カンナビノイドとＭＡＧＬの薬理学的阻害との両方が、興奮毒性傷害に対するＯＬ及びＯＰＣの脆弱性を弱め、よって、神経保護的であり得ることが報告されている（Ｂｅｒｎａｌ－Ｃｈｉｃｏ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｉａ ２０１５，６３，１６３）。加えて、ＭＡＧＬの薬理学的阻害はマウスの脳におけるミエリン化ＯＬの数を増加させ、ＭＡＧＬ阻害がインビボでミエリン化ＯＬにおけるＯＰＣの分化を促進する可能性を示唆している（Ａｌｐａｒ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１４，５，４４２１）。ＭＡＧＬの阻害はまた、進行型多発性硬化症のマウスモデルにおいて再ミエリン化及び機能回復を促進することも示された（Ｆｅｌｉｕ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１７，３７，８３８５）。

さらに、近年では、代謝、特に脂質代謝ががん研究において非常に重要視されている。研究者らは、新規の脂肪酸合成が腫瘍の発生に重要な役割を果たすと考えている。多くの研究は、エンドカンナビノイドが、抗増殖、アポトーシス誘導、及び抗転移効果を含む、抗腫瘍形成作用を有することを示した。脂質代謝及びエンドカンナビノイド系の両方に対する重要な分解酵素としてのＭＡＧＬは、更に、遺伝子発現特性の一部として、神経膠芽腫を含む腫瘍形成の様々な態様に寄与する（Ｑｉｎ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２０１４，７０，３３；Ｎｏｍｕｒａ，Ｄ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ２００９，１４０，４９；Ｎｏｍｕｒａ，Ｄ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１１，１８，８４６；Ｊｉｎｌｏｎｇ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０２０，１１，２９７８）。

内在性カンナビノイド系はまた、多くの胃腸の生理学的作用及び生理病理学的作用に関与する（Ｍａｒｑｕｅｚ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２００９，４，ｅ６８９３）。これらの効果は全て、主にカンナビノイド受容体（ＣＢＲ）、ＣＢ１及びＣＢ２を介して駆動される。ＣＢ１受容体は、動物及び健康なヒトの消化管全体、特に腸神経系（ＥＮＳ）及び上皮内層、並びに結腸壁の血管の平滑筋細胞に存在する（Ｗｒｉｇｈｔ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２００５，１２９，４３７；Ｄｕｎｃａｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００５，２２，６６７）。ＣＢ１の活性化は、制吐作用、抗運動性及び抗炎症効果をもたらし、疼痛を調節するのに役立つ（Ｐｅｒｉｓｅｔｔｉ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２０２０，３３，１３４）。ＣＢ２受容体は、形質細胞及びマクロファージ等の免疫細胞、ＧＩ管の粘膜固有層（Ｗｒｉｇｈｔ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２００５，１２９，４３７）、及び主に炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に関連するヒト結腸組織の上皮で発現される。ＣＢ２の活性化は、炎症促進性サイトカインを減少させることによって抗炎症効果を発揮する。ＭＡＧＬの発現はＵＣ患者の結腸組織で増加し（Ｍａｒｑｕｅｚ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２００９，４，ｅ６８９３）、２－ＡＧレベルはＩＢＤ患者の血漿で増加する（Ｇｒｉｌｌ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．２０１９，９，２３５８）。いくつかの動物研究は、ＩＢＤの対症療法のためのＭＡＧＬ阻害剤の可能性を実証している。ＭＡＧＬ阻害は、ＴＮＢＳ誘発マウス大腸炎を予防し、ＣＢ１／ＣＢ２ ＭｏＡを介して局所及び循環炎症マーカーを減少させる（Ｍａｒｑｕｅｚ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２００９，４，ｅ６８９３）。さらに、ＭＡＧＬ阻害は、ＣＢ１駆動ＭｏＡを介して腸壁の完全性及び腸透過性を改善する（Ｗａｎｇ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０２０，５２５，９６２）。

結論として、ＭＡＧＬの作用及び／又は活性化を抑制することは、神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、精神障害、炎症性腸疾患、腹痛及び過敏性腸症候群に伴う腹痛を処置又は予防するための有望な新たな治療戦略である。更に、ＭＡＧＬの作用及び／又は活性化の抑制は、神経保護及びミエリン再生を提供するための有望な新しい治療戦略である。

第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）：

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｌ、Ｂ及びＲ^１～Ｒ^３は、本明細書に記載されるとおりである）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一態様では、本発明は、本明細書に記載される式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物を製造するプロセスであって、
（ａ）式２のアミン：

（式中、Ｘ、Ｙ、及びＺは、本明細書に記載されるとおりである）
を、カルボン酸３ａ：

（式中、Ｌ、Ａ、Ｂ、及びＲ^１～Ｒ^３は、本明細書に記載されるとおりである）
と、ＣＤＩ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＯＢＴ、ＴＢＴＵ、Ｔ_３Ｐ又はＭｕｋａｉｙａｍａ試薬などのカップリング試薬の存在下で、かつ任意選択的に、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ（Ｈｕｅｎｉｇ塩基）又はＤＭＡＰなどの塩基の存在下で反応させて、式（ＩＢ）：

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ、Ａ、Ｂ及びＲ^１～Ｒ^３は、本明細書に定義されるとおりである）
の化合物を形成すること；あるいは
（ｂ）式２のアミン：

（式中、Ｘ、Ｙ、及びＺは、本明細書に記載されるとおりである）
を、カルボン酸塩化物３ｂ：

（式中、Ｌ、Ａ、Ｂ、及びＲ^１～Ｒ^３は、本明細書に記載されるとおりである）
と、ＴＥＡ、Ｈｕｅｎｉｇ塩基、ピリジン、ＤＭＡＰ又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基の存在下で反応させて、式（ＩＢ）（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ、Ａ、Ｂ及びＲ^１～Ｒ^３は、本明細書に定義されるとおりである）の化合物を形成すること；あるいは
（ｃ）式１の第１のアミン：

（式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、並びにＲ^１及びＲ^３は、本明細書に記載されるとおりである）
を、第２のアミン２：

（式中、Ｘ、Ｙ、及びＺは、本明細書に記載されるとおりである）
と、重炭酸ナトリウムなどの塩基、及びビス（トリクロロメチル）カーボネート、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、（４－ニトロフェニル）カーボネート又は１，１’－カルボニルジイミダゾールなどの尿素形成試薬の存在下で反応させて、式（ＩＡ）：

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ、Ａ、Ｂ及びＲ^１～Ｒ^３は本明細書に定義されるとおりである）
の化合物を形成すること
を含む、プロセスを提供する。

さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載のプロセスに従って製造される場合の、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。

さらなる態様では、本発明は、治療活性物質としての使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。

さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物と、治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物を提供する。

さらなる態様では、本発明は、哺乳動物におけるモノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）を阻害するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又は本明細書に記載される医薬組成物の使用を提供する。

さらなる態様では、本発明は、哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、精神障害及び／又は炎症性腸疾患の処置又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容され得る塩、又は本明細書に記載の医薬組成物の使用を提供する。

さらなる態様では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌腫、結腸癌発生、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、疼痛に関連する痙縮、腹痛、過敏性腸症候群に伴う腹痛、及び／又は内臓痛の処置又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容され得る塩、又は本明細書に記載の医薬組成物の使用を提供する。

定義
本発明の特定の態様、実施形態又は実施例に関連して記載される特徴、整数、特性、化合物、化学的部分又は基は、両立しない場合を除き、本明細書に記載される任意の他の態様、実施形態又は実施例に適用可能であると理解されるべきである。本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約書及び図面を含む）に開示された特徴の全て、及び／又はそのように開示された任意の方法若しくはプロセスの工程の全ては、そのような特徴及び／又は工程の少なくとも一部が相互に排他的である組合せを除き、任意の組合せで組み合わされ得る。本発明は、いずれの前述の実施形態の細部にも限定されない。本発明は、本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約及び図面を含む）に開示された特徴の任意の新規な１つ若しくは任意の新規な組合せ、又はそのように開示された任意の方法若しくはプロセスの工程の任意の新規な１つ若しくは任意の新規な組合せに及ぶ。

「アルキル」という用語は、一価又は多価、例えば、１～１２個の炭素原子を有する一価又は二価の直鎖又は分岐飽和炭化水素基を指す。いくつかの好ましい実施形態では、アルキル基は、１～６個の炭素原子（「Ｃ_１－６－アルキル」）、例えば、１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキル基は、１～３個の炭素原子、例えば、１、２、又は３個の炭素原子を含む。アルキルのいくつかの非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、２－プロピル（イソプロピル）、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル及び２，２－ジメチルプロピルが挙げられる。アルキルの特に好ましいが非限定的な例は、メチルである。

用語「アルコキシ」とは、酸素原子を介して親分子部分に結合した、上で定義されたアルキル基を指す。アルコキシ基は、特に指示されない限り、１～１２個の炭素原子を含む。いくつかの好ましい実施形態では、アルコキシ基は、１～６個の炭素原子（「Ｃ_１－６－アルコキシ」）を含む。他の実施形態では、アルコキシ基は、１～４個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、アルコキシ基は、１～３個の炭素原子を含む。アルコキシ基のいくつかの非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ及びｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられる。アルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、メトキシである。

「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）又はヨード（Ｉ）を指す。好ましくは、「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）又はブロモ（Ｂｒ）を指す。「ハロゲン」又は「ハロ」の特に好ましいが非限定的な例は、フルオロ（Ｆ）及びクロロ（Ｃｌ）である。

本明細書で使用する「シクロアルキル」という用語は、３～１０個の環炭素原子の、飽和又は部分不飽和の、単環式又は二環式の炭化水素基を指す（「Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル」）。いくつかの好ましい実施形態では、シクロアルキル基は、３～８個の環炭素原子の飽和単環式炭化水素基である。「二環式シクロアルキル」とは、２つの炭素原子を共有する２つの飽和炭素環からなるシクロアルキル部分（すなわち、２つの環を分離する架橋が、単結合であるか、又は１つ若しくは２つの環原子の鎖であるかのいずれかである）及びスピロ環部分（すなわち２つの環が１つの共通の環原子を介して接続されている）を指す。好ましくは、シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子、例えば、３、４、５又は６個の炭素原子の飽和単環式炭化水素基である。シクロアルキルのいくつかの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが挙げられる。シクロアルキルの特に好ましい例はシクロプロピルである。

用語「ヘテロシクリル」及び「ヘテロシクロアルキル」とは、本明細書において交換可能に使用され、３～１０個の環原子、好ましくは３～８個の環原子からなる飽和又は部分的に不飽和な単環式又は二環式、好ましくは単環式の環系を指す。ここで、１、２、又は３個の該環原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。好ましくは、前記環原子の１～２個は、Ｎ及びＯから選択され、残りの環原子は炭素である。「二環式ヘテロシクリル」とは、２つの環原子を共有する２つの環からなる複素環部分（すなわち、２つの環を分離する架橋が、単結合であるか、又は１つ若しくは２つの環原子の鎖であるかのいずれかである）及びスピロ環部分（すなわち２つの環が１つの共通の環原子を介して接続されている）を指す。ヘテロシクリル基のいくつかの非限定的な例としては、アゼチジン－３－イル、アゼチジン－２－イル、オキセタン－３－イル、オキセタン－２－イル、１－ピペリジル、２－ピペリジル、３－ピペリジル、４－ピペリジル、２－オキソピロリジン－１－イル、２－オキソピロリジン－３－イル、５－オキソピロリジン－２－イル、５－オキソピロリジン－３－イル、２－オキソ－１－ピペリジル、２－オキソ－３－ピペリジル、２－オキソ－４－ピペリジル、６－オキソ－２－ピペリジル、６－オキソ－３－ピペリジル、モルホリノ、モルホリン－２－イル、モルホリン－３－イル、及び２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イルが挙げられる。ヘテロシクリル基のいくつかの好ましいが非限定的な例としては、アゼチジニル及び２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イルが挙げられる。

「アリール」という用語は、計６～１４環員（「Ｃ_６－Ｃ_１４－アリール」）、好ましくは、６～１２環員、より好ましくは６～１０環員を有する単環式、二環式、又は三環式の炭素環式環系であり、ここで、系の少なくとも１つの環は芳香族である。アリールのいくつかの非限定的な例としては、フェニル及び９Ｈ－フルオレニル（例えば、９Ｈ－フルオレン－９－イル）が挙げられる。アリールの特に好ましい、但し非限定的な例はフェニルである。

「ヘテロアリール」という用語は、合計５～１４個の環員、好ましくは５～１２個の環員、より好ましくは５～１０個の環員を有する多価の単環式又は二環式の環系を指し、ここで、系の少なくとも１つの環は芳香族であり、系の少なくとも１つの環は１つ以上のヘテロ原子を含む。好ましくは、「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリールを指す。最も好ましくは、「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリールを指す。ヘテロアリールのいくつかの好ましいが非限定的な例としては、チアゾリル（例えば、チアゾール－２－イル）；オキサゾリル（例えば、オキサゾール－２－イル）；５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］チアゾール－２－イル；１，２，４－オキサジアゾール－５－イル；ピリジル（例えば２－ピリジル）；ピラゾリル（例えばピラゾール－１－イル）；イミダゾリル（例えばイミダゾール－１－イル）；ベンゾオキサゾリル（例えばベンゾオキサゾール－２－イル）及びオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イルが挙げられる。

複素環又はヘテロ芳香環は、結果として安定した構造を生じるいかなるヘテロ原子又は炭素原子においても、該複素環の付属基へ付着することができ、環原子のいずれかは任意に置換されている。

「シアノ」という用語は、－ＣＮ（ニトリル）基を指す。

「ハロアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルキル基を指す。好ましくは、「ハロアルキル」とは、アルキル基の１、２又は３個の水素原子が、ハロゲン原子、最も好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルキル基を指す。ハロアルキルの特に好ましいが非限定的な例は、トリフルオロメチル（ＣＦ_３）及びトリフルオロエチル（例えば、２，２，２－トリフルオロエチル）である。

「ハロアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルコキシ基を指す。好ましくは、「ハロアルコキシ」とは、アルコキシ基の１、２又は３個の水素原子が、ハロゲン原子、最も好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルコキシ基を指す。ハロアルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、トリフルオロメトキシ（－ＯＣＦ_３）である。

「アリールオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した、上で定義されたアリール基を指す。アリールオキシの好ましいが非限定的な例は、フェノキシである。

「シクロアルキルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した、先に定義されたシクロアルキル基を指す。シクロアルキルオキシの好ましいが非限定的な例は、シクロプロポキシである。

「ヘテロアリールオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した、先に定義されたヘテロアリール基を指す。ヘテロアリールオキシの好ましいが非限定的な例は、ピリジルオキシ（例えば、２－ピリジルオキシ、３－ピリジルオキシ又は４－ピリジルオキシ）である。

「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した、先に定義されたヘテロシクリル基を指す。ヘテロシクリルオキシの好ましいが非限定的な例は、アゼチジニルオキシである。

「薬学的に許容され得る塩」という用語は、生物学的に又はその他望ましくないものではない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持する塩を指す。塩は塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸（特に塩酸）等の無機酸と、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ－アセチルシステイン等の有機酸で形成される。加えて、これらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に添加することにより調製され得る。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム及びマグネシウム塩等が含まれるがこれらに限定されない。有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂等の塩が含まれるがこれらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容され得る塩は、塩酸塩である。

「保護基」（ＰＧ）という用語は、化学反応が、合成化学において慣用的に関連する意味において、別の保護されていない反応部位で選択的に行われ得るように、多官能性化合物中の反応部位を選択的にブロックする基を意味する。保護基は適切な時点で除去することができる。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。具体的な保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及びベンジル（Ｂｎ）である。さらなる具体的な保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。より具体的な保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。例示的な保護基及び有機合成におけるそれらの用途は、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ，５^ｔｈ Ｅｄ．，２０１４，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」に記載されている。

「尿素形成試薬」という用語は、第１のアミンを第２のアミンと反応させ、それによって尿素誘導体を形成する種にすることができる化合物を指す。尿素形成試薬の非限定的なとしては、ビス（トリクロロメチル）カーボネート、ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、（４－ニトロフェニル）カーボネート、及び１，１’－カルボニルジイミダゾールが挙げられる。Ｓａｒｔｏｒｉ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｇｒｅｅｎ Ｃｈｅｍ．２０００，２，１４０に記載されている尿素形成試薬は、参照により本明細書に組み入れられる。

式（Ｉ）の化合物は、数個の不斉中心を含むことができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体などのエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。好ましい実施形態にいて、本発明による式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載されるように、それぞれ、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）のｃｉｓ－エナンチオマーである。

Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ則によれば、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置のものであり得る。

略語「ＭＡＧＬ」とは、酵素モノアシルグリセロールリパーゼを指す。用語「ＭＡＧＬ」及び「モノアシルグリセロールリパーゼ」とは、本明細書において交換可能に使用される。

本明細書で使用される「処置」という用語には、（１）状態、障害若しくは症状を抑制すること（例えば、疾患の発症又は維持処置の場合には疾患の再発、疾患の少なくとも１つの臨床症候又は無症状性症候の発症を停止、低減又は遅延させること）；及び／又は（２）症状を緩和すること（すなわち、状態、障害若しくは症状、又はその臨床症候若しくは無症状性症候の少なくとも１つの退行を引き起こすこと）が含まれる。処置されるべき患者に対する利益は、統計的に有意であるか、又は少なくとも患者若しくは医師にとって認識可能であるかのいずれかである。しかしながら、疾患を処置するために患者へ医薬が投与される場合、結果は必ずしも有効な処置でなくともよいことが理解されるであろう。

本明細書で使用される「予防」という用語は、状態、障害若しくは症状に罹患し得る又はこれらに罹患しやすい素因を有し得るが、当該状態、障害又は症状の臨床症候又は無症状性症候をいまだ経験していない又は示していない哺乳動物、特にヒトにおいて生じる当該状態、障害又は症状の臨床症候の出現を防止又は遅延させることを含む。

用語「神経炎症」とは、本明細書で使用される場合、神経系の２つの部分の主要な組織成分である神経組織の急性及び慢性炎症に関する。中枢神経系（ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ：ＣＮＳ）の脳及び脊髄、並びに末梢神経系（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ：ＰＮＳ）の分岐末梢神経。慢性神経炎症は、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び多発性硬化症などの神経変性疾患と関連している。急性神経炎症は、通常、例えば外傷性脳損傷（ｔｒａｕｍａｔｉｃ ｂｒａｉｎ ｉｎｊｕｒｙ：ＴＢＩ）の結果として、中枢神経系の損傷直後に起こる。

用語「外傷性脳損傷」（「ＴＢＩ」、「頭蓋内損傷」としても知られる）は、急速な加速若しくは減速、衝撃、爆風波、又は発射体による貫通などの外部の機械的力に起因する、脳の損傷に関する。

用語「神経変性疾患」は、ニューロンの死を含む、ニューロンの構造又は機能の進行性喪失に関連する疾患に関連する。神経変性疾患の例としては、限定されるものではないが、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び筋萎縮性側索硬化症が挙げられる。

用語「精神障害」（精神疾患又は精神系障害とも呼ばれる）は、生活において苦痛又は機能不良を引き起こす可能性のある行動又は精神パターンに関する。このような特徴は、持続性、再発性、及び寛解性又は単回エピソードとして生じることがある。精神障害の例としては、不安症及び鬱病が挙げられるが、これらに限定されない。

用語「疼痛」は、実際の又は潜在的な組織損傷に関連する不快な感覚的及び感情的経験に関連する。疼痛の例としては、侵害受容性疼痛、慢性疼痛（特発性疼痛を含む）、化学療法誘発性神経障害を含む神経障害性疼痛、幻肢痛、及び梅毒性疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。疼痛の特定の例は、神経障害性疼痛であり、これは、身体的感情（すなわち、体性感覚系）に関与する神経系のいずれかの部分に影響を及ぼす損傷又は疾患によって引き起こされる。一実施形態では、「疼痛」は、切断術又は開胸術から生じる神経障害性疼痛である。一実施形態では、「疼痛」は、化学療法誘発性神経障害である。

用語「神経毒性」は、神経系における毒性に関連する。これは、天然又は人工の毒性物質（神経毒）に曝されると、神経系の正常な活動が変化して、神経組織に損傷が生じることで発生する。神経毒性の例としては、化学療法、放射線処置、薬物療法、薬物乱用、及び臓器移植に使用される物質への曝露、並びに重金属、特定の食品及び食品添加物、農薬、工業用及び／又は洗浄用溶媒、化粧品、及びいくつかの天然に存在する物質への曝露から生じる神経毒性が挙げられるが、これらに限定されない。

用語「がん」とは、新生物又は腫瘍の存在によって特徴付けられる疾患であって、細胞の異常で制御不能な増殖に起因する疾患を指す（そのような細胞は「がん細胞」である）。本明細書で使用される場合、がんという用語は、明示的に、肝細胞癌腫、結腸癌発生、及び卵巣がんを含むが、これらに限定されない。

本明細書で使用される「哺乳動物」という用語には、ヒト及び非ヒトの両方が含まれ、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ネズミ、ウシ、ウマ及びブタが含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい実施形態において、用語「哺乳動物」とは、ヒトを指す。

本発明の化合物
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：

（式中、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｙ及びＺは、ＣＨ_２又はＯであり、Ｙ及びＺのうちの多くとも１つはＯであり；
Ｌは、共有結合、－ＣＨＲ^４－、－Ｏ－、－ＯＣＨ_２－、－ＣＨ_２Ｏ－、－ＣＨ_２ＯＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＦ_２ＣＨ_２－、及び－ＣＨ_２ＣＦ_２－から選択され；
Ａは、Ｃ_６－Ｃ_１４－アリール、５～１４員ヘテロアリール、及び３～１４員ヘテロシクリルから選択され；
Ｂは、１～２個の窒素原子を含む４～１０員複素環であり；
Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、水素、ハロゲン、ＳＦ_５、シアノ、Ｃ_１－６－アルキル、Ｃ_１－６－アルコキシ、ハロ－Ｃ_１－６－アルキル、ハロ－Ｃ_１－６－アルコキシ、Ｃ_６－Ｃ_１４－アリール、Ｃ_３－Ｃ_１０－シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ_６－Ｃ_１４－アリールオキシ、Ｃ_３－Ｃ_１０－シクロアルキルオキシ、３～１４員ヘテロシクリルオキシ、及び５～１４員ヘテロアリールオキシから選択され、前記３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ_６－Ｃ_１４－アリール、Ｃ_３－Ｃ_１０－シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、Ｃ_６－Ｃ_１４－アリールオキシ、Ｃ_３－Ｃ_１０－シクロアルキルオキシ、及び５～１４員ヘテロアリールオキシのそれぞれは、任意選択的に、ハロゲン、Ｃ_１－６－アルキル、Ｃ_１－６－アルコキシ、ハロ－Ｃ_１－６－アルキル及びハロ－Ｃ_１－６－アルコキシから選択される１～２個の置換基で置換されているか；又は
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、任意選択的に１つ又は複数のＣ_１－６－アルキルで置換されている３～１４員複素環を形成し；
Ｒ^３は、水素及びＣ_１－６－アルキルから選択され；
Ｒ^４は、水素、Ｃ_６－Ｃ_１４－アリール及びハロ－Ｃ_６－Ｃ_１４－アリールから選択される）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供し、式（Ｉ）の化合物は、次の式（ＩＡ）：

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｌ、Ｂ及びＲ^１～Ｒ^３は、本明細書に記載されるとおりである）
の化合物である。

一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供し、式（Ｉ）の化合物は、次の式（ＩＢ）：

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｌ、Ｂ及びＲ^１～Ｒ^３は、本明細書に記載されるとおりである）
の化合物である。

一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であって、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｙは、ＣＨ_２又はＯであり；
Ｚは、ＣＨ_２である、化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であって、
Ｌは、共有結合、－ＣＨＲ^４－、及び－ＣＨ_２Ｏ－から選択され；
Ａは、Ｃ_６－Ｃ_１４－アリールであり；
Ｒ^１は、ハロゲン、ハロ－Ｃ_１－６－アルキル、及びハロ－Ｃ_１－６－アルキルで置換されたＣ_３－Ｃ_１０－シクロアルキルから選択され；
Ｒ^２は、水素及びハロゲンから選択され；
Ｒ^４は、水素である、化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であって、
Ｌは、共有結合及び－ＣＨ_２Ｏ－から選択され；
Ａは、Ｃ_６－Ｃ_１４－アリールであり；
Ｒ^１は、ハロ－Ｃ_１－６－アルキル、及びハロ－Ｃ_１－６－アルキルで置換されたＣ_３－Ｃ_１０－シクロアルキルから選択され；
Ｒ^２は、水素及びハロゲンから選択される、化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。

特に好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であって、
Ｌは、共有結合及び－ＣＨ_２Ｏ－から選択され；
Ａは、フェニルであり；
Ｒ^１は、ＣＦ_３及び（トリフルオロメチル）シクロプロピルから選択され；
Ｒ^２は、水素及びフルオロから選択される、化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であって、
Ｂは、１個の窒素原子を含む４～７員複素環であり；
Ｒ^３は、水素である、化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であって、
Ｂは、アゼチジニルであり；
Ｒ^３は、水素である、化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であって、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｙ及びＺは、ＣＨ_２又はＯであり、Ｙ及びＺのうちの多くとも１つはＯであり；
Ｌは、共有結合、－ＣＨＲ^４－、及び－ＣＨ_２Ｏ－から選択され；
Ａは、Ｃ_６－Ｃ_１４－アリールであり；
Ｂは、１個の窒素原子を含む４～７員複素環であり；
Ｒ^１は、ハロゲン、ハロ－Ｃ_１－６－アルキル、及びハロ－Ｃ_１－６－アルキルで置換されたＣ_３－Ｃ_１０－シクロアルキルから選択され；
Ｒ^２は、水素及びハロゲンから選択され；
Ｒ^３及びＲ^４は、いずれも水素である、化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であって、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｙは、ＣＨ_２又はＯであり；
Ｚは、ＣＨ_２であり；
Ｌは、共有結合及び－ＣＨ_２Ｏ－から選択され；
Ａは、Ｃ_６－Ｃ_１４－アリールであり；
Ｂは、１個の窒素原子を含む４～７員複素環であり；
Ｒ^１は、ハロ－Ｃ_１－６－アルキル、及びハロ－Ｃ_１－６－アルキルで置換されたＣ_３－Ｃ_１０－シクロアルキルから選択され；
Ｒ^２は、水素及びハロゲンから選択され；
Ｒ^３は、水素である、化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。

特に好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であって、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｙは、ＣＨ_２又はＯであり；
Ｚは、ＣＨ_２であり；
Ｌは、共有結合及び－ＣＨ_２Ｏ－から選択され；
Ａは、フェニルであり；
Ｂは、アゼチジニルであり；
Ｒ^１は、ＣＦ_３及び（トリフルオロメチル）シクロプロピルから選択され；
Ｒ^２は、水素及びフルオロから選択され；
Ｒ^３は、水素である、化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、ＺがＣＨ_２である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、Ｌが共有結合、－ＣＨ_２－、及び－ＣＨ_２Ｏ－から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、Ｌが共有結合及び－ＣＨ_２Ｏ－から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、Ａが、Ｃ_６－Ｃ_１４－アリールである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、Ａがフェニルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、Ｂが１個の窒素原子を含む４～７員複素環である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、Ｂがアゼチジニル及び２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イルから選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。

特に好ましい実施形態では、本発明は、Ｂがアゼチジニルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、Ｒ^１がハロゲン、ハロ－Ｃ_１－６－アルキル、及びハロ－Ｃ_１－６－アルキルで置換されたＣ_３－Ｃ_１０－シクロアルキルから選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^１がハロ－Ｃ_１－６－アルキル、及びハロ－Ｃ_１－６－アルキルで置換されたＣ_３－Ｃ_１０－シクロアルキルから選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。

特に好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^１がＣＦ_３及び（トリフルオロメチル）シクロプロピルから選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、Ｒ^２が水素及びハロゲンから選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^２が水素及びフルオロから選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^３が水素である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^４が水素である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、以下から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する：
［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－イル］－［ｒａｃ－（５ａＲ，８ａＳ）－４，５，５ａ，６，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｇ］インダゾール－７－イル］メタノン；
［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－イル］－［ｒａｃ－（１Ｓ，９Ｒ）－７－オキサ－３，４，１１－トリアザトリシクロ［７．３．０．０２，６］ドデカ－２（６），４－ジエン－１１－イル］メタノン；
（－）又は（＋）－［（１Ｓ，９Ｒ）－７－オキサ－３，４，１１－トリアザトリシクロ［７．３．０．０２，６］ドデカ－２（６），４－ジエン－１１－イル］－［３－［４－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェニル］アゼチジン－１－イル］メタノン；
（＋）又は（－）－［（１Ｒ，９Ｓ）－７－オキサ－３，４，１１－トリアザトリシクロ［７．３．０．０２，６］ドデカ－２（６），４－ジエン－１１－イル］－［３－［４－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェニル］アゼチジン－１－イル］メタノン；
（－）又は（＋）－［６－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－［（１Ｓ，９Ｒ）－７－オキサ－３，４，１１－トリアザトリシクロ［７．３．０．０２，６］ドデカ－２（６），４－ジエン－１１－イル］メタノン；
（＋）又は（－）－［６－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－［（１Ｒ，９Ｓ）－７－オキサ－３，４，１１－トリアザトリシクロ［７．３．０．０２，６］ドデカ－２（６），４－ジエン－１１－イル］メタノン；
（－）又は（＋）－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－イル］－［（５ａＲ，８ａＳ）－４，５，５ａ，６，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｅ］ベンゾトリアゾール－７－イル］メタノン；
（＋）又は（－）－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－イル］－［（５ａＳ，８ａＲ）－４，５，５ａ，６，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｅ］ベンゾトリアゾール－７－イル］メタノン；
（－）又は（＋）－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－イル］－［（１Ｓ，９Ｒ）－８－オキサ－３，４，５，１１－テトラザトリシクロ［７．３．０．０２，６］ドデカ－２（６），４－ジエン－１１－イル］メタノン；及び
（＋）又は（－）－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－イル］－［（１Ｒ，９Ｓ）－８－オキサ－３，４，５，１１－テトラザトリシクロ［７．３．０．０２，６］ドデカ－２（６），４－ジエン－１１－イル］メタノン。

好ましい実施形態では、本発明は、以下から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する：
（－）又は（＋）－［（１Ｓ，９Ｒ）－７－オキサ－３，４，１１－トリアザトリシクロ［７．３．０．０２，６］ドデカ－２（６），４－ジエン－１１－イル］－［３－［４－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェニル］アゼチジン－１－イル］メタノン；及び
（－）又は（＋）－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－イル］－［（５ａＲ，８ａＳ）－４，５，５ａ，６，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｅ］ベンゾトリアゾール－７－イル］メタノン。

特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）に係る化合物の薬学的に許容され得る塩、特に塩酸塩を提供する。さらに特定の実施形態では、本発明は、遊離塩基として本明細書に記載の式（Ｉ）に係る化合物を提供する。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、その中の１つ以上の原子が異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換されることにより同位体標識される。かかる同位体標識された（すなわち、放射性標識された）式（Ｉ）の化合物は、本開示の範囲内であると考えられる。式（Ｉ）の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、それぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、及び^１２５Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。ある種の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体を組み込むものは、薬物及び／又は基質組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、^３Ｈ及び炭素－１４、すなわち、^１４Ｃは、それらの組込みの容易さ及び即時検出手段を考慮すれば、この目的に関して特に有用である。例えば、式（Ｉ）の化合物は、所与の同位体の１、２、５、１０、２５、５０、７５、９０、９５、又は９９％で濃縮することができる。

より重い同位体、例えば重水素、すなわち^２Ｈなどによる置換を行うと代謝安定性がより高くなり、例えば、インビボ半減期が長くなるか又は必要な投薬量は少なくなり、結果として特定の治療的利点が得られ得る。

^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ及び^１３Ｎなどのポジトロン放出同位体での置換は、基質受容体占有を検査するためのポジトロン放出断層撮影（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ：ＰＥＴ）研究において有用であり得る。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般的に、当業者に既知の従来の技法により、又は前に用いられた同位体標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用することによって、以下に記述される実施例に記載されるものに類似するプロセスにより調製され得る。

製造プロセス
一態様では、本発明はまた、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するプロセスを提供する。

本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次的又は収束的な合成経路で行うことができる。本発明の合成は、以下の一般的なスキームで示される。得られた生成物の反応及び精製を行うために必要な技術は、当業者に知られている。以下のプロセスの説明において使用される置換基及び指標は、反対に示されない限り、本明細書で与えられる意義を有する。

出発物質、中間体又は式（Ｉ）の化合物のうちの１つが、１つ又は複数の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ又は複数の官能基を含む場合、適切な保護基（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ著、第５版、２０１４、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに記載されているような）を、重要な工程の前に、当技術分野で周知の方法を適用して導入し得る。そのような保護基は、文献に記載の標準的な方法を用いて、合成の後の段階で除去することができる。

出発物質又は中間体が立体中心を含む場合、式（Ｉ）の化合物はジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得ることができ、これは、当該技術分野で周知の方法、例えばキラルＨＰＬＣ、キラルＳＦＣ、又はキラル結晶化によって分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、光学的に純粋な酸との結晶化によって、又はキラル吸着剤若しくはキラル溶出剤のいずれかを使用する特異的なクロマトグラフ方法により対掌体を分離することによって、ジアステレオマー塩を介してそれらの対掌体に分離することができる。立体中心を含む出発物質及び中間体を分離して、ジアステレオマー的／エナンチオマー的に濃縮された出発物質及び中間体を得ることも、同様に可能である。式（Ｉ）の化合物の合成においてこのようなジアステレオマー的／エナンチオマー的に濃縮された出発物質及び中間体を使用すると、典型的には、式（Ｉ）のそれぞれのジアステレオマー的／エナンチオマー的に濃縮された化合物が得られる。

当業者は、式（Ｉ）の化合物の合成において（他の方法が望まれない限り）、「直交保護基戦略（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｇｒｏｕｐ ｓｔｒａｔｅｇｙ）」を適用することで、分子中の他の保護基に影響を与えることなく、いくつかの保護基を一度に１つずつ切断することができることを認識するであろう。直交保護の原理は当該技術分野で周知であり、また、文献にも記載されている（例えば、Ｂａｒａｎｙ，Ｇ．，Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，Ｒ．Ｂ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７７，９９，７３６３；Ｗａｌｄｍａｎｎ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９６，３５，２０５６）。

当業者は、反応の順序が中間体の反応性及び性質に応じて変化し得ることを認識するであろう。

より詳細には、式（Ｉ）の化合物は、以下に示す方法、実施例に示す方法、又は類似の方法によって製造することができる。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者に知られている。また、記載された反応に影響を及ぼす文献に記載された反応条件については、例えば、以下を参照されたい：Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，２^ｎｄ Ｅｄ．，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋによる「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」。溶媒の有無にかかわらず反応は容易に行うことができた。使用される溶媒の性質に関しては、それが反応又は関与する試薬に悪影響を及ぼさず、かつそれが試薬を少なくともある程度溶解することができるならば、特に制限はない。記載された反応は広範囲の温度にわたって起こる可能性があり、正確な反応温度は本発明にとって重要ではない。－７８℃～還流までの温度範囲で記載された反応を行うのが便利である。反応に要する時間もまた、多くの因子、特に反応温度及び試薬の性質に依存して、大きく変動し得る。しかしながら、記載された中間体及び化合物を産生するには、通常、０．５時間～数日の期間で充分である。反応順序はスキームに示された順序に限定されないが、出発物質及びそれらのそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序を自由に変更することができる。

出発物質若しくは中間体が市販されていない場合、又はそれらの合成が文献に記載されていない場合には、類似物質についての既存の手順に類推して、又は実験の項目で概説されているように、調製することができる。

本明細書では以下の略語が使用される：
ＡｃＯＨ＝酢酸、ＡＣＮ＝アセトニトリル、Ｂｎ＝ベンジル、Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル、ＣＡＳ ＲＮ＝化学アブストラクト登録番号、Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル、ＤＡＳＴ＝（ジエチルアミノ）三フッ化硫黄、ＤＢＵ＝１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ－７－エン、ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル、ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル、ＤＭＡＰ＝４－ジメチルアミノピリジン、ＤＭＥ＝ジメトキシエタン、ＤＭＥＤＡ＝Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ｄｐｐｆ＝１，１ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ＥＤＣ ＨＣｌ＝Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥＩ＝電子衝撃、ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ｈ＝時間、ＦＡ＝ギ酸、ＨＡＴＵ＝１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム－３－オキシドヘキサフルオロフォスフェート、ＨＢＴＵ＝Ｏ－ベンゾトリアゾール－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－ウロニウム－ヘキサフルオロホスフェート、ＨＯＢｔ＝１－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ｉＰｒＭｇＣｌ＝イソプロピルマグネシウムクロリド、ＬＧ＝脱離基、ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ｍｉｎ＝分、ｍＬ＝ミリリットル、ＭＰＬＣ＝中圧液体クロマトグラフィー、ＭＳ＝質量スペクトル、ｎＢｕＬｉ＝ｎ－ブチルリチウム、Ｔ_３Ｐ＝プロピルホスホン酸無水物、ＰＧ＝保護基、Ｐｄ／Ｃ＝活性炭上パラジウム、Ｒ＝任意の基、ＲＴ＝室温、ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー、ＴＢＭＥ＝ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、Ｈａｌ＝ハロゲン。

Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｂ、Ｒ^３、Ｌ、Ａ、Ｒ^１及びＲ^２が本明細書に記載されるとおりである式ＩＡの化合物は、文献手順と同様に、及び／又は例えばスキーム１に示されるように合成することができる。

したがって、化合物１を、ビス（トリクロロメチル）カーボネートのような尿素形成試薬の存在下において、好適な塩基、及び、例えばＤＣＭ中の炭酸水素ナトリウム等の溶媒を用いて中間体２と反応させて、式Ｉの化合物を得る（工程ａ）。さらなる尿素形成試薬としては、ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、（４－ニトロフェニル）カーボネート、又は１，１’－カルボニルジイミダゾールが挙げられるが、これらに限定されない。この種の反応及びこれらの試薬の使用は、文献に広く記載されている（例えば、Ｓａｒｔｏｒｉ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｇｒｅｅｎ Ｃｈｅｍ．２０００，２，１４０；Ｇｈｏｓｈ，Ａ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５，５８，２８９５）。当業者は、中間体として形成された塩化カルバモイルの反応性及び安定性のために、並びに望ましくない対称的な尿素副産物の形成を回避するために、試薬の添加順序がこの種の反応において重要であり得ることを認識するであろう。

Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｂ、Ｒ^３、Ｌ、Ａ、Ｒ^１及びＲ^２が本明細書に記載されるとおりである式ＩＢの化合物は、文献手順と同様に、及び／又は例えばスキーム２に示されるように合成することができる。

したがって、中間体２を活性化形態のカルボン酸３ａ（Ｇ＝ＯＨ）又はカルボン酸塩化物３ｂ（Ｇ＝Ｃｌ）とカップリングさせて、化合物ＩＢを得ることができる（工程ａ）。このタイプのアミドカップリングは、文献に広く記載されており、好適な溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＣＭ又はジオキサン中、任意に塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ（Ｈｕｅｎｉｇ塩基）又はＤＭＡＰ）の存在下で、ＣＤＩ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＯＢＴ、ＴＢＴＵ、Ｔ_３Ｐ又はＭｕｋａｉｙａｍａ試薬（Ｍｕｋａｉｙａｍａ，Ｔ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９７９，１８，７０７）等のカップリング試薬を使用することによって達成することができる。

あるいは、カルボン酸３ａは、無溶媒又は任意にＤＣＭ等の溶媒中で、例えば塩化チオニル又は塩化オキサリルで処理することによって、それらの酸塩化物３ｂに変換することができる。０℃から溶媒又は溶媒混合物の還流温度の範囲の温度で、ＤＣＭ又はＤＭＦ等の適切な溶媒及び塩基（例えばＴＥＡ、ヒューニッヒ塩基、ピリジン、ＤＭＡＰ又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミド）中で酸塩化物と中間体２とをその後反応させると、化合物ＩＢが得られる（工程ａ）。

いくつかの実施形態では、三環式ピロリジン中間体２は、それぞれタイプ２ａ及び２ｂの中間体である。ＱがＣＨ_２であるタイプ２ａの中間体及びＱがＯであるタイプ２ｂの中間体は、当業者に周知の方法によって、スキーム３に概説される一般的な合成手順によって例示されるように調製することができる。

中間体６（Ｑ＝ＣＨ_２）又は１０（Ｑ＝Ｏ）が市販されていない場合、それらは、例えばＫｕｂａｓ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１３，２３，６３７０などの文献手順と同様に、ＤＣＭなどの溶媒中、ＴＦＡなどの適切な酸の存在下で、２－シクロヘキセン－１－オン（４）及び２Ｈ－ピラン－３（６Ｈ）－オン（９）をそれぞれＮ－（メトキシメチル）－Ｎ－［（トリメチルシリル）メチル］ベンゼンメタンアミンと反応させることによって調製することができる（工程ａ）。

次いで、中間体６及び１０をそれぞれ、例えばトルエン中、好ましくは高温で１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミンと反応させて、中間体７及び１１をそれぞれ得ることができる（工程ｂ）。

中間体７を、ＭｅＯＨなどの適切な溶媒中、ＮａＯＨなどの適切な塩基の存在下、０℃～溶媒の沸点の範囲の温度でヒドラジン二塩酸塩で環化して、中間体８を得ることができる（工程ｃ）。

中間体８中のベンジル基は、当業者に公知の方法によって、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ，５^ｔｈ Ｅｄ．，２０１４，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」に記載されているように除去することができ、例えば、ＭｅＯＨ中の木炭上パラジウムなどの適切な溶媒中で適切な触媒を使用する水素化によって、中間体２ａが得られる（工程ｄ）。

中間体１１を、０℃～溶媒の沸点の範囲の温度で、ＥｔＯＨなどの適切な溶媒中、任意にＮａＯＨなどの適切な塩基の存在下で、ヒドラジン一水和物で環化して、中間体１２を得ることができる（工程ｃ）。

中間体１２中のベンジル基は、工程ｄについて上述したように除去することができ、中間体２ｂが得られる。

いくつかの実施形態では、三環式ピロリジン中間体２は、タイプ２ｃの中間体である。タイプ２ｃの中間体は、当業者に周知の方法、及びスキーム４に概説される一般的な合成手順によって例示される方法によって調製することができる。

中間体６を、室温～溶媒の沸点の範囲の温度で、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、酢酸アンモニウムの存在下で１－アジド－４－ニトロベンゼンと反応させて、中間体１３を得ることができる（工程ａ）。

中間体１３中のベンジル基をスキーム３、工程ｄに記載のように除去して、中間体２ｃを得ることができる（工程ｃ）。

いくつかの実施形態では、三環式ピロリジン中間体２は、タイプ２ｄの中間体である。タイプ２ｄの中間体は、当業者に周知の方法、及びスキーム５に概説される一般的な合成手順によって例示される方法によって調製することができる。

４Ｈ－ピラン－４－オン１４とＮ－（メトキシメチル）－Ｎ－［（トリメチルシリル）メチル］ベンゼンメタンアミン（５）とを、ＡＣＮなどの適切な溶媒中、室温～溶媒の沸点の温度範囲で反応させて、中間体１５を得る（工程ａ）。

当技術分野で周知の条件を適用する中間体１５中の二重結合の還元、例えば、ＥｔＯＡｃ若しくはＭｅＯＨ又はそれらの混合物などの適切な溶媒中の木炭上パラジウムなどの適切な触媒の存在下での水素化により、中間体１６が得られる（工程ｂ）。

スキーム４、工程ａに記載の酢酸アンモニウムの存在下での中間体１６と１－アジド－４－ニトロベンゼンの反応により、中間体１７が得られる（工程ｃ）。

いくつかの実施形態では、中間体１は、タイプ１ａの中間体である。Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａ及びＢが本明細書に記載されるとおりである中間体１ａは、当技術分野で公知の方法によって、及びスキーム６に概説される一般的な合成手順によって例示されるように調製することができる。

ＰＧが好適な保護基を示し、Ｘが臭化物又はヨウ化物である、市販されているか又は糖技術分野で公知の方法によって調製された中間体１８は、市販されているか又は当技術分野で公知の方法によって調製された化合物１９との根岸、ヘック、スティル、鈴木、薗頭又はバックワルド・ハートウィッグ（Ｂｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇ）のカップリング反応等のクロスカップリング反応に供することができ、ＦＧは、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、－ＯＳＯ_２アルキル（例えば、メシレート（メタンスルホネート））、－ＯＳＯ_２フルオロアルキル（例えば、トリフレート（トリフルオロメタンスルホネート））又は－ＯＳＯ_２アリール（例えば、トシレート（ｐ－トルエンスルホネート））等の好適な官能基を示す。このタイプの反応は文献に広く記載されており、当業者に周知である（工程ａ）。

例えば、室温から溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、適切な溶媒（例えば、ジオキサン、ジメトキシエタン、水、トルエン、ＤＭＦ又はそれらの混合物）及び適切な塩基（例えば、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＦ、Ｋ_２ＣＯ_３又はＴＥＡ）中、好適な触媒（例えば、トリフェニルホスフィンとのジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又は酢酸パラジウム（ＩＩ））を使用して、中間体１８を、市販されているか、又は例えば、Ｄｅｎｎｉｓ Ｇ．Ｈａｌｌ（Ｅｄ．），１^ｓｔ Ｅｄ．，２００５，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋによる「Ｂｏｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄｓ－Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」に記載され文献の手順を使用して調製された、アリール又はヘテロアリールボロン酸１９ａ（ＦＧ＝Ｂ（ＯＨ）_２）又はボロン酸エステル１９ｂ（ＦＧ＝例えば、４，４，５，５－テトラメチル－２－フェニル－１，３，２－ジオキサボロラン（ピナコール）エステル）と反応させて、中間体２０を得ることができる（工程ａ）。このタイプの鈴木反応は文献に広く記載されており（例えば、Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．，Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９９１，６３，４１９；Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．，Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７；Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９９，５７６，１４７；Ｐｏｌｓｈｅｔｔｉｗａｒ，Ｖ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｓｕｓ．Ｃｈｅｍ．２０１０，３，５０２）、当業者に周知である。あるいは、アリール－又はヘテロアリール－トリフルオロボレート１９ｃ（ＦＧ＝ＢＦ_３）を、室温から溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、水又はそれらの混合物等の溶媒中、炭酸セシウム又はリン酸カリウム等の好適な塩基の存在下で、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）－パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）又はジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物等のパラジウム触媒を適用して、クロスカップリング反応に使用することができる（工程ａ）。

あるいは中間体１８を、室温から溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、好適な触媒及び溶媒、例えばＤＭＦ中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）－パラジウム（０）を用いて、アリール又はヘテロアリールスタンナン１９ｄ（ＦＧはＳｎ（アルキル）_３であり、アルキルが置換可能なｎ－ブチル又はメチルである）と反応させて、中間体２０を得ることができる（工程ａ）。そのタイプのスティル反応は当技術分野で周知であり、Ｆａｒｉｎａ，Ｖ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．１９９７，５０，１；Ｃｏｒｄｏｖｉｌｌａ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ｃａｔａｌ．２０１５，５，３０４０などの文献に記載されている。

さらに、中間体１８を、室温から溶媒の沸点の間の温度で、適切な触媒及び溶媒系、例えば、ＤＭＡ中の［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及びヨウ化銅（Ｉ）、又はＴＨＦ若しくはＤＭＦ中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を使用して、商業的に入手可能であるか、又は文献の方法によって調製されるかのいずれかの、アリール又はヘテロアリール亜鉛ハロゲン化物１９ｅ（ＦＧはＺｎＨａｌ及びＨａｌ、好ましくは臭化物又はヨウ化物である）と反応させて、中間体２０を得ることができる（工程ａ）。そのタイプの根岸反応は当技術分野で周知であり、Ｇａｖｒｙｕｓｈｉｎ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００５，７，４８７１；Ｈａａｓ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ｃａｔａｌ．２０１６，６，１５４０；Ｎｅｇｉｓｈｉ，Ｅ．－Ｉ．，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９８２，１５，３４０などの文献にも記載されている。あるいは、中間体２０は、文献の方法（例えば、ＤＭＡなどの適切な溶媒中のクロロトリメチルシラン及び１，２－ジブロモエタンの存在下での１８とＺｎ粉末との反応）を適用することによって、Ｘが例えばヨージドである中間体１８を対応する亜鉛種に最初に変換し、続いて亜鉛種をアリール－又はヘテロアリールブロミド－又はヨージドと、前述の条件下でカップリングさせることによって調製し得る。

あるいは、Ｘが好ましくは臭化物である中間体１８を、ＤＭＥのような溶媒中の無水炭酸ナトリウム等の好適な塩基の存在下で、［Ｉｒ｛ｄＦ（ＣＦ_３）ｐｐｙ｝_２（ｄｔｂｐｙ）］ＰＦ_６（［４，４’－ビス（１，１－ジメチルエチル）－２，２’－ビピリジン－Ｎ１，Ｎ１’］ビス［３，５－ジフルオ－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジニル－Ｎ］フェニル－Ｃ］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート）、ＮｉＣｌ_２グライム（ジクロロ（ジメトキシエタン）ニッケル）、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ジピリジル及びトリス（トリメチルシリル）シランのようなニッケル触媒等の適切な光触媒を使用して、４２０ｎｍの青色光ランプの照射下でＦＧが臭化物を表すアリール－又はヘテロアリールブロミド１９ｆとの交差求電子カップリングに供することができる。このタイプの反応は、Ｚｈａｎｇ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１６，１３８，８０８４；Ｐｒｉｅｒ，Ｃ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１３，１１３，５３２２などの文献に記載されている（工程ａ）。

さらに、ＬＧが好ましくはヨウ素である中間体１８を、室温と溶媒の沸点の間の温度で、ｉＰｒＯＨ、ジオキサン、ＴＨＦ又はＤＭＥ、好ましくはｉＰｒＯＨのような適切な溶媒中、ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノシクロヘキサン－１－オール及びナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのような適切な塩基の存在下で、ヨウ化ニッケル（ＩＩ）のような適切なニッケル触媒を使用して、任意にマイクロ波加熱を適用して、アリールボロン酸２１（ＦＧ＝Ｂ（ＯＨ）_２）とＳｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａクロスカップリング反応させて、中間体２２を得ることができる。このタイプの反応は、Ｄｅｑｕｉｒｅｚ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．，ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＳｅｌｅｃｔ ２０１７，２，８８４１などの文献に記載されている（工程ｃ）。

中間体２２を、前述のクロスカップリング方法の１つを適用して化合物Ｒ^２－ＦＧ２３と反応させて、中間体２０を提供することができる（工程ｄ）。

中間体２２中のブロモ又はヨード置換基を、文献に記載されている方法に従って、又は工程ａで概説したようにボロン酸又はボロン酸エステル（例えばピナコールエステル）に変換して中間体２４を得ることができる（工程ｅ）。

中間体２４は、例えば、ＦＧが例えば臭素又はヨウ素である化合物Ｒ^２－ＦＧ２３との鈴木カップリング反応を用いて、工程ａに記載される条件を適用して、中間体２０に変換することができる（工程ｆ）。

当技術分野で公知の方法又は記載した方法を適用することによって、中間体２０から保護基を除去すると、例えば、中間体１ａが得られる（工程ｂ）。

いくつかの実施形態では、中間体１は、タイプ１ｂの中間体である。Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ａ及びＢが本明細書に記載されるとおりである中間体１ｂは、スキーム７に概説される一般的な合成手順によって例示することができる様々な条件によって調製することができる。

ＭＸが例えばＬｉ又はＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ又はＭｇＩであるタイプ２５の有機金属化合物を、ＰＧが適切な保護基、例えばＢｏｃ基である中間体２６に添加すると、中間体２７が得られる（工程ａ）。このタイプの反応は当技術分野で周知であり、文献（Ｗａｌｓｈ，Ｄ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９，３２，１０５；Ｈｅ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４，５７，１５４３；Ｓｅｎｔｅｒ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１５，２５，２７２０）に記載されている。ＭＸ＝ＭｇＨａｌであり、ＨａｌがＣｌ、Ｂｒ又はＩである化合物２５（グリニャール試薬）が市販されていない場合、それらは、例えば、任意に触媒量のヨウ素の存在下で、０℃～溶媒の沸点の範囲の温度で、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で、対応するハロゲン化アリール又はハロゲン化ヘテロアリール１９ｇとマグネシウムとの反応によって調製され得る（工程ｄ）。あるいは、リチウムハロゲン交換反応を、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン又はそれらの混合物、好ましくはＴＨＦのような溶媒中、－２０℃～－７８℃の温度範囲で、好ましくは－７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ又はｎＢｕＬｉ、好ましくはｎＢｕＬｉの溶液を使用して、ハロゲン化アリール又はヘテロアリール１９ｇと行なって、対応するリチウム化アリール又はヘテロアリール中間体（Ｍ＝Ｌｉ）を生成することができる。ｉｎ ｓｉｔｕで調製したリチウム化アリール又はヘテロアリール中間体を、ＴＨＦなどの溶媒中、好ましくは－７８℃の温度で、ＰＧがＢｏｃ基などの適切な保護基であるタイプ２６のケトンに求核付加させて、対応する第三級アルコール２７を得る（工程ａ）。

ＭｅＯＨなどの溶媒中のジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ、又は好ましくはＤＣＭ中のＴＦＡなどの酸性条件を使用して、酸不安定性保護基（例えば、Ｂｏｃ保護基）を任意に同時に除去して、中間体２７中の三級ヒドロキシ基のその後の脱離により、対応するオレフィン中間体２８が得られる（工程ｂ）。

ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ又はそれらの混合物などの溶媒中、好ましくはＴＨＦ中、Ｐｄ（ＯＨ）_２又はＰｄ／Ｃなどの触媒を使用した、例えば水素の大気圧下での、オレフィン２８の不均一接触水素化により、タイプ１ｂの中間体が得られる（工程ｃ）。

中間体２６は商業的に入手可能であり、及び／又は、Ａｓｈｔｏｎ，Ｋ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１１，２１，５１９１；ＷＯ２０１２／１５５１９９；ＷＯ２０１６／１８０５３６；Ｈｕｔｃｈｉｎｇｓ，Ｋ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８，５０８７；ＷＯ２００７／１１７５５７；Ｚｈａｎｇ，Ｘ．，ＭａｃＭｉｌｌａｎ，Ｄ．Ｗ．Ｃ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１７，１３９，１１３５３；Ｌｉｕ，Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，６０，５５０７などの文献に記載される方法と同様に調製することができる。

いくつかの実施形態では、中間体１は、タイプ１ｃの中間体である。Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａ及びＢが本明細書に記載されるとおりである中間体１ｃは、当技術分野で周知の方法によって、及びスキーム８に概説される一般的な合成手順によって例示されるように調製することができる。

ＰＧが適切な保護基であるケトン２９は、市販されているか、又は当該技術分野で公知の方法によって調製されるかのいずれかであり、例えば、ＴＨＦ、メチル－ＴＨＦ、又はＤＭＳＯ等の好適な溶媒中でタイプ３０ａのアルキリデントリフェニルホスホランとウィティッヒ反応させて、中間体３１を得ることができる（工程ａ）。ホスホラン３０ａ、対応するホスホニウム塩を、ＴＨＦ、ジオキサン、又はメチルＴＨＦ等の好適な溶媒中にてｎＢｕＬｉ、ＮａＨ、又はＫＯｔＢｕ等の好適な塩基で処理することによって形成することができ、これを単離してもよく、又はｉｎ ｓｉｔｕで使用してもよい。同様に、ホスホニウム塩は、トルエン等の好適な溶媒中のアリール／ヘテロアリール／複素環置換ハロゲン化アルキル（ハロゲン化物は、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩである）、及びトリフェニルホスフィンから容易に入手可能である。加熱を適用して反応を加速するか、又は反応を完了させることができる（例えば、「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ Ｓａｌｔｓ」ｂｙ Ｈ．Ｊ．Ｃｒｉｓｔａｕ，Ｆ．Ｐｌｅｎａｔ ｉｎ Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：Ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ Ｓａｌｔｓ，Ｙｌｉｄｅｓ Ａｎｄ Ｐｈｏｓｐｈｏｒａｎｅｓ（Ｐａｔａｉ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ），Ｖｏｌ．３，Ｆｒａｎｋ Ｒ．Ｈａｒｔｌｅｙ（Ｅｄ．），Ｓｅｒｉｅｓ Ｅｄｉｔｏｒ：Ｐｒｏｆ．Ｓａｕｌ Ｐａｔａｉ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。

あるいは、中間体３１は、ケトン２９及びホスホネート３０ｂを用いるホーナー・ワズワース・エモンズ（Ｈｏｒｎｅｒ－Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ－Ｅｍｍｏｎｓ：ＨＷＥ）反応を使用して得ることができ、Ｒ^ａは、アルキル、例えばメチル又はエチルである。ホスホネート３０ｂは、ＴＨＦ中のＮａＨ、ｎＢｕＬｉ、又はＫＯｔＢｕ等の好適な塩基及び溶媒を用いてｉｎ ｓｉｔｕ でα金属化される（工程ａ）。ホスホネート３０ｂは、例えば、アリール／ヘテロアリール／複素環式ハロゲン化物（ハロゲン化物は、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩである）を市販の亜リン酸トリアルキルでアルキル化することによるアルブゾフ反応を使用して、容易に調製される（例えば、Ｂｒｉｌｌ，Ｔ．Ｂ．，Ｌａｎｄｏｎ，Ｓ．Ｊ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９８４，８４，５７７）。

両方のタイプのオレフィン化反応は、文献に広く記載されている（例えば、Ｂｉｓｃｅｇｌｉａ，Ｊ．Ａ．，Ｏｒｅｌｌｉ，Ｌ．Ｒ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１５，１９，７４４；Ｍａｒｙａｎｏｆｆ，Ｂ．Ｅ．，Ｒｅｉｔｚ，Ａ．Ｂ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９８９，８９，８６３；Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ Ｊｒ．，Ｗ．Ｓ．，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．１９７７，２５，７３；Ｎｉｃｏｌａｏｕ，Ｋ．Ｃ．，Ｈａｒｔｎｅｒ，Ｍ．Ｗ．，Ｇｕｎｚｎｅｒ，Ｊ．Ｌ．，Ｎａｄｉｎ，Ａ．，Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．／Ｒｅｃｕｅｉｌ １９９７，１２８３；Ｓｔｅｃ，Ｗ．Ｊ．，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９８３，１６，４１１）。

ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ、又はＡｃＯＨなどの適切な溶媒又は溶媒混合物中での木炭上パラジウムといった好適な触媒の存在下において、例えば水素を用いて中間体３１中の二重結合を還元すると、化合物３２が得られる（工程ｂ）。

当該技術分野で公知の方法（例えば、０℃～室温の温度でＤＣＭ中ＴＦＡ又はジオキサン中４ＭのＨＣｌを用いるＢｏｃ基、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、又はそれらの混合物等の好適な溶媒中の木炭上のＰｄ又はＰｄ（ＯＨ）_２といった好適な触媒の存在下で水素を用いるＣｂｚ基、及び、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ，５^ｔｈ Ｅｄ．，２０１４，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」に記載のような基）を適用して、中間体３２由来の保護基を除去すると、中間体１ｃが得られる（工程ｃ）。

いくつかの実施形態では、中間体１は、タイプ１ｄの中間体である。Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａ及びＢが本明細書に記載されるとおりである中間体１ｄは、当技術分野で周知の方法によって、及びスキーム９に概説される一般的な合成手順によって例示されるように調製することができる。

タイプ３３のアルコールは、ＰＧがＣｂｚ、Ｂｏｃ、又はＢｎ等の好適な保護基である中間体３４と、トリフェニルホスフィン等の適当なホスフィン及びＤＥＡＤ又はＤＩＡＤ等のアゾジカルボン酸ジアルキルを、ＴＨＦ等の好適な溶媒中で用いて光延反応させることにより、中間体１９を得ることができる（工程ａ）。そのタイプの光延反応は、文献に広く記載されている（例えば、Ｆｌｅｔｃｈｅｒ，Ｓ．，Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｆｒｏｎｔ．２０１５，２，７３９；Ｋｕｍａｒａ Ｓｗａｍｙ，Ｋ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００９，１０９，２５５１）。

文献の方法、及び、例えば下記スキーム８、工程ｃに記載した方法を適用することによって中間体３５から保護基を除去すると、中間体１Ｄが得られる（工程ｂ）。

あるいは、中間体３５は、化合物３６でアルキル化することができるアルコール３３から調製してもよく、ここで、ＬＧは、０℃と溶媒の沸点との間の温度で適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ中水素化ナトリウム）中において好適な塩基を用いる、好適な脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ素、ＯＳＯ_２アルキル（例えば、メタンスルホネート）、ＯＳＯ_２フルオロアルキル（例えば、トリフルオロメタンスルホネート）、又はＯＳＯ_２アリール（例えば、ｐ－トルエンスルホネート）である（工程ｃ）。

更に、中間体３５は、工程ｃで記載された条件下において、化合物３７によるタイプ３４のアルコールのアルキル化を介して合成することができる。

いくつかの実施形態では、中間体１は、タイプ１ｅの中間体である。Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａ及びＢが本明細書に記載されるとおりである中間体１ｅは、スキーム１０に概説される一般的な合成手順によって例示することができる様々な条件によって調製することができる。

タイプ３３のアルコールは、ＰＧがＣｂｚ、Ｂｏｃ、又はＢｎ等の好適な保護基である中間体３８と、トリフェニルホスフィン等の適当なホスフィン及びＤＥＡＤ又はＤＩＡＤ等のアゾジカルボン酸ジアルキルを、ＴＨＦ等の好適な溶媒中で用いて光延反応させることにより、中間体３９を得ることができる（工程ａ）。そのタイプの光延反応は、文献に広く記載されている（例えば、Ｆｌｅｔｃｈｅｒ，Ｓ．，Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｆｒｏｎｔ．２０１５，２，７３９；Ｋｕｍａｒａ Ｓｗａｍｙ，Ｋ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００９，１０９，２５５１）。

文献の方法、及び、例えば下記スキーム８、工程ｃに記載した方法を適用することによって中間体３９から保護基を除去すると、中間体１ｅが得られる（工程ｂ）。

あるいは、中間体３９は、化合物４０でアルキル化することができるアルコール３３から調製してもよく、ＬＧは、０℃と溶媒の沸点との間の温度のＤＭＦといった適切な溶媒中において、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｈｕｅｎｉｇ塩基又はＮａＨ等の好適な塩基を用いる好適な脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ素、ＯＳＯ_２アルキル（例えば、メタンスルホネート）、ＯＳＯ_２フルオロアルキル（例えば、トリフルオロメタンスルホネート）、又はＯＳＯ_２アリール（例えば、ｐ－トルエンスルホネート）である（工程ｃ）。

例えばスキーム１、工程ａに記載の条件を用いて中間体１ｅを中間体２と反応させると、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ及びＺは本明細書で定義されるとおりであるタイプＩＣの化合物が得られる。

あるいは、タイプＩＣの化合物は、スキーム１１に従って調製され得る。

タイプ３３のアルコールは、中間体４１と、トリフェニルホスフィンなどの適当なホスフィン及びＤＥＡＤ又はＤＩＡＤなどのアゾジカルボン酸ジアルキルを、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で用いて光延反応させることにより、化合物ＩＤを得ることができる（工程ａ）。そのタイプの光延反応は、文献に広く記載されている（例えば、Ｆｌｅｔｃｈｅｒ，Ｓ．，Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｆｒｏｎｔ．２０１５，２，７３９；Ｋｕｍａｒａ Ｓｗａｍｙ，Ｋ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００９，１０９，２５５１）。

あるいは、化合物ＩＣは、化合物４２でアルキル化することができるアルコール３３から直接調製してもよく、ここで、ＬＧは、０℃と溶媒の沸点との間の温度のＤＭＦといった適切な溶媒中において、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｈｕｅｎｉｇ塩基又はＮａＨなどの好適な塩基を用いる好適な脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ素、ＯＳＯ_２アルキル（例えば、メタンスルホネート）、ＯＳＯ_２フルオロアルキル（例えば、トリフルオロメタンスルホネート）、又はＯＳＯ_２アリール（例えば、ｐ－トルエンスルホネート）である（工程ｂ）。

いくつかの実施形態では、中間体１は、タイプ１ｆの中間体である。Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａ及びＢが本明細書に記載されるとおりである中間体１ｆは、当技術分野で公知の方法によって、及びスキーム１２に概説される一般的な合成手順によって例示されるように調製することができる。

中間体４４は、０℃～溶媒の沸点の間の温度で、適切な溶媒中（例えば、ＤＭＦ又はＴＨＦ中）、適切な塩基、例えば水素化ナトリウム、Ｈｕｅｎｉｇ塩基又はカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを使用した、ＬＧが塩素、臭素、ヨウ素、ＯＳＯ_２アルキル（例えばメタンスルホネート）、ＯＳＯ_２フルオロアルキル（例えばトリフルオロメタンスルホネート）又はＯＳＯ_２アリール（例えば、ｐ－トルエンスルホネート）などの適切な脱離基である化合物４３とのアルキル化によって、市販されているか、又は当業者に公知の方法によって調製され、ＰＧがＣｂｚ、Ｂｏｃ又はＢｎなどの適切な保護基であるアルコール３４から調製することができる（工程ａ）。

当該技術分野で公知の方法（例えば、０℃～室温の温度でＤＣＭ中ＴＦＡを用いるＢｏｃ基、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、又はそれらの混合物等の好適な溶媒中の木炭上のＰｄ又はＰｄ（ＯＨ）_２といった好適な触媒の存在下で水素を用いるＣｂｚ基、及び、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ，５^ｔｈ Ｅｄ．，２０１４，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」に記載のような基）を適用して、中間体４４由来の保護基を除去すると、中間体１ｆが得られる（工程ｂ）。

いくつかの実施形態では、中間体１は、タイプ１ｇの中間体である。Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａ及びＢが本明細書に記載されるとおりである中間体１ｇは、スキーム１３に概説される一般的な合成手順によって例示することができる様々な条件によって調製することができる。

タイプ４５のアルコールは、ＰＧがＣｂｚ、Ｂｏｃ、又はＢｎ等の好適な保護基である中間体３８と、トリフェニルホスフィン等の適当なホスフィン及びＤＥＡＤ又はＤＩＡＤ等のアゾジカルボン酸ジアルキルを、ＴＨＦ等の好適な溶媒中で用いて光延反応させることにより、中間体４６を得ることができる（工程ａ）。そのタイプの光延反応は、文献に広く記載されている（例えば、Ｆｌｅｔｃｈｅｒ，Ｓ．，Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｆｒｏｎｔ．２０１５，２，７３９；Ｋｕｍａｒａ Ｓｗａｍｙ，Ｋ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００９，１０９，２５５１）。

文献の方法、及び、例えば下記スキーム４工程ｃに記載した方法を適用することによって中間体４６から保護基を除去すると、中間体１ｆが得られる（工程ｂ）。

あるいは、中間体４６は、化合物４０でアルキル化することができるアルコール４５から調製してもよく、ＬＧは、０℃と溶媒の沸点との間の温度のＤＭＦといった適切な溶媒中において、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｈｕｅｎｉｇ塩基又はＮａＨ等の好適な塩基を用いる好適な脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ素、ＯＳＯ_２アルキル（例えば、メタンスルホネート）、ＯＳＯ_２フルオロアルキル（例えば、トリフルオロメタンスルホネート）、又はＯＳＯ_２アリール（例えば、ｐ－トルエンスルホネート）である（工程ｃ）。

いくつかの実施形態では、中間体１は、それぞれ、タイプ１ｇ及び１ｈの中間体である。Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａ及びＢが本明細書に記載されるとおりであるタイプ１ｇ及び１ｈの中間体は、当業者に周知の方法によって、スキーム１４に概説される一般的な合成手順によって例示されるように調製することができる。

市販されている、又は当技術分野で公知の方法によって調製されたアルデヒド４７を、例えばスキーム８、工程ａに記載されている条件を使用して、それぞれタイプ３０ａのアルキリデントリフェニルホスホラン及びホスホネート３０ｂを使用して、ウィティヒ反応又はホーナー・ワズワース・エモンズ（ＨＷＥ）反応に供して、中間体４８を得ることができる（工程ａ）。

文献の条件又はスキーム５、工程ｂ若しくはスキーム７、工程ｃに記載の条件を適用して中間体４８中の二重結合を還元すると、化合物４９が得られる（工程ｂ）。

当技術分野で公知の方法を適用し、スキーム８、工程ｃに概説されるように、中間体４９から保護基を除去すると、中間体１ｅが得られる（工程ｃ）。

当技術分野で公知の方法を適用し、スキーム８、工程ｃに概説されるように、中間体４８から保護基を除去すると、中間体１ｆが得られる（工程ｄ）。

別の実施形態では、中間体１は、タイプ１ｇの中間体である。Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａ及びＢが本明細書に記載されるとおりであるタイプ１ｇの中間体は、当技術分野で周知の方法によって、スキーム１５に概説される一般的な合成手順によって例示されるように調製することができる。

ＰＧが例えばＢｏｃ、Ｃｂｚ、又はＢｎ保護基などの好適な保護基を意味する誘導体５０中のカルボン酸官能性は、市販されているか、又は当該技術分野で公知の方法によって調製されるかのいずれかであり、文献に広く記載されている方法を適用することで酸塩化物（ＬＧ＝Ｃｌ）又はワインレブアミド（ＬＧ＝ＮＭｅＯＭｅ）へと変換することで、中間体５１を得ることができる（工程ａ）。

中間体５１は、市販されているか、又は当該技術分野で公知の方法によって合成されるかのいずれかであり、以下に記載されるようなタイプ５２の化合物と反応させることで、中間体５３を産生することができる（工程ｂ）。

化合物５３は、ＤＡＳＴ、Ｄｅｏｘｏ－Ｆｌｕｏｒ（ビス（２－メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド）又はアミノジフルオロスルフィニウムテトラフルオロボラート（例えば、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩及びＴＥＡ又はＤＢＵの存在下における、ＸｔａｌＦｌｕｏｒ－Ｅ（登録商標）、ＸｔａｌＦｌｕｏｒ－Ｍ（登録商標））などの適切なフッ素化剤を、ＤＣＭ又はＡＣＮなどの好適な溶媒中で用いるデオキシフッ素化反応によって、化合物５４へと更に変換することができる（工程ｃ）。

文献の方法、及び、例えば下記スキーム８、工程ｃに記載した方法を適用することによって中間体５４から保護基を除去すると、中間体１ｇが得られる（工程ｄ）。

化合物５２が市販されていない場合、これらは文献の方法と同様に調製することができる。例えば、適当な溶媒、例えばＴＨＦ、ヘキサン、又はそれらの混合物中のｎＢｕＬｉ又はＬｉＨＭＤＳといった好適な塩基を用いて、－７８℃～室温の範囲の温度で任意に置換された複素環５５中の反応性メチル基を脱プロトン化することで、中間体５２が得られる。ここで、ＭＸ＝Ｌｉである（工程ｅ）。

ＭＸ＝ＭｇＨａｌであり、ＨａｌがＣｌ、Ｂｒ、又はＩである化合物５２（グリニャール試薬）は、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、任意に触媒量のヨウ素の存在下において、０℃と溶媒の沸点との間の範囲の温度で、対応する置換ベンジルハロゲン化物５６とマグネシウムとの反応によって調製することができる（工程ｆ）。

別の実施形態では、中間体１は、タイプ１ｈの中間体である。Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａ及びＢが本明細書に記載されるとおりであるタイプ１ｈの中間体は、当技術分野で周知の方法によって、スキーム１６に概説される一般的な合成手順によって例示されるように調製することができる。

ＰＧが例えばＢｏｃ、Ｃｂｚ、又はＢｎ保護基などの好適な保護基を意味する中間体５７中のカルボン酸官能性は、市販されているか、又は当該技術分野で公知の方法によって調製されるかのいずれかであり、例えば、文献に広く記載されている方法を適用することで酸塩化物（ＬＧ＝Ｃｌ）又はワインレブアミド（ＬＧ＝ＮＭｅＯＭｅ）へと変換することで、中間体５８を得ることができる（工程ａ）。

中間体５８は、市販されているか、又は当該技術分野で公知の方法によって合成されるかのいずれかであり、以下に記載されるようなタイプ５９の化合物と反応させることで、中間体６０を産生することができる（工程ｂ）。

化合物６０は、ＤＡＳＴ、Ｄｅｏｘｏ－Ｆｌｕｏｒ（ビス（２－メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド）又はアミノジフルオロスルフィニウムテトラフルオロボラート（例えば、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩及びＴＥＡ又はＤＢＵの存在下における、ＸｔａｌＦｌｕｏｒ－Ｅ（登録商標）、ＸｔａｌＦｌｕｏｒ－Ｍ（登録商標））などの適切なフッ素化剤を、ＤＣＭ又はＡＣＮなどの好適な溶媒中で用いるデオキシフッ素化反応によって、化合物６１へと更に変換することができる（工程ｃ）。

文献の方法、及び、例えば下記スキーム８、工程ｃに記載した方法を適用することによって中間体６１から保護基を除去すると、中間体１ｈが得られる（工程ｄ）。

化合物５９が市販されていない場合、これらは文献の方法と同様に調製することができる。例えば、ＴＨＦ、ｎ－ヘキサン、又はそれらの混合物などの好適な溶媒中において－７８℃～室温の範囲の温度で、ｎＢｕＬｉ、ｓｅｃＢｕＬｉ、ｔｅｒｔＢｕＬｉ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨ、ＫＨなどの適切な塩基を用いて、任意に置換されたアリール又はヘテロアリール環６２を脱プロトン化すると、中間体５９が得られる。ここで、使用される塩基に応じて、ＭＸ＝Ｌｉ、Ｎａ、又はＫである（工程ｅ）。

ＭＸ＝ＭｇＨａｌであり該ＨａｌがＣｌ、Ｂｒ、又はＩである化合物５９（グリニャール試薬）は、マグネシウムの直接挿入（例えば、触媒量のヨウ素、ＬｉＣｌ又はＲｉｅｋｅマグネシウムの存在下の粉末、有機ハロゲン化物の任意の存在下における、削状マグネシウム）による、又はＨａｌが好ましくは臭素若しくはヨウ素である６３を、０℃と溶媒の沸点との間範囲の温度で、ジエチルエーテル若しくはＴＨＦなどの好適な溶媒中における、ｉＰｒＭｇＣｌ（任意に、ＬｉＣｌの存在下で）などのアルキルマグネシウムハロゲン化物で処理することによるハロゲン－マグネシウム交換による、対応する任意に置換されたアリール又はヘテロアリールハロゲン化物６３の反応によって調製することができる（工程ｆ）。

一態様では、本発明は、本明細書に記載される式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物を製造するプロセスであって、
（ｄ）式２のアミン：

（式中、Ｘ、Ｙ、及びＺは、本明細書に記載されるとおりである）
を、カルボン酸３ａ：

（式中、Ｌ、Ａ、Ｂ、及びＲ^１～Ｒ^３は、本明細書に記載されるとおりである）
と、ＣＤＩ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＯＢＴ、ＴＢＴＵ、Ｔ_３Ｐ又はＭｕｋａｉｙａｍａ試薬などのカップリング試薬の存在下で、かつ任意選択的に、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ（Ｈｕｅｎｉｇ塩基）又はＤＭＡＰなどの塩基の存在下で反応させて、式（ＩＢ）：

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ、Ａ、Ｂ及びＲ^１～Ｒ^３は、本明細書に定義されるとおりである）
の化合物を形成すること；あるいは
（ｅ）式２のアミン：

（式中、Ｘ、Ｙ、及びＺは、本明細書に記載されるとおりである）
を、カルボン酸塩化物３ｂ：

（式中、Ｌ、Ａ、Ｂ、及びＲ^１～Ｒ^３は、本明細書に記載されるとおりである）
と、ＴＥＡ、Ｈｕｅｎｉｇ塩基、ピリジン、ＤＭＡＰ又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基の存在下で反応させて、式（ＩＢ）（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ、Ａ、Ｂ及びＲ^１～Ｒ^３は、本明細書に定義されるとおりである）の化合物を形成すること；あるいは
（ｆ）式１の第１のアミン：

（式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、並びにＲ^１及びＲ^３は、本明細書に記載されるとおりである）
を、第２のアミン２：

（式中、Ｘ、Ｙ、及びＺは、本明細書に記載されるとおりである）
と、重炭酸ナトリウムなどの塩基、及びビス（トリクロロメチル）カーボネート、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、（４－ニトロフェニル）カーボネート又は１，１’－カルボニルジイミダゾールなどの尿素形成試薬の存在下で反応させて、式（ＩＡ）：

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ、Ａ、Ｂ及びＲ^１～Ｒ^３は本明細書に定義されるとおりである）
の化合物を形成すること
を含む、プロセスを提供する。

一態様では、本発明は、本明細書に記載のプロセスのいずれか１つに従って製造される場合、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。

ＭＡＧＬ阻害活性
本発明の化合物は、ＭＡＧＬ阻害剤である。したがって、一態様では、本発明は、哺乳動物におけるＭＡＧＬを阻害するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

さらなる態様では、本発明は、哺乳動物におけるＭＡＧＬを阻害する方法で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。

更なる態様では、本発明は、哺乳動物におけるＭＡＧＬを阻害する医薬の調製のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

さらなる態様では、本発明は、哺乳動物におけるＭＡＧＬを阻害するための方法を提供し、この方法は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む。

アラキドン酸を生じる天然基質である２－アラキドノイルグリセロールの加水分解に続いて酵素活性を決定することで、ＭＡＧＬ阻害活性について化合物をプロファイリングした。続いて、質量分析を行ってもよい。このアッセイは、以下、「２－ＡＧアッセイ」と略記する。

２－ＡＧアッセイを、３８４ウェルのアッセイプレート（ＰＰ、Ｇｒｅｉｎｅｒ、カタログ番号７８４２０１）中で、総体積２０μＬで実施した。化合物希釈物を、ポリプロピレンプレート中、１００％ＤＭＳＯ（ＶＷＲ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ２３５００．２９７）中にて３倍希釈ステップで作成して、アッセイにおける最終濃度範囲を１２．５μＭ～０．８ｐＭとした。０．２５μＬの化合物希釈物（１００％ＤＭＳＯ）を、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＴＲＩＳ（ＧＩＢＣＯ、１５５６７－０２７）、１ｍＭ ＥＤＴＡ（Ｆｌｕｋａ、０３６９０－１００ｍＬ）、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ）中の９μＬのＭＡＧＬに添加した。振盪後、プレートを室温で１５分間インキュベートした。反応を開始するために、アッセイ緩衝液中の１０μＬの２－アラキドノイルグリセロールを加えた。アッセイにおける最終濃度は、５０ｐＭ ＭＡＧＬ及び８μＭ ２－アラキドノイルグリエロールであった。振盪後、室温で３０分間インキュベーションした後、４μＭのｄ８－アラキドン酸を含有する４０μＬのアセトニトリルを添加して、反応をクエンチした。アラキドン酸の量を、オンラインＳＰＥシステム（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｒａｐｉｄｆｉｒｅ）を三重四重極質量分析計（Ａｇｉｌｅｎｔ ６４６０）と組み合わせて追跡した。Ｃ１８ ＳＰＥカートリッジ（Ｇ９２０５Ａ）を、アセトニトリル／水液体セットアップで使用した。質量分析計は、アラキドン酸について３０３．１→２５９．１、ｄ８－アラキドン酸について３１１．１→２６７．０の質量遷移に従って、負エレクトロスプレイモードで操作した。化合物の活性は強度比（アラキドン酸／ｄ８－アラキドン酸）に基づいて算出した。

一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、及び本明細書に記載のそれらの薬学的に許容され得る塩又はエステルを提供し、ここで、該式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容され得る塩又はエステルは、本明細書に記載のＭＡＧＬアッセイで測定した場合、ＭＡＧＬ阻害に対するＩＣ_５０が２５μＭ未満、好ましくは１０μＭ未満、より好ましくは５μＭ未満である。

一実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、及びそれらの薬学的に許容され得る塩又はエステルは、本明細書に記載のＭＡＧＬアッセイで測定した場合、ＩＣ_５０（ＭＡＧＬ阻害）値が０．０００００１μＭ～２５μＭの間であり、特定の化合物は、ＩＣ_５０値が０．０００００５μＭ～１０μＭの間であり、更に特定の化合物は、ＩＣ_５０値が０．００００５μＭ～５μＭの間である。

本発明の化合物の使用
一態様では、本発明は、治療的活性物質としての使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。

さらなる態様では、本発明は、哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、精神障害及び／又は炎症性腸疾患の処置又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。

一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経炎症及び／又は神経変性疾患の処置又は予防のための本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。

一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経変性疾患の処置又は予防のための本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。

一実施形態では、本発明は、哺乳動物におけるがんの処置又は予防のための本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。

一実施形態では、本発明は、哺乳動物における炎症性腸疾患の処置又は予防のための本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。

一実施形態では、本発明は、哺乳動物における疼痛の処置又は予防のための本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。

一態様では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、片頭痛、うつ病、肝細胞癌腫、結腸癌発生、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛及び／又は疼痛に伴う痙縮の処置又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病及び／又はパーキンソン病の処置又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。

特に好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、の処置又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。

一態様では、本発明は、哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、精神障害及び／又は炎症性腸疾患の処置又は予防において使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経炎症及び／又は神経変性疾患の処置又は予防で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、哺乳動物におけるがんの処置又は予防で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経変性疾患の処置又は予防で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態において、本発明は、哺乳動物における炎症性腸疾患の処置又は予防で使用するための本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一実施形態では、本発明は、哺乳動物における疼痛の処置又は予防で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一態様では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、片頭痛、うつ病、肝細胞癌腫、結腸癌発生、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛及び／又は疼痛に伴う痙縮の処置又は予防で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病及び／又はパーキンソン病の処置又は予防で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。

特に好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症の処置又は予防で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。

一態様では、本発明は、哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、精神障害及び／又は炎症性腸疾患の処置又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。

一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経炎症及び／又は神経変性疾患の処置又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。

一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経変性疾患の処置又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。

一実施形態では、本発明は、哺乳動物におけるがんの処置又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。

一実施形態では、本発明は、哺乳動物における炎症性腸疾患の処置又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。

一実施形態では、本発明は、哺乳動物における疼痛の処置又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。

さらなる態様では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、片頭痛、うつ病、肝細胞癌腫、結腸癌発生、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛及び／又は疼痛に伴う痙縮の処置又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病及び／又はパーキンソン病の処置又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。

特に好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症の処置又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。

一態様では、本発明は、哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、精神障害及び／又は炎症性腸疾患の処置又は予防のための方法であって、有効量の、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。

一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経炎症及び／又は神経変性疾患の処置又は予防のための方法を提供し、この方法は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）又はその薬学的に許容され得る塩の化合物を哺乳動物に投与することを含む。

一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経変性疾患の処置又は予防のための方法を提供し、この方法は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）又はその薬学的に許容され得る塩の化合物を哺乳動物に投与することを含む。

一実施形態では、本発明は、哺乳動物におけるがんの処置又は予防のための方法を提供し、この方法は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）又はその薬学的に許容され得る塩の化合物を哺乳動物に投与することを含む。

一実施形態では、本発明は、哺乳動物における炎症性腸疾患の処置又は予防のための方法を提供し、この方法は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）又はその薬学的に許容され得る塩の化合物を哺乳動物に投与することを含む。

一実施形態では、本発明は、哺乳動物における疼痛の処置又は予防のための方法を提供し、この方法は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）又はその薬学的に許容され得る塩の化合物を哺乳動物に投与することを含む。

さらなる態様では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、片頭痛、鬱病、肝細胞癌腫、結腸癌発症、卵巣がん、神経因性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、疼痛に関連する痙縮、腹痛、過敏性腸症候群に関連する腹痛及び／又は内臓痛の処置又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病及び／又はパーキンソン病の処置又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。

特に好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症の処置又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。

医薬組成物及び投与
一態様では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物と、治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物を提供する。

一実施形態では、本発明は、実施例１１及び１２に開示される医薬組成物を提供する。

式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容され得る塩及びエステルは、医薬として（例えば、医薬製剤の形態で）使用することができる。医薬製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルション又は懸濁液の形態）、経鼻（例えば、点鼻薬の形態）、又は直腸（例えば、坐薬の形態）などで、体内に投与することができる。しかしながら、投与は、筋肉内又は静脈内（例えば、注射液の形態）などで非経口的（ｐａｒｅｎｔａｌｌｙ）に行うこともできる。

式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容され得る塩及びエステルは、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセルの製造のための薬学的に不活性な無機又は有機アジュバントで処理することができる。ラクトース、コーンスターチ若しくはその誘導体、タルク、ステアリン酸、又はその塩等は、例えば、錠剤、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセルのアジュバントとして使用することができる。

軟質ゼラチンカプセルに適したアジュバントは、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体物質、及び液体ポリオール等である。

溶液及びシロップ剤の製造に適したアジュバントは、例として、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコース等である。

注射溶液のための適切なアジュバントは、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。

坐剤のための適切なアジュバントは、例として、天然又は硬化した油、ワックス、油脂、半固体又は液体ポリオール等である。

さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、粘度増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、又は酸化防止剤を含有することができる。本発明の医薬製剤は更に、他の治療上価値のある物質を含むことができる。

投薬量は広範に変化させることができ、当然、各特定の場合における個々の要件に適合させる。一般に、経口投与の場合、約０．１ｍｇ～２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．５ｍｇ～４ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、約３００ｍｇ／人）の毎日の投薬量を、好ましくは１～３の個々の投与量に分けて、例えば同じ量で構成し得るのが適切であろう。しかしながら、それが示されている場合、本明細書で与えられた上限を超えることができることは明らかである。

本発明は、以下の実施例を参照することによってより充分に理解される。しかしながら、特許請求の範囲は、本実施例の範囲に限定されるものと解釈されるべきではない。

調製例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載の方法によって、又は当業者に公知の方法、例えばキラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＳＦＣ）若しくは結晶化等によって、分離することができる。

特に記載のない限り、全ての反応例及び中間体は、アルゴン雰囲気下で調製した。

本発明は、以下の実施例を参照することによってより充分に理解される。しかしながら、特許請求の範囲は、本実施例の範囲に限定されるものと解釈されるべきではない。

調製例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載の方法によって、又は当業者に公知の方法、例えばキラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＳＦＣ）若しくは結晶化等によって、分離することができる。

特に記載のない限り、全ての反応例及び中間体は、アルゴン雰囲気下で調製した。

実施例１
［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－イル］－［ｒａｃ－（５ａＲ，８ａＳ）－４，５，５ａ，６，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｇ］インダゾール－７－イル］メタノン

３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン４－メチルベンゼンスルホン酸（１２０ｍｇ、２８５μｍｏｌ、１．０当量；ＣＡＳ ＲＮ ２１３５７８５－９４－１）のＡＣＮ（１ｍＬ）中の懸濁液に、ＴＥＡ（２０２ｍｇ、２７９μＬ、２ｍｍｏｌ、７．０当量）を添加し、引き続いてジ（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メタノン（４６．９ｍｇ、２８５μｍｏｌ、１．０当量；ＣＡＳ ＲＮ ４１８６４－２２－６）を一度に添加した。混合物を室温で６０分間撹拌した。ｒａｃ－（５ａＲ，８ａＳ）－１，４，５，５ａ，６，７，８，８ａ－オクタヒドロピロロ［３，４－ｇ］インダゾール塩酸塩（１１４ｍｇ、２８５μｍｏｌ、１．０当量；ＢＢ １）のＡＣＮ（０．５ｍＬ）中の溶液を加えた後、混合物を７０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を完全に蒸発させ、生成物を、ＡＣＮ：水（０．１％ ＴＥＡを含有）（２０：８０～９８：２）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸカラム）によって精製して、表題化合物を無色泡状物として得た（１２ｍｇ、１０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例２
［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－イル］－［ｒａｃ－（１Ｓ，９Ｒ）－７－オキサ－３，４，１１－トリアザトリシクロ［７．３．０．０^２，６］ドデカ－２（６），４－ジエン－１１－イル］メタノン

ｒａｃ－（１Ｓ，９Ｒ）－７－オキサ－３，４，１１－トリアザトリシクロ［７．３．０．０^２，６］ドデカ－２（６），４－ジエン（４４ｍｇ、２６６μｍｏｌ、１．０当量；ＢＢ ２）のＡＣＮ（１ｍＬ）中混濁溶液に、ＴＥＡ（２６０μＬ、１．８６ｍｍｏｌ、７．０当量）を添加し、引き続いてジ（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メタノン（４３．７ｍｇ、２６６μｍｏｌ、１．０当量）を一度に添加した。懸濁液を室温で１．２５時間撹拌した。３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン４－メチルベンゼンスルホン酸（１１２ｍｇ、２６６μｍｏｌ、１．０当量；ＣＡＳ ＲＮ ２１３５７８５－９４－１）の添加後、撹拌を５０℃で一晩続けた。反応混合物を蒸発させ、残渣を水及びＥｔＯＡｃに溶解し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、フィルタにかけ、シリカゲルで処理し、蒸発させた。化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって４ｇのカラム上で、ｎ－ヘプタン：ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ ３／１（１００：０～０：１００）の勾配で溶出するＭＰＬＣシステムを用いて精製した。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０～９０：１０）の勾配で溶出するＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）システムを使用する４ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーによる別の精製により、表題化合物を無色固体として得た（２４ｍｇ、２１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例３及び実施例４
（－）又は（＋）－［（１Ｓ，９Ｒ）－７－オキサ－３，４，１１－トリアザトリシクロ［７．３．０．０^２，６］ドデカ－２（６），４－ジエン－１１－イル］－［３－［４－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェニル］アゼチジン－１－イル］メタノン

及び
（＋）又は（－）－［（１Ｒ，９Ｓ）－７－オキサ－３，４，１１－トリアザトリシクロ［７．３．０．０^２，６］ドデカ－２（６），４－ジエン－１１－イル］－［３－［４－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェニル］アゼチジン－１－イル］メタノン

ｒａｃ－（１Ｓ，９Ｒ）－７－オキサ－３，４，１１－トリアザトリシクロ［７．３．０．０^２，６］ドデカ－２（６），４－ジエン（１００ｍｇ、６０５μｍｏｌ、１．０当量；ＢＢ ２）のＡＣＮ（２．５ｍＬ）中混濁溶液に、ＴＥＡ（５９１μＬ、４．２４ｍｍｏｌ、７．０当量）を添加し、引き続いてジ（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メタノン（９９．４ｍｇ、６０５μｍｏｌ、１．０当量）を一度に添加した。懸濁液を室温で１．２５時間撹拌して、透明な溶液を得た。３－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）アゼチジン４－メチルベンゼンスルホネート（２５０ｍｇ、６０５μｍｏｌ、１．０当量；ＢＢ ３）の添加後、撹拌を５０℃で一晩続けた。反応混合物を蒸発させた。残渣を水及びＥｔＯＡｃに溶解し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、フィルタにかけ、蒸発させた。ラセミ生成物を、ＭｅＯＨ：二酸化炭素（１５：８５）の定組成混合物を使用して分取ＳＦＣ（ＯＪ－Ｈカラム）で分離すると、（－）又は（＋）－［（１Ｓ，９Ｒ）－７－オキサ－３，４，１１－トリアザトリシクロ［７．３．０．０２，６］ドデカ－２（６），４－ジエン－１１－イル］－［３－［４－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェニル］アゼチジン－１－イル］メタノン（５７ｍｇ、２２％；第１の溶出化合物）が無色固体として（ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋）、及び（＋）又は（－）－［（１Ｒ，９Ｓ）－７－オキサ－３，４，１１－トリアザトリシクロ［７．３．０．０２，６］ドデカ－２（６），４－ジエン－１１－イル］－［３－［４－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェニル］アゼチジン－１－イル］メタノン（５９ｍｇ、２３％；第２の溶出化合物）が無色固体として（ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋）得られた。

実施例５及び実施例６
（－）又は（＋）－［６－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－［（１Ｓ，９Ｒ）－７－オキサ－３，４，１１－トリアザトリシクロ［７．３．０．０^２，６］ドデカ－２（６），４－ジエン－１１－イル］メタノン

及び
（＋）又は（－）－［６－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－［（１Ｒ，９Ｓ）－７－オキサ－３，４，１１－トリアザトリシクロ［７．３．０．０^２，６］ドデカ－２（６），４－ジエン－１１－イル］メタノン

ｒａｃ－（１Ｓ，９Ｒ）－７－オキサ－３，４，１１－トリアザトリシクロ［７．３．０．０^２，６］ドデカ－２（６），４－ジエン（６４ｍｇ、３８７μｍｏｌ、１．０当量；ＢＢ ２）のＡＣＮ（１．５ｍＬ）中混濁溶液に、ＴＥＡ（３９２ｍｇ、５４０μＬ、３．８７ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加し、引き続いてジ（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メタノン（６３．６ｍｇ、３８７μｍｏｌ、１．０当量）を一度に添加した。懸濁液を室温で１．２５時間撹拌して、透明な溶液を得た。６－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン２，２，２－トリフルオロ酢酸（１３１ｍｇ、３８７μｍｏｌ、１．０当量；ＢＢ ４）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中溶液を添加した後、撹拌を５０℃で一晩続けた。反応混合物を蒸発させた。残渣を水及びＥｔＯＡｃに溶解し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、フィルタにかけ、蒸発させた。生成物を、ＡＣＮ：水（０．１％ ＴＥＡ含有）（２０：８０～９８：２）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸカラム）によって精製した。ラセミ生成物（無色の油状物、４０ｍｇ）を、ＥｔＯＨ（０．８％ ＮＨ_４ＯＡｃ）：ｎ－ヘプタン（６０：４０）の定組成混合物を使用する分取キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ－ＮＲカラム）によって分離すると、（－）又は（＋）－［６－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－［（１Ｓ，９Ｒ）－７－オキサ－３，４，１１－トリアザトリシクロ［７．３．０．０２，６］ドデカ－２（６），４－ジエン－１１－イル］メタノン（１３ｍｇ、８％；第１の溶出化合物）が無色固体として（ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋）、及び（＋）又は（－）－［６－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－［（１Ｒ，９Ｓ）－７－オキサ－３，４，１１－トリアザトリシクロ［７．３．０．０２，６］ドデカ－２（６），４－ジエン－１１－イル］メタノン；（１３ｍｇ、８％；第２の溶出化合物）が無色固体として（ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋）得られた。

実施例７及び実施例８
（－）又は（＋）－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－イル］－［（５ａＲ，８ａＳ）－４，５，５ａ，６，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｅ］ベンゾトリアゾール－７－イル］メタノン

及び
（＋）又は（－）－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－イル］－［（５ａＳ，８ａＲ）－４，５，５ａ，６，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｅ］ベンゾトリアゾール－７－イル］－メタノン

ｒａｃ－（５ａＲ，８ａＳ）－１，４，５，５ａ，６，７，８，８ａ－オクタヒドロピロロ［３，４－ｅ］ベンゾトリアゾール（９０ｍｇ、５４８μｍｏｌ、１．０当量；ＢＢ ５）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）中混濁溶液に、ＴＥＡ（５３５μＬ、３．８４ｍｍｏｌ、７．０当量）を添加し、引き続いてジ（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メタノン（９０ｍｇ、５４８μｍｏｌ、１．０当量）を一度に添加した。懸濁液を室温で１．２５時間撹拌して、透明な溶液を得た。３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン４－メチルベンゼンスルホン酸（２３１ｍｇ、５４８μｍｏｌ、１．０当量；ＣＡＳ ＲＮ ２１３５７８５－９４－１）の添加後、撹拌を５０℃で一晩続けた。反応混合物を蒸発させた。残渣を水及びＥｔＯＡｃに溶解し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、フィルタにかけ、蒸発させた。ＭｅＯＨ：二酸化炭素（３０：７０）の定組成混合物を使用して分取ＳＦＣ（ＡＤ－Ｈカラム）によってラセミ生成物を分離すると、（－）又は（＋）－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－イル］－［（５ａＲ，８ａＳ）－４，５，５ａ，６，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｅ］ベンゾトリアゾール－７－イル］メタノン（６６ｍｇ、２７％；第１の溶出化合物）が淡褐色固体として（ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４０．４［Ｍ＋Ｈ］^＋）、及び（＋）又は（－）－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－イル］－［（５ａＳ，８ａＲ）－４，５，５ａ，６，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｅ］ベンゾトリアゾール－７－イル］－メタノン（５５ｍｇ、２２％；第２の溶出化合物）が淡褐色固体として（ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４０．４［Ｍ＋Ｈ］^＋得られた。

実施例９及び実施例１０
（－）又は（＋）－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－イル］－［（１Ｓ，９Ｒ）－８－オキサ－３，４，５，１１－テトラザトリシクロ［７．３．０．０２，６］ドデカ－２（６），４－ジエン－１１－イル］メタノン

及び
（＋）又は（－）－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－イル］－［（１Ｒ，９Ｓ）－８－オキサ－３，４，５，１１－テトラザトリシクロ［７．３．０．０２，６］ドデカ－２（６），４－ジエン－１１－イル］メタノン

ｒａｃ－（１Ｓ，９Ｒ）－８－オキサ－３，４，５，１１－テトラアザトリシクロ［７．３．０．０^２，６］ドデカ－２（６），４－ジエン（７３ｍｇ、４３９μｍｏｌ、１．０当量；ＢＢ ６）のＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中混濁溶液に、ＴＥＡ（４２９μＬ、３．０８ｍｍｏｌ、７．０当量）を添加し、引き続いてジ（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メタノン（７２．１ｍｇ、４３９μｍｏｌ、１．０当量）を一度に添加した。懸濁液を室温で２時間撹拌した。３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン４－メチルベンゼンスルホン酸（１８５ｍｇ、４３９μｍｏｌ、１．０当量；ＣＡＳ ＲＮ ２１３５７８５－９４－１）の添加後、撹拌を５０℃で１．５時間続けた。懸濁液が形成され、これを室温に冷却後、フィルタにかけた。生成物を、ＡＣＮ：水（０．１％ ＴＥＡ含有）（２０：８０～９８：２）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸカラム）によって精製した。ＭｅＯＨ：二酸化炭素（３０：７０）の定組成混合物を使用して分取ＳＦＣ（ＡＤ－Ｈカラム）によってラセミ生成物を分離すると、（－）又は（＋）－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－イル］－［（１Ｓ，９Ｒ）－８－オキサ－３，４，５，１１－テトラザトリシクロ［７．３．０．０２，６］ドデカ－２（６），４－ジエン－１１－イル］メタノン（５３ｍｇ、２７％；第１の溶出化合物）が淡褐色固体として得られ、（ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋）、及び（＋）又は（－）－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－イル］－［（１Ｒ，９Ｓ）－８－オキサ－３，４，５，１１－テトラザトリシクロ［７．３．０．０２，６］ドデカ－２（６），４－ジエン－１１－イル］メタノン（２９ｍｇ、１５％；第２の溶出化合物）が淡褐色固体として（ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋）得られた。

構成要素の合成
ＢＢ １
ｒａｃ－（５ａＲ，８ａＳ）－１，４，５，５ａ，６，７，８，８ａ－オクタヒドロピロロ［３，４－ｇ］インダゾール塩酸塩

工程１：ｒａｃ－（３ａＳ，５Ｚ，７ａＲ）－２－ベンジル－５－（ジメチルアミノメチレン）－１，３，３ａ，６，７，７ａ－ヘキサヒドロイソインドール－４－オン

ｒａｃ－（３ａＲ，７ａＳ）－２－ベンジルオクタヒドロ－４Ｈ－イソインドール－４－オン（２００ｍｇ、８７２μｍｏｌ、１．０当量；ＣＡＳ ＲＮ １６３４８４－１５－９）の無水トルエン（１．５ｍＬ）中溶液に、Ａｒ下、１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（２３２μＬ、１．７４ ｍｍｏｌ、２．０当量；ＣＡＳ ＲＮ ４６３７－２４－５）を添加し、混合物を密閉管中１１１℃で３時間及び１３０℃で１９時間撹拌した。室温に冷却した後、溶液を蒸発させ、淡褐色油状物をさらに精製することなく次の工程に使用した。

工程２：ｒａｃ－（５ａＲ，８ａＳ）－７－ベンジル－４，５，５ａ，６，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｇ］インダゾール

ｒａｃ－（３ａＳ，５Ｚ，７ａＲ）－２－ベンジル－５－（ジメチルアミノメチレン）－１，３，３ａ，６，７，７ａ－ヘキサヒドロイソインドール－４－オン（２４８ｍｇ、８７２μｍｏｌ、１．０当量）及びヒドラジン二塩酸塩（９１．５ｍｇ、８７２μｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ中溶液に、０℃のＮａＯＨ（１．７４ｍｌ、３．４９ｍｍｏｌ、４．０当量；水中２Ｍ）を滴下し、混合物を密閉管中７７℃で撹拌した。反応混合物を半飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに注ぎ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、フィルタにかけ、蒸発させて、所望の化合物を黄色泡状物として得た（１４７ｍｇ、５７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

ＢＢ ２
ｒａｃ－（１Ｓ，９Ｒ）－７－オキサ－３，４，１１－トリアザトリシクロ［７．３．０．０^２，６］ドデカ－２（６），４－ジエン

工程１：ｒａｃ－（３ａＲ，７ａＳ）－２－ベンジル－３，３ａ，４，７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３，４－ｃ］ピロール－７－オン

Ｎ－ベンジル－１－メトキシ－Ｎ－（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミン（２ｍＬ、７．８２ｍｍｏｌ、１．０５当量；ＣＡＳ ＲＮ ９３１０２－０５－７）及び２Ｈ－ピラン－３（６Ｈ）－オン（７２９ｍｇ、７．４３ｍｍｏｌ、１．０当量；ＣＡＳ ＲＮ ９８１６６－２３－５）の無水トルエン（２０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５７．２μＬ、７４３μｍｏｌ、１．０当量）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。透明な淡黄色溶液にＴＥＡ（１０４μＬ、７４３μｍｏｌ、０．１当量）を添加し、混合物をシリカゲルで処理し、蒸発させた。化合物を、ｎ－ヘプタン：ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ ３／１（１００：０～０：１００）の勾配で溶出するＭＰＬＣシステムを使用する４０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を黄色油状物として得た（１．１５ｇ、６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程２：ｒａｃ－（３ａＲ，６Ｅ，７ａＳ）－２－ベンジル－６－（ジメチルアミノメチレン）－３，３ａ，４，７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３，４－ｃ］ピロール－７－オン

アルゴン下、ｒａｃ－（３ａＲ，７ａＳ）－２－ベンジル－３，３ａ，４，７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３，４－ｃ］ピロール－７－オン（３９５ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水トルエン（３ｍＬ）中溶液に、１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（４５４μＬ、３．４２ ｍｍｏｌ、２．０当量；ＣＡＳ ＲＮ ４６３７－２４－５）を添加し、混合物を１３０℃で一晩撹拌した。溶液を蒸発させると、所望の化合物が褐色油状物（５１５ｍｇ）として得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程３：ｒａｃ－（１Ｓ，９Ｒ）－１１－ベンジル－７－オキサ－３，４，１１－トリアザトリシクロ［７．３．０．０^２，６］ドデカ－２（６），４－ジエン

ｒａｃ－（３ａＲ，６Ｅ，７ａＳ）－２－ベンジル－６－（ジメチルアミノメチレン）－３，３ａ，４，７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３，４－ｃ］ピロール－７－オン（４８０ｍｇ、１．６８ ｍｍｏｌ、１．０当量）及びヒドラジン一水和物（１２２μＬ、２．５１ｍｍｏｌ、１．５当量）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の混合物を、密閉管中にて８５℃で２時間加熱した。シリカゲルを添加し、懸濁液を蒸発させた。化合物を、ｎ－ヘプタン：ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ ３／１（８０：２０～０：１００）の勾配で溶出するＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）システムを使用する１２ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を淡黄色ゴム状物として得た（８９ｍｇ、２１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程４：ｒａｃ－（１Ｓ，９Ｒ）－７－オキサ－３，４，１１－トリアザトリシクロ［７．３．０．０２，６］ドデカ－２（６），４－ジエン

ｒａｃ－（１Ｓ，９Ｒ）－１１－ベンジル－７－オキサ－３，４，１１－トリアザトリシクロ［７．３．０．０^２，６］ドデカ－２（６），４－ジエン（８５ｍｇ、３３３μｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、１８．８μｍｏｌ、０．０６当量；重量１０％）を添加し、混合物を水素雰囲気下、５０℃及び２０ｂａｒで１９時間撹拌した。懸濁液を室温に冷却し、フィルタにかけた。濾液を完全に蒸発させて無色油状物（５５ｍｇ、１００％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１６６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

ＢＢ ３
３－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）アゼチジン４－メチルベンゼンスルホネート

ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１２．２３ｇ、３５．８ ｍｍｏｌ、１．０当量；ＣＡＳ ＲＮ ２３７７００９－８３－９）及びｐ－トルエンスルホン酸一水和物（７．１６ｇ、３７．６ｍｍｏｌ、１．０５当量）のＥｔＯＡｃ（１２２ｍＬ）中の混合物を、１時間加熱還流した。懸濁液を氷浴中で２時間にわたって冷却し、次いでフィルタにかけた。濾過ケークを少量の冷ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄して、所望の化合物を無色固体として得た（１３．４ｇ、９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

ＢＢ ４
６－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン２，２，２－トリフルオロ酢酸

工程１：（２，４－ジフルオロフェニル）メチル－トリフェニルホスホニウムブロミド

ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１．２７ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１－（ブロモメチル）－２，４－ジフルオロベンゼン（１．０ｇ、６２０μｌ、４．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＴＢＭＥ（１００ｍＬ）を添加した。固体を濾別し、いくらかのＴＢＭＥで洗浄して、所望の化合物を無色固体として得た（２．１８ｇ、９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８９．２［Ｍ－Ｂｒ］^＋．

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル６－［（４，６－ジフルオロシクロヘキサ－２，４－ジエン－１－イル）メチレン］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート

（２，４－ジフルオロフェニル）メチル－トリフェニルホスホニウムブロミド（１．７ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、－７８℃でＬＨＭＤＳ（７．２４ｍｌ、７．２４ｍｍｏｌ、２．０当量；ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。反応混合物を－７８℃で２時間攪拌した。混合物を氷浴温度まで温めた。２～５℃で、ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１．５３ｇ、７．２４ｍｍｏｌ、２．０当量；ＣＡＳ ＲＮ １１８１８１６－１２－５）を添加し、混合物を８５℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、ＴＢＭＥを添加し、形成された懸濁液をフィルタにかけた。濾液を蒸発させ、残渣を、ｎ－ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０～３０：７０）の勾配で溶出するＭＰＬＣシステムを使用する５０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を無色固体として得た（３５２ｍｇ、３０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６６．２［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］^＋．

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル６－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート

ｔｅｒｔ－ブチル６－［（４，６－ジフルオロシクロヘキサ－２，４－ジエン－１－イル）メチレン］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１１６ｍｇ、１０９μｍｏｌ、０．１当量；重量１０％）を添加し、混合物を水素雰囲気（１ ｂａｒ）下、室温で２時間撹拌した。懸濁液をフィルタにかけ、濾液を蒸発させると、所望の化合物が無色固体（３４５ｍｇ、９８％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６８．２［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］^＋．

工程４：６－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン２，２，２－トリフルオロ酢酸

ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（５５ｍｇ、１７０μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（５２．４μＬ、６８０μｍｏｌ、４．０当量）を加え、溶液を室温で２０時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させた。残渣を無水トルエンと混合し、蒸発させて所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

ＢＢ ５
ｒａｃ－（５ａＲ，８ａＳ）－１，４，５，５ａ，６，７，８，８ａ－オクタヒドロピロロ［３，４－ｅ］ベンゾトリアゾール

工程１：ｒａｃ－（５ａＲ，８ａＳ）－７－（シクロヘキサ－２，４－ジエン－１－イルメチル）－４，５，５ａ，６，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｅ］ベンゾトリアゾール

ｒａｃ－（３ａＲ，７ａＳ）－２－ベンジルオクタヒドロ－４Ｈ－イソインドール－４－オン（２１５ｍｇ、９３８μｍｏｌ、１．０当量；ＣＡＳ ＲＮ １６３４８４－１５－９）及び１－アジド－４－ニトロベンゼン（２００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．３当量；ＣＡＳ ＲＮ １５１６－６０－５）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物に、Ａｒ下で酢酸アンモニウム（３６１ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加し、暗色溶液を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃ上に注ぎ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相中への所望の生成物の明確な分布はない。したがって、全ての層を蒸発させ、合わせた。生成物を、ＡＣＮ：水（０．１％ ＴＥＡ含有）（２０：８０～９８：２）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸカラム）によって精製して、所望の化合物を淡褐色ゴム状物として得た（３９ｍｇ；１６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程２：ｒａｃ－（５ａＲ，８ａＳ）－１，４，５，５ａ，６，７，８，８ａ－オクタヒドロピロロ［３，４－ｅ］ベンゾトリアゾール

ｒａｃ－（５ａＲ，８ａＳ）－７－（シクロヘキサ－２，４－ジエン－１－イルメチル）－４，５，５ａ，６，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｅ］ベンゾトリアゾール（１５３ｍｇ、６０２μｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１８ｍｇ、１６．９μｍｏｌ、０．０３当量；重量１０％）を添加し、混合物を水素雰囲気下（２０ｂａｒ）、６０℃で１８時間撹拌した。懸濁液を室温に冷却し、フィルタにかけた。濾液を完全に蒸発させて無色油状物（９３ｍｇ、９４％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１６５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

ＢＢ ６
ｒａｃ－（１Ｓ，９Ｒ）－８－オキサ－３，４，５，１１－テトラアザトリシクロ［７．３．０．０^２，６］ドデカ－２（６），４－ジエン

工程１：ｒａｃ－（４ａＲ，７ａＲ）－６－ベンジル－４ａ，５，７，７ａ－テトラヒドロピラノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン

Ａｒ下、ＭｅＣＮ（１２ｍＬ）中の４Ｈ－ピラン－４－オン（２．７５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ、１．０当量；ＣＡＳ ＲＮ １０８－９７－４）及びＮ－ベンジル－１－メトキシ－Ｎ－（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミン（７．３２ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を４４℃で４０時間撹拌した。次いで、別のバッチのＮ－ベンジル－１－メトキシ－Ｎ－（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミン（３．６６ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加し、週末にわたって４４℃で撹拌を続けた。８８時間後、シリカゲルを添加し、混合物を蒸発させた。化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって４０ｇのカラム上で、ｎ－ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０～０：１００）の勾配で溶出するＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）システムを用いて精製した。ｎ－ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０～２０：８０）の勾配で溶出するＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）システムを使用する４０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーを使用する第２の精製工程により、所望の化合物が淡褐色油状物（０．９２ｇ、１３％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程２：ｒａｃ－（４ａＲ，７ａＲ）－６－ベンジル－２，３，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロピラノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン

ｒａｃ－（４ａＲ，７ａＲ）－６－ベンジル－４ａ，５，７，７ａ－テトラヒドロピラノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン（１．２ｇ、５．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１１１ｍｇ、１０５μｍｏｌ、０．０２当量；重量１０％）を添加した。懸濁液を水素雰囲気（１ｂａｒ）下、室温で一晩撹拌し、次いで、フィルタにかけた。濾液をシリカゲルで処理し、蒸発させた。化合物を、ｎ－ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０～０：１００）の勾配で溶出するＭＰＬＣシステムを使用する１２ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を淡褐色油状物として得た（０．４１ｇ、３０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程３：ｒａｃ－（１Ｓ，９Ｒ）－１１－ベンジル－８－オキサ－３，４，５，１１－テトラアザトリシクロ［７．３．０．０^２，６］ドデカ－２（６），４－ジエン

ｒａｃ－（４ａＲ，７ａＲ）－６－ベンジル－２，３，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロピラノ［２，３－ｃ］ピロール－４－オン（１９０ｍｇ、８２１μｍｏｌ、１．０当量）及び１－アジド－４－ニトロベンゼン（１７５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．３当量；ＣＡＳ ＲＮ １５１６－６０－５）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中混合物に、Ａｒ下で酢酸アンモニウム（３１７ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加し、溶液を密閉管中８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を、ＡＣＮ：水（０．１％ ＴＥＡ含有）（２０：８０～９８：２）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸカラム）によって精製して、所望の化合物を淡褐色泡状物として得た（５５ｍｇ；２６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

工程４：ｒａｃ－（１Ｓ，９Ｒ）－８－オキサ－３，４，５，１１－テトラアザトリシクロ［７．３．０．０２，６］ドデカ－２（６），４－ジエン

ｒａｃ－（１Ｓ，９Ｒ）－１１－ベンジル－８－オキサ－３，４，５，１１－テトラアザトリシクロ［７．３．０．０^２，６］ドデカ－２（６），４－ジエン（１１３ｍｇ、４４１μｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２７ｍｇ、２５．４μｍｏｌ、０．０６当量；重量１０％）を添加し、混合物を水素雰囲気下（２０ｂａｒ）、６０℃で３６時間撹拌した。懸濁液を室温に冷却し、フィルタにかけた。濾液を完全に蒸発させて無色油状物（７３ｍｇ、１００％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１６７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例１１
式（Ｉ）の化合物は、以下の組成の錠剤を製造するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用することができる。

１錠あたり
有効成分 ２００ｍｇ
微結晶セルロース １５５ｍｇ
コーンスターチ ２５ｍｇ
タルク ２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０ｍｇ
４２５ｍｇ

実施例１２
式（Ｉ）の化合物は、以下の組成のカプセルを製造するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用することができる。

カプセルあたり
有効成分 １００．０ｍｇ
コーンスターチ ２０．０ｍｇ
ラクトース ９５．０ｍｇ
タルク ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
２２０．０ｍｇ

Claims (15)

1. 式（ＩＡ）：
   
   （式中、
   Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
   Ｙ及びＺは、ＣＨ_２又はＯであり、Ｙ及びＺのうちの多くとも１つはＯであり；
   Ｌは、共有結合、－ＣＨＲ^４－、及び－ＣＨ_２Ｏ－から選択され；
   Ａは、Ｃ_６－Ｃ_１４－アリールであり；
   Ｂは、１個の窒素原子を含む４～７員複素環であり；
   Ｒ ^１ は、ハロゲン、ハロ－Ｃ_１－６－アルキル、及びハロ－Ｃ _１－６ －アルキルで置換されたＣ_３－Ｃ_１０－シクロアルキルから選択され；
   Ｒ ^２ は、水素及びハロゲンから選択され；
   Ｒ^３ 及びＲ^４は、いずれも水素である）
   の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
2. Ｙが、ＣＨ_２又はＯであり；
   Ｚが、ＣＨ_２である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
3. Ｌが、共有結合及び－ＣＨ_２Ｏ－から選択され；
   Ｒ ^１が、ハロ－Ｃ_１－６－アルキル、及びハロ－Ｃ_１－６－アルキルで置換されたＣ_３－Ｃ_１０－シクロアルキルから選択される、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
4. Ｌが、共有結合及び－ＣＨ_２Ｏ－から選択され；
   Ａが、フェニルであり；
   Ｒ^１が、ＣＦ_３及び（トリフルオロメチル）シクロプロピルから選択され；
   Ｒ^２が、水素及びフルオロから選択される、請求項３に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
5. Ｂが、アゼチジニルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
6. Ｙが、ＣＨ_２又はＯであり；
   Ｚが、ＣＨ_２であり；
   Ｌが、共有結合及び－ＣＨ_２Ｏ－から選択され；
   Ｒ ^１が、ハロ－Ｃ_１－６－アルキル、及びハロ－Ｃ_１－６－アルキルで置換されたＣ_３－Ｃ_１０－シクロアルキルから選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
7. Ｙが、ＣＨ_２又はＯであり；
   Ｚが、ＣＨ_２であり；
   Ｌが、共有結合及び－ＣＨ_２Ｏ－から選択され；
   Ａが、フェニルであり；
   Ｂが、アゼチジニルであり；
   Ｒ^１が、ＣＦ_３及び（トリフルオロメチル）シクロプロピルから選択され；
   Ｒ^２が、水素及びフルオロから選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
8. ［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－イル］－［ｒａｃ－（５ａＲ，８ａＳ）－４，５，５ａ，６，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｇ］インダゾール－７－イル］メタノン；
   ［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－イル］－［ｒａｃ－（１Ｓ，９Ｒ）－７－オキサ－３，４，１１－トリアザトリシクロ［７．３．０．０２，６］ドデカ－２（６），４－ジエン－１１－イル］メタノン；
   （－）又は（＋）－［（１Ｓ，９Ｒ）－７－オキサ－３，４，１１－トリアザトリシクロ［７．３．０．０２，６］ドデカ－２（６），４－ジエン－１１－イル］－［３－［４－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェニル］アゼチジン－１－イル］メタノン；
   （＋）又は（－）－［（１Ｒ，９Ｓ）－７－オキサ－３，４，１１－トリアザトリシクロ［７．３．０．０２，６］ドデカ－２（６），４－ジエン－１１－イル］－［３－［４－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェニル］アゼチジン－１－イル］メタノン；
   （－）又は（＋）－［６－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－［（１Ｓ，９Ｒ）－７－オキサ－３，４，１１－トリアザトリシクロ［７．３．０．０２，６］ドデカ－２（６），４－ジエン－１１－イル］メタノン；
   （＋）又は（－）－［６－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－［（１Ｒ，９Ｓ）－７－オキサ－３，４，１１－トリアザトリシクロ［７．３．０．０２，６］ドデカ－２（６），４－ジエン－１１－イル］メタノン；
   （－）又は（＋）－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－イル］－［（５ａＲ，８ａＳ）－４，５，５ａ，６，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｅ］ベンゾトリアゾール－７－イル］メタノン；
   （＋）又は（－）－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－イル］－［（５ａＳ，８ａＲ）－４，５，５ａ，６，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｅ］ベンゾトリアゾール－７－イル］メタノン；
   （－）又は（＋）－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－イル］－［（１Ｓ，９Ｒ）－８－オキサ－３，４，５，１１－テトラザトリシクロ［７．３．０．０２，６］ドデカ－２（６），４－ジエン－１１－イル］メタノン；及び
   （＋）又は（－）－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－イル］－［（１Ｒ，９Ｓ）－８－オキサ－３，４，５，１１－テトラザトリシクロ［７．３．０．０２，６］ドデカ－２（６），４－ジエン－１１－イル］メタノン
   から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
9. 請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を製造する方法であって、
   式１の第１のアミン：
   
   （式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、及びＲ^１ ～Ｒ^３は、請求項１～８のいずれか一項で定義されるとおりである）
   を、第２のアミン２：
   
   （式中、Ｘ、Ｙ、及びＺは、請求項１～８のいずれか一項で定義されるとおりである）
   と、塩基及び尿素形成試薬の存在下で反応させて、式（ＩＡ）：
   
   （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ、Ａ、Ｂ、及びＲ^１～Ｒ^３は請求項１～８のいずれか一項で定義されるとおりである）
   の化合物を形成すること
   を含む、方法。
10. 治療活性物質として使用するための、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
11. 請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を含む、医薬組成物。
12. 哺乳動物における、神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、精神障害、及び／又は炎症性腸疾患の処置又は予防において使用するための、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容され得る塩、又は請求項１１に記載の医薬組成物。
13. 哺乳動物における、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌腫、結腸癌発生、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、疼痛に関連する痙縮、腹痛、過敏性腸症候群に関連する腹痛、及び／又は内臓痛の処置又は予防において使用するための、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容され得る塩、又は請求項１１に記載の医薬組成物。
14. 哺乳動物における、神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、精神障害、及び／又は炎症性腸疾患の処置又は予防のための医薬を調製するための、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用。
15. 哺乳動物における、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌腫、結腸癌発生、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、疼痛に伴う痙縮、腹痛、過敏性腸症候群に伴う腹痛、及び／又は内臓痛の処置又は予防のための医薬を調製するための、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用。