JPS5821638B2 - グリシルリジンサンノ ナンヨウセイセイセイブツノ セイゾウホウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 がんぞう根は胃炎、胃潰瘍及び十二指腸潰瘍の治療にお
いて有用な作用を有する物質の原料であることがよく知
られている。

不都合なことに、がんぞう根の成分の抽出による治療薬
は望ましくない副作用を有するという不利な点を伴いが
ちである。

がんぞうはグリシルレチン酸（以下ｇｔａと称する。

）のβ・β′−グルクロン酸エステルであるグリシルリ
ジン酸（以下ｇｚａと称する。

）を含有する。

グリシルレチン酸のある誘導体は胃炎、胃及び十二指腸
潰瘍の治療上治療薬剤として広く使用されているが、該
薬剤は特に潰瘍の完全治療に要する比較的長時間の投与
の際、かんぞう根及びかんぞうに固有の幾つかの望まし
くない副作用を依然として示す。

例えば年配の患者若しくは心血管系、腎蔵又は肝蔵の病
気を有する患者の治療にグリシルレチン酸の誘導体又は
がんぞうの他の抽出物を使用することは賢明でないと一
般に考えられている。

更に、十二指腸潰瘍の治療においてｇｔａ誘導体の治療
上の価値に関する確信すべき臨床的根拠はないと本発明
者は考える。

同様に、既知のかんぞう由来の調製物の投与により時々
潰瘍の一時的な改善又は消失をもたらすが、該治療は主
に該調製物の治療効果によるよりも該制酸及び鎮痙性に
より軽減をもたらすように考えられる。

即ち一時的な改善の可能性はあるが、潰瘍は完全には治
癒せず、比較的短い期間をおいて再発し易い。

通常長期間の入院加療及び手術を要する。

事実、同種類の結果を潰瘍患者に投与した偽薬から期待
できるので、治療評価を該調製物に帰因させることが出
来ない。

望ましくない副作用の原因には各種の理由がある。

成る例では少なくとも該副作用が投与後グリシルレチン
酸を生成するがんぞう中のグリシルリジン酸の存在又は
グリシルレチン酸によるものであると言える。

それ故、グリシルリジン酸含有量の減じたかんぞう根か
ら医薬組成物を生成するという提案がなされた。

例えばカナダ特許第５７６６０５号明細書にはかんぞう
のｇｚａ （及び同様にｇｔａ ）を除去する方法が記
載されている。

該明細書においてがんぞう根を水中で加熱し、冷却後ア
ニスの実及び還元鉄を該抽出物に加え、該混合物を２時
間攪拌して沢過し、次いで該沢液を真空乾燥する。

還元鉄による簡単な処理により大部分のグリシルリジン
酸を沈澱させることは明白であり、従ってｒ過により除
去する。

胃炎、胃潰瘍及び十二指腸潰瘍の治療上価値を有し望ま
しくない副作用を殆ど有さぬか全く有さぬ物質は水に難
溶性であり最低５重量％のグリシルリジン部分を含有す
ることを本発明者は見い出した。

本明細書において語「難溶性」は生成物において不溶性
内容物が大部分で可溶性内容物が少部分であ、ることを
示し、望ましくは該化合物が０．０５Ｐ以下ではな（（
望ましくは０．１以下ではない）然も５ｙ′以上ではな
く（望ましくは２グ以上ではない）１００ｒＩＬｌの水
に２０℃で溶解できることを示す。

該難溶性型はグリシルリジン酸の鉄誘導体である。

該生成物の正確な化学性質は不確がであるが、成る分子
間又は分子内結合の存在する可能性がある。

現在明らかなことは本発明の望ましい生成物がグリシル
リジン酸鉄を含有し、該グリシルリジン部分は最低５重
量％望ましくは最低１０重量％の量であり、そして該グ
リシルリジン部分の最低３分の２望ましくは最低５分の
４が水に不溶性であるということである。

満足のいくグリシルリジン酸鉄含有生成物では一般にグ
リシルリジン部分に対する鉄の比率は１：１０及び１：
２５の間であることが明らかである。

最も満足のいく生成物は約１：１８の重量比（精製グリ
シルリジン酸鉄として）を有する。

該グリシルリジン部分の重量は酸として即ちｇｚａとし
て計算する。

該生成物は可溶性グリシルリジン部分及び不溶性部分を
含有し、グリシルリジン部分の通常１がら３３％望まし
くは１から２０重量％が可溶性であり、そして６７から
９９％望ましくは８０から９９％が不溶性であることが
望ましい。

５から１５重量％が可溶性であり８５がら９５％が不溶
性であることが望ましい。

望ましい生成物は１．５から２．５重量％の可溶性グリ
シルリジン部分（酸として計算した）及び２５から３５
重量％の不溶性物質を含有し、そして最も満足のい（生
成物は一般に１．５から２％の可溶性グリシルリジン部
分及び３０から３３％の不溶性物質を含有する。

溶解度に関する上記の数字は、該生成物１１及び水５０
ｍ１を振盪し、遠心分離して不溶性残留物を３回水５０
ｍ１で洗滌し、各回毎に遠心分離して傾瀉し、ｐＨ８，
９で硫化水素を通すことにより鉄から水溶液を遊離し、
該生成物を沢過し、該沢液を蒸発し、５％硫酸に該生成
物を溶解し、２時間煮沸して加水分解してｇｔａを遊離
させ、次いで該ｇｔａをクロロホルム２０ｍ１で抽出し
て無水硫酸ナトリウムで４時間乾燥し、次いで蒸発する
ことにより得られる数字である。

最終的に該残留物をクロロホルム：メタノールが１：１
０１ｍ１に溶解して、精製ｇｔａの既知量に対して薄層
クロマトグラフィにより半定量的に分析する。

該方法におけるグリシルリジン部分の可溶性物の量の分
析上の誤差は測定量の２０％を越えることは決してない
。

水溶性グリシルリジン酸鉄含有の生成物を７０〜１４０
℃の温度で該溶解度が所望の量に減少するのに十分な時
間加熱する方法により本発明の該難溶性生成物を生成で
きる。

該方法において加熱する生成物は固体、例えばグリシル
リジン酸塩溶液をスプレー乾燥して又は他の蒸発により
生成した生成物であり得るが、最も一般的には該生成物
は溶液である。

即ちグリシルリジン酸鉄溶液の蒸発の間、若しくは固体
グリシルリジン酸鉄の焼成の間、若しくは両者において
加熱を実施できる。

一方法において望ましくは重量で０．０５から５％、最
も望ましくは０．１から１％、例えば０．３％の溶解し
た固体を含有する希釈溶液を７０℃以上の温度で該溶解
固体の濃度が最低３０重量％、望ましくは最低５０重量
％、例えば７０重量％の値に増加するのに十分な時間加
熱することにより蒸発し、次いで該生成シラツブを最終
的に任意の好都合な温度で乾燥する。

他の方法においては任意の好都合な蒸発方法で該シラツ
ブを生成し、次いで例えば真空下７０℃以上の温度で長
時間乾燥する。

更に別法として固体の可溶性グリシルリジン酸鉄を生成
し、次いで７０℃以上の温度で長時間焼成する。

任意の蒸発工程を真空下に行うことができるが、７０℃
以上の温度を蒸発の間維持する場合は、一般に真空度を
低くするのが望ましく、さもない場合は泡沫が問題とな
り得る。

本発明の望ましい方法において、希釈溶液を徐々に容器
に添加し、該容器を５０％以上の濃度のシラツブで満た
すまで大気圧下又は低真空下加熱し、そして溶液の最後
の部分を添加後、該シラツブを最低１２時間６０℃又は
８０℃以上の温度で加熱し、最後に該生成物を任意の好
都合な方法で乾燥する。

７０℃以上の加熱持続が該最終生成物の溶解度に作用す
る。

該持続が短か過ぎれば、溶解度は不適当となる。

一般に温度を上昇させれば加熱は短時間でよい。

該温度は望ましくは最低８０℃、通常９０℃又はそれ以
上である。

一般に該温度は１４０℃以下である。

該持続は一般に６から７２時間、望ましくは１８から４
８時間である。

２４から３６時間で特に温度が１００から１２０℃の場
合、最良の結果をしばしば得る。

蒸発する溶液の内容が重要である。

カナダ特許第５７６６０５号明細書に記載の方法におい
て蒸発する溶液は実質上グリシルリジン酸鉄を溶解して
いない。

本発明者は該明細書中の該方法を再現し、そして該生成
物の分析によりグリシルリジン部分の全量は約１重量％
である。

本発明において出発溶液中従って最終生成物中の全固体
の割合は、グリシルリジン部分が常に最低５％であり、
そして通常はそれ以上である。

即ち一般に該割合は最低１０％であり、そして最低１２
％、若しくは望ましくは、１４％又はそれ以上が可能で
あり、例えばしばしば２０％である。

本発明の生成物を精製グリシルリジン酸から生成する場
合、重量は極めて高いが本発明生成物をかんぞ５特に「
サラカス・リキリチェ（５ｕｃｃｕｓ １ｉｑｕｉｒ
ｉｔｉａｅ ） Ｊから生成し、従って必然的に該生成
物がかんぞう由来の他の各種の成分を含有する場合、最
良の結果が得られることが一般的に分かつている。

不溶性の金属グリシルリジン酸塩を長時間例えば最低１
２時間通常２４時間以上水で抽出することにより該出発
溶液を最良に生成できる。

即ちがんぞうの抽出により生成し従って成る程度のｇｚ
ａを含有する水性混合物に活性鉄を含有させることがで
き、次いで該混合物を繰り返し攪拌して長時間放置する
。

金属グリシルリジン酸塩が先ず沈澱するが長時間の温度
の間に再び溶解すると考えられている。

グリシルリジン部分及び金属及び沈澱物を含有する水性
温浸混合物生成の好都合な方法は水中のかんぞう固体の
懸濁液を生成して該懸濁液に活性鉄を添加することによ
る。

本発明で使用する活性鉄は、型光と反応して所望の塩を
形成し十分加熱することにより所望の不溶性度が得られ
るような鉄の任意の化合物又は形でよい。

該溶液従って最終生成物の非水性成分の重量の通常０．
２から５％望ましくは０．５から２％が鉄である。

通常水素で還元することにより生成して微細に分割した
鉄例えば還元鉄を使用する。

適当な若しくは完全な温浸を完了するのに必要な期間温
浸を継続する。

例えば２から３又は６日であり通常最低１日である。

望ましくは該混合物を繰り返し若しくは継続的に該期間
中ずつと攪拌する。

温浸を最低室温で行なうのが望ましい。該温度は望まし
くはやや高温、例えば２０から４０℃、最も望ましくは
３０から４０℃、例えば３５°Ｃである。

やや高めの温度を外部からの加熱により得ることができ
、若しくは該溶液の内部で生ずる反応の発熱性により十
分な熱が発生し得る。

該抽出液中に酵素、例えば粉砕したこえんどろの実又は
他の油含有種子例えば亜麻仁、綿実及びとうもろこし種
子を含有させるのがしばしば好都合である。

該酵素の含有は温度を上昇させる好都合な方法として役
立ち得る。

温浸工程から生成した水溶液を蒸発する。

以前に、該溶液から全固体を除去するのが望ましい。

例えば温浸の最低最後の１日望ましくは２日間該混合物
を攪拌せず次いで上清液を沢去若しくはもつと一般には
傾瀉する。

該生成液を例えば１２時間若しくはそれ以上、望ましく
は１日再び放置し、そして該上清液を再び傾瀉若しくは
沢過する。

各傾瀉操作で集めた固体を洗滌し、該生成スラリーを数
日間放置して傾瀉し、該清澄液を既に集めた清澄液に添
加する。

放置及び傾瀉期間中の温度はほぼ室温でよい。

本発明による医薬組成物は最低５％のグリシルリジン部
分及び医薬上許容し得る担体を含有する乏可溶性生成物
から成る。

該組成物は望ましくは酸化マグネシウムも含有する為、
よりよい純化型（ｄｅｆａｅｃａｔｉｏｎ ｐａｔｔｅ
ｒｎ ）、改善された肝の血液循環及び血中Ｍｇ含有量
の増加を得ることができる。

これらは全て胃及び十二指腸潰瘍の治療上重要な要因で
ある。

該組成物は同様に制酸剤、例えば緩慢であるが長期の制
酸作用を有する三珪酸マグネシウム及び次硝酸蒼鉛又は
硫酸化多糖類のような既知の保護被覆物も含有すること
ができる。

□ 該組成物は任意Ω適当な形式であり得る。

例えば坐薬、そして坐薬の支持となる担体、例えばゼラ
チン直腸カプセルであり得る。

これは内痔核の治療に特に有用である。

該組成物は注射可能な組成物でもよく、従って通常担体
は無菌液体例えば水であるか該液体より成る。

該組成物を経口投与でき、例えば担体は液体又は顆粒状
固体である。

即ち該組成物はアンプル又は粉末、錠剤、丸薬又はカプ
セル等の形式をとり得る。

同様に該組成物を局所的に投与でき、この場合担体は任
意の適当なりリーム又は他の局所投与用のベースより成
る。

該組成物は患者に最初の改善を齋らす制酸剤や他の活成
成分を含有できるが、制酸剤のみでは治療上の治療を齋
らさないことが強調されねばならない。

胃十二指腸潰瘍は酸過多に原因するので制酸剤の使用に
より治療せねばならないという一般的な仮定とは逆に、
本発明人は胃十二指腸潰瘍の発現は消化管の炎症による
ものであり、これが粘膜を破壊すると考え、これによれ
ば本来の医薬治療は制酸剤より無毒性抗炎剤を必要とす
る。

該非細菌性炎症は自律神経系の機能異常に基（と考えら
れ、そして本発明者は非細菌性感染（ｎｏｎ−ｍｉｃｒ
ｏｂｉａｌ １ｎｆｅｃｔｉｏｎ ）である胃炎の治
療の他に、心身症性由来の極めて種々の非細菌性炎症を
本発明生成物の使用により治癒させることができぶると
考える。

即ち、胃炎及び胃並びに十二指腸潰瘍の治療の他に、本
発明生成物は気管支喘息、本態性高血圧、狭心症、原発
性慢性リウマチ様関節炎、成る種の皮膚病及び潰瘍性大
腸炎にも同様に有用であると本発明人は考える。

該抗炎性を有する他に本発明生成物は組織形成作用即ち
組織を形成する能力従って損傷組織を再生する能力を有
する。

これは極めて重要である。次に本発明の例を幾つか示す
。

例１ １０Ｌの容器Ｉでかんぞう粉末１−）ｋｇと温水的６Ｌ
とを混合し、視覚上均質懸濁液になるまで攪拌する。

膣液に粉砕したこえんどろの実７４１を加えることがで
き、そして最後に活性還元鉄１００ｙを該混合物中によ
く混合し、次いで時々３日間以上攪拌し、この間混合物
を最低室温に維持する。

例えば該混合物の温度は３５℃である。次いで該混合物
を十分な水で希釈して液状にし２０Ｌの容器■に全内容
物を注ぎ、更に約１０Ｌの水を加える。

次いで容器■の内容物を２０分間隔に１０回攪拌し、そ
して２日間放置し、従って容器■の中に計約２−）日留
める。

泡沫が形成されれば除去する：次いで澄明液を２０Ｌの
容器■に移し容器■のスラリーを残す。

容器■中に該液体を１日保持し、その後澄明液を容器Ｖ
に移し、容器■の以前より少量のスラリーを残す。

容器■及び■に残した該スラリーを経済上容器■に集め
、洗滌して澄明液が生ずるまでほぼ７日放置し該澄明液
を容器Ｖの液体に加えることができる。

容器Ｖの澄明液を９０℃まで温度を上げながら蒸発して
水分含有量が約３０％のシラツブ状褐色濃縮物を残し、
該温度は７０℃以上最低２４時間とする。

次いで該濃縮物を真空下乾燥する。製造にグリシルリジ
ン酸含有量が約１２％のかんぞう粉末を使用して、約３
００′？の収量を得る。

例２ 精製（９８％以上）グリシルリジン酸１００１と還元鉄
３６′？を微温水２００ｍ１と共に攪拌する。

該混合物を３日間時々攪拌して保持する。

３日後、該ｐＨ値を測定し、最終的に５．５±０．２に
なるよう調整して、水２８００ｍ１を加え、そして該混
合物を更に３日間時々攪拌して保持する。

不溶物を処理して、該液体をサイホンで操作して、そし
て沢過する。

該不溶物を水５００ｍ１と共に攪拌し、不溶物を処理し
て、該液体をサイホンで吸出し、沢過して最初の沢液に
加える。

該沢液を７５℃の温度で減圧した空気圧で蒸発させてシ
ラツブ状液体を生成し、更に真空箱で７５℃で乾燥する
。

該生成物は固体塊であり、該塊を粉砕し粉末状にしてよ
く密封した壜に保つ。

例１及び２の生成物並びにグリシルリジン酸鉄溶液の赤
外線分析ではグリシルリジン酸鉄の特徴的なピークが全
生成物において認められた。

例３ 容器Ｖにおける蒸発を真空下約５０℃の温度で行い水分
含有量が約３０％のシラツブを残すこと以外は例１の方
法を繰り返した。

次いでこれを１１０℃で２４時間加熱することにより乾
燥固体に焼成した。

収量及び生成物は例１と類似であった。

上記の方法による該溶解度の分析では３１．４重量％の
不溶物及び１．６３重量％の可溶性グリシルリジン部分
（酸として測定した）を含有した。

例４ 焼成を異った温度で異った時間行うこと以外は例３の方
法を繰り返した。

焼成を７０℃で１２０時間行った場合、該生成物は１８
．７％の不溶物及び１，５１％のグリシルリジン部分（
酸として測定した）を含有した。

焼成を１４０℃で２４時間行った場合、該生成物は３２
．３％の不溶物を含有した。

次側５〜７は本発明の方法による生成物を含む組成物を
説明するものである。

通常の錠剤化操作において例１の生成物１５０■、塩化
マグネシウム２５ｍｇ、三珪酸マグネシウム１２５■及
びラクトース１５０〜及び従来の賦形体を混合すること
により錠剤を製造した。

例６ 例１の生成物２００ＴＩ９を各々含有するゼラチン直腸
カプセルの形で生薬を製造できる。

例７ リウマチ性疾患及び皮膚病の治療に用いる局所適用の軟
膏はラノリン ベースで例１の生成物４２％含有し得る
。

次表Ｉに、例１及び２の生成物並びに例５の組成物の各
種溶媒に対する溶解度を各溶媒１００ｍ１に対するｔ数
として示し、またその分析値を％または重量部（ｐｐｍ
）で示す： 胃十二指腸潰瘍の治療に用いるがんぞう由来の乏可溶性
グリシルリジン酸鉄の毎日の適当な投与量は１００から
２０００望ましくは６００から１２００〜／日、芳しく
は約ｌＯから４００望ましくは６０から２４０１ｖ／日
（グリシルリジン部分で）である。

投与は通常胃潰瘍に対して約４週間、十二指腸潰瘍に対
して約６週間行い放射線医学上の治療を行なう。

投射線医学上潰瘍が治癒した後も相当の期間例えば６週
間治療を継続することが望ましい。

何故ならばこれによりどの痕跡的な充血（炎症全部に伴
う症候）も除去することにより潰瘍の再発の危険を最小
限に留めるからである。

充血は勿論炎症の前兆であり、そして旧の損傷表面の治
癒部位に充血が存在すれば再発の原因となる可能性があ
る。

例６に記載の錠剤を望ましくない副作用を伴うことなく
中断することなく長期投与できることは潰瘍再発の長期
間の予防において重要な利点である。

放射線医学的治癒以前の投与量は通常該治癒後の投与量
より犬である。

例えば放射線医学的治癒に先立ち毎日例１の生成物を１
２００〜投与し得るが、放射線医学的治癒以降は例１の
生成物を６００１ｎ９投与する。

例えば有用な治療では放射線医学的治癒に到達するまで
例５に記した錠剤を８個毎日投与し、その後錠剤４個を
６週間投与する。

該医薬活性を証明する為に、例５０錠剤に関して偽薬に
対して二重育検法を放射線医学主胃又は十二指腸潰瘍と
確認された２６例の患者について行った。

該患者を２つの等しいグループＡ及びＢに分け、各グル
ープに毎日例５の錠剤８個又は偽薬を放射線医学上治癒
するまで与え、次いでそれ以後の６週間毎日錠剤３個を
与えた。

１０日間の二重盲検による治療後依然として自覚症状を
訴える患者を完全に新規の試験の為に第３のグループｊ
Ｃに移して、例６の生成物のみで治療した。

該試験の完了後、それまでの規則を止めて、偽薬のみを
与えたグループＡ、そしてグループＢに本発明の生成物
を与えた。

偽薬により１ｏ日間治療して自覚症状の治癒しなかった
グループＡの７例の患者をグループＣに移した。

該結果を表２に要約した。

該表から、例５の錠剤を投与した２０例の患者は全部放
射線医学上治癒し、他方偽薬を投与した１３例中６例の
みが放射線医学上治癒したことが分かる。

該生成物の著明な治療効果に加えて以前がんぞう又は該
ｇｔａ誘導体を使用した時に認められるような望ましく
ない副作用は全（なかった。

即ち、浮腫、頭痛、高血圧、呼吸困難、塩及び水分の貯
留及びカリウム排泄は生じなかった。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 水溶性のグリシルリジン酸鉄を７０〜１４０℃で加
   熱することからなる、グリシルリジン酸として計算して
   、少なくとも５重量％のグリシルリジン酸部分を含有し
   、そしてグリシルリジン酸部分の少なくとも十が水に不
   溶性であるグリシルリジン酸鉄を含有する生成物の製造
   方法。