JPS5831351B2 - ６−フエニル−Ｓ−トリアゾロ−（４，３−ａ）−ピリド−（２，３−ｆ）−（１，４）−ジアゼピン及びその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式： 〔式中Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子又はＣ原子１〜４
個のアルキルメルカプト基であり、Ｒ２は水素原子であ
り、Ｒ３は水素原子又は）・ロゲン原子であり、構造部
分Ａ−Ｂは基−ＣＯ−ＮＲ，、−０（ＳＲ５）＝Ｎ−又
は−ＣＲ６＝Ｎ−を表わし、この際Ｒ４は水素原子、Ｃ
原子２〜６個のアルケニル基、Ｃ原子３〜６個のアルキ
ニル基、Ｃ原子１〜６個のケトアルキル基、Ｃ原子１〜
５個のシアノアルキル基、Ｃ原子１〜６個のアルキル基
、又はＣ原子１〜４個のアルコキシキ基又はＣ原子１〜
４個から成るアルキル基を有するジアルキルアミノ基を
含むＣ原子１〜６個のアルキル基であり、Ｒ５は水素原
子又はＣ原子１〜６個のアルキルを表わし、Ｒ６は水素
原子、又はＣ原子１〜６個のハロゲンアルキル基を表わ
しかつＮ。

は窒素原子又は基＝Ｎ−＋０を表わし、この際Ｒ１が塩
素原子であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３が水素原子
又はハロゲン原子であり、Ｎｏが窒素原子である場合に
はＲ６はアルキル基とはなり得ない〕で示される６−フ
ェニル−８−１リアゾロ−（４・３−ａ）−ピリド−（
２−３−ｆ ）−（１，−４）ジアゼピン、その光学異
性体及びその塩に関する。

ハロゲン原子の中ではフッ素、塩素及び臭素、特に塩素
及びフッ素が有利である。

アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルキレ
ン基は分枝及び無分枝であってよくかつＣ原子１〜６個
、好ましくは１〜４個を有する。

例えばハロゲンアルキル基（Ｒ６） の例は、臭素又
は塩素Ｃｔ 〜Ｃ４のアルキル基、特にブロムメチル基
又はクロルメチル基である。

フェニル核中に置換弁のある場合には〇−位が好ましい
。

異原子の一つに水素原子を有する化合物は、互変体の形
で存在していてもよい。

本発明による化合物は、薬理学的効能を有する。

特に該化合物は、不安換散（解消）性、抗痙撃性及び鎮
痛性を有する。

また該化合物の一部は消炎性及び抗潰瘍性作用を呈する
。

不安漠散性（マウスにおけるカルディアゾールショック
時の抗痙彎作用によって測定）の場合には該化合物は、
望ましくない副作用、特に運動失調（回転棒で試験）又
は催眠剤作用（エビパン催眠試験）によって勅書されな
い。

該１ヒ合物の製造は、自体公知の方法で、（ａ） 一
般式： 〔式中Ｒ１、Ｒ２１，Ｒ３及びＮ。

は前記定義のものを表わしかつＶはオキシ基、メルカプ
ト基、アミノ基、ベンジルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアル
コキシ基、Ｃ１〜Ｃ５のアルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ５の
アルキルアミノ基又はジーＣ１〜Ｃ５のアルキルアミノ
基であるか又は基−ＮＨ−ＮＨＲ４を表わし、この際Ｒ
４は前記のものを表わすことができる〕で示される［ヒ
合物を、一般式：〔式中Ｗは酸素原子、イオウ原子、＞
ＮＨ又は（Ｒ，Ｏ）２もしくは（Ｒ５Ｓ）２でありかつ
基Ｒ７及びＲ８は同じか又は異っておりかつ水素原子、
基−ＮＲ４−’Ｎ’Ｈ２、ヒドロキシ基、メルカプト基
、ハロゲン原子、アミノ基、低級アルキル基モしくはジ
アルキルアミノ基、イミダゾリル基、低級アルコキシ基
又は低級アルキルメルカプト基又は共にイオウ原子を表
わすことができ、この際Ｒ７又はＲ８の一方がＣ原子１
〜６個を有するアルキル基、Ｃ原子１〜６個を有するハ
ロゲンアルキル基又はＷ−Ｃ部分と一緒にシアノ基又は
ＮＯ基を形成することもできる〕で示される［ヒ合物と
反応させる。

（ｅ）ＮｏがＮ原子であり、その他の記号が前記のもの
を表わす式Ｉの化合物を相応するＮ−オキシドに変える ことによって行なうことができる。

方Ｈａ）は溶融物で又は溶剤又は懸濁剤の存在で温度０
〜２５０℃、好ましくは２０〜１６０℃又は２０〜１０
０℃で実施することができる。

溶剤又は懸濁剤としては例えば次のものが該当する：水
、脂肪族アルコール（エタノール、ブタノール、ヘキサ
ノール）、ジオキサン、テトラヒドロフラン、シクロア
ルカノール、ジエチレンクリコールジメチル（又はジエ
チル）エーテルのようなエーテル様溶剤、Ｎ−Ｎ−Ｎ’
・Ｎ′・Ｎ′・Ｎ“−ヘキサメチル−リン酸トリアミド
のようなアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホル
ムアミド、氷酢酸、クロロホルム、ドルオール、キジロ
ールのヨウナ炭［ヒ水素、クロルベンゾールのようなり
ロル炭ｆヒ水素、ニトロペンゾール又は過剰の反応成分
ＩＩＩ。

この際場合によっては縮合剤、例えばポリリン酸、ポリ
リン酸エステル、硫酸、酢酸、塩［ヒ亜鉛、ピリジン、
ピリジン塩又は第３級アミンを加える。

Ｒ６及びＲ７基が共に水素である場合には、方Ｚａ＞は
場合により塩ｆヒ鉄（ＩＩＩ）溶液又は酢酸鉛（ＩＶ）
の存在でも実施でき、例えばエタノール性基１ヒ鉄（Ｉ
ＩＩ）溶液中で還流下にもしくはペンゾール又は氷酢酸
中の酢酸鉛（ＩＶ）中で加熱下に実施することができる
。

反応成分■も過剰で使用することができる。

場合により式■のｆヒ合物と式■のｆヒ合物との反応は
、場合によっては隔離されていてもよい開いた中間段階
を介して進行する。

方ｆｆ１ａ）で、式■の化合物として次の［ヒ合物：（
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＮｏは前記定義のものを表
わす）を使用する場合には、反応成分：として特に、Ｗ
は酸素、イオウ、＞ＮＨ又は（Ｒ５０）２もしくは（Ｒ
５Ｓ）２であり、Ｒ７及びＲ８基は同じか又は異ってお
りかつ水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、ハロゲン原
子、アミノ基、低級アルキル基、ジアルキルアミノ基、
イミダゾリル基、低級アルコキシ基又は低級アルキルメ
ルカプト基又は両方ともイオウ原子を表わすことができ
、この際Ｒ７又はＲ８の一方がＣ原子１〜６個を有する
アルキル基であるか又はＷ−Ｃ部分と一緒にシアン基又
はＮｏ基を形成するような式■の［ヒ合物が適当である
。

Ｒ７又はＲ８の一方がＷ＝ＣとＮｏ基を形成する場合に
は、該１１合物はニトロシル比合物、特に亜硝酸・・ロ
ゲン「ヒ物（塩１ヒ物、臭ｆヒ物）、亜硝酸エステル（
特に低級アルキルエステル）ならびに亜硝酸もしくはそ
の無水物である。

この例には以下のものがある：オルトギ酸トリー〇１〜
ＣＯ（特にＣ１〜Ｃ４）アルキルエステル、オルト炭酸
テトラ−Ｃ１〜Ｃａ（特にＣ１〜Ｃ４）アルキルエステ
ル、Ｃ１〜ｃ ５（％ ニｃ ｔ〜Ｃ３）アルキル酢酸
−オル）−Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ５（
％ニＣ１〜Ｃ３）ハロゲンアルキル酢酸−オル）−Ｃ１
〜Ｃ４アルキルエステル（この場合ハロゲンは塩素又は
臭素であって、特にα−位に存在する）、Ｃ８２、Ｎ−
Ｎ−カルボニルジイミダゾール、亜硝酸又はそのアルカ
リ金属塩及びその無水物。

式■のＶがオキシ基又はメルカプト基を表わす式■の［
ヒ合物を使用する場合には、この１１合物は特にＶ＝Ｏ
の場合、次の構造： を基礎とする互変形で主としで存在する。

相応する互変性もしくは互変平衡は勿論Ｖが他のものを
表わす場合（Ｖ＝モノアルキルアミノ基、ＮＨ２、ベン
ジルアミノ基）にも存在し得る。

これは該方法の反応に関しては重要ではない。

■は、低級アルキルチオ基又はアルコキシ基としては有
利にメチルチオ基又はエチルチオ基もしくはメトキシ基
又はエトキシ基である。

これらの基は置換分によって活性［ヒされていてもよい
。

このような活性（ヒ基は例えば〇−又はｐ−ニトロベン
ジルチオ基もしくは〇−又はｐ−ニトロベンジルオキシ
基である。

■はモノ置換アミノ基としては特にメチルアミノ基のよ
うな低級アルキルアミノ基又はベンジルアミノ基のよう
なアルアルキル基である。

二置換アミノ基としてはＶは特に低級ジアルキルアミノ
基、例えばジメチルアミノ基である。

■が基−ＮＨ−ＮＨＲではなく、定義の他のものを表わ
す場合には、弐■の［ヒ合物としては、式：〔式中Ｒは
好ましくは水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６
のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルメルカプト基、
基−ＮＲ，Ｒ５、オキシ基又はメルカプト基である〕で
示されるヒドラジン誘導体が適当である。

方禽Ｑ： 基Ｎｏ ｈ’Ｎ原子であり、その他の記号が上記定義の
ものを表わす弐〇の１１合物の相応するＮ−オキシドへ
の酸１ヒは、例えば、不活性溶剤例えばクロロホルム又
は他のクロル炭ｆヒ水素、ペンゾール、トリオール、ア
セトン又は酢酸エチル中で、過酸ｒヒ水素、常用の脂肪
族又は芳香族過酸（過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロル過
安息香酸）又は過酸（ヒ水素の他のモノ置換生成物、例
えばアルキルペルオキシド（例えばｔｅｒｔ−ブチルペ
ルオキシド）を用いて、温度Ｏ〜１５０℃、好ましくは
０〜１００℃で実施することができる。

一般式の塩基性［ヒ合物は公知方法により塩に変えるこ
とができる。

この塩のための陰イオンとしては、公知の治療上使用可
能の酸基が適当である。

このような酸の例には次のようなものがある：Ｈ２ＳＯ
４、リン酸、ハロゲン１ヒ水素酸、エチレンジアミンテ
トラ酢酸、スルファミン酸、ペンゾールスルホン酸、ｐ
−）ルオールスルホン酸、樟脳スルホン酸、メタンスル
ホン酸、グアヤズレンスルホン酸、マレイン酸、フマル
酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、アスコルビン酸、グリコ
ール酸、サリチル酸、酢酸、プロピオン酸、グルコン酸
、安息香酸、クエン酸、アセトアミノ酢酸、オキシエタ
ンスルホン酸。

式■の［ヒ合物が酸基を有する場合には、該化合物を通
常そのアルカリ金属塩、アンモニウム塩又は置換アンモ
ニウム塩に変えることができる。

置換アンモニウム塩としては特に次のものが該当する：
第三級アルキルアミン、低級アミノアルコールならびに
ビス−及びトリス−（ヒドロキシアルキル）−アミン（
アルキル基はその都度Ｃ原子１〜６個を有する）の塩、
例えばトリエチルアミン、アミノエタノール及びジ（ヒ
ドロキシエチル）アミンの塩である。

該ｆヒ合物の塩より通常、例えばアルコールのような有
機剤中の塩溶液をソーダ又は苛性ソーダ溶液で処理する
ことによって再び遊離塩基を製造することができる。

また式Ｉの１ヒ合物は、互変形で存在していてもよく、
この場合該１ヒ合物は全部又は一部分が可能な互変形で
存在していてよい。

一般に標準の操作及び保管条件下では平衡が存在する。

不斉炭素を有しかつ一般にラセミ体として生じる式■の
１ヒ合物は、自体公知の方法で例えば光学活性酸によっ
て光学活性異性体に分割することができる。

しかしまた最初から光学活性出発物質を使用することも
でき、この場合には最終生成物として相応する光学活性
形又はジアステレオ異性体が得られる。

本発明による［ヒ合物は、製薬組成物及び調剤の製造に
適当である。

製薬組成物もしくは医薬は作用物質として、場合によっ
ては他の薬理的又は製薬的に有効な物質との混合物の形
で、本発明による化合物の１種又はそれ以上を含有する
。

医薬の製造は公知法で行なわれ、この際公知常用の製薬
助剤ならびにその他の常用担体物質及び希釈剤を使用す
ることができる。

このような担体物質及び助剤としては、例えば次の文献
個所に薬学用、美容術用及び隣接領域用助剤として推奨
されもしくは記載されているような物質が該当する：ウ
ルマン・エンツイクロペデイ・デル・テヒニッシエン・
ヒエミー（Ｕ ｌ １ｍａｎｎｓ Ｅｎｃｙｋｌｏｐａ
ｄｉｅ ｄｅｒｔｅｃｈｎｉ ５ｃｈｅｎ Ｃｈｅｍ
ｉｅ ）、Ｂａｎｄ４（１９５３）、１〜３９頁；ジャ
ーナル・オブ・ファールマシューテイカル・サイエンシ
ス（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌ Ｓ ｃｉｅｎｃｅｓ ） Ｖｏｌ ５２ （１９６
３）９１８頁以下； Ｈ，Ｖ、クゼッチーリンデンヴア
ル） （Ｃｚｅｔｓｃｈ−Ｌｉｎｄｅｎｗａｌｄ ）
： ヒルフスシュトフエ・フユール・ファルマツイー
・ラント・アングレンツエンデ・ゲビイーテ（Ｈｉ １
ｆｓｓｔｏｆｆｅｆｉｊｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ｕｎ
ｄ ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ Ｇｅｂｉｅｔｅ ） ｐ
Ｐｈａｒｍ、 Ｉｎｄ、Ｈｅｆｔ ２ （１９６１）
、７２頁以下：Ｄｒ、Ｈ，Ｐ、フィードラ−（Ｆ’１ｅ
ｄｌｅｒ ） ： レクシコーン・デル・ヒルフスシ
ュトフエ・フユール・ファルマツイー、コスメーテク・
ラント・アングレンツエンデ・ゲビイーテ（Ｌｅｘｉｋ
ｏｎ ｄｅｒＨｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ ｆｉｊｒ Ｐｈ
ａｒｍａｚｉｅ 、 Ｋｏｓｍｅｔｉｋｕｎｄ ａｎｇ
ｒｅｎｚｅｎｄｅ Ｇｅｂｉｅｔｅ ）、カンドール（
Ｃａｎｔｏｒ ） 、 ＫＧ、アウレンドルフ（Ａｕ１
ｅｎｄｏｒｆ ）ｉ 、Ｗｔｉｒｔｔ 、 １９７１゜ 次に例を挙げる：ゼラチン、蔗糖又は乳糖のような天然
糖、レシチン、ペクチン、デンプン（例えばトウモロコ
シデンプン）、アルギン酸、メチルセルロース、タルク
、石松子、ケイ酸（例えばコロイド）、セルロース、セ
ルロース誘導体（例えばセルロースエーテル−この場合
セルロースのヒドロキシ基の一部が低級飽和脂肪族アル
コール及び／又は低級飽和脂、肪族オキシアルコールで
エーテル化している−例えばメチルオキシプロピルセル
ロース）、ステアリン酸塩、Ｃ原子１２〜２２個を有す
る脂肪酸のマグネシウム塩及びカルシウム塩−特に飽和
の例えばステアリン酸塩、乳化剤、油脂、特に植物性油
脂（例えば落花生油、ヒマシ油、オリーブ油、ゴマ油、
綿実油、トウモロコシ油、小麦胚油、ヒマワリ油、タラ
肝油、飽和脂肪酸Ｃｌ２Ｈ２４０２〜Ｃｌ８Ｈ３６０２
のモノ、ジ及びトリグリセリド及びこれらの混合物）、
製薬的認容性１価又は多価アルコール及びポリグリコー
ル（例えばポリエチレングリコール）ならびにその誘導
体、脂肪族飽和又は不飽和脂肪酸（Ｃ原子２〜２２個、
特に１０〜１８個）と脂肪族１価アルコール（Ｃ原子１
〜２０個）又は多価アルコール（場合によってはエーテ
ル化していてもよいグリコール、グリセリン、ジエチレ
ングリコール、ペンタエリトリット、ソルビット、マン
ニット等）とのエステル、安息香酸ベンジル、ジオキソ
ラン、クリセリンフォルマール、グリコールフロール、
Ｃ１〜Ｃ１□のアルコールとのポリグリコールエーテル
、ジメチルアセトアミド、ラクタミド、乳酸塩、炭酸エ
チル、シリコーン（特に中粘度のジメチルポリシロキサ
ン）、炭酸マグネシウム等。

溶液の製造のためには、例えば水又は生理学的認容性有
機溶剤、例え、ばエタノール、１・２−プロピレングリ
コール、ポリグリコール及びそれらの誘導体、ジメチル
スルホキシド、脂肪族アルコール、トリグリセリド、グ
リセリンの部分エステル、パラフィン等が適当である。

調剤の製造の場合には、公知常用の溶剤もしくは乳化剤
を使用することができる。

溶剤及び乳化剤としては例えば次のものが該当する：ポ
リビニルピロリドン、ソルビタン脂肪酸エステル（例工
ばソルビタントリオレアート）、レシチン、アラビアゴ
ム、トラガントゴム、ポリオキシエチル化ソルビタンモ
ノオレアート、ポリオキシエチル化脂肪、ポリオキシエ
チル化オレオトリグリセリド、リノリン化オレオトリグ
リセリド、脂肪族アルコール、アルキルフェノール又は
脂肪酸のポリエチレンオキシド−縮合生成物。

ここでポリオキシエチル化とは、当該物質が、一般に重
合度２〜４０、特に１０〜２０のポリオキシエチレン鎖
を有することを意味する。

このようなポリオキシエチル化物質は、例えばヒドロキ
シル基を含む化合物（例えばモノ又はジグリセリド、あ
るいは油酸基を有するような不飽和化合物）とエチレン
オキシドとの反応によって得られる（例えばグリセリド
１ ｍｏ１当りエチレンオキシド４０ｍｏｌ ）。

オレオトリグリセリドの例は、オリーブ油、落花生油、
ヒマシ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油である（
Ｄｒ 、 Ｈ，Ｐ、フィート−ｙ−：”レクシコーン・
デル・ヒルフスシュトフエ・フユール・ファルマツイー
、コスメーテク・ラント・アングレンツエンデ・ゲビー
テ（Ｌｅｘｉｋｏｎ ｄｅｒ Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ
ｆｉｉｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、Ｋｏｓｍｅｔｉｋ
ｕｎｄ ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ Ｇｅｂｉｅｔｅ ）
”１９７１．１９１〜１９５頁〕。

更に貯蔵剤、安定剤、緩衝物質、例えばリン酸水素カル
シウム、コロイド状水酸化アルミニウム、味覚矯正剤、
酸化防止剤及び錯形成剤（例えばエチレンジアミノテト
ラ酢酸）等を加えることもできる。

場合によっては作用物質分子の安定化のために、生理学
的認容性酸又は緩衝剤で約３〜７のｐＨ範囲に調節しな
ければならない。

一般に、できるだけ中性乃至弱酸性（ｐＨ５まで）ｐＨ
値が有利である。

酸化防止剤としては例えば次のものが使用される：ピロ
亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、没食子酸、没食子
酸−アルキルエステル、ブチルヒドロキシアニソール、
ノルジヒドログアイアレチン酸、トコフエロールナラヒ
ニトコフエロール＋共力剤（重金属を錯形成によって結
合する物質、例えばレシチン、アスコルビン酸、リン酸
）。

共力剤の添加によりトコフェロールの酸化防止作用が著
しく高まる。

貯蔵剤としては例えばソルビン酸、ｐ−ヒドロキシ安息
香酸エステル（例えば低級アルキルエステル）、安息香
酸、安息香酸ナトリウム、トリクロルイソブチルアルコ
ール、フェノール、クレゾール、塩化ベンゼトニウム及
びフォルマリン誘導体が適当である。

本発明による化合物の薬理学的及び生薬的処理は慣用の
標準方法により行なわれる。

例えば作用物質及び助剤又は担体物質を攪拌又は均質化
（例えばコロイドミル、ボールミルを用いる）によって
十分に混合し、この際一般に温度２０〜８０℃、好まし
くは２０〜５０℃で操作する。

作用物質もしくは医薬は、皮膚又は粘膜上に又は体内（
腸管外的）に適用され、例えば、口、腸、肺、直腸、鼻
、膣、舌に・また静脈内、動脈内、心臓内、筋肉内、腹
膜内、皮肉、皮下に適用される。

他の医薬作用物質を加えることもできる。

本発明による化合物は、例えばカルディアゾールショッ
クテスト〔ベルガー（Ｂｅｒｇｅｒ ） 、Ｆ、Ｍ等の
方法による： Ｊ 、 Ｐ ｈａｒｍａｃｏｌ 、Ｅｘ
ｐｅｒ 。

Ｔ ｈｅｒａｐ 、上（１９５６）、３３７〜３４２頁
〕の際に良好な抗痙彎作用を呈するが、運動失調（回転
棒試験）及びエビパン（ヘキサバルビタール）催眠剤作
用（” Ａｒｚｎｏｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ
”１６（１９６６）、９０１〜９１０頁〕のような不利
な副作用は実際に存在しないか又は比較的弱い。

このような抗痙景作用は、例えば上記試験方法において
用量２■／に９（マウスの体重）で得られる。

動物実験において測定可能な抗痙彎作用は人間に適用し
た場合の不安解消作用（苦悩解消、苦悩緩和）に相当す
る（” Ａｒｇｎｅｉｍ ｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎ
ｇ”２４、Ａ１０（１９７４）、１５６３〜１５６７頁
〕。

この不安解消作用はジアゼパム（Ｄｉａｚｅｐａｍ ）
の作用と比較しうる。

次表には、本発明による化合物の抗痙彎作用に※※関す
るカルディアゾール（メタゾール）ショック（Ｃａｒｄ
ｉａｚｏｌ −Ｓ ｃｈｏｃｋ ）テスト値が、公知化
合物（西独特許公開公報第２４１６６０８号例１）との
比較において記載されている。

同様に、表にはマウスにつきエビパン（ヘキサバルビタ
ール）催眠剤テストからの催眠剤作用値も記載されてい
る。

表の最右欄には、エピパン催眠剤テスト値／カルディア
ゾールショックテスト値の商が記載されており、この商
の値が１よりも大きいことが不安解消剤としての使用に
とって重要である。

その理由は催眠剤作用（倦怠感の出現）は望ましくない
、つまり顕著な不安解消作用の存在する用量において、
′注目に価する催眠作用はもはやできるだけ起きてはな
らないからである。

上掲表から本発明の化合物が顕著な不安解消作用を有す
ることが判る。

次に本発明による化合物の不安解消作用を立証するため
の他の実験報告を記載する： 動物を既知の環境から平常でない環境に移した場合、実
験装置により動物は、平常でない状態から逃れる目的で
典型的挙動を示す。

このいわゆる探究（Ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎｓｖｅｒｈ
ａｌｔｅｎ ）は特定の化学物質によって阻止すること
ができ、この阻止が不安※※解消作用として評価される
。

次表は、不安解消作用に幻する直接のモデルである２つ
の実験モデル（マウスについての穿孔板テストおよび登
はんテスト）により本発明による化合物を調べた実験結
果である。

なお前記穿孔板テストならびに登はんテストが不安解消
作用を直接に確認するための実験モデルであることは公
知である（ ” Ａｒｃｈ、ｉｎｔ 、 Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｄｙｎ 、 ” １９６（１９７２）、３４２〜３
４３頁〕。

（１）答はんテスト Ｋｎｅｉｐ （ｐ、Ｋｎｅｉｐ、１” Ａｒｃｈ、ｉｎ
ｔ、Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、”１２６．２３８〜２４
５（１９６０））の実験装置にならって、マウス１０匹
宛の群を、試験物質の経口投与してから６０分後に、登
はん格子を備えた上方の開いたアリーナに入れ、１０分
間の登はん頻度数を探究阻止（不安解消作用）の判断の
ために利用する。

（２）穿孔板テスト ボアシーおよび協働者ＣＢｏｉｓｓｉｅｒ Ｊ、Ｒｏ
ｅｔ Ｓｉｍｏｎ、ｐ、 ：Ｐｈｙｓｉｏｌ 、 ｕ、
Ｂｅｈａｖ、 ２．４４７（１９６７）、ｌの実験装
置にならって、個々のマウスを試験物質を経口投与して
から３０分後に、１６個の孔が不規則にあけられている
水平懸吊板に載せ、１分間に各マウスが何回孔に頭を突
込んだ（探究した）かを数えた。

探究阻止−不安解消作用 本発明による化合物は、特に主作用が望ましくなく副作
用によって不利な影響を受けないことによって優れてい
る。

上記動物実験における最低ですでに有効な用量は、例え
ば である。

一般的な用量範囲としては例えば次の範囲が該当する： 経口 ０．１〜２、特に０．５〜１ｍ９／に９舌下
ｏ、ｉ〜２、特に０．５〜１■／ｋｇ静脈内 ０．０
５〜０．３、特に０．０７〜０．１１ｆｌＩ？／ｋｇ本
発明による化合物に幻する適応症は次のものが該当する
：ノイローゼ、不安・緊張状態、植物神経障害、痙景状
態、骨格筋痙縮、切迫流産、癲痢。

更に該化合物は例えば炎症治療及び助産の際にも使用す
ることができる。

製薬調剤は一般に本発明による活性成分０．１〜０．５
％を含有する。

投与は、例えば錠剤、カプセル、丸薬、糖衣丸、生薬、
軟膏、シェリー、クリーム、粉末剤、散剤、エーロゾル
の形で又は液状で行なわれる。

液状適用の形としては、例えば油状又はアルコールもし
くは水性溶液、懸濁液及びエマルジョンが適当である。

有利な適用形は、活性物質０．５〜５■を含有する錠剤
又は活性物質０．０１〜０１％を含有する溶液である。

本発明による活性成分の単一用量は、例えば（ａ）
経口薬剤形の場合０．５〜２■（ｂ） 腸管外（例え
ば静脈内、筋肉内）薬剤形の場合０．１〜０．５ ｍ９ （ｃ） 直腸又は原遺用のための薬剤形の場合０．５
〜２■ （これらの用量はそれぞれ遊離塩基に対する量である） 例えば１日３回、活性物質０５〜２ｍｇを含有する錠剤
１〜３個又は例えば静脈内注射の場合には１日ｌ〜３回
、活性物質０．０１〜０．１ｍ９を含む内容物１〜２ｍ
ｌのアンプル１個を推奨することができる。

経口投与の場合には１日の最少用量は例えば０．５ｍ９
であり、この場合の１日の最少用量は２０ｍ９を越えて
はならない。

犬及び猫の治療の場合経口単一用量は一般に約０．１〜
２■／ｋｙ（体重）である。

腸管外用量は約０．０１〜０．１０ｍ９／ｋｇ（体重）
である。

馬及び家畜の治療の場合には経口単一用量は一般に約０
．１０〜２ｒｎ９／ｋｇ（体重）であり、腸管外単一用
量は約０．０１〜０．１ｍ９／ｋｇである。

本発明による化合物のマウスにおける急性毒性（ＬＤ
５０■／ｋｙによって表わす一ミラー及びティンター
（Ｍｉｌｌｅｒ ｕｎｄ Ｔａ１ｎｔｅｒ ）法：Ｐｒ
ｏｃ、Ｅｘｐｅｒ、 Ｂｉｏｌ、 ａ、Ｍｅｄ、５７
（１９４４）２６１頁〕は、例えば経口適用の場合５０
０〜８０００ｍｇ／ｋｇ及びそれ以上である。

該薬剤は、人間医学、獣医学ならびに農業では単独で又
は他の薬理的活性物質との混合物として使用することが
できる。

例えば、一般式ＩのＲ１−Ｒ５ならびにＮｏ及び１−Ｂ
が次のものを表わす一般式Ｉの化合物が適当である： Ｒ１：塩素、臭素、フッ素、特に塩素、メチルメルカプ
ト基。

Ｒ２：水素。

Ｒ３：水素、フッ素、塩素又は臭素、（この場合は〇−
位が有利である）、特に水素、塩素、又はフッ素。

Ｒ４：水素、Ｃ原子１〜４個のアルキル基、Ｃ原子２〜
４個のアルケニル基、特にメチル基、イソプロピル基、
アリル基、ジアルキルアミノエチル基、ジアルキルアミ
ノプロピル基又はジアルキルアミノイソプロピル基（こ
の際アルキル基は好ましくはＣ原子１〜４個を含む−例
えばジエチルアミノエチル基、特に水素。

Ｒ５：水素又はＣ原子１〜４個のアルキル基、特に水素
又はメチル基。

Ｒ６：水素。

Ａ−Ｂ： −ＣＨ＝Ｎ−−Ｃｏ−ＮＨ−１ＣＯ−ＮＲ４
（Ｒ，は前記定義のものを表わす）、特にＣＨ＝Ｎ−又
は−Ｃ（ＳＣＨ３）＝＝Ｎ−。

Ｎｏ：Ｎ又は＞Ｃ＝Ｎ （０）、特にＮ。

Ｒ１は塩素、臭素、フッ素又はＣ１〜Ｃ４のアルキルメ
ルカプト基←特にメチルメルカプト基）であり、Ｒ２は
水素であり、Ｒ３は水素又は塩素であり、Ａ−Ｂは基−
ＣＲ６＝Ｎ−（Ｒ６は特にＨ、メチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基又
は第玉級ブチル基である）であり、ＮｏはＮ原子を表わ
すような化合物が、特に有利な作用を有する。

Ｒ１がハロゲン又は場合により置換アミノ基であい、Ｒ
４が水素、アルキル基、アルケニル基、オキシアルキル
基又はジアルキルアミノアルキル基である式■の出発化
合物は；勿］えば西独特許出願公開第２２５９４７１号
及び第２４１９３８６号明細書より公知である。

また式■の全出発化合物はそれと無関係に、例えば次の
ように得られる：これらの化合物を製造するための基礎
化合物は、西独特許出願公開第２２５９４７１号明細書
（２１頁以下）及び第２４１９３８６号（２４頁以下）
に記載された次式： 〔式中Ｒ１はハロゲン原子又は場合により置換されたア
ミノ基であり、Ｒ３は既述の定義のものを表わす〕の化
合物である。

式■中のＲ１がハロゲン原子、特に塩素又は臭素である
ような化合物から、低級アルカリ金属アルコレート、ア
ルカリ金属水酸化物又はアルカリ金属水硫化物との反応
によって、式■中のＲ１がＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基又
はヒドロキシ基又はメルカプト基であるような化合物が
得られる。

前記反応は、一般にアルコール（メタノール、エタノー
ル）中で場合によっては過剰の塩基性成分を用いて温度
０〜２５０℃で実施される。

次に式■のＲ１がメルカプト基である化合物からは、通
常のアルキル化によって、Ｒ１がアルキルメルカプト基
であるような化合物が得られる。

次にＲ１がアルキルメルカプト基である式■の化合物か
らは、例えば過酸化水素又は希硝酸又は強酸化剤で酸化
することによって相応するスルホキシドが得られ、例え
ば過マンガン酸カリウムで酸化すると相応するスルホン
が得られる。

式■のＲ１がハロゲン原子、特に塩素又は臭素であるよ
うな化合物と、活性ＣＨ２基又はＣＨ基を有する化合物
、例えばマロサン酸エステル又はアルキル置換マロン酸
エステルとの反応によって、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６のアルキ
ル基であるような式■の化合物が得られる。

例えば式■のハロゲン化ピリジンをジオキサン中で相応
するアルキル化マロン酸ジエステル（ジエチルエステル
）のアルカリ金属誘導体と反応させる。

次にナトリウム塩の形で存在する粗製縮合生成物を更に
精製することなくケン化しかつ同時に脱カルボキシル化
する（カルボキシ基２個が脱離される）。

このケン化及び脱カルボキシル化は、例えば水性エタノ
ール塩酸と一緒に数時間煮沸することによって行なわれ
る。

次に蒸発乾個する。

このようにして得られた前生成物は大抵の場合後反応の
ために十分純粋である。

場合によっては、常用の薬剤より再結晶させる。

これらの反応を次の例によって説明する。

２−ベンゾイル−３−ニトロ−６−メトキシ−ピリジン
： メタノール５００ｍ１中の金属ナトリウムＩＯＰの溶液
に、５０℃で攪拌下２−ベンゾイル−３−ニトロ−６−
クロル−ピリジン６０グを少しづつ加える、この際温度
は徐々に上昇する。

次に還流下に４時間煮沸し、次に水１１を加える。

生じる結晶を１時間後に吸引沢過しかつメタノールから
再結晶させる。

収量５１１；融点１２６〜１２８℃。

２−ベンゾイル−３−ニトロ−６−メルカプト−ピリジ
ン： ２−ペンソイル−３−ニトロ−６−クロル−ピリジン２
００ｆとエタノール１１との混合物に、攪拌下硫化水素
ナトリウム・モノ水和物１２０ｔを少しづつ加える。

温度は５５℃に上昇する。この添加の俊速流下１時間煮
沸し、溶液を１過しかつ氷酢酸で酸性化する。

水を加えると反応生成物が晶出する。

これを希水酸化ナトリウム溶液中に溶かし、溶液をＰ酸
し、氷酢酸で再びメルカプト化合物を沈殿させる。

収量１４０Ｓ’；融点１１０〜１１５℃（分解）。

２−ペンソイル−３−二トロー６−メチルメルカプト−
ピリジン： ２−ペンソイル−３−ニトロ−６−メルカプトピリジン
１５０１を、水２．５１中水酸化ナトリウム４５Ｐの溶
液に溶かし、これに３５℃で攪拌下に硫酸ジメチル９０
ｍ１を加える。

次に更に１時間４０℃で攪拌する。

冷却後沈殿する結晶を吸引１取しかつメタノール１．８
Ｊより再結晶させる。

収量１４４ｆＩ；融点１１０〜１１２℃。

２−ペンソイル−３−ニトロ−６−メチルーヒリジン： ジオキサン７５ｍ１中のマロン酸ジエチルエステル１６
．８Ｐの溶液に、攪拌下窒素雰囲気中で水素化ナトリウ
ム（８０％）３．３Ｆを加え、次に１５分攪拌する。

２−ベンゾイル−３−ニトロ−６−クロル−ピリジン２
６．３ｆを少量づつ加え、次いで２時間７０℃で攪拌す
る。

沈殿せる濃色のジカルベトキシメチル化合物のナトリウ
ム塩を吸引１取する。

この化合物５グを濃塩酸２５ｍ１とメタノール２５ｍ１
の混合物中で９０分還流下に煮沸し、溶液を熱時に１過
しかつＦ液に混濁するまで水を加える。

所望の生成物が晶出する。これをｎ−プロパツールより
再結晶させる。

収量２グ；融点１０１〜１０３℃。

式■のＲ１がヒドロキシ基であるような弐■の化合物は
、相応する２−（α−シアン−ベンジル）−３−ニトロ
−６−クロル−ピリジン誘導体（西独特許出願公開第２
２５９４７１号明細書、２１頁参照）からも、アルカリ
性過酸化水素で処理することによって得られる。

次に例を示す。２−ペンソイル−３−ニトロ−６−ヒド
ロキシ−ピリジン： ２−（α−シアノ−ベンジル）−３−ニトロ−６−クロ
ル−ピリジン５０Ｓ’をアセトン２００ｍ１中に溶かし
、３０％過酸化水素７０ｒｒＬｌを加え、次に攪拌下体
々に水５０ｍ１中のＫＯＨ３９ｆｔの溶液を加える。

この溶液を３５℃に加熱する。４０分後には他のアルカ
リ溶液を加えてももはや藍色に変色しない。

黄赤色溶液を水で希釈しかつ塩酸で酸性化する。

２−ベンゾイル−３−ニトロ−６−ヒドロキシ−ピリジ
ンが晶出する。

これを１時間後に吸引ｆ取し、乾燥する。

収量４０グ；融点１０３〜１０５℃。

次にこうして得られた化合物の３位のニトロ基を、例え
ば接媒的（パラジウム、白金、ラニー・ニッケルを用い
て、アルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン中、
０〜６０℃、１〜５０ゲージ圧）又は化学的（水素化ア
ルミニウムリチウム又はアルミニウム／水銀／水を用い
て、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン中、０
〜６０℃で）にアミノ基に還元する。

還元すべき化合物がイオウを含む場合には、ニトロ基を
例えばジオキサン又はエタノール中でラニー・ニッケル
の存在で水素化するか又は三塩化チタン又は塩化亜鉛（
ＩＩ）で還元することが推奨される。

次にこのようにして得られた式： 〔式中Ｒ１及びＲ３は、式Ｉに関して記載された定義の
ものを表わすことができる〕の２−ベンズイル−３−ア
ミノ−ピリジン誘導体は、西独特許出願公開第２２５９
４７１号及び第２４１９３８６号明細書に記載された方
法により、相応する（７位では基Ｒ１によって置換され
、３位では基Ｒ２によって置換されかつフェニル核では
基Ｒ３によって置換された）６−アザート２−ジヒドロ
−３Ｈ−１・４−ベンゾジアゼピン−（２）もしくはそ
の４−Ｎ−オキシドに変えられる（Ｖ＝ＯＨを有する式
■；互変形）。

また、このようにして得られた化合物に関して、置換外
の３位への導入、他のものを表わすＶを有する化合物へ
の変化、Ｎ−オキシドへの変化及びその脱酸素化も同様
に前記明細書に記載された方法により実施することがで
きる。

次に、このようにして得られた６−アザート２−ジヒド
ロ−３Ｈ−１・４−ベンゾジアゼピノン−（２）もしく
はその４−Ｎ−オキシドは、式： 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＮｏ はすでに定義した
ものを表わし、Ｘは基−８Ｈ又は基−Ｎ（ＮＯ）アルキ
ル（アルキル＝Ｃ原子１〜４個の飽和アルキル基）を表
わす〕の化合物に以下のようにして変えられる： 基−８Ｒを表わすＸを有する式■の化合物は、例えば相
応する６−アザート２−ジヒドロ３Ｈ−１・４−ベンゾ
ジアゼピノン−（２）を、不活性溶剤例えばペンゾール
、ドルオール、ジオキサン、ピリジン又は塩化炭化水素
中で温度Ｏ〜１５０℃で五硫化リンと反応させることに
よって得られる。

次にこのようにして得られたチオ化合物を、再び極性媒
体中でアルキルアミン（メチルアミン）と反応させて、
相応する式ＶＩ（Ｘはアルキルアミノ基（メチルアミノ
基）を表わす〕の２−アルキルアミノ−６−アザ−３Ｈ
−１・４−ベンゾ−ジアゼピンを生じる。

この反応は、極性溶剤例えば低級アルコール（メタノー
ル、エタノール）又はシクロアルカノール（シクロヘキ
サノール）又は過剰のアミン中で温度Ｏ〜１５０℃で実
施することができる。

式Ｈの、Ｙがアルコキシ基、アルキルメルカプト基、ベ
ンジルアミノ基又はジアルキルアミノ基である出発化合
物は、例えば、式■のＶ＝ＯＨ１ＳＨ又はＮＨ２である
化合物もしくはその互変形より、この化合物を先づその
アルカリ金属塩に変え、次に常法でアルキル化もしくは
ベンジル化することによって生成される。

さて、式■の、Ｘがアルキルアミ７基（もしくは、アル
キルイミノ基）であるような化合物からは、ニトロン化
によってＸが基−Ｎ（ＮＯ）アルキルである式■の化合
物が、得られる。

このニトロン化は、相応する２−Ｃ１〜Ｃ６のアルキル
アミノ−５−フェニル−６−アザ−３Ｈ−１・４−ベン
ゾジアゼピンを、第二級アミンのニトロソ化のために常
用される方法で亜硝酸で処理することによって行なわれ
る。

このようなニトロソ化は詳しくは次のように実施するこ
とができる： ２−メチルアミ／ −５−（ｏ−クロル−フェニル）−
６−アザ−ツークロル−３Ｈ−１・４−ベンゾジアゼピ
ン−４−オキシド２６１を、氷酢酸１９０ｍ１中に溶か
し、次に攪拌下に２０℃で亜硝酸ナトリウム８５グを少
量づつ加える。

６０分の攪拌後に水６００ＴｆＬｌで希釈すると、反応
生成物は２−（Ｎ−ニトロソメチルアミノ）−５−（ｏ
−クロルフェニル）−６−アザ−ツークロル−３Ｈ−１
・４−ベンゾジアゼピン−４−オキシドを晶出する。

これを吸引Ｐ取しかつ水と少量のエタノールで洗浄する
。

反応生成物は後反応に用いるのに十分純粋である。

（収量２５１；融点１９６〜１９８℃） また式■の、Ｘがアルキルアミノ基である該化合物は、
相応する６−アザート２−ジヒドロ３Ｈ−１・４−ベン
ゾジアゼピノン−（２）（Ｘ＝ＯＨである式■の化合物
の互変形）を、四塩化チタンを加えなからＣ１〜Ｃ４の
アルキルアミン（ＣＨ３ＮＨ２、Ｃ２Ｈ３ＮＨ２、Ｃ５
Ｈ７ＮＨ２、Ｃ４Ｈ９ＮＨ２）と反応させることによっ
ても得ることができる。

例えば２−メチルアミノ−５−（。−クロルフェニル）
−６−アｆ−７−クロル３Ｈ−１・４−ベンゾジアゼピ
ンは次のようにして得ることができる： ５−（ｏ−クロルフェニル）−６−アザーフークロルー
ト２−ジヒドロ−３ｆ（−１・４−ベンゾジアゼピノン
（２）６．ｔｙとドルオール５０ｒｒＬｌとの混合物に
、メチルアミン３．１２を加え、これに氷冷却下に５〜
１５℃で５塩化チタン１．３ｒＩＬｌを温州する。

２０’Ｃで２時間攪拌し、次に更に３時間９０℃で攪拌
する。

冷却後に反応生成物が晶出する。

エタノールより再結晶させる（収量６？；融点２２８〜
２３０℃）。

この化合物は次に前記のようにニトロソ化することがで
きる。

式■中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＮｏが上記定義のものを
表わし、Ｘが基−８Ｈ又は−Ｎ（ＮＯ）アルキル（アル
キルはＣ原子１〜４個の飽和アルキル基）を表わす式■
の化合物からは、 Ｖ −−ＮＨ−ＮＨＲ４の式■の出発物質が例えば次の
ようにして得られる： 式■の該化合物を、式： 〔式中Ｒ４は前記定義のものを表わす〕で示されるヒド
ラジンと反応させる。

この反応は、極性溶剤例えば水、メタノール、エタノー
ル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジ
オキサン、ピリジン、第三級アミン又はこのような薬剤
の混合物中又は過剰のヒドラジン化合物中で実施される
。

温度は例えばＯ〜１５０ ’Ｃである。Ｖ −−ＮＨ−
ＮＨＲ４の式■の化合物を製造する他の方法は、上記と
同一の条件下で式： 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＮｏは前記定義のものを表
わす〕で示される化合物をヒドラジンＨ２Ｎ−ＮＨＲ２
（Ｒ４は前記定義のものを表わす〕と反応させる点にあ
る。

しかしまた、式匈の化合物を差当ってＣ１〜Ｃ４のアル
キルアミンと反応させ、式■（式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３
は前記定義のものを表わし、Ｎｏは基→Ｎｏであり、Ｘ
はＣ１〜Ｃ４のアルキルアミノ基である）の化合物の生
成されるように実施することもできる。

例えば次の規定によって実施する：、２−クロルメチル
−４−（ｏ−クロルフェニル）−５−アザ−６−クロル
キナゾリン−３−オキシド１８７グを、メタノール１．
６１とメチルアミン３００？の混合物中に室温で攪拌下
に導入する。

この際ニトロソ化合物がガスを発生しながら溶液になる
。

数時間後反応生成物、すなわち２−メチルアミノ−５−
（ｏ−クロルフェニル） −６−７ｆ−７−クロル−３
Ｈ−１・４−ベンゾジアゼピン−４−オキシドが晶出を
開始する。

この化合物は分析的に純粋である。

収量１５９？；融点２４２〜２４４°Ｃ６ このようにして得られた２−アルキルアミノ６−アザ−
３Ｈ−１・４−ベンゾジアゼピン−４−オキシドは、場
合により酸化窒素基（以下参照）の前記脱酸素化によっ
て上記のようにニトロソ化し、次に相応するヒドラジン
化合物と反応させることができる。

この反応は例えば次の規定に従って行なうことができる
： ヒドラジン水和物（１００％）１５０ＴｒＬｌとメタノ
ール１０００ｒＩＬｌとの混合物中に、攪拌冷却下３０
分以内に、２−（Ｎ−ニトロソ−メチルアミノ） −５
−（ｏ−クロルフェニル）−６−アザツークロル−３Ｈ
−１・４−ベンゾジアゼピン−４−オキシド１０７１を
少量づつ導入する。

短時間後に反応生成物たる２−ヒドラジノ−５−（。

クロルフェニル）−６−アザ−ツークロル３Ｈ−１・４
−ベンゾジアゼピン−４−オキシドの析出が開始される
。

２時間攪拌し、次に吸引１取する。

この物質をメタノールで２回、次に少量のエーテルで洗
浄する。

該物質は後反応で用いるのに十分純粋である。

この際式■の化合物は、次のようにして得ることができ
る： Ｒ１及びＲ３が前記定義のものを表わす式Ｖの化合物の
３位のアミノ基を、溶剤又は懸濁剤中で温度２０〜１５
０℃で、場合により酸結合剤の存在で化合物Ｈａｌ Ｃ
ｏ−ＣＨＲ２Ｈａｌ （Ｈａｌは塩素又は臭素原子であ
る）によってアシル化する。

さてこのようにして得られた化合物から、極性溶剤（ア
ルコール、ジオキサン、ピリジン）中で例えば２０〜１
００°Ｃでヒドロキシルアミンと反応させることによっ
て、式： 〔式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記定義のものを表わしか
つＨａｌは塩素又は臭素を表わす〕で示される化合物が
得られる。

この式■の化合物を水の脱離下にアシル化する。

この水脱離反応は、例えば、極性溶剤例えば酢酸、無水
酢酸、ジメチルスルホキシド、アルコール又はポＩＪ
ＩＪン酸中で、場合により酸性触媒（例えば塩酸、硫酸
、ドルオールスルホン酸）の添加しつつ好ましくは０〜
１００°Ｃで実施される。

例えば次の規定に従って行なうことができる。

粗［２−（ｏ−クロルベンゾイルオキシイミノ）−３−
クロルアセチルアミノ−６−クロランピリジン１８５？
を、濃硫酸１０００ｒｎｌ中に室温で攪拌下に溶かす。

この混合物を夜通し放置しかつ次の朝攪拌下に搗き氷１
ｋｇ上に注ぐ。

徐々に晶出する２−クロルメチル−４−（ｏ−クロルフ
ェニル）５−アザ−６−クロルキナゾリン−３−オキシ
ドを吸引１取しかつ水で十分に洗浄する（収量ｔ１ｏＰ
）。

この化合物は、後反応で用いるために十分純粋である。

この場合には、Ｎｏが基〉ＮＯである式■の化合物が生
成される。

この化合物より、Ｎｏが窒素である相応する化合物が、
例えば常法でＮ−オキシド化合物を脱酸素化することに
よって得られる。

この脱酸素化は例えば西独特許出願公開第２２５９４７
１号明細書（１５頁、例１４）又は同第２４１９３８６
号明細書（１５頁）に記載された方法のように行なわれ
る。

更にＶ −−ＮＨ−ＮＨＲ４を有する式■の出発物質は
、開式のＶが−ＮＨ−ＮＨ２でありかつ／又はＲ２がヒ
ドロキシ基、メルカプト基又はアミノ基を表わし、その
他の記号は前記定義のものを表わすような式■の化合物
からも次のようにして得ることができる：前記式■の化
合物を、式：〔式中Ｘは塩素、臭素、ヨウ素、基−ＣＯ
Ｈａｌ（Ｈａｌ ：塩素、臭素）、基−ＣＯ−Ｏアルキ
ル（アルキルは低級アルキル基）、基−ＣＯ−０Ａｒ（
Ａｒは場合により置換されたベンジル基又はフェニル基
）、基−ＣＯ−０Ａｃｙｌ （ＡｃｙｌはＣ原子２〜６
個を有する脂肪族アシル基）、基 Ｃｏ −ＮＨＲ’ （Ｒ’は水素、アシル基特にアセ
チル基又はニトロ基）、基Ａｒ５０２０− （Ａｒは芳
香族基、特に場合により１個又はそれ以上のアルキル基
によって置換されたフェニル基又はナフチル基）、基−
０−（ＳＯ２）１／２、基−ＣＨ＝ Ｃ０又は−Ｎ＝Ｃ
Ｏであり、Ｒ４は式■で定義したもの（水素を除く）を
表わすことができ、Ｒ′２はＣ原子２〜６個を有するア
シル基又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基である〕で示される
化合物と反応させアつ場合によってはこの生成物中の１
個又はそれ以上のアシル基を再脱離させる。

これらの反応は、例えば、不活性溶剤もしくは懸濁剤例
えばジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、ペンゾール、ドルオール、アルコール、テト
ラヒドロフラン、ピリジン、スルホラン、Ｎ−メチルピ
ロリドン、四塩化炭素、第三級アミン又はアセトン中で
温度Ｏ〜２００℃、好ましくは０〜１００℃で実施され
る。

もちろんこのような薬剤の混合物も使用してよい。

また水及び氷酢酸も多くの場合適当である。

場合によっては常用の酸結合剤例えばアルカリ金属炭酸
塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸水素塩、
第三級アミン（トリエチルアミン、トリブチルアミン、
ジメチルアニリン）、ピリジンの存在で操作される。

該反応はまた相応するアルカリ化合物を介して実施する
こともできる。

このような場合には差当って、アルカリ金属水素化物、
アルカリ金属アミド又はアルカリ金属アルコレート（Ｎ
ａＯＨ，ＮａＮＨ２、ｋ−ｔｅｒｔ−ブチレート）を用
いて温度Ｏ〜１５０℃で不活性剤例えばジオキサン、ジ
メチルホルムアミド、ペンゾール、ドルオール又は例え
ばドルオールより成る混合物又は例えばドルオールと少
量（０，１〜０．５％）のジメチルホルムアミドより成
る混合物中で相応するアルカリ化合物を製造し、次にア
ルキル化もしくはアシル化剤（特にアルキルハロゲン化
物、酸））ロゲン化物、ジアルキル硫酸塩）を加える。

場合によっては、このようにして得られた化合物の１個
又はそれ以上のアシル基を、例えば希酸又は塩基性物質
（炭酸カリウム、ソーダ、アルカリ水溶液、アルコール
性アルカリ溶液、ＮＨ３）で室温でケン化するか又は短
時間煮沸することによって再び脱離させることができる
。

溶剤又は懸濁剤としては例えば次のものが該当する：水
、低級脂肪族アルコール、環状エーテル例えばジオキサ
ン又はテトラヒドロフラン、脂肪族エーテル、ジメチル
ホルムアミド等ならびにこれら薬剤の混合物。

また式■の、ＮｏがＮであるような化合物は、ＮＯが基
＝Ｎ（→Ｏ）−であるよ５な式■の化合物より脱酸素化
によっても得ることができる。

この脱酸は接触的水素化又は化学的脱酸によって行なう
ことができる。

脱酸は例えばジオキサン、クロロホルム、芳香族炭化水
素、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル等のような溶剤
中で行なわれる。

接触的水素化のための触媒としては、例えば常用の水素
化金属触媒、特に貴金属触媒（パラジウム−木炭、白金
触媒、ラニー・ニッケル）が適当である。

溶剤としては水素化のためには低級アルコールも適当で
ある。

場合により５０ゲージ圧までの圧力下に操作することが
できる。

化学的脱酸素化の場合には上記溶剤、特にジオキサン、
ペンゾール又はトリオール中で好ましくは二塩化チタン
、三塩化リン、亜リン酸エステル又はジメチルスルホキ
シドを使用する。

脱酸素化の実施される温度は一般に０〜２００℃、好ま
しくは０〜１００℃である。

式■の、Ｒ１＝Ｈである化合物は、例えば公知５−アリ
ール−６−アザート２−ジヒドロ−３Ｈ−１・４−ベン
ゾジアゼピノン−（２）（米国特許第３３１４９４１号
）より次のようにして得ることができる：前記公知化合
物を低級アルキルアミン（例えばメチルアミン）及び四
塩化チタンと反応させ、得られた２−アルキルアミノ−
６−アザ−５−フェニル−３Ｈ−１・４−ベンゾジアゼ
ピン誘導体をニトロン化し、次に式Ｈ２Ｎ−ＮＨＲ４の
ヒドラジンと反応させる（操作法は、この明細書ですで
に詳細に記載した）。

あるいは、Ｒ１＝Ｈを有する式■の化合物の製造のため
には、Ｒ１＝Ｈの式Ｖの公知化合物（米国特許第３３１
４９４１号明細書）から出発し、次にこの化合物を、本
明細書でＲ１によって置換された式Ｖの化合物に関して
記載したような方法により式■のヒドラジンに変えるこ
とができる。

次に実施例により本発明を説明する。

例１ａ ６−（ｏ−クロルフェニル）−８→ロルー４Ｈｓ −）
リアゾロ−（４・３−ａ）−ピリド−（２・３−ｆ）−
（１・４）−ジアゼピン−５オキシド ２−ヒドラジノ−５−（ｏ−クロルフェニル）−６−ア
ザ−ツークロル−３Ｈ−１・４−ベンゾジアゼピン−４
−オキシド７？、エタノール１００ｍ１１ｐ −）ルオ
ールスルホン酸０．５２及びオルトギ酸トリエチルエス
テル５ｒｒＬｌの混合物を、３０分間還流下に煮沸する
。

生じる結晶を冷却後に吸引Ｐ取しかつエタノールで洗浄
する。

このものは分析的に純粋である。

収量６．５ｆＩ；融点２４２〜２４４℃。

例１ｂ ６−フェニル−８−クロル−４Ｈ−ｓ）リアゾｏ−（４
・３ａ）−ピリド−（２−３−ｆ）（１・４）−ジアゼ
ピン−５−オキシド（フェニル環にＣＩのない例１ａと
同様な式）％式％ −オキシド４７１、オルトギ酸トリエチルエステル３５
ｒｒＬｌ及びドルオールスルホン酸２１をエタノール４
００ＴＬｌ中で１時間還流下に加熱する。

冷却後吸引１取しかつ反応生成物をジメチルホルムアミ
ド／アルコールより再結晶させる。

融点２４４〜２４６℃（分解）；収量４０ｆ？ 例１ｃ ６−（ｏ−クロルフェニル）−８−クロル４ Ｈ−ｓ
−）リアゾｏ−（４・３−ａ）−ピリド−（２・３−ｆ
） −（１・４）−ジアゼピン（＝Ｎ−＋０の代りに−
Ｎ有する例１ａと同様の式） ％式％） ） オールスルホン酸０．５ｆ？及びオルトギ酸トリエチル
エステル５ｒｕｌの混合物を、１時間還流下に煮沸する
。

冷却すると反応生成物が晶出する。このものを吸引１取
しかつエタノール及びエーテルで洗浄する。

融点２４７〜２４８℃；収量２ｙ０例１ｄ ６−フェニル−８−フロム−４Ｈ−ｓ−）リアゾロ−（
４・３−ａ）−ピリド−（２−３−ｆ）（１・４）−ジ
アゼピン ２−ヒドラジノ−５−フェニル−６−−ｙザ−７−フロ
ム−３Ｈ−１・４−ペンツジアゼピン１５ｖ１オルトギ
酸トリエチルエステル１５ＴｒＬｌ及びｐ−ドルオール
スルホン酸０．３１’工タノール１５０ｍ１中で０．５
時間還流下に加熱する。

次に溶液を熱時に濾過しかつｆ液を蒸発濃縮する。

残留物をメタノールより再結晶させる。

融点２２４〜２２６℃；収量１１ ｆＩｏ 例２ １−ケト−６−（ｏ−クロルフェニル）−８クロル−１
・２−ジヒドロ−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ−（４・３−ａ
）−ピリド−（２−３−ｆ）（ｌ・４）−ジアゼピン−
５−オキシド ２−ヒドラジ／ −５−（０−クロルフェニル）−６−
アザ−ツークロル−３Ｈ−１・４−ベンゾジアゼピン−
４−オキシド５０１、ジオキサ７４００ｍ１及びＮ−Ｎ
−カルボニル−ジイミダゾール３７２の混合物を、４５
分間攪拌しながら還流下に煮沸する。

冷却すると反応生成物が晶出する。エーテル５００ｒｎ
ｌを加え、次に吸引濾過し、もう−回熱水（４０℃）５
００１ｒＬｌと一緒に攪拌しかつ再び吸引１過する。

生成物は次の反応のためにも十分純粋である。

このものをジメチルホルムアミド−エーテルより再結晶
させるが、ジメチルホルムアミドは結晶格子に包含され
る。

次にジメチルホルムアミドをヘキサノールと一緒に煮沸
除去しなければならない。

収量４１１；融点２００〜２０２℃。

例３ １−ケト−６−フェニル−８−クロルート２−ジヒドロ
−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ−（４・３−ａ）−ピリド−（
２・３−ｆ ） −（１−４）−ジアゼピン−５−オキ
シド ２−ヒドラジノ−５−フェニル−ローアサーフ−クロル
−３Ｈ−１・４−ベンゾジアゼピン−４オキシド４２？
、Ｎ−Ｎ−カルボニルイミダゾール３７Ｐ及びジオキサ
ン３００ｒＩＬｌの混合物を、４５分間攪拌しつつ還流
下に煮沸する。

次に水１１を加えると反応生成物が晶出する。

これを吸弓沢取し、水で洗浄し、もう１回エタノール性
ＨＣＩ 溶液と一緒に煮沸する。

収量３４？；融点２６８〜２７０℃ 例４ｂ １−フロムメチル−６−（ｏ−クロル−フェニル）−８
−クロル−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ−（４・３−ａ）−ピ
リド−（２−３−ｆ ）−（１−４）−ジアゼピン（
トリアゾール環のＣ２Ｈ５０−の代りにＢｒＣＨ２−を
有する例４ａと同様の式）％式％） ジアゼピン１６ｚ１ブロム酢酸−オルトエチルエステル
２４ ？及ヒｐ −） ’）オールスルホン酸０．５？
ｔｒ：、エタノール１００７７Ｉｌ中で２０分還流下に
加熱する。

冷却後濾過し、Ｐ液を蒸発濃縮しかつ残留物を少量の熱
メタノールに溶かす。

冷却すると反応生成物が晶出する。

融点２３５〜２４０°Ｃ（分解：１８０℃より焼結・赤
変）；収量３１０例４ｃ １−メルｈブドー６−（ｏ−クロル−フェニル）−８−
クロル−４Ｈ−８−）リアゾロ−（４・３−ａ）−ピリ
ド−（２−３−ｆ ） −１−４−ジアゼピン（トリア
ゾール環のＣ２Ｈ５０−の代りにＨ８−を有する例４ａ
と同様な式） ％式％） ジアゼピン３５？、硫化炭素１００ｒＩＬ１１水７０就
及びエタノール５００ｍ１中のＫＯＨ３０Ｐの溶液を２
時間還流下に加熱し、１過し、反応混合物を蒸発濃縮し
かつ残留物を水に溶かす。

氷酢酸での酸性化により晶出した生成物をメタノール２
００１／Ｌｌと一緒に攪拌しかつ水浴上で３０分加熱す
る。

冷却後結晶生成物を吸引Ｐ取しかつメタノールで洗浄す
る：この生成物は二つの異性体（融点２１８〜２２０℃
）の混合物である。

上記１メルカプト−化合物はこの混合物より、熱冷苛性
ソーダ溶液中に溶かすことによって純粋に得られる。

冷却すると１−メルカプト−化合物のナトリウム塩が晶
出する。

吸引１取し、熱水に溶かしかつ氷酢酸で酸性化す。

析出される結晶を吸引しかつ水で洗浄する。

融点２５０〜２５２℃；収量１２′？。

例４ｄ ６−フェニル−８−メチルメルカプト−４Ｈ−ｓ−）リ
アゾロ−（４・３−ａ）−ピリド（２・３−ｆ）−（１
・４）−ジアゼピン−５オキシド エタノール１６０ｒｒＬｌ中の２−ヒドラジノ−５フェ
ニル−６−アザーフーメチルメルカフト３Ｈ−１・４−
ベンゾジアゼピン−４−オキシド１６？を、オルトギ酸
トリエチルエステル１１ｒｒｌｌ及びｐ−）ルオールス
ルホン酸０．３１と一緒に３０分間還流下に加熱する。

反応生成物は熱時に晶出する。

冷却し、１時間後に吸引１取しかつエタノール及びエー
テルで洗浄する。

融点２４４〜２４６℃（分解）；収量１４？。

例６ａ １−ケト−２−メチル−６−（Ｏ−クロルフェニル）−
８−クロル−１・２−ジヒドロ−４Ｈ８−４リアゾロ−
（４・３−ａ）−ピリド−（２・３−ｆ）−（１・４）
−ジアゼピン−５−オキンド １−ケト−６−（ｏ−クロルフェニル）−８−クロルー
ト２−ジヒドロ−４Ｈ−ｓ−）リアゾロ−（４・３−ａ
）−ピリド−（２−３−ｆ）（１・４）−ジアゼピン−
５−オキシド１Ｍ’を、ジメチルホルムアミド５０ｒｒ
Ｌｌ中で攪拌し、次に１０％苛性ソーダ溶液２０ｍ１を
加えかつ少し加熱した溶液を２０℃に冷却する。

次にヨウ化メチル５？を加えかつ３０分攪拌する、この
際温度は３０℃に上昇する。

次いでこの脛合物を４０℃に加熱し、更にヨウ化メチル
１０２を加える。

”これに水４００ｍ１を加え、１時間の攪拌後に沈澱物
質を吸引ｆ取する。

このものをジメチルホルムアミド−エーテルより再結晶
させる。

収量６ｉ；融点２４８〜２５０℃。

例６ｂ １−メチルメルカプト−６−（ｏ−クロル−フェニル）
−８−クロル−４Ｈ−８−トリアゾロ−（４・３−ａ）
−ピリド−（２−３−ｆ） ＝（１・４）−ジアゼピン １−メルカプト−６ （Ｏ クロル フェニル） ８−クロル−４Ｈ−８−トリアゾロ−（４・３ａ）−ピ
リド−（２−３〜ｆ ）−（１−４）ジアゼピン７ｚを
、５％熱苛性ソーダ溶液３００献中に溶かす。

３０℃に冷却後ヨウ化メチル１０−を加え、１時間攪拌
する。

水溶液より析出せる油性反応生成物をデカンテーション
によって除去し、残留物をエーテルと一緒に攪拌する、
同時に結晶が生じる。

このものを吸引１取しかつエーテルで洗浄する。

融点２３０〜２３２℃；収量６？。例６ｄ １−ケト−２−シアンメチル ルフェニル）−８−クロル−１ 一４Ｈ−８−１リアゾロ−（４ リド−（２・３−ｆ）−（１・ ン ６−（ｏ−クロ ・２−ジヒドロ ・３−ａ）−ピ ４）−シアゼビ １−ケト−６−（ｏ−クロルフェニル）−８クロルート
２−ジヒドロ−４Ｈ−８−トリアゾロ−（４・３−ａ）
−ピリド−（２−３−ｆ）−（１・４）−ジアゼピン２
０Ｓ’を、ジメチルホルムアミド１００ｍ１中に溶かし
、冷却下に水素化ナトリウム（約８０％）１．８Ｓ’を
加え、引続き５分間攪拌し、次にクロルアセトニトリル
５′？を加え（温度が３０℃より約５０°Ｃに上昇する
）、３０分攪拌する。

次いで約１１の水に注ぎ、クロロホルムと一緒に振盪し
、分離されたクロロホルム相を着荷性ソーダ溶液で、次
に水で洗浄し、乾燥し、ケイ酸ゲル層により吸着しかつ
蒸発させる。

クロロホルム残留物はメタノールと擦する際に結晶する
。

このものをメタノールより再結晶させる。融点１９８〜
２００℃：収量８グ。

例６ｅ １−ケト−２−アリル−６−（ｏ−クロルフェニル）−
８−クロル−１・２−ジヒドロ−４Ｈ−８−トリアゾロ
−（４・３−ａ）−ピリド−（２・３−ｆ）−（１・４
）−ジアゼピン（トリアゾール環の−ＣＨ２−ＣＮの代
りに −ＣＨ２−ＣＨ＝ ＣＨ２を有する例６ｄと同様な式）
該化合物、を、例６ｄと同様にして、１−ヶ）−６−（
ｏ−クロルフェニル）−８−クロル−１−２−ジヒドロ
−４Ｈ−ｓ−）リアゾロ−（４・３−ａ）−ピリド−（
２−３−ｆ ）−（１−４） −ジアゼピン２０１及び
臭化アリル８ｙより、ＮａＨ（約８０％）１．８ｒ及び
ジメチルホルムアミド１００ｒｒＬｌを使用して製造す
る。

クロロホルム残留物をメタノールより２回再結晶させる
。

融点１４２〜１４４℃；収量１０？。

例６ｆ １−ケト−２−プロパルギル−６−（０−クロルフェニ
ル）−８−クロルート２−ジヒドロ−４Ｈ−ｓ−）リア
ゾｃ：ｔ−（４・３−ａ ）−ピリド−（２・３−ｆ）
−（１・４）−ジアゼピン（トリアゾール環の−ＣＨ２
−ＣＮの代りにＣＨ２−Ｃ三ＣＨを有する例６ｄのよう
な式）該化合物を、例６ｄと同様にして、■−ヶ） −
６−（ｏ−クロルフェニル）−８−クロルート２−ジヒ
ドロ−４Ｈ−ｓ −）リアゾロ−（４・３−ａ ）−ピ
リド−（２−３−ｆ）−（１・４）−ジアゼピン２Ｏｆ
及び臭化プロパルギル８１より、ＮａＨ（約８０％）１
．８Ｐ及びジメチルホルムアミド１００ｍ１を使用して
製造する。

クロロホルム残留物をまづメタノールより、次にアルコ
ール／ベンジンより再結晶させる。

融点１６０〜１６２℃：収量９１゜ 例６ｇ １−ケト−２−メトキシメチル−６−（０−クロルフェ
ニル）−８−クロル−１・２−ジヒドロ−４Ｈ−ｓ−ト
リアゾｌ：！−（４・３−ａ ）−ピリド−（２・３−
ｆ）−（１・４）−ジアゼピン（トリアゾール環の−Ｃ
Ｈ２−ＣＮの代りに−ＣＨ２−０−ＣＨ３を有する例６
ｄと同様の式）例６ｄと同様にして、１−ケト−６−（
ｏ−クロルフェニル）−８−クロルート２−ジヒドロ４
Ｈ−ｓ−）リアゾロ−（４・３−ａ）−ピリド−（２・
３−ｆ）−（１・４）−ジアゼピン２０？及びクロルメ
チル−メチルエーテル６、５ ｍｌより、ＮａＨ（約８
０％）１．８Ｓ’及びジメチルホルムアミド１００ｍ１
を使用して製造する。

クロロホルム残留物を熱メタノールに溶かす。

接種すると晶出が起る。

精製のために得られた生成物を熱エタノールに溶かしか
つエタノール性塩酸で酸性化する。

冷却すると反応生成ｍヒドロクロリドが晶出する（８ｖ
）。

このものを２０°Ｃでジメチルスルホキシドに溶かしか
つこの溶液に晶出の始まるまで水性ＮＨ３を加える。

更に１時間攪拌し、吸引Ｐ取し、水で洗浄する。

融点１８０〜１８２℃；収量７ｖ０ 例６ｈ １−ケト−２−アセトニル−６−（ｏ−クロルフェニル
） −８−クロルート２−ジヒドロ−４Ｈ−ｓ−）リア
ゾｏ−（４・３−ａ）−ピリド−（２・３−ｆ）−（１
・４）−ジアゼピン（トリアゾール環の−ＣＨ２−ＣＮ
の代りに−ＣＨ２−Ｃｏ−ＣＨ３を有する例６ｄと同様
の式）％式％） ） ） （１・４）−ジアゼピン２０ｆ及びクロルアセトン６．
５１より、ＮａＨ（約８０％）１．８及びジメチルホル
ムアミド１００ｒｎｌを使用して製造する。

クロロホルム残留物（油）を熱メタノール約５０ｍ１に
溶かす。

冷却・接種すると反応生成物が晶出する。

融点１７８〜１８０℃；収量１４？。例６１ １−ヶ）−２−（β−ジメチルアミノエチル）−６−（
ｏ−クロルフェニル）−８−クロルート２−ジヒドロ−
４Ｈ−ｓ−トリアゾロ （４・３−ａ）−ピリド−（２−３−ｆ）（１・４）−
ジアゼピン（トリアゾール環のＣＨ２−ＣＮの代りに−
ＣＨ２−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２を有する例６と同様の式
） ■−ケト−６−（ｏ−クロルフェニル）−８−クロルー
ト２−ジヒドロ−４Ｈ−ｓ −）リアゾ０−（４−３−
ａ）−ピリド−（２−３−ｆ） −（１・４）−ジアゼ
ピン１５Ｆを、ジメチルホルムアミド７０ｍ１中で攪拌
し、次にナトリウムメチレー）３Ｆを加え、この混合物
を攪拌しながら６０ｆ？に加熱し、次いでβ−ジメチル
アミノエチルクロリド（塩基）５？を加える。

この後３０分６０〜７０’Ｃに加熱する。

次にもう−回ナトリウムメチレート３？とβ−ジメチル
アミノエチルクロリド（塩基）５？を加え、再び３０分
攪拌しながら加熱する。

この混合物に混濁するまで水を加えると、反応生成物が
晶出する。

このものを少量のメタノールに溶かし、エタノール性Ｈ
Ｃ１溶液を加えて酸性反応を起させ、次に混濁するまで
エーテルを加える。

ヒドロクロリドが晶出する。収量９ｉ；融点２１６〜２
１８℃。

例１１ａ ６−（ｏ−クロルフェニル）−８−クロル４Ｈ−ｓ−ト
リアゾｃｒ−（４・３−ａ ）−ピリド−（２・３−ｆ
）−（１・４）−ジアゼピン（Ｎ−オキシドの脱酸素化
による） ６−（ｏ−クロルフェニル）−８−クロル−４Ｈ−ｓ−
トリアゾロ−（４・３−ａ）−ピリド（２・３−ｆ）−
（１・４）ジアゼピン−５−オキシドｌｌｒを、ジオキ
サン２００１１１と三塩化リン３０ｍ１との混合物中で
３時間還流下に煮沸する。

混合物を真空で蒸発し、残留物をクロロホルム及び着荷
性ソーダ溶液にとり、クロロホルム層を水で洗浄し、脱
水し、蒸発しかつ残留物をメタノール中に溶かすと、晶
出が起る。

吸引ｒ取した生成物をヘキサノールより再結晶させる。

収量８Ｖ；融点２４７〜２４８℃。

例１１ｂ ６−（ｏ−フルオルフェニル） −Ｓ−クロル−４Ｈ−
５−）リアゾロ−（４・３−ａ）−ピリド−（２・３−
ｆ ） −（１・４）−ジアゼピン（フェニル環のＣｌ
Ｏ代り−にＦを有する例１１ａと同様の式） ％式％ ４ Ｈ−ｓ −）リアゾロ−（４・３−ａ）−ピリド−
（２・３−ｆ）−（１・４）−ジアゼピン−５オキシド
２５Ｓ’を、ジオキサン３ｏｏｍｌと一緒に攪拌し、４
０℃でＰＣｌ３２０ｍ１を筒用しかつ１時間還流下に加
熱する。

冷却後吸引Ｐ取した反応生成物（ＨＣＩ 塩）をメタノ
ールに溶かす。

水性ＮＨ３を加えると塩基が晶出しかつメタノール／木
炭より再結晶させる。

融点１９８〜２００’Ｃ；収量７．５１ 例１１ｃ ６−フェニル−８−クロル−４Ｈ−ｓ−トリアゾｏ−（
４・３−ａ）−ピリド−（２−３−ｆ）−（１・４）−
ジアゼピン（フェニル環のＣ１のない例１１ａと同様の
式） ジオキサン３００ｍ１中の６−フェニル−８−クロル−
４′Ｈ−８−トリアゾロ−（４１３−ａ）−ピリド−（
２・３−ｆ）−（１・４）−ジアゼピ７−５−、ｔキシ
ド２５？及びＰＣｌ３２０ｒｎｌより、例１１ｂと同様
にして製造する。

反応混合物を冷却した後アルカリ性にし、ジオキサン相
を分離し、蒸発しかつ残留物をメタノールと一緒に攪拌
する、この際晶出が起る。

生成物をメタノール十木炭より再結晶させる。

融点１８０〜１８２℃；収量５．６ｆ。

例１ｉｅ ６−フェニル−８−メチルメルカプ）−４Ｈ８−トリア
ゾロ−（４・３−ａ）−ピリド（２・３−ｆ）−（１・
４）−ジアゼピン２００ｍ１ジオキサン中の６−フェニ
ル−８−メチルメルカプ）−４Ｈ−８−トリアゾロ−（
４・３−ａ）−ピリド−（２−３−ｆ）−（１−４）−
ジアゼピン−５−オキシド１３Ｐ及びＰＣｌ３１０ｒｆ
ｌｌより、例１１ｃと同様にして製造する。

後処理は例１１ｃと同様に行なう。

融点１９０〜１９２℃；収量５２゜ 例１２ １−ケト−６−（ｏ−クロルフェニル）−８クロルート
２−ジヒドロ−４Ｈ−ｓ−トリアゾｏ−（４・３−ａ）
−ピリド−（２−３−ｆ）（１・４）−ジアゼピン １−ケト−６−（ｏ−クロルフェニル）−８−クロルー
ト２−ジヒドロ−４Ｈ−ｓ−）リアゾｏ−（４・３−ａ
）−ピリド−（２−３−ｆ）−（１・４）−ジアゼピン
−５−オキシド３３１を、ジメチルホルムアミド４５０
ｒｕｌ中でうニー・ニッケル１５Ｓ’を加えつつ６０〜
７０℃、５０ゲージ圧で水素化する。

触媒を吸引１取した後涙液を１００ｍ１に蒸発濃縮し、
混濁するまで水を加えると、所望の反応生成物が晶出す
る。

初めにアルコール、次に酢酸エステル／ベンジンより再
結晶させる。

収量８グ；融点２２２〜２２４℃ジメチルホルムアミド
の母液は、多量の１−ヶ）−６−（ｏ−クロルフェニル
）−８−クロル１ ・２・５ ・６−テトラヒドロ−４
Ｈ−８−トリアゾｏ−（４・３−ａ）−ピリド−（２−
３−ｆ）１・４−ジアゼピンを含有するが、このものは
、更に水を加え、次にメタノールより数回再結晶させる
ことによって得ることができる。

収量３．５Ｆ：融点１８０〜１８２℃ 例１３ １−ケト−２−メチル−６−（Ｏ−クロルフェニル）−
８−クロルート２−ジヒドロ−４Ｈ−８−トリアゾロ−
（４・３−ａ）−ピリド−（２・３−ｆ）−（１・４）
−ジアゼピン１−ケト−２−メチ／Ｌ／−６−（０−ク
ロルフェニル）−８−クロルート２−ジヒドロ−４Ｈｓ
−）リアゾロ−（４・３−ａ）−ピリド−（２・３−ｆ
）−（１・４）−ジアゼピン−５−オキシド２ＯＳ’を
、クロロホルム３３０１１’Ｌｌと一緒に攪拌する。

次に三塩化リン３５ＴＩＬｌを温和し、然る後に４時間
攪拌しつつ還流下に煮沸する。

冷却後溶液を２回氷水と一緒に振とうし、引続き２回５
％苛性ソーダ溶液と一緒に振と５する。

分離されたクロロホルム層を硫酸ナトリウムを用いて脱
水しかつ蒸発乾個する。

残渣をジオキサン−エーテルより再結晶させる。

収量１０．５１融点２００〜２０２°Ｃ８ 例１４ １−ケト−６−フェニル−８−クロル−１０２ジヒドロ
−４Ｈ−ｓ−）リアゾロ−（４・３−ａ）−ピリド−（
２−３−ｆ） −（１−４）−ジアゼピン １−ケト−６−フェニル−８−クロルート２ジヒドロ−
４Ｈ−ｓ−トリアゾロ−（４・３−ａ）−ピリド−（２
−３−ｆ） −（１−４）−ジアゼピン−５−オキシド
３３ｆｔを、ジメチルホルムアミド４５Ｑｍｌ中で、５
０ゲージ圧、６０〜７０℃でラニー・ニッケル１５１を
用いて水素化する。

触媒を吸引１取してから、溶液を１００ｍ１に濃縮し、
次に混濁するまで水を刃口えると、反応生成物が晶出す
る。

このものをエタノールより数回再結晶させる。

収量１５？；融点２２２〜２２４℃。

例１５ ６−（ｏ−クロルフェニル）−８−クロル４ Ｈ−ｓ
−）リアゾロ−（４−３−ａ）−ピリド−（２・３−ｆ
）−（１・４）−ジアゼピン（−Ｎ−＋Ｏの代りに−Ｎ
を有する例１ａと同様な式） ２−アミノ−５−（ｏ−クロルフェニル）−６アザー７
−り□ルー３Ｈ−ベンゾ（１・４）−ジアゼピン２．６
２５？、ホルミルヒドラジン２．６１、メタノール５５
．１−及び蟻酸０．４７祠の混合物を還流下で２，５時
間煮沸する。

反応で生成される副生成物を熱時に吸引下に濾取する。

濾液を氷で冷却し、分離された反応生成物を吸引下に濾
取し、メタノールで洗浄する。

収量１．１６ Ｐ。濾液を約１０−に濃縮すると、第二
のフラクションが晶出する。

このものをまたメタノールで洗浄する（収量０．５ｆ？
）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １一般式： 〔式中Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子又はＣ原子１〜４
   個のアルキルメルカプト基であり、Ｒ２は水素原子であ
   り、Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子であり、構造部分
   Ａ−Ｂは基−Ｃｏ−ＮＲ４、Ｃ（ＳＲ５）＝Ｎ−又は−
   ＣＲ６＝Ｎ−を表わし、この際Ｒ４は水素原子、Ｃ原子
   ２〜６個のアルケニル基、Ｃ原子３〜６個のアルキニル
   基、Ｃ原子１〜６個のケトアルキル基、Ｃ原子１〜５個
   のシアノアルキル基、Ｃ原子１〜６個のアルキル基、又
   はＣ原子１〜４個のアルキニル基又はＣ原子１〜４個か
   ら戒るアルキル基を有するジアルキルアミノ基を含むＣ
   原子１〜６個のアルキル基であり、Ｒ５は水素原子又は
   Ｃ原子１〜６個のアルキルを表わし、Ｒ６は水素原子又
   はＣ原子１〜６個のハロゲンアルキル基を表わしかつＮ
   。 は窒素原子又は基＝Ｎ−）０を表わす〕で示される６−
   フェニル−８−トリアゾロ−（４・３−ａ）−ピリド−
   （２・３−ｆ）−（１・４）−ジアゼピン、その光学異
   性体及びその塩。 ２ 式ＩにおいてＲ１は塩素、臭素、フッ素又はＣ原子
   １〜４個のアルキルメルカプト基を表わし、Ｒ２は水素
   であり、Ｒ３は水素原子又は塩素原子であり、Ｎｏは窒
   素原子であり、Ａ−Ｂは基−ＣＲ６＝Ｎ−を表わし、こ
   の際Ｒ６は水素原子である特許請求の範囲第１項記載の
   （ヒ合物。 ３一般式： 〔式中Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子又はＣ原子１〜４
   個のアルキルメルカプト基であり、Ｒ２は水素原子であ
   り、Ｒ３は水素原子又は）・ロゲン原子であり、構造部
   分Ａ−Ｂは基−ＣＯ−ＮＲ４、−Ｃ（５Ｒ５） −Ｎ−
   又は−ＣＲ６＝Ｎ−を表わし、この際Ｒ４は水素原子、
   Ｃ原子２〜６個のアルケニル基、Ｃ原子３〜６個のアル
   キニル基、Ｃ原子１〜６個のケトアルキル基、Ｃ原子１
   〜５個のシアノアルキル基、Ｃ原子１〜６個のアルキル
   基、又はＣ原子１〜４個のアルキニル基又はＣ原子１〜
   ４個から成るアルキル基を有するジアルキルアミン基を
   含むＣ原子１〜６個のアルキル基であり、Ｒ５は水素原
   子又はＣ原子１〜６個のアルキルを表わし、Ｒ６は水素
   原子又はＣ原子１〜６個のハロゲンアルキル基を表わし
   かつＮ。 は窒素原子又は基−Ｎ→０を表わす〕で示される６−フ
   ェニル−８−トリアゾロ−（４・３−ａ）−ピリド−（
   ２・３−ｆ）−（１・４）−ジアゼピン、その光学異性
   体及びその塩を製造するに当り、一般式： 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＮ。 は上記定義のものを表わし、■はオキシ基、メルカプト
   基、アミノ基、ベンジルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコ
   キシ基、Ｃ１〜Ｃ５のアルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ５のア
   ルキルアミノ基又はジーＣ１〜Ｃ５のアルキルアミノ基
   又は基−ＮＨ−ＮＨＲ４を表わし、この際Ｒ４は上記定
   義のものを表わすことができる〕で示される１１合物を
   、一般式： 〔式中Ｗは酸素原子、イオウ原子、＞ＮＨ又は（Ｒ５０
   ）２もしくは（Ｒ５Ｓ ） ２であり、基Ｒ７及びＲ３
   は同じか又は異っていてかつ水素原子、−隅、−ＮＨ２
   、ヒドロキシ基、メルカプト基、ハロゲン原子、アミン
   基、低級アルキル基、ジアルキルアミノ基、イミダゾリ
   ル基、低級アルコキシ基又は低級アルキルメルカプト基
   又は共にイオウ原子を表わすことができ、この際Ｒ７又
   はＲ８の一方がＣ原子１〜６個のアルキル基、Ｃ原子１
   〜６個のハロゲンアルキル基を表わすか又はＷ＝Ｃ部分
   と一緒にシアン基又はＮＯ基を形成してもよい〕で示さ
   れる１１合物と反応させることを特徴とする６−フェニ
   ル−ｓ −トリアゾロ−（４・３−ａ）ピリド−（２・
   ３−ｆ）−（１・４）−ジアゼピン、その光学異性体及
   びその塩の製造方法。 ４一般式： 〔式中Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子又はＣ原子１〜４
   個のアルキルメルカプト基であり、Ｒ２は水素原子であ
   り、Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子であり、構造部分
   Ａ−Ｂは基−ＣＯ−ＮＲ４、−Ｃ（５Ｒ５）＝Ｎ−又は
   −ＣＲ６＝Ｎ−を表わし、この際Ｒ４は水素原子、Ｃ原
   子２〜６個のアルケニル基、Ｃ原子３〜６個のアルキニ
   ル基、Ｃ原子１〜６個のケトアルキル基、Ｃ原子１〜５
   個のシアノアルキル基、Ｃ原子１〜６個のアルキル基、
   又はＣ原子１〜４個のアルコキシキ基又はＣ原子１〜４
   個から成るアルキル基を有するジアルキルアミノ基を含
   むＣ原子１〜６個のアルキル基であり、Ｒ５は水素原子
   又はＣ原子１〜６個のアルキルを表わし、Ｒ６は水素原
   子又はＣ原子１〜６個のハロゲンアルキル基を表わしか
   つＮ。 は窒素原子又は基−Ｎ→０を表わす〕で示される６−フ
   ェニル−８−１リアゾロ−（４・３−ａ）−ピリド−（
   ２・３−ｆ）−（１・４）−ジアゼピン、その光学異性
   体及びその塩を製造するに当り、Ｎが窒素原子であり、
   その他の記号は上記定義のものを表わす式Ｉの化合物を
   相応するＮ−オキシドに変えることを特徴とする６−？
   エニルー８−）リアゾロ−（４・３−ａ）−ピリド−（
   ２・３ｆ）−（１・４）−ジアゼピン、その光学異性体
   及びその塩の製造方法。