JPS5835487B2 - テクネチウム−９９↓ｍ−イミドジホスホネ−トコンプレツクスの調製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 最近、テクネチウム−９９ｍの有機リン酸塩およびホス
ホン酸塩コンプレックスの種々のものを、骨格造影用の
ガンマ線を放射する放射性核種剤として使用することが
提案されている。

簡単に人手できる放射性核種であるテクネチウム−９９
ｍは、優れた物理的特性（半減期が６時間であり、外部
光子収率９０％で１４０ＫｅＶの単一エネルギーのガン
マ線を放射する）を有するために、従来から使用されて
きた長寿命の核種ストロンチウム８５（半減期６５日）
と寿命が短かすぎるフッ素１８（半減期１，８３時間）
に代わる有力な代替物となっている。

半減期特性が最適でありまたベータ線を放射しないため
に、テクネチウム９９ｍは、適当な放射レベルを超える
ことなしで、比較的大きな放射線量（１０〜１５ｍＣ１
）で使用され得る。

かなり最近までは、テクネチウム−９９ｍは、骨格を除
く殆んどすべての人体の主器官の放射性アイソトープに
よる造影操作において殆んど占有的に使用されてきた。

しかしながら、最近になって、種々のテクネチウム−９
９ｍの有機リン酸塩およびホスホン酸塩コンプレックス
が骨格造影の目的のために採用されるようになってきた
。

（Ｐｅｒｅｚ他、Ｊ、Ｎｕｃｌ、Ｍｅｄ、、１３．７８
８〜７８９．１９７２ ： Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ他
、Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ、 ９８．１９２〜１９６．１９
７１；Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ他、Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ
、１０２．７０１〜７０４．１９７２ ； Ｓｕｂｒａ
ｍａｎｉａｎ他、Ｊ。

Ｎｕｃｌ 、 Ｍｅｄ、、１３．９４７〜９５０，１９
７２；Ｔｏｆｅ他、Ｊ 、 Ｎｕｃｌ 、 Ｍｅｄ、、
１５．６９〜７４．１９７４ ： Ｙａｎｏ、 Ｊ、Ｎ
ｕｃｌ、Ｍｅｄ、、１４．７３〜７８．１９７３ ；
Ｃａ５ｔｒｏｎｏｖａ他、Ｊ 、 Ｎｕｃｌ 。

Ｍｅｄ、、 １３．８２３〜８２７．１９７２；および
Ｓ ｕｂｒａｍａｎｉａｎ他、Ｊ 、 Ｎｕｃｌ 、
Ｍｅｄ、、Ａｕｇｕｓｔ 。

１９７５（１９７３年６月１１日出願の米国特許出願第
３６８４７３号）。

これらのテクネチウム−９９ｍリン酸塩およびホスホン
酸塩コンプレックスの溶液を静脈内に投与すると、テク
ネチウム−９９ｍが骨の中に、とりわけ、骨格の患部ま
たは異常部に、大部分局在化することが見出された。

該コンプレックスの投与後およそ２時間で、正常な骨と
骨格病巣の両方について、良好な視覚化が得られる。

正常な骨格組識と異常な骨格組識が、レクチリニアスキ
ャナーまたはシンチレーションカメラのごとき一般に使
用されている放射性アイソトープ造影装置を用いて、簡
単に描写される。

この分野においては、現行の技術で使用されているもの
より一層骨親和性の高いテクネチウム９９ｍコンプレッ
クスを求めて研究が続いている。

このたび、本発明者らは、テクネチウム ９９ｍ−スズ−イミドジホスホン酸コンプレックスは骨
中に高度に取りこまれる極めて効果的な骨格造影剤であ
ることを見出した。

本発明は、イミドジホスホン酸またはその塩の存在下に
水性媒体中において第一スズイオンによってテクネチウ
ム−９９ｍ含有過テクネチウム酸塩を還元することを特
徴とするテクネチウム９９ｍ−スズ−イミドジホスホネ
ートコンプレックスの調製法に関する。

本発明で用いる錯化剤は、次の構造式を有するイミドジ
ホスホン酸である： この錯化剤は、この技術分野においては「イミドジホス
フェート（１ｍ１ｄｏｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ ） Ｊ
とも称されている（ Ｒｅｙｎｏ ｌｄｓ他、Ｃａ１ｃ
、Ｔｉ５ｓｕｅＡｅｓｅａｒｃｈ、 １０．３０２〜
３１３（１９７２）；Ｌａｒｓｅｎ他、５ｃｉｅｎｃｅ
、 １６６．１６１０、Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １９、（
１９６９） ； Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ他、Ｂ ｉｏｃｈ
ｅｍ、 Ｓ １ｏｐｈｙｓ 、 Ａｃｔａ 、 ２２２
．６７７〜６８０、（１９７０））、例えば、米国ニュ
ーヨークにあるベーリンガー・マンハイム社 （Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ −Ｍａｎｎｈｅｉｍ Ｃｏｒ
ｐｏｒａｔｉｏｎ ）から遊離酸の四ナトリウム塩が「
イミドジホスフェート」として市販されている。

この遊離酸およびその塩は自由に入手できるものであり
、また、ｒ Ｎｅ１１ｓｅｎ他、ＪＡＣ８，８３，９９
〜１０２（１９６１）Ｊに記載された方法に従い調製す
ることもできる。

本発明のイミドジホスホン酸塩コンプレックスは、遊離
のイミドジホスホン酸またはそれの適当な非毒性で製薬
上受は入れらる塩（例えば、ナトリウム塩）から生成さ
れ得るものであることを理解しておかねばならない。

テクネチウム−９９ｍは、モリブデン−９９の娘生成物
としてアイソトープゼネレータから、または供給業者か
ら直接製品として、商業的に入手できるものである。

さらに、テクネチウム＝９９ｍは、一般に５〜１００ｍ
Ｃ１のアルカリ金属過テクネチウム酸塩溶液としてモリ
ブデン−９９溶液からの溶剤抽出生成物としても入手で
きる。

調製法は、米国特許第３４６８８０８号および第３３８
２１５２号明細書に詳しく論じられている。

商業的に入数できる第一スズ塩は、水和物および無水物
のいずれであっても、スズ源として使用される。

もつとも人尿し易いものは、塩化第一スズ、硫酸第一ス
ズおよび酢酸第一スズ塩である。

本発明は種々の態様で実施できる。

例えば反応の直前に過テクネチウム酸塩と混合する非放
射性の化学薬品から成る無菌キラ） （ｋｉｔ ）の形
のもノヲ用いるのが最も有利である。

そのキットは、第一スズ塩溶液、イミドジホスホン酸塩
溶液、アルカリおよび（もしくは）緩衝溶液、またはそ
れらを組合わせたものを含有する。

発熱性物質（ｐｙｒｏｇｅｎ ）を含まない殺菌された
水および試薬を用い、さらに防腐処理を施し、これらの
溶液を互に混合し、その後、造影操作を行なう直前に過
テクネチウム酸塩溶液と混合する。

混合の特別な順序は重要でない。

したがって、第一スズ塩が過テクネチウム酸塩溶液に添
加され、該混合物はイミドジホスホン酸塩溶液と一緒に
され得る。

この方法の代わりに、イミドジホスホン酸塩は、第一ス
ズ塩溶液の添加前に過テクネチウム酸塩と一緒にされた
り、または、第一スズ塩と一緒にして過テクネチウム酸
塩と混合されることもできる。

特に好ましい具体例の一つは、イミドジホスホン酸の四
ナトリウム塩と塩化第一スズから生成されたスズ−イミ
ドジホスホン酸塩コンプレックスの凍結乾燥キットであ
る。

このスズ−イミドジホスホン酸塩コンプレックスは凍結
乾燥され、Ｘ−線技術者による骨格造影の直前に過テク
ネチウム酸塩溶液と混合される。

キットは無菌条件下に調製され、凍結乾燥前の調製物の
最終ｐＨは６．５となるように調整される。

コンプレックスを作るためには、所望の活性を有するテ
クネチウム−９９ｍを２〜５ｍｌの体積でキットバイア
ルに添加し、よく混合しさえすればよい。

標識化率（ｌａｂｅｌｉｎｇｙｉｅｌｄ ）は９８％を
超えており、検知され得ない遊離の過テクネシウム酸塩
は殆んどない。

次に、本発明の調製法について非制限的な例を掲げる。

実施例 １ １２５ｍ９のイミドジホスホン酸量ナトリウムと２．５
ｍ９の５ｎＣ１２・２Ｈ２０（ＨＣ１溶液）を３０ｍ１
の水に溶解させた。

ｐＨを６．５に調節し、体積を５９ｍＡにした。

この第一スズ−イミドジホスホン酸塩コンプレックス溶
液の２ｍｌアリコート（これは５ｒＩＴ９のイミドジホ
スホン酸量ナトリウムと１００μｆの５ｎＣ１２・２Ｈ
２０を含有する）を２０個のバイアルにピペットで移し
、−晩凍結真空乾燥した。

所望の活量のテクネチウム−９９ｍを２〜５ｍｌの体積
でそれぞれのバイアルに添加しよく攪拌することによっ
て、次の諸例において使用される造影剤を調製した。

溶液を０．２２サイズの膜フィルターに通すことによっ
て殺菌した。

標識化（ｌａｂｅｌｉｎｇ ） Ｌ、た後、溶液のｐ
Ｈは６．２から６．５の範囲にあった。

上述のごとく調製したコンプレックスを以下の例におい
て利用した。

体重３．５〜５ｋｇのおとなのニュージランド・アルピ
ノ・ラビット−匹当たりに、０．１〜０．２ｍ９０９９
ｍＴｃイミドジホスホン酸塩（ＩＤＰ）を含有する液を
５０〜２００μＣｉ静脈注射した後、９９ｍＴｃイミド
ジホスホン酸塩の器官分布を調べ、生物学的基準として
同時に投与した１０〜２０μＣｉの８５Ｓｒと比較した
。

採用した組織分析法は、上記のＳｕｂｒａｍａｎｉａｎ
他の文献に記載されているものであった。

注射後、これらのラビットを、１５分から２４時間の種
々の時間で実験に供した。

ラビット中において９９ｍＴｃ−ＩＤＰ が骨格との親
和性が優れていたので、体重２５−の犬にも造影操作を
施すことによってラビットよりも高等な補乳動物内にお
けるこの化合物の生物学的挙動を調べてみた。

オハイオ・ニュクリアーＥ−デ／Ｉ／ １００ （０ｈ
ｉｏ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｏｄｅｌｌｏｏ）と称される
面スキャンカメラであってデータ・デンシティ・セツテ
ィングが２００の１４０ＫｅＶ 高感度パラレルホール
コリメータを備えたものを使用し、ｓｍｃｉ のｇｇ
ｍＴｃ−ＩＤＰを静脈注射した後４時間で、右側面投影
上に犬の全身像を得ることができた。

用量を順次変えながら一連の投与を行ないはつかねずみ
とラビットの両方について毒物学的研究を行なったとこ
ろ、イミドジホスホン酸塩（ＬＤ５０／３０ ）の毒性
が激しくなるは体重１キログラムに対してイミドジホス
ホン酸４０〜５０ｒｎ９であると決定された。

体重４．２ ｋｇのおとなのアルピノラビットに５ｍＣ
ｉ（７）９９ｍＴｃ ＩＤＰを静脈投与した後、１４
０ＫｅＶの高分解能パラレル・ホール・コリメータを備
えたサーク・ラジオグラフィックス（５ｅａｒｌｅ Ｒ
ａｄｉｏｇｒａＩｔＩｉｃｓ ） ＨＰガンマ−カメラ
を用いて、造影調査を行なった。

投与後１時間から２４時間で、後部投影像が三つの別々
の画面（各々について３００にカウントが集められる）
に得られた。

この調査中に膀胱から尿を除かないようにした。

９９ｍＴｃ−ＩＤＰは毒物学的問題が重要でないことお
よび骨親和性が高いために、有志の患者について承諾を
得た後、この化合物で研究を行なった。

１．５ｍ９のイミドジホスホン酸量ナトリウム（酸の１
ｒ／１９に等しい）を含有する１５ｍＣ１の９９”Ｔｃ
−Ｉ’ＤＰを、最新式の乳腺摘出手術を受けた３３才の
女性に静脈注射し、注射後３時間経ッタラ高感度低エネ
ルギーパラレル・ホール・コリメータを具備するオハイ
オ・ニュクリア・シリーズ１０００面スキャン式スキャ
ンニングカメラを用いて、前面および後面部の両方につ
いて患者の全身像を得た。

上記のテストの結果を以下に論じる。

表１は、８５Ｓｒを同時に使用した場合のラビット中の
９９ｍＴｃ−ＩＤＰの生態学的分布を含む。

試験時間の後の（）で示す数字は用いた動物の数である
。

各器官に対する数値は、各群の動物に対する平均値であ
る。

％線量／１％体重として示している骨格濃度は、４種類
の骨格（すなわち、大腿骨、脛骨、を柱および骨盤）に
おける各平均の平均値である。

この４種類の骨の全体の平均濃度が各動物毎に計算され
、しかる後、これらの平均値の平均が決定されたのであ
る。

同様にして、各群について骨格／器官比を計算した。

９９ｍ 表２は、種々の Ｔｃで標識化した化合物のラビッ
ト中の２時間後の分布に関する上記および他の試験から
の比較データを示すものであり、この場合は同時に８５
Ｓｒについても試験を行なった。

各化合物の下の（）中の数字は、各群毎に使用した動物
の数を示す。

ここに示す数値は、ＩＤＰコンプレックスを除き前述の
Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ他の文献にあるデータから導い
たものである。

各器官について９９ｍＴｃ−８５Ｓｒ比の平均値のみを
示す。

第１図は５ｍＣ１の９９”Ｔｃ−ＩＤＰを注射した場合
に、図に示している１時間から２４時間の種々の時間に
おける体重４．２ ｋｇのおとなのラビットの一連の合
成全身像を示すものである。

すなわち、各全身像は三個の別々の像の合成物であり、
それぞれの像に対して３００にカウントが集められた。

第２図は、５ｍＣ１の９９ｍＴｃ−■ＤＰ注射後４時間
における右側面からの犬の全身像を示す。

背椎と肋骨全部が非常に明瞭に描写されている。

骨盤域に活成分が多量に蓄積しているのは膀胱中の尿で
ある。

４時間後には、注射した活性外の５０％という多量のも
のが尿中に存在していた。

第３図は、１０日間の間隔をおいて実施した９９”Ｔｃ
−ＭＤＰ（メチレンジホスホン酸塩）と９９ｍＴｃ−Ｉ
ＤＰの両方について得られた３３才の女性の患者の全身
像を示すものである。

これらの像は、それぞれの化合物を１５ｍＣ１投与し前
述のオハイオ・ニュクリア全身造影カメラを用い９ｍ て得られたものである。

Ｔｃ−ＩＤＰについて得られたカウント数は、Ｍ
ＤＰ化合物のカウント数のおよそ２倍であった。

骨格濃度とカウント数が高いためにＩＤＰ については
８６６分、これに対してＭＤＰについては１５．６分で
前面像が得られた（用いたデータデンシティはいずれも
２００）同様にして、背面像の場合には、ＩＤＰ につ
いては８．２分、またＭＤＰ については１３．０分を
要した。

生態学的変化を補なうために、骨格剤を調べるに際して
は、標準手段として同時に投与した８５Ｓｒと新規化合
物の定量的親和性を比較するのが最も良好である。

数種類の９９ｍＴｃ標識化剤を互に比較するに際しては
、各化合物の全器官についての親和性を比較するだけで
はな（、それらの濃度の８５Ｓｒとの比を調べるべきで
ある（骨への親和性を比較するに際しては、このことは
特にあてはまる）。

表１は、各種の骨中の濃度の広範囲の変化を示すもので
ある。

骨格における骨への親和性は場所によって変わるので、
全身の骨親和性を定量的に正確に知ることは困難である
。

しかしながら、全体が単一の骨（大腿骨と脛骨）のデー
タは有用である。

（表１の）骨の親和性を９ｍ 比較することにより、 Ｔｃ−ＩＤＰは、２時間
を経過する前の初期においては８５Ｓｒよりも約２５％
親和性が高く、後には等しくなることがわかる。

一連の時間間隔に対してこのように濃度が変化するのは
、骨の鉱物質表面において化合物９ｍ がより不安定な Ｔｃコンプレックスと共に新陳代
謝分解することによるものであろうが、これに対して、
我々の知っているように８５Ｓｒの生態学的半減期は長
くなる。

２時間を超える時間９ｍ においても、骨中の Ｔｃ−ＩＤＰの濃度は他のＴ
ｃコンプレックスよりも少なくとも２０〜２５％高い（
表２）。

これらのコンプレックスの軟組織における濃度（特に、
筋肉の場合）は、８５Ｓｒよりも低い。

肝臓濃度は、幾つかの９９ｍＴｃコンプレックスについ
ては、８５Ｓｒよりも高い。

肝臓濃度全体が相対的に低いのでこのことは大きな問題
とはならない。

全体として、９ｍ ラビット中の分布調査から、 ＴｃＩＤＰコンプレ
ックスは、他のどの化合物よりも骨親和性が高いと言え
る。

第１図に示すラビット像から注射後１時間から２４時間
において、９９ｍＴｃ−ＩＤＰが極めて骨に局在化して
いることがわかる。

骨格構造のすべてが極めて明瞭に描写されている。

さらに、第２図の犬の像によって、ラビットよりも高等
な哺乳動物中において９９ｍＴｃ−ＩＤＰによって得ら
れる高品質の前像が示されている。

９ｍ 生態学的分布研究によって Ｔｃ−ＩＤＰの骨親和
性が高いことおよび該化合物の安全性を調べた後に、有
志の患者を調べた。

第３図に、９９ｍＴｃ−ＭＤＰと Ｔｃ−ＩＤＰを
別々の日９ｍ に同じ用量と手法を用いて適用した場合の、この患者の
前面および後面投影における全身像を表わすものである
。

ＩＤＰ コンプレックスのカウント速度は、ＭＤＰ化合
物のそれより約１．５から２倍であった。

スキャンを行なった後、定置式のガンマ・カメラで選ん
だ領域のそれぞれについて像を得た。

同じ経過時間でなされたこれらの造影において ９９”
Ｔｃ−ＩＤＰは■ルコンプレックスよりも約８０％カウ
ント数が高かった。

このカウント数の増加の多くは、組織分析データにおい
てみとめられるようにＭＤＰよりもＩＤＰの方が８０％
骨親和性が高いことによって説明され得る。

さらに、このカウント数の増加の一部は、（ＭＤＰに比
較して）ＩＤＰ コンプレックスの血液レベルと軟組織
濃度に増加していることに帰着され得る。

この患者についてＭＤＰおよびＩＤＰコンプレックスの
両方について同じ条件が用いられたのであるから、両方
のスキャンを視覚的に観察することが可能である。

明らかに、９９ｍＴｃ−ＩＤＰが優れている。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ イミドジホスホン酸またはその塩の存在下に水性媒
   体中において第一 スズイオンによってテクネチウム−
   ９９ｍ含有過テクネチウム酸塩を還元することを特徴と
   する、テクネチウム−９９ｍ−スズ−イミドジホスホネ
   ートコンプレックスの調製法。