JPS5915919B2

JPS5915919B2 - （ｎ−メチルピリル−２）アセトチオアミド誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPS5915919B2
Application number: JP5961582A
Authority: JP
Inventors: 克之小倉; 源一土橋
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1982-04-12
Filing date: 1982-04-12
Publication date: 1984-04-12
Also published as: JPS57183758A

Description

【発明の詳細な説明】ひＣＨ２Ｃ＜５／Ｒ１−（Ｉ）ｌ＼］（式中、Ｒ”及びＲ”は水素、低級アルキル基であり
、更にＲ１とＲ２はＮと一体となつて環を形成し得る
。

）で表わされる（Ｎ−メチルピリルー２）アセトチオア
ミド誘導体の製造方法に関するものである。前記一般式
（Ｉ）においてＲ１及びＲ２は反応に直接関与しない官
能基によつて置換されていてもよく従つてＲ１、Ｒ２が
Ｎと一体となつて環を形成する場合、−Ｎ／は一（）
（Ｒ” ＼Ｒ、’−ーＲ４ノ及びＲ５はアルキレン基、Ｘはアミノ基、酸素原子、硫
黄原子である。

）なる基をも包含するものである。前記一般式（Ｉ）で
表わされる化合物は次式に従いアルカリ加水分解するこ
とにより下記式（■）で表わされる（Ｎ−メチルピリル
ー２）酢酸に導くことができる（下記参考例参照）。

前記式（）の化合物は、医薬および農薬等に用いられる
生理活性物質を合成するための重要中間体として知られ
ている。

たとえば（Ｎ−メチル１１ピリル一２）酢酸エステル
と塩化アロイルとのフリーデル・クラフツ型の反応及び
加水分解で製造できる（Ｎ−メチル−５−アロイルピリ
ル一２）酢酸類は、顕著な抗炎症作用を有することが報
告されており〔Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、↓Ａｌ６４６
ｌ，′（１９７１）：Ｉｂｉｄ．、１６、１７２（１９
７３）〕、なかでも〔Ｎ−メチル−５−（ｐ−トルオイ
ル）ピリル一２〕酢酸はトリメチンとして知られている
〔Ｊ．ＰｈａｒｍａｃＯｌＯｇｙａｎｄＥｘｐｅｒｉｍ
ｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｌ８５、１２７
（１９７３）〕。２１（Ｎ−メチルピリル一２）酢酸類
の従米知られている製造法を大別すると次のようになる
。

（１）Ｎ−メチルピロールとジアゾ酢酸エステルとを銅
粉を触媒として反応させ（Ｎ−メチルピリル一２）酢酸
エステルを得る方法〔Ｊ．Ｏｒｇ．２，Ｃｈｅｍ↓Ａ，
６６４（１９４９）〕。（２）Ｎ−メチルピロールとジ
アゾピルビン酸エステルとを銅粉を触媒として反応させ
て、（Ｎ−メチルピリル一２）ピルビン酸エステルを得
て、さらにこれを加水分解に付した後に酸化銀で酸３、
化して（Ｎ−メチルピリル一２）酢酸を製造する方法〔
Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．、Ｕｌｌ３８４３ｅ〕。

（３）Ｎ−メチルピロール−２−カルボン酸をその酸塩
化物に変換した後に、ジアゾメタンと反応させて一旦ジ
アゾケトンを得て、これをエタノ３一ル中白金を触媒
として分解して（Ｎ−メチルピリル一２）酢酸エステル
を製造する方法〔アーント・アイステルト法Ｃｈｅｍ．
Ａｂｓｔｒ．、ｙヱ、５９５７（１９３８）〕ｏ（４）
Ｎ−メチルピロールと塩化オキザリルのフリーデル・
クラフツ型の反応により得られる生成物をアルコールと
処理して（Ｎ−メチルピリル）グリオキザール酸エステ
ルを合成し、これをヒドラジンと反応させた後に水酸化
カリウムで処理をして（ウオルフ・キツシユナ一反応）
（Ｎ−メチルピリル一２）酢酸を製造する方法〔Ｌｉｅ
ｂｉｇｓＡｎｎ．Ｃｈｅｍ．、Ｌ２」、１０５（１９６
９）〕。

（５）Ｎ−メチルピロールをジメチルアミンおよびホル
ムアルデヒドと反応させて、一旦いわゆるマンニツヒ塩
基として（マンニツヒ反応）、これをヨウ化メチルとの
反応でメチオダイドとした後にシアン化ナトリウムと反
応させて（Ｎ−メチルピロール）−２−アセトニトリル
を得て、この加水分解により（Ｎ−メチルピリル一２）
酢酸を得る方法〔Ｊ．Ａｎｌｅｒ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．
、Ｌ旦、４９２１（１９５１）〕。

これらの諸方法のうち、方法（１）．（２）および（３
）はいずれも不安定なジアゾ化合物を用いる点において
、工業的製造方法としては適していない。方法（４）は
第一工程のフリーデル・クラフツ反応が低収率であるこ
とに難点がある。方法（５）は第二工程のシアンイオン
の置換反応に副反応が生起する点〔Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．、↓ち１０９６（１９７７）〕及び猛毒なシアン化
ナトリウムを使用する点で工業的製造法としては満足す
べき方法でない。この様に（Ｎ−メチルピリル一２）酢
酸類を製造するための従来法はいずれもその工業的な実
施には困難が伴う。本発明者等はこのような欠点を克服
すべく鋭意検討を重ねた結果、前記式（）に容易に導き
得る先駆体として有用な（Ｎ−メチルビリル一２）アセ
トチオアミド誘導体の製造法を見出し、本発明を完成す
るに至つたものである。

本発明の方法を原料の合成も含めて式に表わすと次の様
になる。上記の第一工程は、式＼Ｎ△ＣＨＯで表わ曾番
番０されるアルデヒドと、ＣＨ３ＳＣＨ２ＳＣＨ３で表わさ
れるホルムアルデヒドジメチルメルカプタールＳ−オキ
シドを強塩基の存在下で反応させるものである。

ここでいう強塩基とは例えばブチルリチウムの如きアル
キルリチウム、水素化ナトリウムの如き金属水素化物、
リチウムジエチルアミドの如き金属アミド、ナトリウム
メトキシドの如き金属アルコキシド、水酸化ナトリウム
の如き金属水酸化物、カルシウムオキシドの如き金属酸
化物、水酸化トリメチルベンジルアンモニウムの如き水
酸化第４級アンモニウム及び炭酸ナトリウムの如き炭酸
金属塩などを挙げることができる。塩基の使用量はいわ
ゆる接触量で十分であるが多く用いると反応が促進され
る。溶媒の使用は必須要件ではないが、所望ならば反応
に直接関与しない物質、例えばエタノール、メタノール
、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムア
ミド、ベンゼン等の一般的有機溶媒を用いることができ
る。

反応は室温乃至１５０℃で円滑に進行し高収率で所望生
成物（）を与える。上式における第二工程は一般式（）
の化合物を、好ましくは塩基の存在下酸無水物と反応さ
せるものである。

反応に当つては原料化合物をほぼ等モル量用いれば十分
であるが、酸無水物を過剰に用いて溶媒作用を併用させ
ることができる。又、所望ならば反応に直接関与しない
溶媒、例えばジオキサン、トルエン、キシレン等を用い
てもよい。反応は加熱下で行うのが好ましく、加熱温度
は一般には８０〜１５０℃、好ましくは１００〜１５０
℃である。本発明の方法は一般式（）の化合物を一般式
（）で表わされるアンモニア又はアミン化合物と反応さ
せるものである。

反応の実施に当つて用いるアミンが液状の場合には液状
アミンを過剰量用いて溶媒作用を併用させることができ
るが、所望ならば水又はメタノール、エタノール、ジメ
トキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エー
テル等の一般的有機溶媒を用いても良い。反応温度は特
別な加熱又は冷却手段を用いない点で室温が好ましい。
以下実施例及び参考例により本発明を更に詳細に説明す
る。

参考例１Ｎ−メチルピロール−２−アルデヒド３．９１３ｔとホ
ルムアルデヒドメチルメルカプタールＳ−オキシド４．
５５ｔ及び水酸化ナトリウム６７０Ｗ９の混合物を室温
で４時間、５５−６０℃で１０時間攪拌した。

塩化メチレン７０ｍ１を加えたのち水２０ｍ１で洗浄し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮のの
ちカラムクロマトグラフイ一〔シリカゲル、塩化メチレ
ン一酢酸エチル（４：１）〕で分離して１−メチルスル
フイニル一１一メチルチオ一２−（Ｎ−メチルピリル一
２）エチレン５．９４３７を薄茶色油状物質として得た
。収率７７％。ＩＲ（Ｎｅａｔ）：１０５４０ｆＩＬ−
１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．２８（３Ｈ，．ｓ）、
２．６５（３Ｈ，．ｓ）、３．６６（３Ｈ，．ｓ）、６
．１９（１Ｈ，．ｄＸｄ，．Ｊ−２．５及び４．２Ｈｚ
）、６．６８（１Ｈ，．ｄＸｄ，．Ｊ＝１．６及び２．
５Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ．．ｄＸｄ，．Ｊ＝１．６及
び４．２Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ．．ｓ）．質量分析（
相対強度）：ｍ／Ｅ２ｌ５（Ｍ＋、３６％）、１５２（
６３％）、１５１（６９％）１３７（１００％）、１３
６（７１％）、１０５（８６％）、１０４（４６％）．参考例２１−メチルスルフエニル一１−メチルチオ−２一（Ｎ−
メチルピリル一２）エチレン８０３７！１ｆを無水酢酸
７ｍ１にとかし、酢酸カリウム７００〜を添加して１１
５℃で２時間攪拌した。

塩化メチレン５０ｍ１を加えて不溶物を濾別したのち濾
液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフイ一
（シリカゲル、塩化メチレン−ベンゼン）で分離して１
−アセトキシメチルチオ−１−メチルチオ−２一（Ｎ−
メチルピリル一２）エチレン７０８ＴＩ１９を淡黄色油
状物質として得た。収率７４％。ＩＲ（Ｎｅａｔ）；１
７４２、１５７０１１４８０、１４１０、１２６０、１
２０５、１０９０１１０６０、１０１７ｃＴＬ−１．Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．０２（３Ｈ，．ｓ）、２．
３１（３Ｈ．ｓ）、３．５２（３Ｈ．ｓ）、５．２７（
２Ｈ，．ｓ）、６．０６−６．１６（１Ｈ１ｍ）、６．
５０−６．６０（１Ｈ，．ｍ）、６．８４一６．９１（
１Ｈ，．ｍ）、６．９１（１Ｈｓｓ）．質量分析（相対
強度）：ｍ／Ｅ２５７（Ｍ＋、５９％）、１８４（２７
％）、１３７（１００％）４３（４３％）．実施例１１−アセトキシメチルチオ−１−メチルチオ２−（Ｎ−
メチルピリル一２）エチレン２８６ηにメタノール３ｍ
ｅ及びジメチルアミンの５０％水溶液０．５４ｔを加え
て室温で２４時間攪拌した。

エーテル２０ｍ１を加え水洗した（２０ｍ１×３回）の
ち、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留
物をカラムクロマトグラフイ一〔フロリジル、ベンゼン
一塩化メチレン（３：１）〕で分離してＮ−Ｎ−ジメチ
ル（Ｎ−メチルピリル一２）アセトチオアミド１７６η
を無色結晶として得た。収率８７％ｏ融点：１０８−１
０９℃（エーテルから）ＩＲ（ＫＢｒ）：２９３０１１
５２５、１４４６、１３９５、１３１７、１３００、１
２７４、１２３２、１１４８、１１０８、１０８７、１
０５７、１０００１９７０１８６５、８５２、７７６、
７２７？−１．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．３２（３
Ｈ，．ｓ）、３．５０（３Ｈ，．ｓ）、３．６４（３Ｈ
，．ｓ）、４．１７（２Ｈ，．ｓ）、５．８７−５．９
８（１Ｈ１ｍ）、６．０７（１Ｈ．ｔ，．Ｊ＝３Ｈｚ）
、６．５８（１Ｈ．ｄＸｄ，．Ｊ＝２及び３Ｈｚ）．Ｃ
，Ｈｌ４ＮＳとして計算値：Ｃｌ５９．３Ｏ：Ｈ，７．
７４：Ｎｌｌ５．３７％．測定値：Ｃｌ５９．３４：Ｈ，７．７３：Ｎｌｌ５．ｌ
９％．実施例２１−アセトキシメチルチオ−１−メチルチオ−２−（Ｎ
−メチルピリル一２）エチレン２７５η及びジメチルア
ミンの５０％水溶液０．２２ｙを用いた以外は実施例１
と同様にしてＮ−Ｎ−ジメチル（Ｎ−メチルピリル一２
）アセトチオアミド１３６即を得た。

収率７０％ｏ実施例３１−アセトキシメチルチオ−１−メチルチオ−２−（Ｎ
−メチルピリル一２）エチレン５０７ηを１−２−ジメ
トキシエタン５ｍ２に溶かし、ジメチルアミンの５０％
水溶液１．４７を加えて室温で２４時間攪拌した。

塩化メチレン３０ｍ１を加え、水３０ｍ１で３回洗浄し
たのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮ののち
カラムクロマトグラフイ一〔フロリジル、ベンゼン一塩
化メチレン（３：１）〕で分離してＮ−Ｎ−ジメチル（
Ｎーメチルピリル一２）アセトチオアミド３１１〜を得
た。収率８７％。実施例４１−アセトキシメチルチオ−１−メチルチオ２−（Ｎ−
メチルピリル一２）エチレン２５７〜をメタノール３ｍ
１にとかし、モルホリン３３０Ｔｎ９を加えて室温で３
日間攪拌した。

塩化メチレン２０ｍ１を加え、水で洗浄（２０ｍ１×３
回）したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮
ののちカラムクロマトグラフイ一〔フロリジル、ベンゼ
ン一塩化メチレン（３：１）〕で分離して（Ｎ一メチル
ピリル一２）アセトチオモルホリド１９６〜を得た。収
率８７％。無色結晶融点：１３４．５−１３６℃（ベンゼンーエーテルから
）ＩＲ（ＫＢｒ）：１５００、１４４０１１２７８、１
１１７、９６５、８４０、７３０ＣＴｆＬ−１．ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）：δ３．５０−３．６４（２Ｈ．．ｍ）
、３．５７（３Ｈ，．ｓ）、３．６４−３．８０（４Ｈ
１ｍ）、４．１７（２Ｈ，．ｓ）、４．２４−４．３６
（２Ｈｖｍ）、５．８０−５．９０（１Ｈ１ｍ）、５．
９９（１Ｈ，．ｄ＞＜Ｄ．．Ｊ＝３及び２６３Ｈｚ）、
６．５１（１Ｈ．ｄＸｄ．．Ｊ＝２．５ａｎｄ２．３Ｈ
ｚ）．ＣｌｌＨｌ６Ｎ２ＯＳとして計算値：Ｃ，５８．９Ｏ；Ｈｌ７．ｌ９；Ｎｌｌ２．４
９；Ｓｌｌ４．２９％．測定値：Ｃ，５９．Ｏ７：Ｈｌ７．ｌ７；Ｎｌｌ２．５
Ｏ：Ｓｌｌ４．５２％．実施例５１−アセトキシメチルチオ−１−メチルチオ−２−（Ｎ
−メチルピリル一２）エチレン２８５〜をメタノール３
ｍ１に溶かし、２９％アンモニア水１ｍ１を加えて室温
で４時間攪拌した。

塩化メチレン２０ｍ１を加えて水洗い（２０ＴＬＩ×２
回）したのち無水硫酸ナトリウムで乾？した。減圧濃縮
ののちカラムクロマトグラフイ一（フロリジル、ベンゼ
ン）で分離して（Ｎ−メチルピリル一２′）．アセトチ
オアミド４８ηを得た。収率２８％。ＩＲ（ＫＢｒ）：
３３５０１３１５０１１６１５、１４４０１１４０５、
１３００１１２３５、９５０、７４２ｃ−Ｒｎ−１．Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３。

４８（３Ｈ１８）、４．００（２Ｈ，．ｓ）、６．０２
（２Ｈ，．ｄ，．Ｊ一２Ｈｚ）、６．５７（１Ｈ，．
ｔ．Ｊ−２Ｈｚ）．質量分析（相対強度）：ｍ／Ｅｌ５
４（Ｍ＋、３６％）、９５（１１％）、９４（１００％
）、４２（１２％）．実施例６１−アセトキシメチルチオ−１−メチルチオ−２−（Ｎ
−メチルピリル一２）エチレン２０７〜をメタール３ｍ
１に溶かし、ベンジルアミン３８０ｍｇを加えて室温で
２４時間攪拌した。

塩化メチレン２０ｍ１を加えて水洗い（２０ｍ１×２回
）したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮の
のちカラムクロマトグラフイ一〔フロリジル、ｎ−ヘキ
サンーベンゼン（３：１）〕及び薄層クロマトグラフイ
一（シリカゲル、ベンゼン）で分離してＮ−ベンジル（
Ｎ−メチルピリル一２）アセトチオアミド７２〜を淡褐
色の油状物質として得た。収率２８％０１Ｒ（Ｎｅａｔ
）：３３１０１２８２０１１５２５、１４９６、１４０
０、１３１０、１１１８、７２５、７００ｃｍ−１．Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．４２（３Ｈ，．ｓ）、４．
０９（２Ｈ，．ｓ）、４．７７（２Ｈ．．ｄ，．Ｊ一６
Ｈｚ）、５．９９（２Ｈ，．ｄ，．Ｊ−２Ｈｚ）、６．
５４（１Ｈ，．ｔ，．Ｊ−２Ｈｚ）、７。

０３一７．２８（５Ｈ，．ｍ）、７．４（１Ｈ，．ｂｒ
０ａｄ）．質量分析（相対強度）：ｍ／Ｅ２４４（Ｍ＋
、２２％）、９５（２８％）、９４（１００％）、９１
（３０％）、８１（１０％）、６５（１０％）．実施例
７１−アセトキシメチルチオ−１−メチルチオ２−（Ｎ−
メチルピリル一２）エチレン３１８即をメタノール３ｍ
２にとかし、ｎ−ブチルアミン２８０〜を加えて室温で
１７時間攪拌した。

塩化メチレン２０ｍ１を加えて水洗い（２０ｍ１×２回
）したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮の
のちカラムクロマトグラフイ一〔フロリジル、ｎ−ヘキ
サンーベンゼン（３：１）〕及び薄層クロマトグラフイ
一〔シリカゲル、塩化メチレンベンゼン（１：９）〕で
分離してＮ−ブチル（Ｎーメチルピリル一２）アセトチ
オアミド７６即を無色油状物質として得た。収率２９％
。ＩＲ（Ｎｅａｔ）：３３００、２９５０、２９２５、
１５３０１１４１５、１３１０、１０８５、７１６？−
１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８６（３Ｈ，．ｔ，．
Ｊ＝６Ｈｚ）、１．０６−１．６６（４Ｈ，．ｍ）、３
．４４（３Ｈ，．ｓ）、３．５６（２Ｈ，．ｑ，．Ｊ一
７Ｈｚ）、４．０４（２Ｈ，．ｓ）、６．０３（２Ｈ１
ｄ，．Ｊ＝２Ｈｚ）、６．５８（１Ｈ，．ｔ，．Ｊ＝２
Ｈｚ）．質量分析（相対強度）：ｍ／Ｅ２ｌＯ（Ｍ＋、
２９％）、９５（３０％）、９４（１００％）．参考例
３Ｎ−Ｎ−ジメチル（Ｎ−メチルピリル一２）アセト
チオアミド２０５即に２５％水酸化カリウム水溶液１０
ｍ１を加え、１１５℃で１９時間、１３０℃で１時間攪
拌した。

さらに１４０−１５０℃で２時間加熱還流したのち室温
に冷却した。１Ｎ希硫酸で酸性（ＰＨ２）にし、酢酸エ
チルで抽出した（１００ｍ１×３回）。

有機層を無水硫酸ナトリクムで乾燥後減圧濃縮すること
により（Ｎ−メチルピリル一２）酢酸１５４即を得た。
収率９８％。なお、分析サンプルは四塩化炭素からの再
結晶によつた。淡褐色結晶融点：１１４．５℃（文献値
＊１１３℃）〔＊Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．、３２、５９
５７（１９３８）〕ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００−２５０
０１１６９５、１５０３、１４１８、１３９５、１３５
０１１３１０、１２５０、１１９８、１１０１、１０９
０１１０５８、１０１２、９３０、８０５、７JモV、７
２２、７１２、７０１、６５９、６３２？−１．ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）：δ３．５６（３Ｈ．ｓ）、３．６４（
２Ｈ，．ｓ）、６．０７（２Ｈ，．ｄ，．Ｊ＝２圧）、
６．５９（１Ｈ．．ｔ．Ｊ＝２Ｈｚ）．Ｃ７Ｈ，ＮＯ２
として計算値：Ｃ、６０．４２：Ｈ、６．５２：Ｎ、１
００７．１０．０７％。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる（Ｎ−メチルピリル−２）ケテンアシロキ
シメチルカプタールと一般式▲数式、化学式、表等があ
ります▼ で表わされるアンモニア又はアミン化合物とを反応させ
ることから成る一般式▲数式、化学式、表等があります
▼ で表わされる（Ｎ−メチルピリル−２）アセトチオアミ
ド誘導体を製造する方法〔式中Ｒ＾１及びＲ＾２は水素
、低級アルキル基であり、更にＲ＾１とＲ＾２はＮと一
体となつて環を形成し得るものであり、Ｒ＾３はアルキ
ル基又はフェニル基である。〕。