JPS603382B2 - イソインドリン誘導体の新規な製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（１） （式中、ＲＩは低級アルキル基を、Ｒ２は水素原子又は
低級アルキル基を、Ｘはカルボキシ基、カルボアルコキ
シ基、カルバモィル基又はシアノ基を意味する）で示さ
れるペンジリデン誘導体を濠Ｚ元剤（例えば水素化ホウ
素ナトリウム又は水素化ホウ素カリウム等）の存在下に
おいて環化することを特徴とする一般式（ｎ）（式中、
Ｒ２及び×は前記と同じ意味を有する）で示されるィソ
インドリン誘導体の新規な製造法、及び、一般式（血）
（式中、ＲＩは前記と同じ意味を有する）で示されるｏ
ーフタルアルデヒド酸ェステル誘導体と一般式（Ｎ）（
式中、Ｒ２及び×は前記と同じ意味を有する）で示され
るァニリン議導体を反応させることにより生成する特許
請求の範囲第１項記載の一般式（１）で示される中間体
を単離することなく、還元剤（例えば水素化ホウ素ナト
リウム又は水素化ホウ素カリカム等）の存在下において
環化することも特徴とする一般式（０）で示されるィソ
インドリン誘導体の新規な製造法に関するものである。

尚、前記一般式（１）〜（Ｗ）に於けるＲＩ及びＲ２に
ついて具体的に説明すると、ＲＩ及びＲ２の低級アルキ
ル基としてはメチル；エチル等が挙げられる。

本発明によって得られるィソィンドリン議導体の１ーオ
キソー２一｛ｐ一（ａーメチル）力ルポキシメチル〕ー
フエニル｝−イソインドリン（インドプロフェン）は、
近年、抗炎症剤、鎮痛剤として極めてすぐれた活性を示
すことが知られている。

従来インドプロフェンの製造法としては数種の方法が知
られているが、大別すると次の如くなる。

１ 一般式（Ｖ） （式中、×はカルボキシ、アルコキシカルボニル又はシ
アノ基である）で示されるアニリン誘導体をｏ−シアノ
ベンゼルブロミド、フタリド、チオフタリド又はフタル
アルデヒドと反応させたのち、、塩基あるし、は鉱酸で
加水分解する方法。

〔特公昭５１−１１６２７号、〜ｚｅｎｉｕｍ−ＦｏＲ
ｃｈ（ＤｍｇＲｅｓ）２３１０９０（１９７３）〕２
前記一般式（Ｖ）で示されるアニリン議導体を無水フタ
ル酸、フタル酸ジェチルと反応させ、一般式（町）（式
中、Ｒ２及び×は前記と同じ意味を有する）で示される
化合物としたのち適当な還元剤でイソインドリン体に還
元、さらに所望により加水分解する方法。

〔侍公昭５１一１１６２７号、Ａｒｚｅｎｅｌｍｍ−Ｆ
ｏＧｃｈ（Ｄｍｇ Ｒｅｓ）２３，１０９０（１９７３
）〕３ 前記一般式（Ｖ）で示される化合物をＮースル
ホニルフタルイミド、Ｎーアルコキシカルボニルフタル
イミド、チオ無水フタル酸と反応させ、式（皿）で示さ
れる化合物としたのち適当な還元剤で還元する方法。

（特公昭５３一３７３４３号、持関昭５１−６９５９号
）４ 前記一般式（Ｖ）で示される化合物をペンズアル
デヒドと反応させたのち還元し、さらにホスゲンとの反
応によって一般式（肌）（式中、Ｒ２及びＸは前記と同
じ意味を有する）とし、これをフリーデルクラフト反応
によつ３て環化させ、さらに所望によって加水分解する
方法。

（特関昭４８一５７９６５号）５ 前記一般式（Ｖ）で
示される化合物を一般式（Ｋ）（式中、Ｒは低級アルキ
ル基、ＸＩはハロゲン原子である）で示される化合物と
反応させる方法。

（特関昭５１一乳１４７号）６ −外史式（Ｘ）及び（
Ｍ） （式中、Ｒ及びＲＩは低級アルキル基、Ｒ２及びＲ３は
水素原子又は低級アルキル基である）で示される化合物
を酸性条件下還元する方法。

（特開昭５３一８２７７２号）７ 式（細） で示される化合物を加水分解する方法。

（椿関昭５３一３７６５５号）８式（Ｘｍ） で示される化合物を酸化する方法。

（特関昭５３−５０１５７号）しかしながら、これらの
方法は禾だ工業的に満足できる方法とは言い難い。

例えば‘１１の方法では高価な原料であるフタルアルデ
ヒド、チオフタリド等を使用するため、企業的に経済的
且つ安価に製造するには問題が有る。■，【３｝の方法
ではジオキソ化合物を得たのち還元あるいは必要に応じ
加水分解して目的物を得るために工程が長くなる欠点が
ある。【４’の方法では還元工程において高価な酸化白
金を使用し、さらに毒性の強いホスゲンを用い、しかも
製造工程が長いという欠点がある。｛５｝の方法では原
料であるｏ−ハロメチル安息香酸ェステルを合成するう
えでハロゲン化剤（塩素、臭素、Ｎ−ブロムコハク酸ィ
ミド、Ｎークロルコハク酸ィミド等）を用いる為に労働
衛生上、又、製造上問題がある。又、無水エタノール及
びィゾプロパノール等の高価な溶媒を用いるので姑帥屠
的に高くなる等企業的有利な製造法とは言い難い。‘６
’，‘７’及び脚の方法では工程数が長く経済的あるい
は工業的に問題があり、余り満足すべき方法とは言い難
い。しかるに、本発明者らは従来法の欠点を克服すべく
鋭意研究した結果、前記式（ｍ）で示されるｏ−フタル
アルデヒド酸ェステル誘導体と一般式（Ｗ）で示される
アニリン誘導体との反応がメタノール、エタノール、ジ
グリム（特にメタノルが好ましい）中において室温又は
少し加温することにより短時間に反応が進行し、高収率
で一般式（１）で示されるペンジリデン誘導体を生成し
、次いでそのまま、又は単離したのち０〜１０び０（特
に２０〜４０００が好ましい）にて還元剤（例えば水素
化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム等）を１〜
２倍モル使用し１〜２岬時間反応させることにより高収
率で一般式（０）で示されるィソィンドリン誘導体が得
られることを見出した。

本発明の製造方法は以上の如く、ｏ−フタルアルデヒド
酸ェステル誘導体（ｍ）と一般式（Ｗ）で表わされるア
ニリン誘導体を安価な有機溶媒であるメタノール中反応
させ且つ単機することなく還元剤を加え室温で一浴反応
することが出来るため、反応装置、反応操作も簡便で非
常に安価に目的化合物を製俗することが出来る。又、所
望によりェステル、アミド及びシアノ基を有するィソィ
ンドリン誘導体は公知方法の一般的な加水分解によって
容易にインドプロフェンを収率よく得ることが出釆る。
次に本発明を実施例によって具体的に説明する。

実施例 １ ｏーフタルアルデヒド酸メチルェステル１．６４夕とｐ
−アミノ−（ａーメチル）−フェニル酢酸１．６５夕を
メタノール３０泌に加え室温にて１時間燈拝させたのち
氷格で冷却しながら水素化ホウ素ナトリウム０．７５夕
を数回にわけ加えた。

次に室温の状態に戻し８時間反応を行なったのち減圧下
にて溶媒を留去した。残燈に水５０の‘を加え、さらに
少量の酢酸を加えて酸性溶液とし、析出する結晶を炉取
、乾燥後、エタノールにて再結晶すると１ーオキソ−２
−｛ｐ−〔（ａ−メチル）力ルボキシメチル〕−フエニ
ル｝ −イソインドリン２．５夕（収率８９％）を得た
。この物質の融点、赤外吸収スペクトル、マススベクト
ル及び元素分析値は次の通りであった。

融点 ２１４〜２１５０
０赤外吸収スペクトル〃ｃ＝ｏ（ＫＢｒ）１６８３肌‐
１マススベクトル Ｍ十２
８１元素分析値 Ｃ，７日，５Ｎ
０３理論値 Ｃ：７２．５８ Ｈ：５．３７ Ｎ：４．
９８実測値 Ｃ：７２．５０ Ｈ：５．３２ Ｎ：４．
９２上記分析結果から明らかな如く、この物質の純度は
９９％以上と判断された。実施例 ２ ｏーフタルアルデヒド酸メチルェステル１．６４夕とｐ
−アミノフェニル酢酸１．５夕をメタノール３０の上に
加え室温にて１時間燈拝させたのち水素化ホウ素カリウ
ム０．５４夕を数回にわけ加えた。

さらに室温下にて１虫時間反応を行なったのち減圧下に
て溶媒を蟹去した。残笹に水５０泌を加え、さらに少量
の酢酸を加えて酸性溶液とし、析出する結晶を炉取、乾
燥後、エタノールにて再結晶すると１ーオキソ−２−｛
ｐ−（力ルポキシメチル）−フエニル｝−ィソィンドリ
ン２．４夕（収率９０％）を得た。この物質の融点、赤
外吸収スペクトル、マススベクトル及び元素分析値は次
の通りであった。

Ｚ融点 ２１０〜２１１
℃赤外吸収スペクトル〃ｃ＝ｏ（ＫＢｒ）１磯＆衣‐１
マススベクトル Ｍ十２６７
元素分析値 Ｃ，６日，３Ｎ０
３Ｚ理論値 Ｃ：７１．９０ Ｈ：４．９０ Ｎ：５．
２４実測値 Ｃ：７１．８４ Ｈ：４．９７ Ｎ：５．
１８上記分析結果から明らかな如く、この物質の純度は
９９％以上と判断された。

２実施例 ３ｐ一（ｏーメトキシカ
ルボニルベンジリデン）−アミノーフェニル酢酸１．５
夕をメタノール３０の‘に懸濁させ氷冷下水素化ホウ素
ナトリウム０．３８夕を数回にわけ加えた。次に室温に
戻しｌｑ時間燈拝２させたのち減圧下にて溶媒を留去し
た。浅薄に水５０の‘を加え、さらに少量の酢酸を加え
て酸性溶液とし、析出する結晶を炉取、乾燥後、エタノ
ールにて再結晶すると１−オキソー２一｛ｐ−（カルボ
キシメチル）ーフエニル｝−イソインドリン３１．２夕
（収率８４．５％）を得た。この物質の融点、赤外吸収
スペクトル及びマススベクトルは次の通りであった。

融点 ２１０〜２１１℃赤
外吸収スペクトル〃ｃ＝ｏ（ＫＢｒ）１総５の‐１マス
スベクトル Ｍ十２６７上記
分析結果から明らかな如く、この物質の純度は９９％以
上と判断された。

実施例 ４ ｏ−フタルアルデヒド酸エチルェステル１．７８夕とｐ
−アミノベンジルシアニド１．３夕をメタノール３０の
上に加え室温にて１時間燈拝させたのち水浴で冷却しな
がら水素化ホウ素ナトリウム０．７５夕を数回にわけ加
えた。

次に室温の状態に戻しｌｑ時間反応を行なったのち減圧
下にて溶媒を蟹去した。残笹に水５０の‘を加え、さら
に少量の酢酸を加え酸性溶液とし、析出する結晶を炉取
、乾燥後、エタノールにて再結晶すると１−オキソー２
−｛ｐ−（力ルポニトリルメチル）−フエニル｝−イソ
インドリン１．７夕（収率筋．５％）を得た。この物質
の融点、赤外吸収スペクトル、マススベクトル及び元素
分析値は次の通りであった。融点
２０７〜２０８ｑｏ赤外吸収スベクトルレｃ＝
ｏ（ＫＢｒ）１総＆匁‐１マススベクトル
Ｍ＋２４８元素分析値
Ｃ，６日，２Ｎ２０理論値 Ｃ：７７．４０
Ｈ：４．８７ Ｎ：１１．２８実測値 Ｃ：７７．４
８ Ｈ：４．７９ Ｎ：１１．３３上記分析結果から明
らかな如く、この物質の純度は９９％以上と判断された
。実施例 ５ ｏ−フタルアルデヒド酸メチルェステル１．６４夕とｐ
ーアミノー（ａ−メチル）ーフヱニル酢酸エチルェステ
ル１．９夕をメタノール３０Ｍに加え室温にて１時間燈
拝させたのち氷格で冷却しながら水素化ホウ素ナトリウ
ム０．７５９を数回にわけ加えた。

次に室温の状態に戻し７時間反応を行なったのち減圧下
にて溶媒を蟹去した。残澄に水５０肌を加え、さらに少
量の酢酸を加えて酸性溶液とし、酢酸エチルにて抽出、
脱水後、減圧下に溶媒を留去した。残笹にイソプロピル
ェーテルを加えて結晶化させると１−オキソ−２一｛ｐ
−〔（ａーメチル）一カルボエトキシメチル〕ーフエニ
ル｝ーィソィンドリン２．４夕（収率８１％）を得た。
この物質の融点、赤外吸収スペクトル、マススベクトル
及び元素分析値は次の通りであった。融点
１０１〜１０２０赤外吸収スペクト
ルしＦ。

（ＫＢｒ）１７２５，１６７７弧‐１マススベクトル
Ｍ＋３０９元素分析値
Ｃ，９日，９Ｎ０３理論値Ｃ：７３
．７６ Ｈ：６．１９ Ｎ：４．５３実測値 Ｃ：７
３．７０ Ｈ：６．１２ Ｎ：４．６１上記分析結果
から明らかな如く、この物質の純度は９９％以上と判断
された。実施例１〜５の方法に準じて下記の表１の化合
物を合成した。

表１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（I） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は低級アルキル基を、Ｒ＾２は水素原
   子又は低級アルキル基を、Ｘはカルボキシ基、カルボア
   ルコキシ基、カルバモイル基又はシアノ基を意味する）
   で示されるベンジリデン誘導体を還元剤の存在下におい
   て環化することを特徴とする一般式（II）▲数式、化学
   式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２及びＸは前記と同じ意味を有する）で
   示されるイソインドリン誘導体の製造法。 ２ 式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は前記と同じ意味を有する）で示され
   るｏ−フタルアルデヒド酸エステル誘導体と一般式（I
   V）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２及びＸは前記と同じ意味を有する）で
   示されるアニリン誘導体を反応させることにより生成す
   る特許請求の範囲第１項記載の一般式（I）で示される
   中間体を単離することなく、還元剤の存在下において環
   化することを特徴とする一般式（II）で示されるイソイ
   ンドリン誘導体の製造法。