JPS5951955B2 - ５−〔１，１−ジフエニル−３−（５−または６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタ−２−イル）プロピル〕−２−アルキル−１，３，４−オキサジアゾ−ル類 - Google Patents
５−〔１，１−ジフエニル−３−（５−または６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタ−２−イル）プロピル〕−２−アルキル−１，３，４−オキサジアゾ−ル類Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は５−〔１，１−ジフ．エニル一 ３ −（ ５
−または６−ヒドロキシ− ２ −アザビシクロ〔２．
２．２〕オクタ− ２ −イル）プロピル〕−２−アル
キル−１，３，４−オキサジアゾール類およびその低級
０−アルカノイル誘導体ならびにその製造方法に関する
。
−または６−ヒドロキシ− ２ −アザビシクロ〔２．
２．２〕オクタ− ２ −イル）プロピル〕−２−アル
キル−１，３，４−オキサジアゾール類およびその低級
０−アルカノイル誘導体ならびにその製造方法に関する
。
さらに詳しくは、本発明は式（式中Ｒは炭素原子１ない
し６個を有する低級アルキル基であり、Ｒ′は水素また
は炭素原子２ないし７個を有する低級アルカノイル基で
あり、八＾−０Ｒ′はエンドまたはエキソいずれかの立
体のテトラゾールを式（式中Ｒは先に定義したと同義で
ある）で示される適当なアシル化剤と、有機溶媒中（と
くに好 （ましい溶媒はピリジンである）で反応させ、
式１においてＲ′が水素である化合物を所望の場合は得
られた化合物をさらにアルカリ加水分解に付すことによ
り有利に製造できる。
し６個を有する低級アルキル基であり、Ｒ′は水素また
は炭素原子２ないし７個を有する低級アルカノイル基で
あり、八＾−０Ｒ′はエンドまたはエキソいずれかの立
体のテトラゾールを式（式中Ｒは先に定義したと同義で
ある）で示される適当なアシル化剤と、有機溶媒中（と
くに好 （ましい溶媒はピリジンである）で反応させ、
式１においてＲ′が水素である化合物を所望の場合は得
られた化合物をさらにアルカリ加水分解に付すことによ
り有利に製造できる。
本発明の必要な出発原料は以下の方法で製造できる。
すなわち、２−ヒドロキシ−４−アミノ安息香酸メチル
エステルを接触還元すると２−シスーヒドロキシ一４−
シスーアミノシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
−アセテートが得られ配置で５位または６位に結合する
ことを示す）で示される化合物に関する。本発明のとく
に好ましい化合物は式 で示される化合物である。
エステルを接触還元すると２−シスーヒドロキシ一４−
シスーアミノシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
−アセテートが得られ配置で５位または６位に結合する
ことを示す）で示される化合物に関する。本発明のとく
に好ましい化合物は式 で示される化合物である。
式１においてＲ′が炭素原子２ないし７個を有するアル
カノイル基である化合物は、式−ベンジル−２−アザビ
シクロ〔２．２．２〕オクタン−５−オールとエキソ一
２−ベンジル−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ
ン−５−オールの６：４混合物が生成する。
カノイル基である化合物は、式−ベンジル−２−アザビ
シクロ〔２．２．２〕オクタン−５−オールとエキソ一
２−ベンジル−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ
ン−５−オールの６：４混合物が生成する。
この混合物を塩酸で処理して塩酸塩を生成させ、これを
１：１０（ｖ／Ｖ）メタノール−アセトン混合物から分
別結晶するど純度９８％のエンド一 ２ −ベンジル一
２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン− ５ −オ
ール塩酸塩が得られる。この化合物を脱ベンジル化に付
して、エンド一２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ
ン−５−オール塩酸塩を得る。３−シクロヘキセン−１
−カルボン酸メチルエステルをｍ−クロロ過安息香酸と
反応させると、３，４−エポキシシクロヘキサン−１−
カルボン酸メチルエステルのシスートランス混合物が得
られる。
１：１０（ｖ／Ｖ）メタノール−アセトン混合物から分
別結晶するど純度９８％のエンド一 ２ −ベンジル一
２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン− ５ −オ
ール塩酸塩が得られる。この化合物を脱ベンジル化に付
して、エンド一２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ
ン−５−オール塩酸塩を得る。３−シクロヘキセン−１
−カルボン酸メチルエステルをｍ−クロロ過安息香酸と
反応させると、３，４−エポキシシクロヘキサン−１−
カルボン酸メチルエステルのシスートランス混合物が得
られる。
これをベンジルアミンと反応させると、エンド一 ２
−ベンジル− ６ −ヒドロキシ− ２ −アザビシク
ロ〔２．２．２〕オクタン− ３ −オンを得る。この
化合物を水素化リチウムアルミニウムで還元してエンド
一２−ベンジル−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン−６−オールに導き、これを脱ベンジル化すれば、
エンド一２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−６
−オールを得る。この化合物を塩酸と反応させてエンド
一 ２ ーベンジル一２−アザビシクロ〔２．２．２〕
オクタン− ６ −オール塩酸塩とし、これをジヨーン
ズ試薬と反応させると、２−ベンジル− ２−アザビシ
クロ〔２．２．２〕オクタン− ６ −オンが得られる
。これを塩化水素と反応させて２−ベンジル一 ２ −
アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−６−オン塩酸塩
とし、水素化ホウ素カリウムで還元する。得られたエン
ド一２−ベンジル−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタン− ６ −オールおよびエキソ一２−ベンジル一
２ −アザビシクロ〔２．２・２〕オクタン−６−オ
ールの混合物を低圧クロマトグラフイ一で分離し、適当
なフラクシヨンを合して、真空中で溶媒を除去し、残渣
をエーテルに溶解し、塩化水素と反応させると、エキソ
一２−ベンジル一２−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン−６−オール塩酸塩が得られ、これを脱ベンジル化
するとエキソ一 ２ −アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタン− ６ −オールが得られる。本発明の化合物は
その価値ある薬理学的性質により有用である。たとえば
、本発明の化合物は、以下に述べる試験法における胃腸
管運動の阻害能から明らかなように、強力な止瀉剤であ
る。炭末輸送試験本検定に用いた方法は、Ｍａｃｈｔ＆
Ｂａｒｂａ一ＧＯｓｅ：ＪＡｍｅｒ．Ｐｈａｒｍ．Ａｓ
ｓＯｃ．−，５５８（１９３１）およびＪａｎｓｓｅｎ
＆ Ｊａｇｅｎｅａｕ：Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａ
ｃＯｌ．９，３８ｌ（１９５７）に記載された方法の改
良法であり、詳細はつぎのとおりである。
−ベンジル− ６ −ヒドロキシ− ２ −アザビシク
ロ〔２．２．２〕オクタン− ３ −オンを得る。この
化合物を水素化リチウムアルミニウムで還元してエンド
一２−ベンジル−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン−６−オールに導き、これを脱ベンジル化すれば、
エンド一２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−６
−オールを得る。この化合物を塩酸と反応させてエンド
一 ２ ーベンジル一２−アザビシクロ〔２．２．２〕
オクタン− ６ −オール塩酸塩とし、これをジヨーン
ズ試薬と反応させると、２−ベンジル− ２−アザビシ
クロ〔２．２．２〕オクタン− ６ −オンが得られる
。これを塩化水素と反応させて２−ベンジル一 ２ −
アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−６−オン塩酸塩
とし、水素化ホウ素カリウムで還元する。得られたエン
ド一２−ベンジル−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタン− ６ −オールおよびエキソ一２−ベンジル一
２ −アザビシクロ〔２．２・２〕オクタン−６−オ
ールの混合物を低圧クロマトグラフイ一で分離し、適当
なフラクシヨンを合して、真空中で溶媒を除去し、残渣
をエーテルに溶解し、塩化水素と反応させると、エキソ
一２−ベンジル一２−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン−６−オール塩酸塩が得られ、これを脱ベンジル化
するとエキソ一 ２ −アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタン− ６ −オールが得られる。本発明の化合物は
その価値ある薬理学的性質により有用である。たとえば
、本発明の化合物は、以下に述べる試験法における胃腸
管運動の阻害能から明らかなように、強力な止瀉剤であ
る。炭末輸送試験本検定に用いた方法は、Ｍａｃｈｔ＆
Ｂａｒｂａ一ＧＯｓｅ：ＪＡｍｅｒ．Ｐｈａｒｍ．Ａｓ
ｓＯｃ．−，５５８（１９３１）およびＪａｎｓｓｅｎ
＆ Ｊａｇｅｎｅａｕ：Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａ
ｃＯｌ．９，３８ｌ（１９５７）に記載された方法の改
良法であり、詳細はつぎのとおりである。
体重２０〜２５９のＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ系雄マウ
ス各群６匹を２４時間絶食させ、試験化合物を水溶液ま
たは０．５％メチルセルロース中懸濁液として経口的に
投与して前処置する。
ス各群６匹を２４時間絶食させ、試験化合物を水溶液ま
たは０．５％メチルセルロース中懸濁液として経口的に
投与して前処置する。
投与容量は１０ゴ／Ｋｇとし、一定にする。試験化合物
の投与３０分後、１．０％メチルセルロースに懸濁した
１０％炭末、１動物あたり０．２ゴを１回経口投与する
。炭末投与３．５時間後に動物を層殺し、盲腸の炭末の
有無を全か無かの基準で検査する。５０％有効用量（Ｅ
Ｄ，Ｏ）は、各化合物についてＢｅｒｋｓＯｎの方法（
１９５３）を用いて計算した。
の投与３０分後、１．０％メチルセルロースに懸濁した
１０％炭末、１動物あたり０．２ゴを１回経口投与する
。炭末投与３．５時間後に動物を層殺し、盲腸の炭末の
有無を全か無かの基準で検査する。５０％有効用量（Ｅ
Ｄ，Ｏ）は、各化合物についてＢｅｒｋｓＯｎの方法（
１９５３）を用いて計算した。
ラツトのヒマシ油誘発下痢ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ系
雄成熟ラツトを試験前２４時間、共同ケージで絶食させ
るが、水は自由に与える。
雄成熟ラツトを試験前２４時間、共同ケージで絶食させ
るが、水は自由に与える。
ついで、試験化合物を胃内投与し（０．５％メチルセル
ロースに懸濁して）、さらに１時間後に、１動物あたり
１．０ｍ１の用量でヒマシ油を胃内投与する。ヒマシ油
投与８時間後まで、１時間おきに、ラツトを観察して、
下痢の有無を検査する。ＢａｒｋｓＯｎの方法（１９５
３）を用い、各試験化合物について各１時間間隔の５０
％有効用量（ＥＤ，Ｏ）を計算する。止瀉作用を示すが
、本発明の化合物は試験用量において、ほとんどまたは
全く、鎮痛作用を示さない。
ロースに懸濁して）、さらに１時間後に、１動物あたり
１．０ｍ１の用量でヒマシ油を胃内投与する。ヒマシ油
投与８時間後まで、１時間おきに、ラツトを観察して、
下痢の有無を検査する。ＢａｒｋｓＯｎの方法（１９５
３）を用い、各試験化合物について各１時間間隔の５０
％有効用量（ＥＤ，Ｏ）を計算する。止瀉作用を示すが
、本発明の化合物は試験用量において、ほとんどまたは
全く、鎮痛作用を示さない。
この作用の検定には以下の方法を用いた。尾部クリツプ
試験体重１８−２５ｆＩの成熟雄マウスの尾のつけねに
特殊なクリツプを適用し、各動物がクリツプを咬むため
に回転するまでの時間を測定する。
試験体重１８−２５ｆＩの成熟雄マウスの尾のつけねに
特殊なクリツプを適用し、各動物がクリツプを咬むため
に回転するまでの時間を測定する。
各マウスの感度を薬剤投与の０．５時間前に測定し、ク
リツプを咬もうとしたマウスのみを実験に加えた。つい
で試験化合物を腹腔内投与し、クリツプの適用にたいす
る反応を、投与３０，６０，９０および１２０分後に測
定した。各時間間隔のいずれかの時点で、クリツプを咬
むまでの時間が薬剤投与前の２倍を越えた動物について
は、反応陽性とみなした。５０％以上の動物が陽性反応
を示した場合、試験化合物を活性とした。
リツプを咬もうとしたマウスのみを実験に加えた。つい
で試験化合物を腹腔内投与し、クリツプの適用にたいす
る反応を、投与３０，６０，９０および１２０分後に測
定した。各時間間隔のいずれかの時点で、クリツプを咬
むまでの時間が薬剤投与前の２倍を越えた動物について
は、反応陽性とみなした。５０％以上の動物が陽性反応
を示した場合、試験化合物を活性とした。
炭末輸送試験による止瀉作用の検定でとくに活性が強く
、鎮痛活性を示さねい本発明の代表的化合物は、５−〔
１，１−ジフエニル一３−（エキソ一５−ヒドロキシ−
２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２−イル）プ
ロピル〕−２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール
である。
、鎮痛活性を示さねい本発明の代表的化合物は、５−〔
１，１−ジフエニル一３−（エキソ一５−ヒドロキシ−
２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２−イル）プ
ロピル〕−２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール
である。
式１の化合物は各種の医薬用担体と合して、下痢の治療
に用いるのに適当な組成物とすることができる。
に用いるのに適当な組成物とすることができる。
本発明化合物の用量は各種の因子、たとえば使用する化
合物および得られる特定の反応によつて変動する。止瀉
剤として用いる場合の通常の用量は、経口投与では１日
０．１ないし２５η／Ｋｇである。次に、本発明化合物
の製造方法を実施例により詳述する。
合物および得られる特定の反応によつて変動する。止瀉
剤として用いる場合の通常の用量は、経口投与では１日
０．１ないし２５η／Ｋｇである。次に、本発明化合物
の製造方法を実施例により詳述する。
例１，２，５，６，９，１０，１３および１４は原料化
合物の製造例である。本発明技術分野の熟練者には、本
明細書に開示した目的および意図から逸脱することなく
、物質および方法の両者に多くの改変が可能であること
は自明であろう。本実施例中、温度は摂氏（℃）で、ま
た相対的な量はとくに指示のない限り重量部で示す。例
１（参考例）エキソ一２−アザビシクロ〔２．２．２
〕オクタン−５−オール塩酸塩２．４６部の水１０部溶
液に、炭酸カリウム３．３２部およびヨウ化ナトリウム
２．２５部を加える。
合物の製造例である。本発明技術分野の熟練者には、本
明細書に開示した目的および意図から逸脱することなく
、物質および方法の両者に多くの改変が可能であること
は自明であろう。本実施例中、温度は摂氏（℃）で、ま
た相対的な量はとくに指示のない限り重量部で示す。例
１（参考例）エキソ一２−アザビシクロ〔２．２．２
〕オクタン−５−オール塩酸塩２．４６部の水１０部溶
液に、炭酸カリウム３．３２部およびヨウ化ナトリウム
２．２５部を加える。
ついで、２，２−ジフエニル一４−ブロモブチロニトリ
ル４．８０部およびメチルイソブチルケトン１２０部を
加え、混合物を攪拌下に還流加熱する。１８時間還流し
たのち、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下に除
去する。
ル４．８０部およびメチルイソブチルケトン１２０部を
加え、混合物を攪拌下に還流加熱する。１８時間還流し
たのち、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下に除
去する。
残渣を、エチルエーテルと希水酸化ナトリウムに分配す
る。エーテル層を分離し、希塩酸で抽出する。固体の沈
殿が生成する。エーテル層および固体の沈殿を水で抽出
し、この水抽出液を塩酸抽出液と合する。合した抽出液
を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にすると油状物が遊
離する。油状物をエーテルに抽出し、抽出液を水で３回
洗浄し、無水芒硝および無水炭酸カリウムで順次乾燥し
、過剰の塩化水素−イソプロパノール溶液で処理する。
生成した沈殿をろ過し、風乾し、エタノールとエーテル
の混合物から再結晶すると、２，２−ジフエニル一４−
（エキソ一５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ〔２．２
．２〕オクタ−２−イル）ブチロニトリル塩酸塩が得ら
れる。融点約２４５−２４７℃を示す。上記塩酸塩を水
酸化ナトリウム水溶液で処理し、ついでエチルエーテル
で抽出し、真空下に溶媒を除去すると、遊離塩基、２，
２−ジフエニル一４−（エキソ一５−ヒドロキシ−２−
アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２−イル）ブチロ
ニトリルが得られる。
る。エーテル層を分離し、希塩酸で抽出する。固体の沈
殿が生成する。エーテル層および固体の沈殿を水で抽出
し、この水抽出液を塩酸抽出液と合する。合した抽出液
を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にすると油状物が遊
離する。油状物をエーテルに抽出し、抽出液を水で３回
洗浄し、無水芒硝および無水炭酸カリウムで順次乾燥し
、過剰の塩化水素−イソプロパノール溶液で処理する。
生成した沈殿をろ過し、風乾し、エタノールとエーテル
の混合物から再結晶すると、２，２−ジフエニル一４−
（エキソ一５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ〔２．２
．２〕オクタ−２−イル）ブチロニトリル塩酸塩が得ら
れる。融点約２４５−２４７℃を示す。上記塩酸塩を水
酸化ナトリウム水溶液で処理し、ついでエチルエーテル
で抽出し、真空下に溶媒を除去すると、遊離塩基、２，
２−ジフエニル一４−（エキソ一５−ヒドロキシ−２−
アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２−イル）ブチロ
ニトリルが得られる。
例 ２（参考例）
２，２−ジフエニル一４−（エキソ一５−ヒドロキシ−
２−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタ−２−イル）ブ
チロニトリル２．０部、ナトリウムアジド０．５１部、
塩化アンモニウム０．４２部、塩化リチウム０．０１部
およびジメチルホルムアミド９．５部の溶夜を撹拌しな
がら、約１６３℃（油浴温度）に１８時間、窒素気流下
に加熱する。
２−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタ−２−イル）ブ
チロニトリル２．０部、ナトリウムアジド０．５１部、
塩化アンモニウム０．４２部、塩化リチウム０．０１部
およびジメチルホルムアミド９．５部の溶夜を撹拌しな
がら、約１６３℃（油浴温度）に１８時間、窒素気流下
に加熱する。
反応混合物を室温に冷却し、得られた固体の沈殿をろ過
し、洗浄し、風乾すると、５−〔１，１−ジフエニル一
３−（エキソ一５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ〔２
．２．２〕オクタ−２−イル）プロピル〕−１Ｈ−テト
ラゾールが得られる。この化合物は、約２８５−２８６
℃で気体を発生して熔融する。例３ ５−〔１，１−ジフエニル一３−（エキソ一５−ヒドロ
キシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２−イ
ル）プロピル〕−１Ｈ−テトラゾール０．５３部を、乾
燥ピリジン５部中無水酢酸２．３容量部溶液に懸濁し、
この懸濁液を約２時間、窒素気流下に還流する。
し、洗浄し、風乾すると、５−〔１，１−ジフエニル一
３−（エキソ一５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ〔２
．２．２〕オクタ−２−イル）プロピル〕−１Ｈ−テト
ラゾールが得られる。この化合物は、約２８５−２８６
℃で気体を発生して熔融する。例３ ５−〔１，１−ジフエニル一３−（エキソ一５−ヒドロ
キシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２−イ
ル）プロピル〕−１Ｈ−テトラゾール０．５３部を、乾
燥ピリジン５部中無水酢酸２．３容量部溶液に懸濁し、
この懸濁液を約２時間、窒素気流下に還流する。
冷却後、真空中で溶媒を除去する。残つたゴム状物を水
に溶解し、炭酸カリウム水溶液で強塩基性とし、食塩で
飽和して、エチルエーテルで４回抽出する。エーテル抽
出液を合し、無水芒硝で乾燥し、真空中で溶媒を除去す
ると、褐色ゴム状の５−〔１，１−ジフエニル一３−（
エキソ一５−アセトキシ−２−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタ−２−イノリプロピル〕一２−メチル−１，
３，４−オキサジアゾールが得られる。無水酢酸の代り
にアセチルクロライド３．０部を用いて、上述の操作と
ほぼ同様に処理しても、同じ生成物、５−〔１，１−ジ
フエニル一３−（工キソ一 ５ −アセトキシ− ２
−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ− ２ −イル）
プロピル〕−２−メチル−１，３，４−オキサジアゾー
ルが得られる。
に溶解し、炭酸カリウム水溶液で強塩基性とし、食塩で
飽和して、エチルエーテルで４回抽出する。エーテル抽
出液を合し、無水芒硝で乾燥し、真空中で溶媒を除去す
ると、褐色ゴム状の５−〔１，１−ジフエニル一３−（
エキソ一５−アセトキシ−２−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタ−２−イノリプロピル〕一２−メチル−１，
３，４−オキサジアゾールが得られる。無水酢酸の代り
にアセチルクロライド３．０部を用いて、上述の操作と
ほぼ同様に処理しても、同じ生成物、５−〔１，１−ジ
フエニル一３−（工キソ一 ５ −アセトキシ− ２
−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ− ２ −イル）
プロピル〕−２−メチル−１，３，４−オキサジアゾー
ルが得られる。
例４５−〔１，１−ジフエニル一 ３ −（エキソ一５
−アセトキシ− ２ −アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタ− ２ −イル）プロピル〕− ２−メチル−１，
３，４−オキサジアゾール０．５７部をメタノール１５
部に溶解し、２０％水酸化ナトリウム溶液８容量部で希
釈し、４８時間冷却する。
−アセトキシ− ２ −アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタ− ２ −イル）プロピル〕− ２−メチル−１，
３，４−オキサジアゾール０．５７部をメタノール１５
部に溶解し、２０％水酸化ナトリウム溶液８容量部で希
釈し、４８時間冷却する。
溶媒を真空中で除去し、生成したゴム状物を水とエーテ
ルに５回分配する。エーテル抽出液を合し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、真空中約３０ゴに濃縮する。この溶
液を冷却すると、白色結晶性の沈殿を生ずる。これをろ
過し、エチルエーテルで洗浄し、乾燥すると、５−〔１
，１−ジフエニル一３−（エキソ一 ５ −ヒドロキシ
−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ− ２−イル
）プロピル〕−２−メチル−１，３，４−オキサジアゾ
ールが得られる。融点約１２３−１２５℃を示す。例
５（参考例） エキソ一 ２ −アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン
−５−オール塩酸塩の代りに当量のエンド一２−アザビ
シクロ〔２．２．２〕オクタン− ５ −オール塩酸塩
を用い、例１の第１段に詳述した操作にしたがい処理す
ると、２，２−ジフエニル一４−（エンド一５−ヒドロ
キシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ− ２
−イル）ブチロニトリル塩酸塩が黄褐色固体として得ら
れる。
ルに５回分配する。エーテル抽出液を合し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、真空中約３０ゴに濃縮する。この溶
液を冷却すると、白色結晶性の沈殿を生ずる。これをろ
過し、エチルエーテルで洗浄し、乾燥すると、５−〔１
，１−ジフエニル一３−（エキソ一 ５ −ヒドロキシ
−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ− ２−イル
）プロピル〕−２−メチル−１，３，４−オキサジアゾ
ールが得られる。融点約１２３−１２５℃を示す。例
５（参考例） エキソ一 ２ −アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン
−５−オール塩酸塩の代りに当量のエンド一２−アザビ
シクロ〔２．２．２〕オクタン− ５ −オール塩酸塩
を用い、例１の第１段に詳述した操作にしたがい処理す
ると、２，２−ジフエニル一４−（エンド一５−ヒドロ
キシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ− ２
−イル）ブチロニトリル塩酸塩が黄褐色固体として得ら
れる。
融点約２００−２０３℃。この化合物の遊離塩基、すな
わち２，２−ジフエニル一４−（エンド一 ５ −ヒド
ロキシ− ２ −アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−
２−イル）ブチロニトリルは、例１の第２段に述べた方
法と同様にして得られる。
わち２，２−ジフエニル一４−（エンド一 ５ −ヒド
ロキシ− ２ −アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−
２−イル）ブチロニトリルは、例１の第２段に述べた方
法と同様にして得られる。
例 ６（参考例）
当量の２，２−ジフエニル一 ４ −（エンド一５−ヒ
ドロキシ− ２ −アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ
−２−イル）ブチロニトリルを用い、例２と同様に処理
すると、５−〔１，１−ジフエニル一３−（エンド一５
−ヒドロキシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ
−２−イル）プロピル〕−ＩＨ−テトラゾールが得られ
る。
ドロキシ− ２ −アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ
−２−イル）ブチロニトリルを用い、例２と同様に処理
すると、５−〔１，１−ジフエニル一３−（エンド一５
−ヒドロキシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ
−２−イル）プロピル〕−ＩＨ−テトラゾールが得られ
る。
約２９４−２９５℃で気体を発生して熔融する。例７
例３の５−〔１，１−ジフエニル一３−（エキソ一５−
ヒドロキシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−
２ −イル）プロピル〕−ＩＨ−テトラゾールの代り
に当量の５−〔１，１−ジフエニル一３−（エンド一
５ −ヒドロキシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタ−２−イル）プロピル〕−ＩＨ−テトラゾールを用
い、例３に記載した操作にしたがつて処理すると、５−
〔１，１−ジフエニル一３−（エンド一５−アセトキシ
−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２−イル）
プロピル〕− ２ −メチル−１，３，４−オキサジア
ゾールが得られる。
ヒドロキシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−
２ −イル）プロピル〕−ＩＨ−テトラゾールの代り
に当量の５−〔１，１−ジフエニル一３−（エンド一
５ −ヒドロキシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタ−２−イル）プロピル〕−ＩＨ−テトラゾールを用
い、例３に記載した操作にしたがつて処理すると、５−
〔１，１−ジフエニル一３−（エンド一５−アセトキシ
−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２−イル）
プロピル〕− ２ −メチル−１，３，４−オキサジア
ゾールが得られる。
エチルエーテルから再結晶すると、融点約１４７−１４
９℃を示す。例８ ５−〔１，１−ジフエニル一３−（エンド一５−アセト
キシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２−イ
ル）プロピル〕−２−メチル− １，３，４−オキサゾ
ール０．１８部を沸騰メタノール５部に溶解する。
９℃を示す。例８ ５−〔１，１−ジフエニル一３−（エンド一５−アセト
キシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２−イ
ル）プロピル〕−２−メチル− １，３，４−オキサゾ
ール０．１８部を沸騰メタノール５部に溶解する。
氷浴中で冷却したのち、２０％水酸化ナトリウム溶液２
．１容量部を加え、混合物を室温に１５．５時間放置す
る。得られた結晶をろ過し、メタノールで洗浄し、真空
中で乾燥すると、白色針状晶が得られる。エチルエーテ
ルから再結晶すると、融点約１０５．５−１０８℃の５
−〔１，１−ジフエニル一３−（エンド一５−ヒドロキ
シ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２−イル
）プロピル〕−２−メチル−１，３，４−オキサジアゾ
ールが生成する。例 ９（参考例） ２，２−ジフエニル一４−ブロモブチロニトリル２１．
０部およびエンド一２−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタ−６−オール８．９部をジメチルスルホキサイド５
５部に溶解した液を蒸気浴上約１６時間加熱する。
．１容量部を加え、混合物を室温に１５．５時間放置す
る。得られた結晶をろ過し、メタノールで洗浄し、真空
中で乾燥すると、白色針状晶が得られる。エチルエーテ
ルから再結晶すると、融点約１０５．５−１０８℃の５
−〔１，１−ジフエニル一３−（エンド一５−ヒドロキ
シ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２−イル
）プロピル〕−２−メチル−１，３，４−オキサジアゾ
ールが生成する。例 ９（参考例） ２，２−ジフエニル一４−ブロモブチロニトリル２１．
０部およびエンド一２−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタ−６−オール８．９部をジメチルスルホキサイド５
５部に溶解した液を蒸気浴上約１６時間加熱する。
ついで、この溶液を冷却し、砕水−水混合物上に注ぎ、
水酸化ナトリウム水溶液で強塩基性にし、メチレンクロ
ライドで抽出する。メチレンクロライド抽出液を無水芒
硝で乾燥し、真空中で溶媒を除去すると褐色ゴム状物が
得られる。これをエーテルに溶解し、不溶物質をろ去す
る。ろ液を塩化水素−イソプロパノール溶液で処理する
。得られた沈殿をろ過し、洗浄し、風乾すると、灰白色
の固体が生成する。この固体を、エタノール−エーテル
混合物から再結晶すると、２，２−ジフエニル一４−（
エンド一６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタ一２−イノ（ハ）ブチロニトリル塩酸塩半水
和物が得られる。この化合物は、融点約１８１−１８４
℃を示す。上記塩酸塩を水酸化ナトリウム水溶液で処理
し、ついでエチルエーテルで抽出し、溶媒を真空中で除
去すると、遊離塩基、２，２−ジフエニル一４−（エン
ド一６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕
オクタ−２−イル）ブチロニトリルが得られる。
水酸化ナトリウム水溶液で強塩基性にし、メチレンクロ
ライドで抽出する。メチレンクロライド抽出液を無水芒
硝で乾燥し、真空中で溶媒を除去すると褐色ゴム状物が
得られる。これをエーテルに溶解し、不溶物質をろ去す
る。ろ液を塩化水素−イソプロパノール溶液で処理する
。得られた沈殿をろ過し、洗浄し、風乾すると、灰白色
の固体が生成する。この固体を、エタノール−エーテル
混合物から再結晶すると、２，２−ジフエニル一４−（
エンド一６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタ一２−イノ（ハ）ブチロニトリル塩酸塩半水
和物が得られる。この化合物は、融点約１８１−１８４
℃を示す。上記塩酸塩を水酸化ナトリウム水溶液で処理
し、ついでエチルエーテルで抽出し、溶媒を真空中で除
去すると、遊離塩基、２，２−ジフエニル一４−（エン
ド一６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕
オクタ−２−イル）ブチロニトリルが得られる。
例 １０（参考例）
例２の操作において、当量の２，２−ジフエニル一（４
−エンド−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ〔２．２
．２〕オクタ−２−イノ（ハ）ブチロニトリルを用いる
と、５−〔１，１−ジフエニル一３−（エンド一６−ヒ
ドロキシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２
−イル）プロピル〕一１Ｈ−テトラゾールが得られる。
−エンド−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ〔２．２
．２〕オクタ−２−イノ（ハ）ブチロニトリルを用いる
と、５−〔１，１−ジフエニル一３−（エンド一６−ヒ
ドロキシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２
−イル）プロピル〕一１Ｈ−テトラゾールが得られる。
この化合物は、約２７７−２７８℃で気体を発生して熔
融する。例１１例３の５−〔１，１−ジフエニル一３−
（エキソ一５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ〔２．２
．２〕オクタ−２−イル）プロピル〕−１Ｈ−テトラゾ
ールの代りに、当量の５−〔１，１−ジフエニル一３−
（エンド一６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ〔２．２
．２〕オクタ−２−イノリプロピル〕−１Ｈ−テトラゾ
ールを用い、例３に詳述したとほぼ同様に処理すると、
５−〔１，１−ジフエニル一３−（エンド一６−アセト
キシ−２一アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２−イ
ル）プロピル〕−２−メチル−１，３，４−オキサジア
ゾールがゴム状物として得られる。
融する。例１１例３の５−〔１，１−ジフエニル一３−
（エキソ一５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ〔２．２
．２〕オクタ−２−イル）プロピル〕−１Ｈ−テトラゾ
ールの代りに、当量の５−〔１，１−ジフエニル一３−
（エンド一６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ〔２．２
．２〕オクタ−２−イノリプロピル〕−１Ｈ−テトラゾ
ールを用い、例３に詳述したとほぼ同様に処理すると、
５−〔１，１−ジフエニル一３−（エンド一６−アセト
キシ−２一アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２−イ
ル）プロピル〕−２−メチル−１，３，４−オキサジア
ゾールがゴム状物として得られる。
例１２
５−〔１，１−ジフエニル一３−（エンド一６−アセト
キシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２−イ
ノリプロピル〕−２−メチル−１，３，４−オキサジア
ゾール０．１０部をメタノール５部に溶解し、２０％水
酸化ナトリウム溶液１．５容量部で処理する。
キシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２−イ
ノリプロピル〕−２−メチル−１，３，４−オキサジア
ゾール０．１０部をメタノール５部に溶解し、２０％水
酸化ナトリウム溶液１．５容量部で処理する。
１１日間放置したのち、この溶液を酢酸で中和し、真空
中で溶媒を除去する。
中で溶媒を除去する。
ついで残渣を希水酸化ナトリウムに懸濁し、エチルエー
テルで抽出する。エーテル抽出液を無水芒硝で乾燥し、
真空中で溶媒を除去すると、５一〔１，１−ジフエニル
一３−（エンド一６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ〔
２．２．２〕オクタ一２−イノ（ハ）プロピル〕−２−
メチル−１，３，４−オキサジアゾールがゴム状物とし
て得られる。例 １３（参考例）エンド一２−アザビシ
クロ〔２．２．２〕オクタ−６−オールの代りに当量の
エキソ一２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−６−
オールを用い、例６の第１段に詳述した操作にしたがつ
て処理すると、２，２−ジフエニル一４−（エキソ一６
−ヒドロキシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ
−２−イノ（ハ）ブチロニトリル塩酸塩が得られる。
テルで抽出する。エーテル抽出液を無水芒硝で乾燥し、
真空中で溶媒を除去すると、５一〔１，１−ジフエニル
一３−（エンド一６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ〔
２．２．２〕オクタ一２−イノ（ハ）プロピル〕−２−
メチル−１，３，４−オキサジアゾールがゴム状物とし
て得られる。例 １３（参考例）エンド一２−アザビシ
クロ〔２．２．２〕オクタ−６−オールの代りに当量の
エキソ一２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−６−
オールを用い、例６の第１段に詳述した操作にしたがつ
て処理すると、２，２−ジフエニル一４−（エキソ一６
−ヒドロキシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ
−２−イノ（ハ）ブチロニトリル塩酸塩が得られる。
この化合物の遊離塩基は、例９の第２段に記載したと同
じ方法によつて得られる。
じ方法によつて得られる。
例 １４（参考例）
当量の２，２−ジフエニル一４−（エキソ一６−ヒドロ
キシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２−イ
ル）ブチロニトリルを用い、例２の操作にしたがい処理
すると、５−〔１，１−ジフエニル一３−（エキソ一６
−ヒドロキシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ
−２−イル）プロピル〕−１Ｈ−テトラゾールが得られ
る。
キシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２−イ
ル）ブチロニトリルを用い、例２の操作にしたがい処理
すると、５−〔１，１−ジフエニル一３−（エキソ一６
−ヒドロキシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ
−２−イル）プロピル〕−１Ｈ−テトラゾールが得られ
る。
例１５例３の５−〔１，１−ジフエニル一３−（エキソ
一５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタ−２−イノリプロピル〕−１Ｈ−テトラゾールの代
りに、当量の５−〔１，１−ジフエニル一３−（エキソ
一６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタ−２−イル）プロピル〕−１Ｈ−テトラゾールを用
い、例３に詳述した操作にほぼしたがつて処理すると、
５−〔１，１−ジフエニル一３−（エキソ一６−アセト
キシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２−イ
ル）プロピル〕−２−メチル−１，３，４−オキサジア
ゾールが得られる。
一５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタ−２−イノリプロピル〕−１Ｈ−テトラゾールの代
りに、当量の５−〔１，１−ジフエニル一３−（エキソ
一６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタ−２−イル）プロピル〕−１Ｈ−テトラゾールを用
い、例３に詳述した操作にほぼしたがつて処理すると、
５−〔１，１−ジフエニル一３−（エキソ一６−アセト
キシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２−イ
ル）プロピル〕−２−メチル−１，３，４−オキサジア
ゾールが得られる。
例１６
５−〔１，１−ジフエニル一３−（エキソ一６一アセト
キシ一２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２−イ
ル）プロピル〕−２−メチル−１，３，４−オキサジア
ゾールを用いて例１２と同様に操作すると、５−〔１，
１−ジフエニル一３一（エキソ一６−ヒドロキシ−２−
アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２−イル）プロピ
ル〕−２−メチル−１，３，４−オキサジアゾールが得
られる。
キシ一２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２−イ
ル）プロピル〕−２−メチル−１，３，４−オキサジア
ゾールを用いて例１２と同様に操作すると、５−〔１，
１−ジフエニル一３一（エキソ一６−ヒドロキシ−２−
アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２−イル）プロピ
ル〕−２−メチル−１，３，４−オキサジアゾールが得
られる。
例１６
５−〔１，１−ジフエニル一３−（エキソ一５ーヒドロ
キシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２−イ
ノリプロピル〕−１Ｈ−テトラゾール１．１部を、無水
プロピオン酸２．０部と、例３に記載した方法により反
応させると、５−〔１，１−ジフエニル一３−（エキソ
一５−プロピオニルオキシ−２−アザビシクロ〔２．２
．２〕オクタ−２−イル）プロピル〕−２−エチル−１
，３，４−オキサジアゾールが得られる。
キシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２−イ
ノリプロピル〕−１Ｈ−テトラゾール１．１部を、無水
プロピオン酸２．０部と、例３に記載した方法により反
応させると、５−〔１，１−ジフエニル一３−（エキソ
一５−プロピオニルオキシ−２−アザビシクロ〔２．２
．２〕オクタ−２−イル）プロピル〕−２−エチル−１
，３，４−オキサジアゾールが得られる。
この化合物は、ＣＤＣＩ，中核磁気共鳴スペクトルを、
δ＝７．３，４．８（Ｄ，ｔ），２．６（ｑ），２．３
（ｑ），１．３（ｔ）および１．１（ｔ）に示す。例１
７ 以下の方法により医薬製剤を製造する。
δ＝７．３，４．８（Ｄ，ｔ），２．６（ｑ），２．３
（ｑ），１．３（ｔ）および１．１（ｔ）に示す。例１
７ 以下の方法により医薬製剤を製造する。
示した量は錠剤、カプセル剤、坐剤または非経口投与用
製剤各１０００個の量である。錠剤 代表的化合物たとえば５−〔１，１−ジフエニル一３−
（エンド一５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ〔２．２
．２〕オクタ−２−イル）プロピル〕−２−メチル−１
，３，４−オキサジアゾール１０９をイソプロピルアル
コールに溶解し、乳糖１０４９に分散させる。
製剤各１０００個の量である。錠剤 代表的化合物たとえば５−〔１，１−ジフエニル一３−
（エンド一５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ〔２．２
．２〕オクタ−２−イル）プロピル〕−２−メチル−１
，３，４−オキサジアゾール１０９をイソプロピルアル
コールに溶解し、乳糖１０４９に分散させる。
この混合物を風乾し、４０メツシユの篩を通過させる。
薬剤一乳糖混合物に、トーモロコシデンプン３０９およ
びポリビニルピロリドン４．５ｇを加え、完全に混合し
、４０メツシユの篩を通す。ついで混合物をイソプロピ
ルアルコールで顆粒化し、トレー上にひろげて、４９℃
で１６時間乾燥させる。乾燥顆粒を篩過する。この顆粒
をステアリン酸マグネシウム１．５ｆ！と完全に混合し
、混合物を適当な大きさの錠剤に打錠する。かくして、
活性成分含量１０ｍｇ／錠の錠剤１０００錠が得られる
。カプセル剤 ５−〔１，１−ジフエニル一３−（エンド一５ーヒドロ
キシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２−イ
ル）プロピル〕−２−メチル−１，３，４−オキサジア
ゾール１０９を、トーモロコシデンプン１３７．５ｇお
よび乳糖１３７．５９と完全に混合し、４０メツシユの
篩を通し、再混合する。
薬剤一乳糖混合物に、トーモロコシデンプン３０９およ
びポリビニルピロリドン４．５ｇを加え、完全に混合し
、４０メツシユの篩を通す。ついで混合物をイソプロピ
ルアルコールで顆粒化し、トレー上にひろげて、４９℃
で１６時間乾燥させる。乾燥顆粒を篩過する。この顆粒
をステアリン酸マグネシウム１．５ｆ！と完全に混合し
、混合物を適当な大きさの錠剤に打錠する。かくして、
活性成分含量１０ｍｇ／錠の錠剤１０００錠が得られる
。カプセル剤 ５−〔１，１−ジフエニル一３−（エンド一５ーヒドロ
キシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２−イ
ル）プロピル〕−２−メチル−１，３，４−オキサジア
ゾール１０９を、トーモロコシデンプン１３７．５ｇお
よび乳糖１３７．５９と完全に混合し、４０メツシユの
篩を通し、再混合する。
タルク１５ｇを加え、混合物を完全に混合し、これを、
１カプセル中内容量３００Ｔｆ１ｆになるように、手作
業または機械で還２硬質ゼラチンカプセルに充填すると
、１カプセル中の活性成分含量１０ηの最終製品が得ら
れる。本発明の化合物から錠剤およびカプセル剤を製造
するには、各種の賦形剤を用いることができる。
１カプセル中内容量３００Ｔｆ１ｆになるように、手作
業または機械で還２硬質ゼラチンカプセルに充填すると
、１カプセル中の活性成分含量１０ηの最終製品が得ら
れる。本発明の化合物から錠剤およびカプセル剤を製造
するには、各種の賦形剤を用いることができる。
たとえば、糖類たとえば乳糖、庶糖、マニトールまたは
ソルビトール、デンプン類たとえばトーモロコシデンプ
ン、タピオカデンプンまたは馬鈴薯デンプン、セルロー
ス誘導体たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス、エチルセルロースまたはメチルセルロース、ゼラチ
ン、リン酸カルシウムたとえばリン酸二カルシウムまた
はリン酸三カルシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウ
ム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ス
テアリン酸、ステアリン酸アルカリ土類金属塩たとえば
ステアリン酸マグネシウム、植物油たとえば落花生油、
綿実油、胡麻油、オリーブ油、トーモロコシ油、界面活
性剤（非イオン、陽イオン陰イオン性）、エチレングリ
コールポリマー、β−シクロデキストリン、脂肪アルコ
ール、加水分解穀粒固体、ならびにその他の医薬製剤に
常用される非毒性かつ適合性ある増量剤、結合剤、崩壊
剤、滑沢剤等である。坐剤 ココア脂９９０９を水浴または蒸気浴上で、局部的に過
熱されないように注意しながら熔融させ、５−〔１，１
−ジフエニル一３−（エンド一５ーヒドロキシ−２−ア
ザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２−イル）プロピル
〕−２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール１０９
をこの熔融物中に乳化または懸濁させる。
ソルビトール、デンプン類たとえばトーモロコシデンプ
ン、タピオカデンプンまたは馬鈴薯デンプン、セルロー
ス誘導体たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス、エチルセルロースまたはメチルセルロース、ゼラチ
ン、リン酸カルシウムたとえばリン酸二カルシウムまた
はリン酸三カルシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウ
ム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ス
テアリン酸、ステアリン酸アルカリ土類金属塩たとえば
ステアリン酸マグネシウム、植物油たとえば落花生油、
綿実油、胡麻油、オリーブ油、トーモロコシ油、界面活
性剤（非イオン、陽イオン陰イオン性）、エチレングリ
コールポリマー、β−シクロデキストリン、脂肪アルコ
ール、加水分解穀粒固体、ならびにその他の医薬製剤に
常用される非毒性かつ適合性ある増量剤、結合剤、崩壊
剤、滑沢剤等である。坐剤 ココア脂９９０９を水浴または蒸気浴上で、局部的に過
熱されないように注意しながら熔融させ、５−〔１，１
−ジフエニル一３−（エンド一５ーヒドロキシ−２−ア
ザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２−イル）プロピル
〕−２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール１０９
をこの熔融物中に乳化または懸濁させる。
ついで、これを、冷却したクロム張りの金属型に注ぐと
、坐剤は容易に固化する。かくして、１坐剤中の活性成
分含量１０ｍｇの坐剤１０００個が得られる。本発明の
化合物から坐剤を製造する場合には、各種のビークルお
よび基剤を使用できる。
、坐剤は容易に固化する。かくして、１坐剤中の活性成
分含量１０ｍｇの坐剤１０００個が得られる。本発明の
化合物から坐剤を製造する場合には、各種のビークルお
よび基剤を使用できる。
たとえば、オレイン酸、パルミチン酸およびステアリン
酸のトリグリセラード（ココア脂）とくに水素化綿実油
、分枝飽和脂肪アルコールたとえば坐剤基剤Ｇ，Ｃｌ，
−Ｃｌ８脂肪酸の水素化ココナツツ油トリグリセラード
、水分散性ビークルたとえばポリエチレングリコール、
グリセリン、ゼラチン、ポリオキシル４０ステアレート
およびポリエチレン二４−ゾルビタンモノステアレート
、ならびに坐剤の融点を上昇させることができる物質た
とえば密ロウ、鯨ロウなどである。
酸のトリグリセラード（ココア脂）とくに水素化綿実油
、分枝飽和脂肪アルコールたとえば坐剤基剤Ｇ，Ｃｌ，
−Ｃｌ８脂肪酸の水素化ココナツツ油トリグリセラード
、水分散性ビークルたとえばポリエチレングリコール、
グリセリン、ゼラチン、ポリオキシル４０ステアレート
およびポリエチレン二４−ゾルビタンモノステアレート
、ならびに坐剤の融点を上昇させることができる物質た
とえば密ロウ、鯨ロウなどである。
非経口投与用製剤
５−０，１−ジフエニル一３−（エンド一５−ヒドロキ
シ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２−イル
）プロピル〕−２−メチル−１，３，４−オキサジアゾ
ール２９をエチルアルコール５００ｍ１１に溶解し、胡
麻油を加えて総容量５０００ｄとする。
シ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２−イル
）プロピル〕−２−メチル−１，３，４−オキサジアゾ
ール２９をエチルアルコール５００ｍ１１に溶解し、胡
麻油を加えて総容量５０００ｄとする。
混合物をろ過し、アンプルに充填し、シールする。アン
プルをついで、適当な方法により滅菌する。かくして、
１アンプル中、活性成分２η／５ｍ１を含有するアンプ
ル１０００個が得られる。本発明化合物から非経口投与
用製剤を製造するには、各種のビークルおよび可溶化剤
を使用できる。
プルをついで、適当な方法により滅菌する。かくして、
１アンプル中、活性成分２η／５ｍ１を含有するアンプ
ル１０００個が得られる。本発明化合物から非経口投与
用製剤を製造するには、各種のビークルおよび可溶化剤
を使用できる。
たとえば、植物油たとえば落花生油、トーモロコシ油、
綿実油、胡麻油など、ベンジルアルコール、食塩水、リ
ン酸塩緩衝液、水、エチレングリコールポリマー、尿素
、ジメチルアセトアミド、トリトン、ジオキソラン、エ
チルカルボネート、エチルラクテート、グリセロールホ
ルマール、イソプロピルミリステート、界面活性剤（非
イオン性、陽イオン性、陰イオン性）、ポリアルコール
およびエタノールなどである。本明細書に用いた命名法
では、アザビシクロ系における５−または６一置換基を
、以下の構造の場合を、エキソまたはエンドとして記載
することとした。
綿実油、胡麻油など、ベンジルアルコール、食塩水、リ
ン酸塩緩衝液、水、エチレングリコールポリマー、尿素
、ジメチルアセトアミド、トリトン、ジオキソラン、エ
チルカルボネート、エチルラクテート、グリセロールホ
ルマール、イソプロピルミリステート、界面活性剤（非
イオン性、陽イオン性、陰イオン性）、ポリアルコール
およびエタノールなどである。本明細書に用いた命名法
では、アザビシクロ系における５−または６一置換基を
、以下の構造の場合を、エキソまたはエンドとして記載
することとした。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｒは
炭素原子１ないし６個を有するアルキル基であり、Ｒ′
は水素または炭素原子２ないし７個を有するアルカノイ
ル基であり、▲数式、化学式、表等があります▼はエン
ドまたはエキソ配置のいずれかで５位または６位に結合
していることを示す）で示される化合物。 ２ ５−〔１，１−ジフエニル−３−（エキソ−５−ア
セトキシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２
−イル）プロピル〕−２−メチル−１，３，４−オキサ
ジアゾールである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ ５−〔１，１−ジフエニル−３−（エキソ−５−ヒ
ドロキシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２
−イル）プロピル〕−２−メチル−１，３，４−オキサ
ジアゾールである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ ５−〔１，１−ジフエニル−３−（エンド−５−ア
セトキシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２
−イル）プロピル〕−２−メチル−１，３，４−オキサ
ジアゾールである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ ５−〔１，１−ジフエニル−３−（エンド−５−ヒ
ドロキシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２
−イル）プロピル〕−２−メチル−１，３，４−オキサ
ジアゾールである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ ５−〔１，１−ジフエニル−３−（エンド−６−ア
セトキシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２
−イル）プロピル〕−２−メチル−１，３，４−オキサ
ジアゾールである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ ５−〔１，１−ジフエニル−３−（エンド−６−ヒ
ドロキシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２
−イル）プロピル〕−２−メチル−１，３，４−オキサ
ジアゾールである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ ５−〔１，１−ジフエニル−３−（エキソ−６−ア
セトキシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２
−イル）プロピル〕−２−メチル−１，３，４−オキサ
ジアゾールである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９ ５−〔１，１−ジフエニル−３−（エキソ−６−ヒ
ドロキシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２
−イル）プロピル〕−２−メチル−１，３，４−オキサ
ジアゾールである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｒは
炭素原子１ないし６個を有するアルキル基であり、Ｒ′
は炭素原子２ないし７個を有するアルカノイル基であり
、▲数式、化学式、表等があります▼はエンドまたはエ
キソいずれかの配置で５位または６位に▲数式、化学式
、表等があります▼結合することを示す）で示される化
合物を製造するにあたり、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるテトラゾールを式（ＲＣＯ）＿２ＯまたはＲ
ＣＯＣｌ（式中Ｒは先に定義したと同義である）で示さ
れるアシル化剤と反応させることを特徴とする式 I の
化合物の製造方法。 １１ ５−〔１，１−ジフエニル−３−（エキソ−５−
ヒドロキシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−
２−イル）プロピル〕−１Ｈ−テトラゾールを無水酢酸
と反応させて５−〔１，１−ジフエニル−３−（エキソ
−５−アセトキシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタ−２−イル）プ−ロピル〕−２−メチル−１，３，
４−オキサジアゾールを製造する特許請求の範囲第１０
項記載の製造方法。 １２ ５−〔１，１−ジフエニル−３−（エンド−５−
ヒドロキシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−
２−イル）プロピル〕−１Ｈ−テトラゾールを無水酢酸
と反応させて５−〔１，１−ジフエニル−３−（エンド
−５−アセトキシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタ−２−イル）プロピル〕−２−メチル−１，３，４
−オキサジアゾールを製造する特許請求の範囲第１０項
記載の製造方法。 １３ ５−〔１，１−ジフエニル−３−（エンド−６−
ヒドロキシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−
２−イル）プロピル〕−１Ｈ−テトラゾールを無水酢酸
と反応させて５−〔１，１−ジフエニル−３−（エンド
−６−アセトキシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタ−２−イル）プロピル〕−２−メチル−１，３，４
−オキサジアゾールを製造する特許請求の範囲第１０項
記載の製造方法。 １４ ５−〔１，１−ジフエニル−３−〔エキソ−６−
ヒドロキシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−
２−イル）プロピル〕−１Ｈ−テトラゾールを無水酢酸
と反応させて５−〔１，１−ジフエニル−３−（エキソ
−６−アセトキシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタ−２−イル）プロピル〕−２−メチル−１，３，４
−オキサジアゾールを製造する特許請求の範囲第１０項
記載の製造方法。 １５ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは炭素原子１ないし６個を有するアルキル基で
あり、Ｒ′は水素であり、▲数式、化学式、表等があり
ます▼はエンドまたはエキソいずれかの配置で５位また
は６位に結合することを示す）で示される化合物を製造
するにあたり、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるテトラゾールを式（ＲＣＯ）＿２ＯまたはＲ
ＣＯＣｌ（式中Ｒは先に定義したと同義である）で示さ
れるアシル化剤と反応させ、ついでアルカリ加水分解に
付すことを特徴とする式 I の化合物の製造方法。 １６ ５−〔１，１−ジフエニル−３−（エキソ−５−
ヒドロキシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−
２−イル）プロピル〕−１Ｈ−テトラゾールを無水酢酸
と反応させ、得られた５−〔１，１−ジフエニル−３−
（エキソ−５−アセトキシ−２−アザビシクロ〔２．２
．２〕オクタ−２−イル）プロピル〕−２−メチル−１
，３，４−オキサジアゾールをアルカリ加水分解に付し
て５−〔１，１−ジフエニル−３−（エキソ−５−ヒド
ロキシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２−
イル）プロピル〕−２−メチル−１，３，４−オキサジ
アゾールを製造する特許請求の範囲第１５項記載の製造
方法。 １７ ５−〔１，１−ジフエニル−３−（エンド−５−
ヒドロキシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−
２−イル）プロピル〕−１Ｈ−テトラゾールを無水酢酸
と反応させ、得られた５−〔１，１−ジフエニル−３−
（エンド−５−アセトキシ−２−アザビシクロ〔２．２
．２〕オクタ−２−イル）プロピル〕−２−メチル−１
，３，４−オキサジアゾールをアルカリ加水分解に付し
て５−〔１，１−ジフエニル−３−（エンド−５−ヒド
ロキシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２−
イル）プロピル〕−２−メチル−１，３，４−オキサジ
アゾールを製造する特許請求の範囲第１５項記載の製造
方法。 １８ ５−〔１，１−ジフエニル−３−（エンド−６−
ヒドロキシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−
２−イル）プロピル〕−１Ｈ−テトラゾールを無水酢酸
と反応させ、得られた５−〔１，１−ジフエニル−３−
（エンド−６−アセトキシ−２−アザビシクロ〔２．２
．２〕オクタ−２−イル）プロピル〕−２−メチル−１
，３，４−オキサジアゾールをアルカリ加水分解に付し
て５−〔１，１−ジフエニル−３−（エンド−６−ヒド
ロキシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２−
イル）プロピル〕−２−メチル−１，３，４−オキサジ
アゾールを製造する特許請求の範囲第１５項記載の製造
方法。 １９ ５−〔１，１−ジフエニル−３−〔エキソ−６−
ヒドロキシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−
２−イル）プロピル〕−１Ｈ−テトラゾールを無水酢酸
と反応させ、得られた５−〔１，１−ジフエニル−３−
（エキソ−６−アセトキシ−２−アザビシクロ〔２．２
．２〕オクタ−２−イル）プロピル〕−２−メチル−１
，３，４−オキサジアゾールをアルカリ加水分解に付し
て５−〔１，１−ジフエニル−３−（エキソ−６−ヒド
ロキシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２−
イル）プロピル〕−２−メチル−１，３，４−オキサジ
アゾールを製造する特許請求の範囲第１５項記載の製造
方法。
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| US000000665609 | 1976-03-10 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS52108999A JPS52108999A (en) | 1977-09-12 |
| JPS5951955B2 true JPS5951955B2 (ja) | 1984-12-17 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52025851A Expired JPS5951955B2 (ja) | 1976-03-10 | 1977-03-09 | ５−〔１，１−ジフエニル−３−（５−または６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタ−２−イル）プロピル〕−２−アルキル−１，３，４−オキサジアゾ−ル類 |
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