JPS6019737B2 - 新規なアントラニル酸誘導体 - Google Patents
新規なアントラニル酸誘導体Info
- Publication number
- JPS6019737B2 JPS6019737B2 JP13494177A JP13494177A JPS6019737B2 JP S6019737 B2 JPS6019737 B2 JP S6019737B2 JP 13494177 A JP13494177 A JP 13494177A JP 13494177 A JP13494177 A JP 13494177A JP S6019737 B2 JPS6019737 B2 JP S6019737B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- anthranilic acid
- melting point
- acid derivative
- chloroanthranilic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式（１）
（式中、Ｘはハロゲン原子を、ＲＩは水素原子又は低級
アルキル基を、Ｒ２はメトキシ基が任意の位置に１〜３
個置換したペンゾィル基又はシンナモィル基を意味する
）で表わされる新規なアントラニル酸誘導体に関するも
のである。
アルキル基を、Ｒ２はメトキシ基が任意の位置に１〜３
個置換したペンゾィル基又はシンナモィル基を意味する
）で表わされる新規なアントラニル酸誘導体に関するも
のである。
近年、Ｎ−（３，４−ジメトキシシンナモィル）アント
ラニル酸に優れた抗アレルギー作用が存在することが確
認された。
ラニル酸に優れた抗アレルギー作用が存在することが確
認された。
（Ｊ．ｐｈａｎｎａｃｏｌ．５８，４８３−４８８，１
９７６）。この化合物は従釆の抗アレルギー剤とは異な
り、抗原抗体反応により惹起されるケミカルメディヱー
ター遊離を抑制する抗アレルギー剤である。本発明者等
は更にすぐれた抗アレルギー剤の開発を目的に一連の新
規なアントラニル酸誘導体を０合成し、その薬理作用を
種々検討した所、アントラニル酸の５位にハロゲン原子
を、又２位に３，４，５−トリメトキシベンゾイル基等
を導入すると薬理活性が増強され且つ副作用も少ないこ
とを見出し本発明を完成した。５ 以下に本発明のもつ
抗アレルギー作用を薬理実験によって示す。
９７６）。この化合物は従釆の抗アレルギー剤とは異な
り、抗原抗体反応により惹起されるケミカルメディヱー
ター遊離を抑制する抗アレルギー剤である。本発明者等
は更にすぐれた抗アレルギー剤の開発を目的に一連の新
規なアントラニル酸誘導体を０合成し、その薬理作用を
種々検討した所、アントラニル酸の５位にハロゲン原子
を、又２位に３，４，５−トリメトキシベンゾイル基等
を導入すると薬理活性が増強され且つ副作用も少ないこ
とを見出し本発明を完成した。５ 以下に本発明のもつ
抗アレルギー作用を薬理実験によって示す。
実験法
ラットでのホモロガス受身皮膚反応
Ｔａｄａ，Ｔ ｅｔａｌ（Ｔａ船，Ｔ．＆０ｋ肌ｍｕｒ
ａ，ＯＫ；Ｊ．ｌｍｍｕｎｏｌ，１０６，１００２，１
９７１）の方法に準拠したホモロガス受身皮膚反応（Ｈ
ｏｍｏｌｏｇ．ＰＣＭ）を１７０〜１９０夕のウィスタ
ー系雄ラットで試験した。
ａ，ＯＫ；Ｊ．ｌｍｍｕｎｏｌ，１０６，１００２，１
９７１）の方法に準拠したホモロガス受身皮膚反応（Ｈ
ｏｍｏｌｏｇ．ＰＣＭ）を１７０〜１９０夕のウィスタ
ー系雄ラットで試験した。
即ち、ブタ回虫（Ａｓｃａｒｌｓｓｕｕｍ）の抽出蛋白
にジニトロフェノール（ＤＮＰ）を反応さ せＤＮＰ一
Ａｓ（ＤｉｎｉＶｏ ，ｐｈｅｎｙｌ ｃｏｎｐｌｅｄ
船ｃａｒｉｓｓｕｍｍｅｘｔｒａｃｔ）を得て、これを
抗原とした。この抗原によって抗ＤＮＰ−Ａｓラツト血
清を作製し抗体とした。この充分な力価を有する抗体を
ラツトの除毛背部皮内に一側に３ケ所０．１の‘／ｓ船
ずつ注射し、池側３ケ所には生理食塩液を０．１叫／ｓ
ｉｔｅ皮内注射して実験過誤のチェックをした。４報時
間後に０．２５％エバンス・ブルーを含む抗原（蛋白量
として２．０のｏ）液１．０凪【／ｒａ鴇静脈注射した
。
にジニトロフェノール（ＤＮＰ）を反応さ せＤＮＰ一
Ａｓ（ＤｉｎｉＶｏ ，ｐｈｅｎｙｌ ｃｏｎｐｌｅｄ
船ｃａｒｉｓｓｕｍｍｅｘｔｒａｃｔ）を得て、これを
抗原とした。この抗原によって抗ＤＮＰ−Ａｓラツト血
清を作製し抗体とした。この充分な力価を有する抗体を
ラツトの除毛背部皮内に一側に３ケ所０．１の‘／ｓ船
ずつ注射し、池側３ケ所には生理食塩液を０．１叫／ｓ
ｉｔｅ皮内注射して実験過誤のチェックをした。４報時
間後に０．２５％エバンス・ブルーを含む抗原（蛋白量
として２．０のｏ）液１．０凪【／ｒａ鴇静脈注射した
。
３０分後にラツトを放血致死させ剥皮を行なって色素漏
出面積及びＨａｒａｄａ，Ｍ．ｅｔ ａｌ（Ｈａｒａｄ
ａ，Ｍ．，Ｔａｋｅｕｃｈｉ，Ｍ，，Ｆ叱ａｏ，Ｔ．＆
Ｋａｔａｇ肘，Ｋ．；Ｊ．ｐｈａｒｍ．ｐｈａｎｎａＣ
。
出面積及びＨａｒａｄａ，Ｍ．ｅｔ ａｌ（Ｈａｒａｄ
ａ，Ｍ．，Ｔａｋｅｕｃｈｉ，Ｍ，，Ｆ叱ａｏ，Ｔ．＆
Ｋａｔａｇ肘，Ｋ．；Ｊ．ｐｈａｒｍ．ｐｈａｎｎａＣ
。
１．，２３，２１８．１９７１）の方法で漏出色素量を
測定した。
測定した。
薬物は抗原投与の前３０分に１００雌／ｋｇを腹腔内投
与した。又、対照薬としてジソジウムクロモグリケート
（ＤＳＣＧ）及びＮ−（３，４−ジメトキシシンナモイ
ル）アントラニル酸（Ｎ−５′）を選んだ。以上の薬理
実験の結果より本発明の化合物は優れた抗アレルギー作
用を有し、しかも経口投与で有効であることが判明した
。次に本発明の化合物の製造法に就いて説明するがこれ
らは一例にすぎず、他の化学的類似方法によっても製造
されるものである。
与した。又、対照薬としてジソジウムクロモグリケート
（ＤＳＣＧ）及びＮ−（３，４−ジメトキシシンナモイ
ル）アントラニル酸（Ｎ−５′）を選んだ。以上の薬理
実験の結果より本発明の化合物は優れた抗アレルギー作
用を有し、しかも経口投与で有効であることが判明した
。次に本発明の化合物の製造法に就いて説明するがこれ
らは一例にすぎず、他の化学的類似方法によっても製造
されるものである。
製造法 Ａ
一般式（ロ）で表わされる化合物に一般式（ｍ）で表わ
される安息香酸の反応性誘導体を反応させる方法。
される安息香酸の反応性誘導体を反応させる方法。
（式中、Ｘ，ＲＩ及びＲ２は前記と同じ意味を有する）
製造法 Ｂ＊ 一般式（Ｗ）で表わされるペンゾオキサ
ジン誘導体を加水分解する方法。
製造法 Ｂ＊ 一般式（Ｗ）で表わされるペンゾオキサ
ジン誘導体を加水分解する方法。
（式中、Ｘは前記と同じ意味を、Ｒ３はメトキシ基が任
意の位置に１〜３個置換したフヱニル基又はスチリル基
を意味する）。
意の位置に１〜３個置換したフヱニル基又はスチリル基
を意味する）。
更に具体的に説明すると、製造法Ａは一般式（０）で表
わされるアントラニル酸誘導体ｍ）に、一般式（町）で
表わされる安息香酸の反応性譲導体（例えば酸ハラィド
，酸無水物）をテトラヒドロフラン，アセトン，クロロ
ホルム，ピリジン，ベンゼン，トルェン等の有機溶媒中
反応させればよい。
わされるアントラニル酸誘導体ｍ）に、一般式（町）で
表わされる安息香酸の反応性譲導体（例えば酸ハラィド
，酸無水物）をテトラヒドロフラン，アセトン，クロロ
ホルム，ピリジン，ベンゼン，トルェン等の有機溶媒中
反応させればよい。
又、酸ハラィドを使用する場合は脱酸剤（例えば、トリ
メチルアミン，トリヱチルアミン，ピリジン，炭酸ナト
リウム，炭酸カリウム等）を使用すれば反応は速やかに
進行する。又、当該方法で得られたアントラニル酸誘導
体のうちェステル体は要望により更に加水分解すること
が出来る。加水分解は水、酢酸、メタノール、エタノー
ル、プロピルアルコール及び水とアルコール類、水と酢
酸等の混合溶媒中、酸（例えば、塩酸、硫酸等）又はア
ルカリ（例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等
）の存在下に、室温又は加熱下に反応させればよい。反
応条件は使用する溶媒、酸又はアルカリの量及び温度に
よって適宜選択される。製造法Ｂは一般式（Ｗ）で表わ
されるペンゾオキサジン誘導体を、水酸化ナトリウム，
水酸化カリウム等のアルカリ又は、塩酸，硫酸等の鉱酸
で加水分解することによって行なわれる。
メチルアミン，トリヱチルアミン，ピリジン，炭酸ナト
リウム，炭酸カリウム等）を使用すれば反応は速やかに
進行する。又、当該方法で得られたアントラニル酸誘導
体のうちェステル体は要望により更に加水分解すること
が出来る。加水分解は水、酢酸、メタノール、エタノー
ル、プロピルアルコール及び水とアルコール類、水と酢
酸等の混合溶媒中、酸（例えば、塩酸、硫酸等）又はア
ルカリ（例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等
）の存在下に、室温又は加熱下に反応させればよい。反
応条件は使用する溶媒、酸又はアルカリの量及び温度に
よって適宜選択される。製造法Ｂは一般式（Ｗ）で表わ
されるペンゾオキサジン誘導体を、水酸化ナトリウム，
水酸化カリウム等のアルカリ又は、塩酸，硫酸等の鉱酸
で加水分解することによって行なわれる。
以下に実施例を示し、本発明を更に具体的に説明する。
実施例 １５−クロルアントラニル酸１．７夕をピリジ
ン４０の‘に溶解した溶液に３，４，５ートリメトキシ
安息香酸クロラィド２．６夕のテトラヒドロフラン溶液
を冷却下に滴下した。
ン４０の‘に溶解した溶液に３，４，５ートリメトキシ
安息香酸クロラィド２．６夕のテトラヒドロフラン溶液
を冷却下に滴下した。
その後、室温で２時間，８０００で３０分間燈拝した。
反応終了後、減圧下に溶媒を蟹去し、残澄に水を加え析
出した結晶をアセトンより再結晶して無色針状晶Ｎ−（
３，４，５ートリメトキシベンゾイル）一５ークロルア
ントラニル酸１．４夕を得た。この物質の融点及び元素
分析値は次の通りであつた。
反応終了後、減圧下に溶媒を蟹去し、残澄に水を加え析
出した結晶をアセトンより再結晶して無色針状晶Ｎ−（
３，４，５ートリメトキシベンゾイル）一５ークロルア
ントラニル酸１．４夕を得た。この物質の融点及び元素
分析値は次の通りであつた。
融 点 ２７３〜２７５００
元素分析値 Ｃ，７日，６Ｃ〆Ｎ０６
理 論 値 Ｃ：５５．８２Ｈ：４．４１Ｎ：３．８３
実 測 値 Ｃ：５５．７９Ｈ：４．総Ｎ：３．７５実
施例 ２５ークロルアントラニル酸３．４９をクロロホ
ルム３０の‘とトリェチルアミン３の‘との混液に溶解
した。
実 測 値 Ｃ：５５．７９Ｈ：４．総Ｎ：３．７５実
施例 ２５ークロルアントラニル酸３．４９をクロロホ
ルム３０の‘とトリェチルアミン３の‘との混液に溶解
した。
これに３，４−ジメトキシケィ皮酸クロリド４．５夕の
クロロホルム溶液を冷却下に滴下した。その後還流下に
２時間反応させた。反応終了後、減圧下に溶媒を蟹去し
残燈に水及び希塩酸を加えて弱酸性とし析出する結晶を
炉取し、エチルアルコールより再結晶すると淡黄色針状
晶のＮ−（３，４ージメトキシシンナモイル）−５ーク
ロルアントラニル酸３．１夕を得た。この物質の融点及
び元素分析値は次の通りであつた。
クロロホルム溶液を冷却下に滴下した。その後還流下に
２時間反応させた。反応終了後、減圧下に溶媒を蟹去し
残燈に水及び希塩酸を加えて弱酸性とし析出する結晶を
炉取し、エチルアルコールより再結晶すると淡黄色針状
晶のＮ−（３，４ージメトキシシンナモイル）−５ーク
ロルアントラニル酸３．１夕を得た。この物質の融点及
び元素分析値は次の通りであつた。
融 点 ２１０〜２１３ｑｏ
元素分析値 Ｃ，８日，６Ｃ〆ＮＱ
理 論 値 Ｃ：５９．７６Ｈ：４．４６Ｎ：３．８８
実 測 値 Ｃ：５９．５２Ｈ：４．斑Ｎ：３．８６実
施例 ３６−クロル−２−（３，４，５−トリメトキシ
スチリル）一４日一３，１ーベンゾオキサジンー４−オ
ン２．５夕を５％水酸化ナトリウム水溶液５０叫中に加
え室温下に燭拝しながら一夜放置したのち希塩酸を加え
て酸性にすると結晶が析出した。
実 測 値 Ｃ：５９．５２Ｈ：４．斑Ｎ：３．８６実
施例 ３６−クロル−２−（３，４，５−トリメトキシ
スチリル）一４日一３，１ーベンゾオキサジンー４−オ
ン２．５夕を５％水酸化ナトリウム水溶液５０叫中に加
え室温下に燭拝しながら一夜放置したのち希塩酸を加え
て酸性にすると結晶が析出した。
析出物を炉取し、エチルアルコールより再結晶すると淡
黄色結晶のＮ−（３，４，５−トリメトキシシンナモィ
ル）一５一クロルーアントラニル酸１．９夕を得た。こ
の物質の融点及び元素分析値は次の通りであつた。
黄色結晶のＮ−（３，４，５−トリメトキシシンナモィ
ル）一５一クロルーアントラニル酸１．９夕を得た。こ
の物質の融点及び元素分析値は次の通りであつた。
融 点 ２２３〜２２４００
元素分析値 Ｃ，虹，８ＣクＮ０６
理 論 値 Ｃ：聡．２４Ｈ：４．６３Ｎ：３．５７実
測 値 Ｃ：５８．２７Ｈ：４．５６Ｎ：３．４４実
施例 ４Ｎ一（３，４，５ートリメトキシベンゾイル）
−５−クロルアントラニル酸メチルェステル１．９のこ
１０％水酸化ナトリウム水溶液４０の【及びエタノール
２０の‘を加え室温にて１時間鷹梓した。
測 値 Ｃ：５８．２７Ｈ：４．５６Ｎ：３．４４実
施例 ４Ｎ一（３，４，５ートリメトキシベンゾイル）
−５−クロルアントラニル酸メチルェステル１．９のこ
１０％水酸化ナトリウム水溶液４０の【及びエタノール
２０の‘を加え室温にて１時間鷹梓した。
反応溶液を１００の‘の水の中に注入し、冷却下希塩酸
を加えて酸性となし析出する結晶を炉取、エタノール０
より再結晶すると無色針状晶のＮ−（３，４，５ートリ
メトキシベンゾイル）一５ークロルアントラニル酸１．
４５夕を得た。この物質の融点は次の通りであった。
を加えて酸性となし析出する結晶を炉取、エタノール０
より再結晶すると無色針状晶のＮ−（３，４，５ートリ
メトキシベンゾイル）一５ークロルアントラニル酸１．
４５夕を得た。この物質の融点は次の通りであった。
融 点 ２７３〜２７５００
タ実施例 ５
５ークロルアントラニル酸メチルェステル１．３夕及び
３，４，５−トリメトキシベンゾィルクロリド１．８夕
をテトラヒドロフラン３０泌に溶解し、冷却下にトリェ
チルアミン１．５夕を滴下した。
３，４，５−トリメトキシベンゾィルクロリド１．８夕
をテトラヒドロフラン３０泌に溶解し、冷却下にトリェ
チルアミン１．５夕を滴下した。
滴０下後室温で２時間蝿拝し、次に還流下１時間反応さ
せた。反応終了後、減圧下に溶媒を蟹去し、残糟に水を
加え析出した結晶を炉取し、クロロホルムとエーテルの
混合溶媒より再結晶し無色プリズム晶のＮ一（３，４，
５−トリメトキシベンゾイル）−５−クロルアソトラニ
ル酸メチルェステル１．４夕を得た。この物質の融点及
び元素分析値は次の通りであつた。
せた。反応終了後、減圧下に溶媒を蟹去し、残糟に水を
加え析出した結晶を炉取し、クロロホルムとエーテルの
混合溶媒より再結晶し無色プリズム晶のＮ一（３，４，
５−トリメトキシベンゾイル）−５−クロルアソトラニ
ル酸メチルェステル１．４夕を得た。この物質の融点及
び元素分析値は次の通りであつた。
融 点 １７９〜１８０３０
元素分析値 Ｃ，８日，８Ｃ〆ＮＱ
理 論 値 Ｃ：５９．４２Ｈ：４．９９Ｎ：３．８５
実 測 値 Ｃ：５９．松Ｈ：５．１７Ｎ：３．７２以
下、実施例５の方法に準じて下記の化合物を合成した。
実 測 値 Ｃ：５９．松Ｈ：５．１７Ｎ：３．７２以
下、実施例５の方法に準じて下記の化合物を合成した。
Ｎ一（３，４，５ートリメトキシベンゾイル）−５−ク
ロルアントラニル酸エチルェステル融 点 １５８〜
１６０℃Ｎ−（３，４，５ートリメトキシシンナモイル
）−５−クロルアントラニル酸メチルェステル融 点
１７４〜１７６℃Ｎ一（３，４ージメトキシシンナモ
イル）一５−クロルアントラニル酸メチルェステル融
点 １９７〜１９８℃
ロルアントラニル酸エチルェステル融 点 １５８〜
１６０℃Ｎ−（３，４，５ートリメトキシシンナモイル
）−５−クロルアントラニル酸メチルェステル融 点
１７４〜１７６℃Ｎ一（３，４ージメトキシシンナモ
イル）一５−クロルアントラニル酸メチルェステル融
点 １９７〜１９８℃
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｒ＾１は水素原子又は低
級アルキル基を、Ｒ＾２はトメキシ基が任意の位置に１
〜３個置換したベンゾイル基又はシンナモイル基を意味
する）で表わされる新規なアントラニル酸誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13494177A JPS6019737B2 (ja) | 1977-11-08 | 1977-11-08 | 新規なアントラニル酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13494177A JPS6019737B2 (ja) | 1977-11-08 | 1977-11-08 | 新規なアントラニル酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5466649A JPS5466649A (en) | 1979-05-29 |
| JPS6019737B2 true JPS6019737B2 (ja) | 1985-05-17 |
Family
ID=15140126
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13494177A Expired JPS6019737B2 (ja) | 1977-11-08 | 1977-11-08 | 新規なアントラニル酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6019737B2 (ja) |
-
1977
- 1977-11-08 JP JP13494177A patent/JPS6019737B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5466649A (en) | 1979-05-29 |
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