JPS6154018B2 - - Google Patents
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- JPS6154018B2 JPS6154018B2 JP14920078A JP14920078A JPS6154018B2 JP S6154018 B2 JPS6154018 B2 JP S6154018B2 JP 14920078 A JP14920078 A JP 14920078A JP 14920078 A JP14920078 A JP 14920078A JP S6154018 B2 JPS6154018 B2 JP S6154018B2
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Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
本発明は一般式（）
（式中、Ｘはハロゲン原子を、ｎは０〜１の整数
を、Ｒは任意の位置に１〜３個置換したメトキシ
基を意味する）で表わされる新規なアントラニル
酸誘導体に関するものである。 尚、前記説明のＸのハロゲン原子は弗素、塩
素、臭素及び沃素等の各ハロゲン原子を意味する
ものである。 近年、Ｎ―（３，４―ジメトキシシンナモイ
ル）アントラニル酸に優れた抗アレルギー作用が
存在することが確認された。（J.pharmacol.58，
483―488，1976）この化合物は従来の抗アレルギ
ー剤とは異なり、抗原抗体反応により惹起される
ケミカルメデイエーター遊離を抑制する抗アレル
ギー剤である。 本発明者等は更に優れた抗アレルギー剤の開発
を目的に一連の新規なアントラニル酸誘導体を合
成し、その薬理作用を種々検討したところ、特に
アントラニル酸の４位にハロゲン原子を、又メト
キシ基が１〜３個置換したところのベンゾイル基
及びシンナモイル基を２位に導入すると薬理活性
が増強され且つ副作用も少ないことを見出し本発
明を完成した。 以下に本発明のもつ抗アレルギー作用を薬理実
験によつて示す。 実験法 A.ラツトでのホモロガス受身皮膚反応 Tada，Ｔ et al（Tada T.＆ Okumura，
Ｋ：J.Immunol，106，1002，1971）の方法に準
拠してホモロガス受身皮膚反応（Homolog.
PCA）を170〜190ｇのウイスター系雄ラツトで
試験した。即ち、ブタ回虫（Ascaris suum）の
抽出蛋白にジニトロフエノール（DNP）を反応
させDNP―As（Dinitro phenyl coupled
Ascaris suum ectract）を得て、これを抗原と
した。この抗原によつて抗DNP―Asラツト血清
を作製し抗体とした。この充分な力価を有する抗
体をラツトの除毛背部皮内に一側に３ケ所0.1
ml／siteずつ注射し、他側３ケ所には生理食塩液
を0.1ml／site皮内注射して実験過誤のチエツク
をした。48時間後に0.25％エバンス・ブルーを含
む抗原（蛋白量として2.0mg）液1.0ml／ratを静脈
注射した。30分後にラツトを放血致死させ剥皮を
行つて色素漏出面積及びHarada，M.et al
（Harada，M.，Takeuchi，M.，Fukao，T.＆
Katagiri，K.：J.pharm.pharmacol.，23，218，
1971）の方法で漏出色素量を測定した。 薬物は抗原投与の２時間前に200mg/Kgを腹腔内
及び経口投与した。又、対照薬としてＮ―３，４
―ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸（Ｎ
―5′）を選んだ。
を、Ｒは任意の位置に１〜３個置換したメトキシ
基を意味する）で表わされる新規なアントラニル
酸誘導体に関するものである。 尚、前記説明のＸのハロゲン原子は弗素、塩
素、臭素及び沃素等の各ハロゲン原子を意味する
ものである。 近年、Ｎ―（３，４―ジメトキシシンナモイ
ル）アントラニル酸に優れた抗アレルギー作用が
存在することが確認された。（J.pharmacol.58，
483―488，1976）この化合物は従来の抗アレルギ
ー剤とは異なり、抗原抗体反応により惹起される
ケミカルメデイエーター遊離を抑制する抗アレル
ギー剤である。 本発明者等は更に優れた抗アレルギー剤の開発
を目的に一連の新規なアントラニル酸誘導体を合
成し、その薬理作用を種々検討したところ、特に
アントラニル酸の４位にハロゲン原子を、又メト
キシ基が１〜３個置換したところのベンゾイル基
及びシンナモイル基を２位に導入すると薬理活性
が増強され且つ副作用も少ないことを見出し本発
明を完成した。 以下に本発明のもつ抗アレルギー作用を薬理実
験によつて示す。 実験法 A.ラツトでのホモロガス受身皮膚反応 Tada，Ｔ et al（Tada T.＆ Okumura，
Ｋ：J.Immunol，106，1002，1971）の方法に準
拠してホモロガス受身皮膚反応（Homolog.
PCA）を170〜190ｇのウイスター系雄ラツトで
試験した。即ち、ブタ回虫（Ascaris suum）の
抽出蛋白にジニトロフエノール（DNP）を反応
させDNP―As（Dinitro phenyl coupled
Ascaris suum ectract）を得て、これを抗原と
した。この抗原によつて抗DNP―Asラツト血清
を作製し抗体とした。この充分な力価を有する抗
体をラツトの除毛背部皮内に一側に３ケ所0.1
ml／siteずつ注射し、他側３ケ所には生理食塩液
を0.1ml／site皮内注射して実験過誤のチエツク
をした。48時間後に0.25％エバンス・ブルーを含
む抗原（蛋白量として2.0mg）液1.0ml／ratを静脈
注射した。30分後にラツトを放血致死させ剥皮を
行つて色素漏出面積及びHarada，M.et al
（Harada，M.，Takeuchi，M.，Fukao，T.＆
Katagiri，K.：J.pharm.pharmacol.，23，218，
1971）の方法で漏出色素量を測定した。 薬物は抗原投与の２時間前に200mg/Kgを腹腔内
及び経口投与した。又、対照薬としてＮ―３，４
―ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸（Ｎ
―5′）を選んだ。
【表】
以上の薬理実験の結果より本発明の化合物は優
れた抗アレルギー作用を有し、しかも経口投与で
有効であることが判明した。 次に本発明の化合物の製造法について説明する
がこれらは一例にすぎず、他の化学的類似方法に
よつても製造されるものである。 製造法 Ａ 一般式（）で表わされる化合物に一般式
（）で表わされる芳香族カルボン酸の反応性誘
導体を反応させる方法。 （式中、Ｘ，ｎ及びＲは前記と同じ意味を有す
る） 製造法 Ｂ 一般式（）で表わされるベンゾオキサジン誘
導体を加水分解する方法。 （式中、Ｘ，ｎ及びＲは前記と同じ意味を有す
る） 更に具体的に説明すると、製造法Ａは一般式
（）で表わされるアントラニル酸誘導体に、一
般式（）で表わされる芳香族カルボン酸の反応
性誘導体（例えば酸ハライド、酸無水物）をテト
ラヒドロフラン、アセトン、クロロホルム、ピリ
ジン、ベンゼン、トルエン等の有機溶媒中反応さ
せればよい。又、酸ハライドを使用する場合は脱
酸剤（例えばトリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、ピリジン、ジメチルアニリン、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等）を使用すれば反応は速やか
に進行する。又、当該方法で得られたアントラニ
ル酸誘導体のうちエステル体は要望により更に加
水分解することができる。加水分解は、水、酢
酸、メタノール、エタノール及び水とアルコール
類、水と酢酸等の混合溶媒中、酸（例えば塩酸、
硫酸等）又はアルカリ、（例えば水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウム等）の存在下に、室温又は
加熱下に反応させればよい。反応条件は使用する
溶媒、酸又はアルカリの量及び温度によつて適宜
選択される。 製造法Ｂは一般式（）で表わされるベンゾオ
キサジン誘導体を水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等のアルカリ又は塩酸、硫酸等の鉱酸は加水
分解することによつて行われる。 以下に実施例を示し、本発明を更に具体的に説
明する。 実施例 １ ４―クロルアントラニル酸3.4ｇをテトラヒド
ロフラン50mlとトリエチルアミン３mlとの混液に
溶解した。これに３，４―ジメトキシケイ皮酸ク
ロリド4.5ｇのテトラヒドロフラン溶液を室温下
にゆつくり滴下した。その後、室温で３時間撹拌
した。反応終了後、減圧下に溶媒を留去し残渣に
水及び希塩酸を加えて弱酸性とし、折出する結晶
を濾取してジメチルホルムアミド―水より再結晶
すると無色プリズム晶のＮ―（３，４―ジメトキ
シシンナモイル）―４―クロルアントラニル酸
5.9ｇを得た。 この物質の融点及び元素分析値は次の通りであ
つた。 融 点 225〜257℃ 元素分析値 C18H16ClNO5 理 論 値 Ｃ：59.76 Ｈ：4.46 Ｎ：3.87 実 測 値 Ｃ：59.73 Ｈ：4.51 Ｎ：3.81 実施例 ２ ４―フルオロアントラニル酸1.6ｇをテトラヒ
ドロフラン20mlとジメチルアニリン1.6ｇとの混
液に溶解した。これに３，４，５―トリメトキシ
ベンゾイルクロリド2.3ｇのテトラヒドロフラン
溶液を室温下にゆつくり滴下した。その後、室温
で５時間撹拌した。反応終了後、減圧下に溶媒を
留去し残渣に水及び希塩酸を加えて弱酸性とし、
析出する結晶を濾取してメタノールより再結晶す
ると無色針状晶のＮ―（３，４，５―トリメトキ
シベンゾイル）―４―フルオロアントラニル酸
2.1ｇを得た。 この物質の融点及び元素分析値は次の通りであ
つた。 融 点 232〜233℃ 元素分析値 C17H16FNO6 理 論 値 Ｃ：58.45 Ｈ：4.62 Ｎ：4.01 実 測 値 Ｃ：58.41 Ｈ：4.56 Ｎ：4.08 実施例 ３〜５ 以下、実施例１〜２の方法に準じて下記の化合
物を合成した。
れた抗アレルギー作用を有し、しかも経口投与で
有効であることが判明した。 次に本発明の化合物の製造法について説明する
がこれらは一例にすぎず、他の化学的類似方法に
よつても製造されるものである。 製造法 Ａ 一般式（）で表わされる化合物に一般式
（）で表わされる芳香族カルボン酸の反応性誘
導体を反応させる方法。 （式中、Ｘ，ｎ及びＲは前記と同じ意味を有す
る） 製造法 Ｂ 一般式（）で表わされるベンゾオキサジン誘
導体を加水分解する方法。 （式中、Ｘ，ｎ及びＲは前記と同じ意味を有す
る） 更に具体的に説明すると、製造法Ａは一般式
（）で表わされるアントラニル酸誘導体に、一
般式（）で表わされる芳香族カルボン酸の反応
性誘導体（例えば酸ハライド、酸無水物）をテト
ラヒドロフラン、アセトン、クロロホルム、ピリ
ジン、ベンゼン、トルエン等の有機溶媒中反応さ
せればよい。又、酸ハライドを使用する場合は脱
酸剤（例えばトリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、ピリジン、ジメチルアニリン、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等）を使用すれば反応は速やか
に進行する。又、当該方法で得られたアントラニ
ル酸誘導体のうちエステル体は要望により更に加
水分解することができる。加水分解は、水、酢
酸、メタノール、エタノール及び水とアルコール
類、水と酢酸等の混合溶媒中、酸（例えば塩酸、
硫酸等）又はアルカリ、（例えば水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウム等）の存在下に、室温又は
加熱下に反応させればよい。反応条件は使用する
溶媒、酸又はアルカリの量及び温度によつて適宜
選択される。 製造法Ｂは一般式（）で表わされるベンゾオ
キサジン誘導体を水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等のアルカリ又は塩酸、硫酸等の鉱酸は加水
分解することによつて行われる。 以下に実施例を示し、本発明を更に具体的に説
明する。 実施例 １ ４―クロルアントラニル酸3.4ｇをテトラヒド
ロフラン50mlとトリエチルアミン３mlとの混液に
溶解した。これに３，４―ジメトキシケイ皮酸ク
ロリド4.5ｇのテトラヒドロフラン溶液を室温下
にゆつくり滴下した。その後、室温で３時間撹拌
した。反応終了後、減圧下に溶媒を留去し残渣に
水及び希塩酸を加えて弱酸性とし、折出する結晶
を濾取してジメチルホルムアミド―水より再結晶
すると無色プリズム晶のＮ―（３，４―ジメトキ
シシンナモイル）―４―クロルアントラニル酸
5.9ｇを得た。 この物質の融点及び元素分析値は次の通りであ
つた。 融 点 225〜257℃ 元素分析値 C18H16ClNO5 理 論 値 Ｃ：59.76 Ｈ：4.46 Ｎ：3.87 実 測 値 Ｃ：59.73 Ｈ：4.51 Ｎ：3.81 実施例 ２ ４―フルオロアントラニル酸1.6ｇをテトラヒ
ドロフラン20mlとジメチルアニリン1.6ｇとの混
液に溶解した。これに３，４，５―トリメトキシ
ベンゾイルクロリド2.3ｇのテトラヒドロフラン
溶液を室温下にゆつくり滴下した。その後、室温
で５時間撹拌した。反応終了後、減圧下に溶媒を
留去し残渣に水及び希塩酸を加えて弱酸性とし、
析出する結晶を濾取してメタノールより再結晶す
ると無色針状晶のＮ―（３，４，５―トリメトキ
シベンゾイル）―４―フルオロアントラニル酸
2.1ｇを得た。 この物質の融点及び元素分析値は次の通りであ
つた。 融 点 232〜233℃ 元素分析値 C17H16FNO6 理 論 値 Ｃ：58.45 Ｈ：4.62 Ｎ：4.01 実 測 値 Ｃ：58.41 Ｈ：4.56 Ｎ：4.08 実施例 ３〜５ 以下、実施例１〜２の方法に準じて下記の化合
物を合成した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｘはハロゲン原子を、ｎは０〜１の整数
を、Ｒは任意の位置に１〜３個置換したメトキシ
基を意味する）で表わされるアントラニル酸誘導
体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14920078A JPS5576852A (en) | 1978-12-01 | 1978-12-01 | Novel derivative of anthranilic acid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14920078A JPS5576852A (en) | 1978-12-01 | 1978-12-01 | Novel derivative of anthranilic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5576852A JPS5576852A (en) | 1980-06-10 |
| JPS6154018B2 true JPS6154018B2 (ja) | 1986-11-20 |
Family
ID=15470003
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14920078A Granted JPS5576852A (en) | 1978-12-01 | 1978-12-01 | Novel derivative of anthranilic acid |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5576852A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0634780U (ja) * | 1992-10-13 | 1994-05-10 | 古河機械金属株式会社 | 床面清掃装置付建設車両 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8820129D0 (en) * | 1988-08-24 | 1988-09-28 | Schering Agrochemicals Ltd | Fungicides |
| MX352516B (es) | 2006-07-05 | 2017-04-06 | Fibrotech Therapeutics Pty Ltd | Compuestos terapeuticos. |
| CA2709937C (en) | 2007-12-21 | 2016-03-22 | Fibrotech Therapeutics Pty Ltd | Halogenated analogues of anti-fibrotic agents |
| CN102574843B (zh) | 2009-10-22 | 2015-06-17 | 法博太科制药有限公司 | 抗纤维化剂的稠环类似物 |
| JP7185631B2 (ja) | 2017-02-03 | 2022-12-07 | サータ セラピューティクス プロプライエタリー リミテッド | 抗線維化化合物 |
-
1978
- 1978-12-01 JP JP14920078A patent/JPS5576852A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0634780U (ja) * | 1992-10-13 | 1994-05-10 | 古河機械金属株式会社 | 床面清掃装置付建設車両 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5576852A (en) | 1980-06-10 |
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