JPS602293B2 - グリシルレチン酸誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な医薬的に有用なグリシルレチン酸誘導体
およびその製造法に関する。

本発明による新規な化合物は次の一般式（１）（式中Ｒ
はアルキレンまたはシクロアルキレン基、Ｘは酸素原子
または二つの水素原子をそれぞれ表わす。

）で示される化合物およびその非毒性塩類とェステル類
で表わされる。

アルキレンまたはシク。

アルキレン基であるＲは好ましくはｌｑ固までの炭素原
子を含み、より好ましくは６個までの炭素原子を含む。
本発明による新規な化合物は優れた消炎作用を持ち、多
くの公知のグリシルレチン酸誘導体とは大した抗利尿作
用をもたない点が異なる。

本発明による新規な化合物はたとえば２ーヒドロキシメ
チルー１８Ｑ−または一１８８−グリシルレチン酸、あ
るいは２ーヒドロキシメチル−１１−デオキソ−１８Ｑ
−または一１８８ーグリシルレチン酸と適当な脂肪族あ
るいはシクロ脂肪族ジカルボン酸の反応性誘導体、たと
えばその酸無水物とを反応させることによって製造する
ことができる。

出発原料として遊離の酸のかわりに対応するェステル体
を用いることも可能である。このようにして一般式（１
）で３０−カルボン酸基がェステル化された化合物を得
ることができる。このようにして得られた化合物（１）
は、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化アンモニウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸アンモニウム
、炭酸カルシウムまたは炭酸マグネシウムのような塩基
性金属あるいはアンモニウム化合物との反応によってそ
の非毒性塩に変換することができる。

他の金属塩は化合物（１）の水綾性塩と適当な水凝性金
属塩、たとえだ化合物（１）のナトリウム塩と硫酸鋼、
硫酸マグネシウムまたは硫酸鉄との反応によって得るこ
とができる。所望により化合物（１）はたとえばジアゾ
メタンのような適当なジアゾ化合物との反応によって対
応するジェステル体にすることができる。ェステル体を
出発原料として用いる場合には、続いて生成物をェステ
ル化するとによって二つのェステル基が同一かまたは異
なった化合物を得ることができる。出発原料として用い
られる２ーヒド。キシメチルー１８Ｑ−および−１８６
−グリシルレチン酸は、たとえば２ーヒドロキシメチレ
ン一２−ケトーグリシルレチン酸エチルを還元して２ー
ヒドロキシメチルーグリシルレチン酸エチルとし、次い
でそれを鹸化することによって得られる。また原料物質
として用いられる２−ヒドロキシメチル−１１ーデオキ
ソー１８Ｑ一および−１８８ーグリシルレチン酸は通常
の方法、たとえば２ーヒドロキシメチレン一３ーケト−
１１ーデオキソグリシルレチン酸エチルから製造するこ
とができる。

本発明はまた本発明による新規な化合物（１）の少なく
とも一つと固体または液状の医薬的希釈剤あるいは姪体
よりなる医薬組成物を提供する。経口投与のための固体
組成物には圧縮された錠剤、丸剤、分散粉禾および額粒
が含まれる。そのような固体組成物には新規な化合物の
一つと少なくとも一つの不活性な希釈剤、たとえば炭酸
カルシウム、澱粉、アルギン酸またはラクトースとが混
合される。組成物はまた通常の習慣に従って不活性な希
釈剤以外の付加的な物質、たとえばステアリン酸マグネ
シウムのような潤滑剤を含めることができる。経口投与
のための液状組成物にはその技術分野で一般的に用いら
れている不３舌性な希釈剤、たとえば水や液体パラフィ
ンなどを含んだ医薬的に受容な乳濁液、溶液、懸濁液、
シロップおよびェリキシルが含まれる。

不活性な希釈剤に加えて湿潤剤、懸濁剤、甘味剤および
香味剤などが補薬として含まれる。本発明による経口投
与用の組成物には新規な誘導体の一つと含み、希釈剤ま
たは賦形剤を加えるかあるいは加えないでゲラチンのよ
うな吸収可能な材料からできているカプセル剤が含まれ
る。

本発明による非経口投与用の製剤には滅菌した水溶液あ
るいは非水溶液、懸濁液あるいは乳濁液が含まれる。非
水溶媒または懸濁媒体の例としてはプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物
油類、オレィン酸エチルのような注射し得る有機ェステ
ル類がある。このような組成物はまた湿潤剤、乳濁剤お
よび懸濁剤のような補助薬を含めてもよい。それらはた
とえぱバクテリア保持フィルターを通したり、滅菌剤組
成物に融合させたり照射したりあるいは加熱したりする
ことによって滅菌してよい。それらはまた滅菌された固
体組成物の中で製造されて使用直前に滅菌水あるいは他
の滅菌された注射し得る媒体に溶かしてもよい。

本発明による局所投与用の組成物には洗浄液、クリーム
、泥管、軟膏および塗管剤が含まれる。

本発明の組成物中の活性物質の割合は変化してもよいが
、所望の治療効果をあげるのに適切な服用量が得られる
ように活性物質を含める必要がある。−匁史的には本発
明の製剤は経口あるいは非経口投与用で人に対してＩＢ
あたり１０〜１０００の夕、好ましくは５０〜５００職
の活性物質が投与される。次に本発明を実施例によって
説明する。実施例 １ ａ ７００の‘のエタノール中３２夕の２ーヒドロキシ
メチレン一３ーケトー１８Ｑーグリシルレチン酸ェテル
（ｍ．ｐ．２４２〜２４４℃）の懸濁液を１００ｗ‘の
′エタノール中５夕の水素化ホウ素ナトリウムの溶液
と０〜２び０で混合し、６時間鷹拝した。

次いで反応混合物を氷とが‐塩酸の混合物中に注ぎ、析
出物を炉別し、クロロホルムに溶解した。クロロホルム
溶液を水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
蟹去した。残湾のガム状物質を１００の‘のベンゼンに
溶かし、ベンゼン中３００夕の中性アルミナを含むカラ
ムに通した。カラムは１そのクロロホルムとベンゼン（
１：３容量／容量）の混合物で溶離し、溶磯物を捨てた
。さらに１そのクロロホルムとベンゼン（１：１容量／
容量）の混合物、次いで５％のメタノールを含む１その
クロロホルムとベンゼン（１：１容量／容量）の混合物
で溶離し、２５夕の粗生成物を得た。このものをジェチ
ルェーテルから再結晶し２ーヒドロキシメチルー１８Ｑ
−グリシルレチン酸エチルを得た。ｍ．Ｐ．２２８〜２
３１００〔Ｑ〕。

＝十１１ｒ（Ｃ．＝クロロホルム中１％）ｂ １５０の
‘の５％メタノール性水酸化カリウムに１２夕の２ーヒ
ドロキシメチルー１８Ｑーグリシルレチン酸エチルを加
え、５時間煮沸した。冷却後、反応混合物を洲−塩酸で
酸性化し、得られた析出物を炉別、水洗した後溶媒を吸
引除去した。得られた生成物をジクロロメタンとメタノ
ール（３：１容量／容量）の混合物から２回再結晶して
２−ヒドロキシメチルー１８Ｑ−グリシルレチン酸の針
状結晶を得た。ｍ．Ｐ．２２８〜２９１００（分解） 〔ｑ〕Ｄ＝＋９３℃（Ｃ．＝メタノール中０．５％）ｃ
１５０の【のピリジン中１１夕の２ーヒドロキシメチ
ル−１８Ｑーグリシルレチン酸の溶液を１２夕の精製し
た無水グルタル酸と２０ｑＣで３日間処理した。

薄層クロマトグラフィーでは反応が完全に進行したこと
を示した。反応混合物を氷と州−塩酸の混合物中に注ぎ
入れ、３０分蝿拝した。析出物を炉別し、クロロホルム
に溶かして水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を蟹去した。残澄はｌ００の上のクロロホルムに溶
解し、溶液を厚いシリカゲル層（ＢＤＨ、６０〜１２０
メッシュ）に通して炉遇し、シリカゲル層をさらに３０
０の上のクロロホルムで洗って脱色した。クロロホルム
溶液を蒸発させ、２ーカルポキシブチロキシメチル−１
８Ｑーグリシルレチン酸をガム状物質として得たがこの
ものは結晶化しなかった。薄層クロマトグラフィー（ク
ロロホルム中５％メタノール：Ｒｆ＝０．４９）では化
合物は純粋であった。ｄ ｌｏ０の上のメタノール中１
０．６夕の２ーカルポ＊シブチロキシメチルー１８はー
グリシルレチン酸を２０の上の９０％水性メタノール中
１．３８夕の水酸化ナトリウムの溶液と処理した。

得られた溶液を低温で濃縮し、アセトンを加えて０℃で
結晶化させた。結晶を同じ溶媒混合物で再結晶して２ー
カルボキシプチロキシメチルー１８Ｑーグリシルレチン
酸ジナトリウムを得た。ｍ．Ｐ．３３ぴ○ 〔Ｑ〕。

＝十７〆（Ｃ．＝メタノール中１％）ｅ ２ーカルボキ
シブチロキシメチルー１８Ｑーグリシルレチン酸をエー
テル中でジアゾメタンと反応させて対応するジメチルェ
ステルをガム状物質として得た。この構造はＮＭＲスペ
クトルで確かめられた。実施例 ２ ａ ５０の‘の氷酢酸中、３夕の２ーヒドロキシメチル
−１８Ｑーグリシルレチン酸エチルの溶液を少量の過塩
素酸と１５０の９のアダムス触媒で処理した。

混合物を水素中で７時間嬢浸した後炉別した。炉液に水
を加え、析出物を炉刻し、十分に水で洗って乾燥した。
このようにして得られた物質を１００の‘の５％水酸化
ナトリウムのメタノール溶液中で３時間沸騰させた。冷
却後、混合物を希塩酸と氷の中に注ぎ入れジクロロメタ
ンで抽出した。抽出物を濃縮して２．３夕の２−ヒドロ
キシメチルー３８ーヒドロキシー１８ｑーオレアン−１
２ーェンー３０−カルボン酸を得た。このものは焼結し
ながら２０２〜２０４ｑｏで融けた。〔Ｑ〕。＝十７５
０（Ｃ．＝メタノール中１％）ｂ ７０の‘の無水ビリ
ジン中１１．５夕の２ーヒドロキシメチル−３３−ヒド
ロキシー１８Ｑ−オレアン−１２ーェンー３０ーカルボ
ン酸を１２夕の無水グルタル酸と混合し、反応混合物を
２０ｏｏで４日間燭拝した。次いで希塩酸と氷の中に注
ぎ入れ１時間婿拝した。析出物を炉別し水で洗って乾燥
した。乾燥物質をジェチルェーテル中に溶解し、活性炭
と処理した。炭を炉別後、炉液を濃縮して１２夕の２−
力ルボキシブチロキシメチル−３６ーヒドロキシ−１８
Ｑーオレアンー１２−エン日３０ーカルボン酸をガム状
物質として得た。ｃ ｌｏ０の‘のメタノール中１０．
５夕の２−カルボキシブチロキシメチル−３８ーヒドロ
キシー１８のーオレアン−１２−ェンー３０−カルボン
酸の溶液に１．４夕の水酸化ナトリウムを含む２０舷の
水性メタノール溶液を冷却下で燭拝しながら滴下した。
得られた溶液のｐＨを８に調整後、減圧下で濃縮した。
濃縮溶液に冷却下でアセトンを加え分離した生成物を炉
８Ｕした。１１夕の２ーカルボキシブチロキシメチルー
３８ーヒドロキシー１８Ｑ−オレアンー１２ーェン−３
０−カルボン酸ナトリウム塩が得られた。

ｍ．Ｐ．３４０℃以上 〔Ｑ〕。

＝十７０ｏ（Ｃ．＝メタノール中１％）実施例 ３ａ
７０の‘のピリジン中１０夕の２−ヒドロキシメチルー
１８Ｑーグリシルレチン酸エチル（実施例ｌａ参照）お
よび１．２夕の無水グルタル酸の溶液を３日間常温で放
置し、次いで希塩酸中に注ぎ入れた。

混合物を３０分間縄拝し得られた析出物を炉別して水洗
いした。次いでジェチルヱーテル中に溶かし無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、炭と処理した。炉過後、炉液を濃縮
し２ーカルボキシブチロキシメチルー１８Ｑ−グリシル
レチン酸エチルをガム状物として得た。このガム状物は
薄層クロマトグラフィーで９９％以上の純度であること
を示した。

ｂ ｌｏ０の‘のエタノール中１１．５夕の２ーカルポ
キシブチロキシメチル−１８Ｑーグリシルレチン酸エチ
ルを１％の水酸化ナトＩＪゥムの水性エタノール溶液を
溶液のｐＨが７．８になるまで渡梓しながら加えた。

溶媒を蟹去後残溝のガム状物をジェチルェーテルと共に
沸騰させてデカントした。１０．５夕の２ーカルボキシ
ブチロキシメチ′−１８Ｑ−グリシルレチン酸エチルの
ナトリウム塩を不定形固体として得た。

〔Ｑ〕。

＝十８ｒ（Ｃ．＝メタノール中１％）実施例 ４ａ ３
００夕の無水ジェチルェーテル中３２夕のピメリン酸の
溶液を１００似の無水ジェチルヱーテル中４０夕のジシ
クロヘキシルカルボジイミドの溶液中に燈拝しながら滴
下した。

混合物を２独特間燈梓後炉別した。炉液を濃縮して無水
ピメリン酸を濃厚な油状物として得た。これに１５０の
上の無水ピリジンを加え、１２夕の２ーヒドロキシメチ
ルー１８Ｑーグリシルレチン酸と反応させる。溶液を麹
拝し５日間放置した後、希塩酸および氷の中に注ぎ入れ
る。混合物を１時間蝿拝した後、ガム状の析出物を分離
してジェチルェーテル中に溶かした。希塩酸および水で
洗った後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、炭で処理した。
炉刻し炉液を濃縮すると２ーカルポキシヘキサノイルオ
キシメチルー１８Ｑーグリシルレチン酸がガム状物質と
して得られた。ｂ 上述のａで得られた２ーカルボキシ
ヘキサノィルオキシメチル−１８Ｑーグリシルレチン酸
に１００のＺのメタノールを加え、ｐＨが７．８になる
まで１％の水酸化ナトリウムの水性メタノール溶液を加
えた。

溶液を濃縮して容量を少なくした後、アセトンを加える
とガム状の固形物が析出してきた。これを分離してメタ
ノールとアセトン（１：３）から結晶化させて８５２の
２−カルボキシヘキサノイルオキシメチルー１８Ｑーグ
リシルレチン酸のジナトリウム塩を得た。ｍ．ｐ．２８
０℃以上（分解） 〔Ｑ〕。

＝十７ｙ（Ｃニメタノール中１％）実施例 ５ａ １５
０の上の無水ピリジン中１２夕の２ーヒドロキシメチル
ー１８Ｑーグリシルレチン酸および１５夕のシスーシク
ロヘキサン−１，２ージカルポン酸無水物の溶液を４日
間常温で放置した後、希塩酸と氷の中に注ぎ入れた。混
合物を１時間済梓後炉別した。このようにして得られた
物質にクロロホルムを加えて水洗いし鱒水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、クロロホルムを蟹去した。ガム状物質が得
られ、エーテルを加えると結晶化した。メタノールとジ
ヱチルエーテル（１：９）から再結晶して１２．８夕の
精製された２一（２−力ルボキシ−シクロヘキシルカル
ボニルオキシ）−メチル−１８Ｑーグリシルレチン酸が
得られた。ｍ．Ｐ．２４７〜２４ぴ○ 〔Ｑ〕。

＝十８４ｏ（Ｃ．＝メタノール中１％）ｂ １２０のＺ
のメタノール中１１夕の２−（２ーカルポキシシクロヘ
キシルカルボニルオキシ）ーメチル−１８Ｑ−グリシル
レチン酸の溶液をｐＨが７．８になるまで５％の水酸化
ナトリウムの水性メタノール溶液と処理した。溶液を減
圧で濃縮し、得られた残溶のガム状物質をメタノール−
アセトン（１：４）から結晶化して１１夕の２一（２ー
カルボキシシクロヘキシルカルボニルオキシ）ーメチル
−１８Ｑーグリシルレチン酸のジナトリウム塩を得た。
ｍ．Ｐ．３０び０以上 〔ｑ〕。

＝十７７（Ｃ．＝メタノール中１％）実施例 ６ａ １
２０の‘の無水ピリジン中１０．５夕の２−ヒドロキシ
メチルー１８Ｑ−グリシルレチン酸と１２夕の無水コハ
ク酸の溶液を常温で４Ｑ時間放置し、次いで希塩酸と氷
の中に注ぎ入れた。

混合物を１時間燈梓後炉則した。得られた物質を１５０
の‘のクロロホルムに溶かして水洗いし、祭水硫酸ナト
リウムで乾燥した。炉別、炉液の濃縮後得られたガム状
物をジェチルェーテルージクロロメタン（３：１）から
結晶化して１１夕の２−カルボキシプロピオニルオキシ
メチルー１８Ｑーグリシルレチン酸を得た。ｍ．ｐ．２
０３〜２０４ｏｏ 〔Ｑ〕。

＝十Ｉ０４ｏ（Ｃ．＝クロロホルム中１％）ｂ ｌｏ０
泌のメタノール中１０．５夕の２ーカルボキシプロピオ
ニルオキシメチルー１８Ｑ−グリシルレチン酸の溶液を
ｐＨが７．６〜７．８になるまで５％の水酸化ナトリウ
ムの水性メタ／−ル溶液と処理した。溶液を減圧下で濃
縮し、残糟をメタノールーアセトン（１：３）から結晶
化して１０．２夕の２ーカルポキシプロピオニルオキシ
メチルー１８Ｑ−グリシルレチン酸のジナトリウム塩を
得た。ｍ．Ｐ．３００℃以上（分解） 〔Ｑ〕。

＝十８４ｏ（Ｃ．＝メタノール中０．５％）次に本発明
による製剤例を実施例７および８に挙げる。これらの製
剤は炎症の治療のために人間に対して経口投与用に製剤
化されたものである。実施例 ７２５０雌の錠剤を次の
ものを含めて製剤化した。

２ーカルポキシブチロキシメチルー１８Ｑーグリシルレ
チン酸ジナトリウム塩 ５０のタ澱
粉 １００帆ラクトース
９５帆ステアリ
ン酸マグネシウム ５棚実施例 ８４００
の９の錠剤を次のものを含めて製剤化した。

２−カルボキシブチロキシメチル−１８Ｑーグリシルレ
チン酸 ２５の９澱
粉 １５０の９ラク
トース ２１５の
９ステアリン酸マグネシウム １０の０
薬理効果、毒性および副作用実施例１〜６で得られた化
合物の叢性、薬理効果および副作用を次の表に挙げる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒはアルキレンまたはシクロアルキレン基、Ｘは
   酸素原子または二つの水素原子をそれぞれ表わす）で示
   される化合物およびその非毒性塩類とエステル類。 ２ ２−カルボキシブチロキシメチル−１８α−グリシ
   ルレチン酸またはそのジナトリウム塩もしくはジメチル
   エステルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。３
   ２−カルボキシブチロキシメチル−３β−ヒドロキシ
   −１８α−オレアン−１２−エン−３０−カルボン酸ま
   たはそのジナトリウム塩である特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ４ ２−カルボキシブチロキシメチル−１８α−グリシ
   ルレチン酸エチルまたはそのナトリウム塩である特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ５ ２−カルボキシヘキサノイルオキシメチル−１８α
   −グリシルレチン酸またはそのジナトリウム塩である特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ ２−（２−カルボキシシクロヘキシルカルボニルオ
   キシ）−メチル−１８α−グリシルレチン酸またはその
   ジナトリウム塩である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ７ ２−カルボキシプロピオニルオキシメチル−１８α
   −グリシルレチン酸またはそのジナトリウム塩である特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒはアルキレンまたはシクロアルキレン基、Ｘは
   酸素原子または二つの水素原子をそれぞれ表わす。 ）で示される化合物、その非毒性塩類またはエステル類
   の少なくとも一つよりなる消炎剤。 ９ ２−カルボキシブチロキシメチル−１８α−グリシ
   ルレチン酸またはそのジナトリウム塩もしくはジメチル
   エステルである特許請求の範囲第８項記載の消炎剤。 １０ ２−カルボキシブチロキシメチル−３β−ヒドロ
   キシ−１８α−オレアン−１２−エン−３０−カルボン
   酸またはそのジナトリウム塩である特許請求の範囲第８
   項記載の消炎剤。 １１ ２−カルボキシブチロキシメチル−１８α−グリ
   シルレチン酸エチルまたはそのナトリウム塩である特許
   請求の範囲第８項記載の消炎剤。 １２ ２−カルボキシヘキサノイルオキシメチル−１８
   α−グリシルレチン酸またはそのジナトリウム塩である
   特許請求の範囲第８項記載の消炎剤。 １３ ２−（２−カルボキシシクロヘキシルカルボニル
   オキシ）−メチル−１８α−グリシルレチン酸またはそ
   のジナトリウム塩である特許請求の範囲第８項記載の消
   炎剤。 １４ ２−カルボキシプロピオニルオキシメチル−１８
   α−グリシルレチン酸またはそのジナトリウム塩である
   特許請求の範囲第８項記載の消炎剤。