JPS6039271B2 - α−（ｐ−イソブチルフエニル）−α−アルキルチオ酢酸及びそのエステル - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 （式中、ＲＩは低級アルキル基であり、Ｒ２は水素又は
低級アルキル基である。

）で表わされるＱ−（ｐ−イソブチルフエニル）一Ｑー
アルキルチオ酢酸及びそのヱステルに関するものである
。前記一般式（１）で表わされる本発明の化合物はその
Ｑ位をメチル化し、所望により加水分解したのち還元脱
硫することにより容易にＱ−（ｐ一ィソブチルフェニル
）プロピオン酸及びそのェステルに導くことができる（
下記参考例参照）。この化合物はイブプロフヱンと称し
て消炎作用、鎮痛作用、解熱作用を有することが知られ
ている。従来、ィブプロフェンの製造方法としては多く
の方法が提案されているがその代表的な例は次の様なも
のである。１）ｐ−ィソプチルフェニル酢酸ェステルに
塩基の存在下、炭酸アルキルを作用させて相当するマロ
ン酸ェステルをつくり、次にこのマロン酸ェステルをョ
ウ化メチルでメチル化したのと加水分解、ひき続き熱分
解により所望のプロピオン酸を得る方法（特公昭４０−
７４９１号）、２）ｐ−ィソブチルアセトフェノンをシ
アン化カリウムと炭酸アンモニウムの作用により−旦相
当するヒダントィンとしこれを加水分解してＱーアミノ
酸とし、更にアルキル化によってジアルキルアミノ化合
物としてのち還元してＱ−（ｐ−イソプチルフェニル）
プロピオン酸を合成する方法（特公昭４７−１８１０５
号）、３）ｐーイソブチルアセトフェノンとモノクロロ
酢酸ェステルのＤａｒｚｅｎ反応により相当するェポキ
シカルボン酸ヱステルを得て、これを加水分解したのち
脱炭酸して一日Ｑ−（ｐ−ィソブチルフエニル）プロピ
オンアルヂヒドとした後にこれを酸化して目的とするプ
ロピオン酸とする方法（特公昭４７一２４５５び号）等
があげられる。

しかしこれらの従来法はいずれもｐ−ィソブチルアセト
フェノンを出発原料とする。ｐ−ィソプチルアセトフェ
ノンはイソブチルベンゼンと塩化アセチルのＦｒｉｅｄ
ｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応により製造できるが、この際原
料化合物に対して等モル以上の塩化アルミニウムを使用
するので大量製造の場合、後処理で生じる大量の水酸化
アルミニウムのため生成物の単離が廃棄物処理が非常に
問題になる。本発明者等はこの観点を克服すべく鋭意検
討を重ねた結果、ｐ−ィソブチルベンズアルデヒドを出
発原料として容易に製造可能であり、且つィブプロフェ
ンの先駆体として極めて有用である本発明の化合物を見
出したものである。即ち、本発明の化合物は次式に従い
製造出来る。

第一工程（０→ｍ） この工程はｐ−イソブチルベンズアルデヒド（ロ）とホ
ルムアルデヒドメルカプタールＳーオキシドとを塩基の
存在下反応させるものである。

所望ならば反応溶媒としてジメチルホルムアミド、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール
、ベンゼンなどの一般的有機溶媒を使用できる。また塩
基としては水素化ナトリウム、カリウム、ｔーブトキシ
ド、トリトンＢ、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
の比較的強い塩基が好ましく、この場合には室温〜１５
０ｏｏで反応は円滑に進行する。第二工程（ｍ→Ｎ） この工程は前記で得られたケテンメルカプタールＳーオ
キシド（ｍ）と塩化チオニルとを反応させるものである
。

この工程の実施に当っては原料物質をほゞ等モル量用い
、好ましくは溶媒として塩化メチレン、クロロホルム、
テトラヒドロフラン、エーテル、ベンゼン等の非プロト
ン性溶媒中で反応させるものである。反応は−１０００
０〜室温で円滑に行なわれるが、操作が簡便である観点
から好ましくは−３０ｏｏ〜室温である。また副生する
塩化水素を補捉するために塩基を存在させるのが好まし
い。塩基としては有機塩基例えばピリジン、トリェチル
アミン等が好適に使用できる。第三工程（Ｗ→１）この
工程は前記の工程で形成されるＱ−クロロケテンメルカ
プタール（Ｎ）と一般式Ｒ２０日（式中、Ｒ２は水素又
は低級アルキル基である。

）で表わされる水又はアルコールとを酸の存在下反応さ
せることを必須要件とするものである。酸としては硫酸
、過塩素酸、塩化水素、臭化水素の如き無機酸、ｐ−ト
ルェンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸
の有機酸を好適に使用出来る。酸の使用量はいわゆる接
触量で十分である。第三工程の実施に当っては反応に関
与しない溶媒の使用は一向に差支えないが、反応試剤と
して用いる水又はアルコールを過剰量用いて溶媒的に用
いることができる。反応は室温乃至１５０午Ｃの温度で
円滑に進行するが反応系の還流温度で行うのが操作が簡
便である観点から好ましい。又、反応試剤としてアルコ
ールを用いた場合に形成されるェステル化合物は常法に
よって加水分解することにより相当するカルボン酸に導
くことができる。以下実施例及び参考例により本発明を
更に詳細に説明する。実施例・１ ｐーイソブチルベンズアルデヒド４８６の９及びホルム
アルデヒドジメチルメルカフ。

タールＳーオキシド４５０の９をｔーブタノール１泌に
溶かしこれにカリウムｔーブトキシドのｔ−ブタノール
溶液（０．６０８規定溶液）２．０の‘を加えて室温で
１２時間かきまぜた。反応混合物に水０．５私を加えた
後塩化メチレン５０の‘を加えて三硝乾燥した。乾燥剤
を猿別後、猿液を減圧濃縮し油状残留物をカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン）で精製して
１−メチルスルフイニル−１ーメチルチオ−２一（ｐ−
イソブチルフエニル）エチレンを７０１の９得た。収率
８７％。分析用試料はこのものを単蒸留（油俗温度１６
０−１７０００／０．０２ｍｍ日ｇ）して得た。ＩＲ（
ｎｅａｔ）：１６１０，１５１０，１４７０，１４２０
，１０６５，９５０，８００Ｃの一１．ＮＭＲ（ＣＤＣ
Ｌ）：６０．９１（ｄ，餌，Ｊ：６ＨＺ）、１．５〜２
．２（ｍ，ＩＨ），２．３３（ｓ，汎），２．７１（ｄ
，２日，Ｊ＝７日２），２．７６（ｓ，細），７，１８
十７．８１（Ａ２Ｂ２ｑ，４Ｈ），７．５９（ｓ，ＩＨ
）．Ｃ．４日２。

ＯＳ２として計算値：Ｃ６２．６４，日７．５１，Ｓ２
３．８９％．測定値：Ｃ６２．３２，日７．４８，Ｓ２
４．０７％．実施例 ２１ーメチルスルフイニル一１ー
メチルチオ−２一（ｐーイソブチルフエニル）エチレン
７０１の９クロロホルム２の上に溶かしトリェチルアミ
ン０．５０肌を加えて氷冷下郷梓しながら塩化チオニル
３８０の９のクロロホルム溶液（５泌）を１び分間で加
えた。

氷冷下更に３０分間損梓後、クロロホルムを加えて全量
を３０机とし水洗（１０の‘で２回）した。葦硝乾燥後
、減圧濃縮して残留物をカラムクロマトグラフイー（フ
ロリジール、ベンゼン）にて分離精製して１，１ーピス
（メチルチオ）一２ークロロー２−（ｐーイソブチルフ
エニル）エチレン６２８の夕を無色油状物質として得た
。収率８４％。元素分析用試料はこれを単蒸留〔１１５
〜１２５ｑｏ（浴温）／０．０２ｈｍＨｇ〕として得た
。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：１５０５，１４７０，８６０，８５
０，８２０，７９５ ７６０，７４５伽‐１，ＮＭＲ（
ＣＤＣ１３）：６０．８９（ｄ，細，Ｊ＝９ＨＺ），１
‐６〜２‐〇＜ｍ，ＩＨ），２‐１２（Ｓ，細），２．
４１（ｓ，乳Ｈ），２．４４（ｄ，２日，Ｊ＝７ＨＺ）
，７．０７十７．２６（Ａ２Ｂ２ｑ，４Ｈ）．質量分析
（ｍ／ｅ）：２８８（Ｍ十十２），２８６（基準ピーク
，Ｍ＋），２４５，２４３，５７．Ｃ，４日，９ＣＩＳ
２として計算値：Ｃ５８．６１，日６．６８，ＣＩ１２
．３６％．測定値：Ｃ５８．６９，日６６４，ＣＩ１２
．３４％．実施例 ３１，１−ビス（メチルチオ）−２
ークロロ−２一（ｐーイソブチルフエニル）エチレン５
９２の９を無水メタノール６の‘に溶かし、これに塩化
水素の飽和メタノール溶液０．１仇‘を加えて５時間加
熱還流した。

減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、
ベンゼン）により精製してＱ−メチルチオ（ｐ−イソブ
チルフェニル）酢酸メチル４７１の９を無色油状物質と
して得た。収率９０％。元素分析用試料はこれを単蒸留
〔】１５〜１２５午Ｃ（格温）／０．１ｍｍＨｇ〕とし
て得た。ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７４５，１１５０，１０
１０肌‐１，ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：６０．８９（ｄ，
紺，Ｊ：６ＨＺ），１．５〜２．１（ｍ，ＩＨ），２．
０６（ｓ，汎），２．４３（ｄ，が，Ｊ＝７ＨＺ），３
．７３（ｓ，ＳＨ），４．４７（ｓ，ＩＨ），７．０〜
７．５（んＢ２ｑ，４Ｈ）．質量分析（ｍ／ｅ）：２５
２（Ｍ十），２０５，１９３（基準ピーク）．Ｃ，４日
２００２Ｇとして 計算値：Ｃ６６．６３，日７．９９，ＳＩ２．７１％．
測定値：Ｃ６６．５６，日７．８８，ＳＩ２．４７％．
実施例 ４Ｑーメチルチオ（ｐーィソブチルフェニル）
酢酸メチル２８０の９を１，２ージメトキシェタン４の
‘にとかし、水２のと及び水酸化ナトリウム３０５爪９
を加えて室温で１９時間蝿拝した。

水３０の‘を加え、卵硫酸で酸性にしたのち塩化メチレ
ンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥及び
減圧濃縮したのちカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、塩化メチレン）で分離してＱーメチルチオ（ｐーィ
ソブチルフェニル）酢酸２３８の９を無色油状物質とし
て得た。収率９０％。このものはやがて結晶化した。融
点：５８−５９ｏｏ（ｎ−へキサンから）．ＩＲ（ＫＢ
ｒ）：３３００−２４００，１７１０（ｓｈ），１７０
０（Ｓｈ），１６９２肌‐１，ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：
６０．機（ｄ，細，Ｊ＝６ＨＺ），１．５一２．１（ｍ
，ＩＨ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｄ，２日
，Ｊ＝７ＨＺ），４．４＄（ＩＨ），６．９−７．５（
Ａ２Ｂの，４Ｈ），１０．１９（ｂｒｏａｄ，ＩＨ）．
質量分析：ｍ／ｅ２３８（Ｍ十），１９３（ｂａｓｅｐ
ｅａｋ），１９１，１４９．参考例 １ Ｑ−メチルチオ（ｐ−ィソブチルフェニル）酢酸メチル
４７１雌を無水ジメチルホルムアミド５肌【に溶かし氷
冷下燈拝しながら水素化ナトリウム７５の９（６５％含
有）を加えた。

たゞちに水素の発生が観測された。１雌ご間程度蝿拝し
たのちョゥ化メチル０．２５机上を加えて氷冷下３０分
、更に室温で４０分間擬拝した。

塩化アンモニウム水溶液（０．５夕／３０の【）を加え
てエーテル抽出（２０の上で３回）した。有機層を水洗
（１０の‘×２回）後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減
圧濃縮した。残留物はカラムクロマトグラフイー（シリ
カゲル、ｎ−へキサンーベンゼン）にて精製し、Ｑ−メ
チルチオ−Ｑ−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン
酸メチル４２２妙を無色油状物質として得た。収率８５
％。沸点１１８〜１２０００／０．１ｍｍＨｇ。ＩＲ（
ｎｅａｔ）：１７３５，１２４５，．１０５Ｃの一１．
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：８０．８８（ｄ，汎，Ｊ＝６Ｈ
Ｚ），１．７８（ｓ，９Ｈ），１．９７（ｓ，汎），１
．５〜２．０（ｍ，ＩＨ），２．４５（ｄ，班，Ｊ＝７
ＨＺ），３．７６（ｓ，汎），７．０〜７．５（Ａ２Ｂ
２ｑ，４Ｈ）．質量分析：２６６（Ｍ＋），２５１−
２１９（基準ピーク），２０７，１９１，１５９．Ｃ，
５日２２０２Ｓとして 計算値：Ｃ９７．６２，日８．３３，ＳＩ２．０４％．
測定値Ｃ６７．５４，日８．２２，ＳＩ２．６７％．参
考例 ２Ｑーメチルチオ−Ｑ−（ｐーイソブチルフエニ
ル）プロピオン酸メチル４２０の９に水２の‘及びメタ
ノール４の‘を加えた。

これに水酸化カリウム２８０雌を加えて２時間半６０℃
で燈拝した。これに水３０泌を加えて塩化メチレン１０
の‘で抽出した。水層は濃塩酸を加えて約ｐＨＩとした
後エーテル抽出（２０の【で３回）して無水硫酸ナトリ
ウム乾燥した。減圧濃縮によりエーテルを除去してＱー
メチルチオーＱ−（ｐ−ィソブチルフェニル）プロピオ
ン酸の粗生成物３９４雌を油状物質として得た。収率９
９％。この生成物はやがて結晶化した。これを水−メタ
ノールから再結晶して融点８９〜９が０の無色結晶を得
た。ＩＲ（ＫＢｒ）：３０００〜２５００，１６９５，
１２９５，１２７５，９４０Ｃの一１．ＮＭＲ（ＣＤＣ
１３）：６０‐９０（ｄ，母日，Ｊ ＝９ＨＺ），１．
５〜２．０（ｍ，ＩＨ），１．８０（ｓ，細），２．０
２（ｓ，斑），２．４６（ｄ，２日，Ｊ＝７日２），７
．０〜７．５（Ａ２Ｂ２ｑ，４Ｈ），１３．９（Ｓ，Ｉ
Ｈ）．Ｃ，４日２。

０２Ｓとして 計算値：Ｃ６６．６３，日７．９９，ＳＩ２．７１％．
測定値：Ｃ６６．８５，日７．７６，ＳＩ２．９７％．
参考例 ３Ｑーメチルチオ−Ｑ−（ｐ−イソブチルフエ
ニル）プロピオン酸３８７腿を酢酸３の‘に溶かし亜鉛
末２００ｍ９を加えて２時間加熱還流した。

更に亜鉛末２００の９を加えて１錨時間加熱還流した。
亜鉛末が塊化するのを〈だいた後再び２皿時間加熱還流
した。水３０の‘及びエーテル２０奴‘を加えて不溶物
を様別した後、濃塩酸を加えて約ｐＨＩとしてエーテル
抽出（２０叫×４回）、水洗（１０机上）、苧硝乾燥し
た。減圧濃縮してエーテル及び酢酸を除去してＱ−（ｐ
ーィソブチルフェニル）プロピオン酸３１９の９を透明
な油状物質として得た。粗生成物のＮＭＲ及びジアゾメ
タンにてメチルェステル化した後のＧＬＣ（ＳＥ３０１
０％，ｌｍ，１８０こ○）からほぼ純品であることがわ
かった。粗収率１００％。この粗生成物に標品の結晶を
少量加えると結晶化した。ｎ−へキサンから再結晶して
融点７４〜７６ｏｏの無色結晶を得た。尚、このものの
ＩＲ及びＮＭＲは際品のそれと一致した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるα−（ｐ−イソブチルフエニル）−α−ア
   ルキルチオ酢酸及びそのエステル〔式中、Ｒ＾１は低級
   アルキル基であり、Ｒ＾２は水素又は低級アルキル基で
   ある。 〕。２ Ｒ＾１がメチル基である特許請求の範囲第１項
   に記載の化合物。