JPS6050797B2 - Thiazinobenzimidazole derivatives and their production method - Google Patents
Thiazinobenzimidazole derivatives and their production methodInfo
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- JPS6050797B2 JPS6050797B2 JP56155806A JP15580681A JPS6050797B2 JP S6050797 B2 JPS6050797 B2 JP S6050797B2 JP 56155806 A JP56155806 A JP 56155806A JP 15580681 A JP15580681 A JP 15580681A JP S6050797 B2 JPS6050797 B2 JP S6050797B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なチアジノベンズイミダゾール誘導体、更
に詳細には、次の一般式（１）〔式中、Ｘは水酸基、ア
リールスルホニルオキシ基、アシルオキシ基、炭素数１
〜６のアルキルノオキシ基、アルケニルオキシ基、アラ
ルキルオキシ基、アルキルオキシカルボニル基、テトラ
ヒドロピラニルオキシ基、チオエーテル基、ハロゲン原
子、シアノ基又は、−Ｎて、Ｄ （Ｒ１は水素原子で
Ｒ２は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、アラルキ
ル基を示すか、あるいは、Ｒｌ，Ｒ２が共に炭素数１〜
６のアルキル基を示すか、あるいは、Ｒ１とＲ２とが共
同して隣接する窒素原子と共に、他の窒素原子若しくは
酸素原子を含んでもよく、置換基を有してもよい５〜６
員環を形成する）を示し、ｍは１又は２の整数を示す〕
で表わされるチアジノベンズイミダゾール誘導体及びそ
の酸付加塩、並びにその製法に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a novel thiazinobenzimidazole derivative, more specifically, a compound represented by the following general formula (1) [wherein X is a hydroxyl group, an arylsulfonyloxy group, an acyloxy group, and has 1 carbon
~6 alkyloxy groups, alkenyloxy groups, aralkyloxy groups, alkyloxycarbonyl groups, tetrahydropyranyloxy groups, thioether groups, halogen atoms, cyano groups, or -N, D (R1 is a hydrogen atom and R2 is It represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aralkyl group, or both Rl and R2 have 1 to 6 carbon atoms.
6 to 6 alkyl groups, or R1 and R2 together with the adjacent nitrogen atom may contain another nitrogen atom or oxygen atom, and may have a substituent.
form a membered ring), m represents an integer of 1 or 2]
The present invention relates to a thiazinobenzimidazole derivative represented by the above formula, an acid addition salt thereof, and a method for producing the same.
従来、多くのイミダゾール誘導体が知られているが、本
発明者はチアジノベンズイミダゾール誘導体について種
々研究を重ねていたところ、前記（１）式で表わされる
新規化合物が循環器系に対する諸作用、すなわち冠血管
拡張作用、末梢血管拡張作用、緩徐な降圧作用を有する
ことを見出し、本発明を完成した。従つて、本発明は循
環器系薬剤として有用な新規なチアジノベンズイミダゾ
ール誘導体（１）を提供するものである。Although many imidazole derivatives have been known in the past, the present inventor has conducted various studies on thiazinobenzimidazole derivatives and found that a new compound represented by the above formula (1) has various effects on the circulatory system, namely The present invention was completed based on the discovery that it has coronary vasodilator action, peripheral vasodilator action, and slow hypotensive action. Therefore, the present invention provides a novel thiazinobenzimidazole derivative (1) useful as a cardiovascular drug.
更にまた、本発明はチアジノベンズイミダゾール誘導体
を製造する新規な方法を提供するものである。（１）式
において、Ｘが−■− で、Ｒ１とＲ２が共同して隣接
する窒素原子と共に、他の窒素原子若しくは酸素原子を
含んでもよく５〜６員環を形成した基としては、例えば
ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリ
ノ基が挙けられ、これらは他の置換基て置換されていて
もよい。Furthermore, the present invention provides a novel method for producing thiazinobenzimidazole derivatives. In formula (1), a group in which X is -■- and R1 and R2 jointly form a 5- to 6-membered ring that may contain another nitrogen atom or an oxygen atom together with the adjacent nitrogen atom is, for example, Examples include pyrrolidino group, piperidino group, piperazino group, and morpholino group, which may be substituted with other substituents.
就中ピペラジノ基としては次式で表わされるものが挙げ
られる。 ォ（式中、Ｒ３は水
素原子、炭素数１〜６のアルキル基、メトキシ基の置換
することがあるシンナモイル基を示し、ｎは２を示す）
尚本発明は上記一般式（１）で表わされる化合物の全て
の異性体を包含する。Among these, examples of the piperazino group include those represented by the following formula. (In the formula, R3 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cinnamoyl group that may be substituted with a methoxy group, and n represents 2)
The present invention includes all isomers of the compound represented by the above general formula (1).
本発明のチアジノベンズイミダゾール誘導体は、例えば
次の何れかの方法によつて製造される。The thiazinobenzimidazole derivative of the present invention is produced, for example, by any of the following methods.
方法Ａ
２−メルカプトベンズイミダゾール（■）に２，４ージ
ブロムブチルテトラヒドロピラニルエーテル（■）を反
応せしめて（１ａ）の化合物となし、次いでこれを加水
分解して４−ヒドロキシメチルーチアジノベンズイミダ
ゾール誘導体（１ｂ）を製造する。Method A 2-mercaptobenzimidazole (■) is reacted with 2,4-dibromobutyltetrahydropyranyl ether (■) to give the compound (1a), which is then hydrolyzed to give 4-hydroxymethyl-thiazinobenz. An imidazole derivative (1b) is produced.
本方法の（■）と（■）の縮合反応は、反応に不活性な
溶媒中塩基の存在下反応させる。The condensation reaction of (■) and (■) in this method is carried out in the presence of a base in a solvent inert to the reaction.
溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノ
ールの如きアルコール類が好ましく、塩基としては水酸
化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等
のアルカリ金属の水酸化物”又は炭酸塩が好ましい。As the solvent, alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol are preferred, and as the base, alkali metal hydroxides or carbonates such as sodium hydroxide, sodium carbonate, and sodium bicarbonate are preferred.
反応は還流下数時間行うことによつてなし得る。（１ａ
）の加水分解は、アルコール中塩酸によつて常法で行な
われる。The reaction can be carried out under reflux for several hours. (1a
) is carried out in a conventional manner with hydrochloric acid in alcohol.
方法Ｂ
４−ヒドロキシメチルーチアジノベンズイミダゾール誘
導体（Ｉｂ）にｐ−トルエンスルホン酸クロライドを反
応せしめて４−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチルー
チアジノベンズイミダゾール誘導体（Ｉｃ）を製造する
。Method B A 4-hydroxymethyl-thiazinobenzimidazole derivative (Ib) is reacted with p-toluenesulfonic acid chloride to produce a 4-p-toluenesulfonyloxymethyl-thiazinobenzimidazole derivative (Ic).
＊水 本反応はピリジン等の不活性溶
媒中、氷冷下あるいは室温で数時間攪拌することによつ
て行なわれる。方法Ｃ
４−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチルーチアジノベ
ンズィミダゾール誘導体（Ｉｃ）にシアン化カリウムを
反応せしめて４−シアノメチレンーチアジノベンズイミ
ダゾール誘導体（Ｉｄ）を製造する。*Water This reaction is carried out in an inert solvent such as pyridine by stirring for several hours under ice cooling or at room temperature. Method C A 4-cyanomethylene-thiazinobenzimidazole derivative (Id) is produced by reacting the 4-p-toluenesulfonyloxymethyl-thiazinobenzimidazole derivative (Ic) with potassium cyanide.
本反応は、ジメチルスルオキジド等の不活性溶媒中５０
〜６０℃て数時間攪拌することによつて行なわれる。This reaction is carried out in an inert solvent such as dimethyl sulfoxide.
This is done by stirring at ~60°C for several hours.
方法Ｄ
（式中、Ｒ３はアルキル基を示す）
４−シアノメチレンーチアジノベンズイミダゾール誘導
体（Ｉｄ）を塩酸飽和のアルコールにて加水分解して４
−アルコキシカルボニルメチレンーチアジノベンズイミ
ダゾール誘導体（Ｉｅ）を製造する。Method D (wherein R3 represents an alkyl group) 4-cyanomethylene-thiazinobenzimidazole derivative (Id) was hydrolyzed with alcohol saturated with hydrochloric acid to obtain 4.
-Alkoxycarbonylmethylene-thiazinobenzimidazole derivative (Ie) is produced.
方法Ｅ
（式中、Ｒ５は前記と同じ）
４−アルコキシカルボニルメチレンーチアジノベンズイ
ミダゾール誘導体（Ｉｅ）を還元して４−ヒドロキシエ
チルーチアジノベンズイミダゾール誘導体（Ｉｆ）を製
造する。Method E (wherein R5 is the same as above) 4-Alkoxycarbonylmethylene-thiazinobenzimidazole derivative (Ie) is reduced to produce 4-hydroxyethyl-thiazinobenzimidazole derivative (If).
本反応は、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素
ナトリウム等の還元剤を用いてエーテル、テトラヒドロ
フラン等の溶媒中行うのが好ましい。This reaction is preferably carried out in a solvent such as ether or tetrahydrofuran using a reducing agent such as lithium aluminum hydride or sodium borohydride.
反応は、氷冷下あるいは室温で数時間攪拌することによ
つて行われる。方法Ｆ
４−ヒｉ・゛ロキシエチルーチアジノベンズイミダゾー
ル誘導体（Ｉｆ）にｐ−トルエンスルホン酸クロライド
を反応せしめて４−ｐ−トルエンスルホニルオキシエチ
ルーチアジノベンズイミダゾ゛ール誘導体（Ｉｇ）を製
造する。The reaction is carried out under ice cooling or by stirring at room temperature for several hours. Method F 4-p-toluenesulfonyloxyethylthiazinobenzimidazole derivative (Ig) is produced by reacting 4-hyperoxyethylthiazinobenzimidazole derivative (If) with p-toluenesulfonic acid chloride do.
− 本反応は、ピリジン等の不活性溶媒中、氷冷下ある
いは室温で数時間攪拌することによつて行われる。- This reaction is carried out in an inert solvent such as pyridine by stirring for several hours under ice cooling or at room temperature.
方法Ｇ （式中、Ｒ。Method G (In the formula, R.
は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ７は炭素数１〜
６のアルキル基、アルケニル基又はアラルキル基を示し
Ｙはハロゲン原子を示し、Ｒ。はＲ。ＣＯＯ−又はＲ，
Ｏ−又はハロゲン原子を示す）４−ヒドロキシメチルー
チアジノベンズイミグゾール誘導体（Ｉｂ）又は４−ヒ
ドロキシエチルーチアジノベンズイミダゾール誘導体（
Ｉｆ）にカルボン酸（■）の反応性誘導体又はハロゲニ
ド（■）更にハロゲン化剤を反応せしめて（Ｉｆ）の化
合物を製造する。represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R7 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
6 represents an alkyl group, an alkenyl group, or an aralkyl group, Y represents a halogen atom, and R represents a halogen atom. is R. COO- or R,
O- or halogen atom) 4-hydroxymethyl-thiazinobenzimiguzole derivative (Ib) or 4-hydroxyethyl-thiazinobenzimidazole derivative (
If) is reacted with a reactive derivative of carboxylic acid (■) or a halide (■) and a halogenating agent to produce the compound (If).
当該反応性誘導体としては、酸ハロゲニド、酸無水物、
混合酸無水物、活性エステル等が挙げられる。The reactive derivatives include acid halides, acid anhydrides,
Examples include mixed acid anhydrides and active esters.
（Ｉｂ）又は（Ｉｆ）と（■）式の化合物との反応は、
不活性溶媒中、塩基の存在下、室温ないし６０℃で数時
間行うのが好ましい。The reaction between (Ib) or (If) and the compound of formula (■) is
Preferably, the reaction is carried out in an inert solvent in the presence of a base at room temperature to 60°C for several hours.
溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド、エーテル、ベンゼン、クロロホルム、ジクロルメン
ン等が、塩基としては水素化ナトリウム、水酸化＊１ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム等が使用される。（Ｉｂ）又は（Ｉｆ）と（■）式
の化合物との反応は、ピリジン、トリエチルアミン等の
塩基の存在下、氷冷下あるいは室温で数時間行うのが好
ましい。As the solvent, tetrahydrofuran, dimethylformamide, ether, benzene, chloroform, dichloromene, etc. are used, and as the base, sodium hydride, sodium hydroxide*1, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, etc. are used. The reaction between (Ib) or (If) and the compound of formula (■) is preferably carried out in the presence of a base such as pyridine or triethylamine under ice cooling or at room temperature for several hours.
当該ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、臭化チオニ
ル、三塩化リン等が挙げられる。方法Ｈ〔式中、Ｒ９は
チオエーテル基又は−Ｎ？
゛・Ｒ９（Ｒｌ，Ｒ２は前記と同じ）を示し、
ｍは前記と同じ〕４−ｐ−トルエンスルホニルオキシメ
チルーチアジノベンズイミダゾール誘導体（Ｉｃ）又は
４一ｐ−トルエンスルホニルオキシメチルーチアジノベ
ンズイミダゾール誘導体（Ｉｇ）に、チオール又はアミ
ン類を反応せしめて（Ｉｉ）の化合物，※を製造する。Examples of the halogenating agent include thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus trichloride, and the like. Method H [wherein R9 is a thioether group or -N?
゛・R9 (Rl, R2 are the same as above),
m is the same as above] A 4-p-toluenesulfonyloxymethyl-thiazinobenzimidazole derivative (Ic) or a 4-p-toluenesulfonyloxymethyl-thiazinobenzimidazole derivative (Ig) is reacted with a thiol or an amine ( The compound Ii), * is produced.
本反応は、不活性溶媒中又は無溶媒で、数時間ないし十
数時間還流するか、あるいは封管中て加熱することによ
つてなしうる。This reaction can be carried out in an inert solvent or without a solvent, by refluxing for several hours to more than ten hours, or by heating in a sealed tube.
溶媒としては、クノロロホルム、塩化メチレン、ジオキ
サン、ベンゼン、テトラヒドロフラン等が使用される。
更に収率を土げるために水素化ナトリウム等の塩基を加
えることもできる。方法１
（式中、Ｚは反応性基、ｍは前記と同じ）４−ピペラジ
ノメチル（又はエチル）−チアジノベンズイミダゾール
誘導体に、一般式Ｒ３−Ｚの化合物を反応させて（Ｉｋ
）の化合物を製造する。As the solvent, chloroform, methylene chloride, dioxane, benzene, tetrahydrofuran, etc. are used.
Furthermore, a base such as sodium hydride may be added to improve the yield. Method 1 (wherein Z is a reactive group and m is the same as above) 4-piperazinomethyl (or ethyl)-thiazinobenzimidazole derivative is reacted with a compound of general formula R3-Z (Ik
).
Ｚて表わされる反応性基は、Ｒ３が炭素数１〜６のアル
キル基の場合にはハロゲン原子が、またＲ３がシンナミ
ル基の場合には酸ハロゲニド、酸無水物、混合酸無水物
が好ましい。The reactive group represented by Z is preferably a halogen atom when R3 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and is preferably an acid halide, an acid anhydride, or a mixed acid anhydride when R3 is a cinnamyl group.
反応は、不活性溶媒中、塩基の存在下、室温で数時間攪
拌することによつて行なわれる。The reaction is carried out in an inert solvent in the presence of a base by stirring at room temperature for several hours.
溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン、アセトン
、ベンゼン、テトラヒドロフラン等が、塩基としてはト
リエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等が使用される。斯くして得られた本発明のチ
アジノベンズイミダゾール誘導体は、更に必要に応じて
常法により塩酸塩、臭化水素酸塩、過塩素酸塩などの無
機塩及びフマール酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、マレイ
ン酸塩、シユウ酸塩などの有機酸塩とすることができる
。斯くの如くして得られる本発明化合物の循環器，次に
本発明の実施例を挙げて説明する。As the solvent, chloroform, methylene chloride, acetone, benzene, tetrahydrofuran, etc. are used, and as the base, triethylamine, pyridine, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc. are used. The thus obtained thiazinobenzimidazole derivative of the present invention can be further treated with inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, perchlorate, fumarate, succinate, It can be an organic acid salt such as tartrate, maleate, oxalate. The circulator of the compound of the present invention thus obtained will be described below with reference to Examples of the present invention.
実施例１
３，４−ジヒドロー４−ヒドロキシメチルー？−（１，
３）−チアジノ〔３，２−ａ〕べ傘に対する作用を試験
した結果は次のとおりである。Example 1 3,4-dihydro-4-hydroxymethyl? −(1,
The results of testing the effect on 3)-thiazino[3,2-a]basa are as follows.
体重１５〜２６ｋ９の雄性成犬をペントバルビタールナ
トリウム（３０ｍ９／Ｋ９ｌ．ｖ）で麻酔した後、人工
呼吸下に椎骨動脈血流量（ＶＢＦ）及び冠状動脈血流量
（ＣＢＦ）を測定した。After anesthetizing male adult dogs weighing 15 to 26 k9 with pentobarbital sodium (30 m9/K9 l.v), vertebral artery blood flow (VBF) and coronary artery blood flow (CBF) were measured under artificial respiration.
本発明化合物を静脈内（１．ｖ．）に投与すると１ｍ９
／ＫｇでＶＢＦ及びＣＢＦの増大作用を示し、かつ緩徐
な降圧作用を示した。When the compound of the present invention is administered intravenously (1.v.), 1 m9
/Kg, showed an effect of increasing VBF and CBF, and showed a slow antihypertensive effect.
比較化合物（パパベリン）との相対力価を第１表に示し
た。これらのうち特に、ｍ＝１又は２、Ｘ＝
で表わされる化合物は、パパベリンと同等かつ選択的な
冠血管拡張作用を示し、冠血管拡張剤並びに降圧剤とし
て有用てある。The relative potency with respect to the comparative compound (papaverine) is shown in Table 1. Among these, compounds represented by m=1 or 2 and X= exhibit a selective coronary vasodilatory effect equivalent to that of papaverine, and are useful as coronary vasodilators and antihypertensive agents.
ンズイミダゾールニ
３，４−ジヒドロー４−（２−テトラヒドロピラニルオ
キシメチル）−？一（１，３）−チアジノ〔３，２−ａ
〕ベンズイミダゾール９．３ｙを１００ｍＬのメタノー
ルに溶かし濃塩酸５ｍ１を加え室温にて３時間攪拌した
。3,4-dihydro-4-(2-tetrahydropyranyloxymethyl)-? -(1,3)-thiazino[3,2-a
] 9.3y of benzimidazole was dissolved in 100mL of methanol, 5ml of concentrated hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
反応後、メタノールを減圧留去し残渣を希一水酸化ナト
リウム溶液で中和しクロロホルムにて抽出し、クロロホ
ルム層を２回水洗した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、クロロホルムを減圧下留去し、残渣をカラムクロマト
グラフィーにて精製して目的物５．７ｙ（収率８４．７
％）を得た。元素分析値：ＣｌｌＨｌ２Ｎ２ＯＳとして
ＮＭＲ（δＰｐｍｌｎＣＤＣｌ３）
７．５〜６．９（Ｍ，４Ｈ）５．２（Ｂ，ｌＨ，Ｄ２Ｏ
に て消失）４．５（Ｍ，ｌＨ）４．１〜３．７（Ｍ，
２Ｈ）３．２〜２．６（Ｍ，２Ｈ）２．５〜２．０（Ｍ
，２Ｈ）実施例２
３，４−ジヒドロー４−ｐ−トルエンスルホニルオキシ
メチルー２Ｈ−（１，３）−チアジノ〔３，２−ａ〕ベ
ンズイミダゾールニ３，４−ジヒドロー４−ヒドロキシ
メチルー２Ｈ−（１，３）−チアジノ〔３，２−ａ〕ベ
ンズイミダゾール５．７ｑを３０ｍＬの乾燥ピリジンに
溶解し氷冷攪拌下６ダのｐ−トルエンスルホン酸クロラ
イドを少しずつ添加した。After the reaction, methanol was distilled off under reduced pressure, the residue was neutralized with dilute sodium monohydroxide solution, extracted with chloroform, and the chloroform layer was washed twice with water. After drying over anhydrous magnesium sulfate, chloroform was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography to obtain the desired product 5.7y (yield 84.7).
%) was obtained. Elemental analysis value: NMR as CllHl2N2OS (δPpmlnCDCl3) 7.5-6.9 (M, 4H) 5.2 (B, lH, D2O
) 4.5 (M, lH) 4.1 to 3.7 (M,
2H) 3.2-2.6 (M, 2H) 2.5-2.0 (M
, 2H) Example 2 3,4-dihydro-4-p-toluenesulfonyloxymethyl-2H-(1,3)-thiazino[3,2-a]benzimidazolini-3,4-dihydro-4-hydroxymethyl-2H 5.7 q of -(1,3)-thiazino[3,2-a]benzimidazole was dissolved in 30 mL of dry pyridine, and 6 da of p-toluenesulfonic acid chloride was added little by little with stirring under ice cooling.
同温度でしばらく攪拌した後、室温に戻して更に５時間
攪拌し、氷水中に反応混合物を注入し析出結晶をろ取し
た。充分水洗後、ｎ−ヘキサンにて洗滌し風乾して目的
物４．０１Ｖ（収率４５．３％）を得た。元素分析値：
Ｃｌ８Ｈｌ８Ｎ２Ｏ３Ｓ２としてＮＭＲ（δＰｐｍｉｎ
ＣＤＣｌ３）７．６〜７．４（Ｍ，３Ｈ）７．２〜７．
０（Ｍ，５Ｈ）４．７（Ｍ，ｌＨ）４．２５（Ｍ，州）
３．６〜２．８（Ｍ，２Ｈ）２．６〜２．１（Ｍ，２Ｈ
）２．３（Ｓ，３Ｈ）実施例３
１−〔（３，４−ジヒドロー州−（１，３）−チアジノ
〔３，２−ａ〕ベンズイミダゾールー４−イル）メチル
〕−４−（３，４，５−トリメトキシシンナモイル）ピ
ペラジンニ３，４−ジヒドロー４−ピペラジノメチルー
２Ｈ（１，３）−チアジノ〔３，２−ａ〕ベンズイミダ
ゾール１ｙをクロロホルム２０ｍｔに溶かし３，４，５
−トリメトキシケイヒ酸クロリド１ｙのクロロホルム溶
液１０瓦１１トリエチルアミン０．５ｍ１を加え室温に
て３時間攪拌した。After stirring for a while at the same temperature, the mixture was returned to room temperature and further stirred for 5 hours.The reaction mixture was poured into ice water and the precipitated crystals were collected by filtration. After thorough washing with water, the product was washed with n-hexane and air-dried to obtain the target product 4.01V (yield 45.3%). Elemental analysis value:
NMR (δPpmin
CDCl3) 7.6-7.4 (M, 3H) 7.2-7.
0 (M, 5H) 4.7 (M, lH) 4.25 (M, state)
3.6-2.8 (M, 2H) 2.6-2.1 (M, 2H
)2.3(S,3H) Example 3 1-[(3,4-dihydro-(1,3)-thiazino[3,2-a]benzimidazol-4-yl)methyl]-4-( 3,4,5-trimethoxycinnamoyl)piperazine-3,4-dihydro-4-piperazinomethyl-2H(1,3)-thiazino[3,2-a]benzimidazole 1y was dissolved in 20 mt of chloroform to give 3,4, 5
- A chloroform solution of 1y of trimethoxycinnamic acid chloride was added with 0.5 ml of triethylamine and stirred at room temperature for 3 hours.
反応後、水を加えクロロホルムで抽出し、水洗して無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。クロロホルムを減圧留去
し、カラムクロマトグラフィーにて精製して目的物０．
９ｙ（収率５１％）を得た。元素分析値：Ｃ２７Ｈ３。After the reaction, water was added and extracted with chloroform, washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. Chloroform was distilled off under reduced pressure and purified by column chromatography to obtain the desired product.
9y (yield 51%) was obtained. Elemental analysis value: C27H3.
Ｎ４Ｏ４ＳとしてＮＭＲ（δＰｐｍｌｎＣＤＣｌ３）７
．５３（Ｄ，ｌＨ）７．５（Ｍ，ｌＨ）７．１（Ｍ，３
ｌｌ）６．７２（Ｄ，ｌＨ）６．７（Ｓ，ｌＨ）４．６
（Ｍ，ｌＨ）３．８（Ｓ，９ＦＩ）４．０〜３．５（Ｍ
，４Ｈ）３．５〜３．０（Ｍ，？）２．９〜２．２（Ｍ
，８ｌｌ）実施例４
実施例１，２又は３と同様にして第２表の化合物を得。NMR as N4O4S (δPpmlnCDCl3)7
．． 53(D,lH)7.5(M,lH)7.1(M,3
ll) 6.72 (D, lH) 6.7 (S, lH) 4.6
(M,lH)3.8(S,9FI)4.0~3.5(M
,4H)3.5~3.0(M,?)2.9~2.2(M
, 8ll) Example 4 The compounds shown in Table 2 were obtained in the same manner as in Example 1, 2 or 3.
Claims (1)
は水酸基、アリールスルホニルオキシ基、アシルオキシ
基、炭素数１〜６のアルキルオキシ基、アルケニルオキ
シ基、アラルキルオキシ基、アルキルオキシカルボニル
基、テトラヒドロピラニルオキシ基、チオエーテル基、
ハロゲン原子、シアノ基又は、▲数式、化学式、表等が
あります▼（Ｒ＿１は水素原子でＲ＿２は水素原子、炭
素数１〜６のアルキル基、アラルキル基を示すか、ある
いは、Ｒ＿１，Ｒ＿２が共に炭素数１〜６のアルキル基
を示すか、あるいは、、Ｒ＿１とＲ＿２とが共同して隣
接する窒素原子と共に、他の窒素原子若しくは酸素原子
を含んでもよく、置換基を有してもよい５〜６員環を形
成する）を示し、ｍは１又は２の整数を示す〕で表わさ
れるチアジノベンズイミダゾール誘導体。 ２ 一般式（ I ）中、Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿３は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基
、メトキシ基の置換することがあるシンナモイル基を示
し、ｎは２を示す）で表わされる化合物である特許請求
の範囲第１項記載のチアジノベンズイミダゾール誘導体
。 ３ 一般式（ I ）中、Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿４は低級アルキル基を示す）で表わされる
化合物である特許請求の範囲第１項記載のチアジノベン
ズイミダゾール誘導体。 ４ 一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）で表わされる
２−メルカプトベンズイミダゾールに一般式（III）▲
数式、化学式、表等があります▼（III）で表わされる
２，４−ジブロムブチル−テトラヒドロピラニルエーテ
ルを反応せしめることを特徴とする一般式（ I ａ）▲
数式、化学式、表等があります▼（ I ａ）で表わされ
る４−（２−テトラヒドロピラニル）−オキシメチル−
チアジノベンズイミダゾール誘導体の製法。 ５ 一般式（ I ａ）▲数式、化学式、表等があります
▼（ I ａ）で表わされる４−（２−テトラヒドロピラ
ニル）−オキシメチル−チアジノベンズイミダゾール誘
導体をアルコール中塩酸にて加水分解することを特徴と
する一般式（ I ｂ）▲数式、化学式、表等があります
▼（ I ｂ）で表わされる４−ヒドロキシメチル−チア
ジノベンズイミダゾール誘導体の製法。 ６ 一般式（ I ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ）で表わさ
れる４−ヒドロキシメチル−チアジノベンズイミダゾー
ル誘導体にｐ−トルエンスルホン酸クロライドを反応せ
しめることを特徴とする一般式（ I ｃ）▲数式、化学
式、表等があります▼（ I ｃ）で表わされる４−ｐ−
トルエンスルホニルオキシメチル−チアジノベンズイミ
ダゾール誘導体の製法。 ７ 一般式（ I ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｃ）で表わさ
れる４−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル−チアジ
ノベンズイミダゾール誘導体にシアン化カリウムを反応
せしめることを特徴とする一般式（ I ｄ）▲数式、化
学式、表等があります▼（ I ｄ）で表わされる４−シ
アノメチレン−チアジノベンズイミダゾール誘導体の製
法。 ８ 一般式（ I ｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｄ）で表わさ
れる４−シアノメチレン−チアジノベンズイミダゾール
誘導体をアルコール中塩酸にて加水分解することを特徴
とする一般式（ I ｃ）▲数式、化学式、表等がありま
す▼（ I ｅ）（式中、Ｒ＿５はアルキル基を示す） で表わされる４−アルコキシカルボニルメチレン−チア
ジノベンズイミダゾール誘導体の製法。 ９ 一般式（ I ｅ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｅ）（式中、
Ｒ＿５は前記と同じ） で表わされる４−アルコキシカルボニルメチル−チアジ
ノベンズイミダゾール誘導体を還元することを特徴とす
る一般式（ I ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼
（ I ｆ）で表わされる４−ヒドロキシエチル−チアジ
ノベンズイミダゾール誘導体の製法。 １０ 一般式（ I ｆ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｆ）で表わさ
れる４−ヒドロキシエチル−チアジノベンズイミダゾー
ル誘導体にｐ−トルエンスルホン酸クロライドを反応せ
しめることを特徴とする一般式（ I ｇ）▲数式、化学
式、表等があります▼（ I ｇ）で表わされる４−ｐ−
トルエンスルホニルオキシエチル−チアジノベンズイミ
ダゾール誘導体の製法。 １１ 一般式（ I ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ）で表わさ
れる４−ヒドロキシメチル−チアジノベンズイミダゾー
ル誘導体又は、一般式（ I ｆ）▲数式、化学式、表等
があります▼（ I ｆ）で表わされる４−ヒドロキシエ
チル−チアジノベンズイミダゾール誘導体に、一般式（
II）又は（III）Ｒ＿６−ＣＯＯＨ（II）、Ｒ＿７−Ｙ
（III）（式中、Ｒ＿６は炭素数１〜６のアルキル基を
示し、Ｒ＿７は炭素数１〜６のアルキル基、アルケニル
基又はアラルキル基を示し、Ｙはハロゲン原子を示す）
で表わされるカルボン酸の反応性誘導体又はハロゲニド
更に塩化チオニルの如くのハロゲン化物を反応せしめる
ことを特徴とする一般式（ I ｈ）▲数式、化学式、表
等があります▼（ I ｈ）〔式中、Ｒ＿８はＲ＿６−Ｃ
ＯＯ−又はＲ＿７Ｏ−（Ｒ＿６，Ｒ＿７は前記と同じ）
又はハロゲン原子を示す〕で表わされる化合物の製法。 １２ 一般式（ I ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｃ）で表わさ
れる４−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル−チアジ
ノベンズイミダゾール誘導体又は一般式（ I ｇ）▲数
式、化学式、表等があります▼（ I ｇ）で表わされる
４−ｐ−トルエンスルホニルオキシエチル−チアジノベ
ンズイミダゾール誘導体にチオール、▲数式、化学式、
表等があります▼（Ｒ＿１，Ｒ＿２は前記と同じ）で表
わされるアミン類を反応せしめることを特徴とする一般
式（ I ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｉ
）〔式中、Ｒ＿９はチオエーテル基又は▲数式、化学式
、表等があります▼（Ｒ＿１，Ｒ＿２は前記と同じ）を
示しｍは前記と同じ〕で表わされる化合物の製法。 １３ 一般式（ I ｊ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｊ）（式中、
ｍは前記と同じ）で表わされる４−ピペラジノメチル（
又はエチル）−チアジノベンズイミダゾール誘導体に、
一般式Ｒ＿３−Ｚ（Ｚは反応性基を示し、Ｒ＿３は前記
と同じ）で表わされる化合物を反応せしめることを特徴
とする一般式（ I ｋ）▲数式、化学式、表等がありま
す▼（ I ｋ）（式中、Ｒ＿３，ｍは前記と同じ） で表わされる化合物の製法。[Claims] 1. The following general formula (I) ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I) [In the formula,
is a hydroxyl group, an arylsulfonyloxy group, an acyloxy group, an alkyloxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyloxy group, an aralkyloxy group, an alkyloxycarbonyl group, a tetrahydropyranyloxy group, a thioether group,
There are halogen atoms, cyano groups, ▲mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (R_1 is a hydrogen atom and R_2 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aralkyl group, or both R_1 and R_2 are It represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or R_1 and R_2 together with the adjacent nitrogen atom may contain another nitrogen atom or oxygen atom, or may have a substituent. - forming a 6-membered ring), m is an integer of 1 or 2]. 2 In the general formula (I), X is ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. , n represents 2), the thiazinobenzimidazole derivative according to claim 1. 3 Thiazinobenz according to claim 1, wherein in the general formula (I), X is a compound represented by ▲a mathematical formula, a chemical formula, a table, etc. Imidazole derivative. 4 General formula (II) ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ 2-mercaptobenzimidazole represented by (II) has general formula (III) ▲
There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ General formula (I a) characterized by reacting 2,4-dibromobutyl-tetrahydropyranyl ether represented by (III) ▲
There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ 4-(2-tetrahydropyranyl)-oxymethyl- represented by (I a)
Method for producing thiazinobenzimidazole derivatives. 5 Hydrolysis of the 4-(2-tetrahydropyranyl)-oxymethyl-thiazinobenzimidazole derivative represented by general formula (Ia)▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(Ia) with hydrochloric acid in alcohol A method for producing a 4-hydroxymethyl-thiazinobenzimidazole derivative represented by the general formula (Ib) ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(Ib). 6 General formula (I b) ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ A general formula characterized by reacting p-toluenesulfonic acid chloride with the 4-hydroxymethyl-thiazinobenzimidazole derivative represented by (I b) Formula (I c)▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼4-p- represented by (I c)
Method for producing toluenesulfonyloxymethyl-thiazinobenzimidazole derivative. 7 General formula (Ic) ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼A general formula characterized by reacting potassium cyanide with the 4-p-toluenesulfonyloxymethyl-thiazinobenzimidazole derivative represented by (Ic) (Id) ▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. are available▼Production method of 4-cyanomethylene-thiazinobenzimidazole derivative represented by (Id). 8 General formula (I d) ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ A general formula characterized by hydrolyzing the 4-cyanomethylene-thiazinobenzimidazole derivative represented by (I d) with hydrochloric acid in alcohol (I c) ▲ Numerical formulas, chemical formulas, tables, etc. are available ▼ (I e) A method for producing a 4-alkoxycarbonylmethylene-thiazinobenzimidazole derivative represented by (in the formula, R_5 represents an alkyl group). 9 General formula (Ie) ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(Ie) (In the formula,
R_5 is the same as above) General formula (I f) characterized by reducing the 4-alkoxycarbonylmethyl-thiazinobenzimidazole derivative represented by ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼
A method for producing a 4-hydroxyethyl-thiazinobenzimidazole derivative represented by (If). 10 General formula (I f) ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ A general formula characterized by reacting p-toluenesulfonic acid chloride with the 4-hydroxyethyl-thiazinobenzimidazole derivative represented by (I f) Formula ( I g) ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ 4-p- represented by ( I g)
Method for producing toluenesulfonyloxyethyl-thiazinobenzimidazole derivative. 11 General formula (I b) ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ The 4-hydroxymethyl-thiazinobenzimidazole derivative represented by (I b) or the general formula ( I f) ▲ Numerical formulas, chemical formulas, tables, etc. There is a 4-hydroxyethyl-thiazinobenzimidazole derivative represented by ▼ (I f), which has the general formula (
II) or (III) R_6-COOH(II), R_7-Y
(III) (In the formula, R_6 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, R_7 represents an alkyl group, alkenyl group, or aralkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and Y represents a halogen atom)
General formula (Ih) ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(Ih) [In the formula , R_8 is R_6-C
OO- or R_7O- (R_6, R_7 are the same as above)
or a halogen atom]. 12 General formula (I c) ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ 4-p-toluenesulfonyloxymethyl-thiazinobenzimidazole derivative represented by (I c) or general formula (I g) ▲ Numerical formulas, chemical formulas, There are tables etc. ▼ (I g) 4-p-toluenesulfonyloxyethyl-thiazinobenzimidazole derivative with thiol, ▲ mathematical formula, chemical formula,
There are tables, etc.▼ General formula (I i) characterized by reacting amines represented by (R_1, R_2 are the same as above) ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (I i
) [In the formula, R_9 is a thioether group, or ▲ has a numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼ (R_1, R_2 are the same as above), and m is the same as above]. 13 General formula ( I j) ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ ( I j) (In the formula,
4-piperazinomethyl (m is the same as above)
or ethyl)-thiazinobenzimidazole derivative,
General formula (I k) ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (I k) (wherein R_3,m is the same as above) A method for producing a compound represented by:
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56155806A JPS6050797B2 (en) | 1981-09-30 | 1981-09-30 | Thiazinobenzimidazole derivatives and their production method |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56155806A JPS6050797B2 (en) | 1981-09-30 | 1981-09-30 | Thiazinobenzimidazole derivatives and their production method |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5857388A JPS5857388A (en) | 1983-04-05 |
| JPS6050797B2 true JPS6050797B2 (en) | 1985-11-11 |
Family
ID=15613856
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56155806A Expired JPS6050797B2 (en) | 1981-09-30 | 1981-09-30 | Thiazinobenzimidazole derivatives and their production method |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6050797B2 (en) |
-
1981
- 1981-09-30 JP JP56155806A patent/JPS6050797B2/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5857388A (en) | 1983-04-05 |
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