JPS6111238B2

JPS6111238B2 -

Info

Publication number: JPS6111238B2
Application number: JP12547878A
Authority: JP
Inventors: Yoshimi Morita; Tadashi Shirasaka
Original assignee: Mitsubishi Chemical Industries Ltd
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1978-10-12
Filing date: 1978-10-12
Publication date: 1986-04-01
Also published as: JPS5551099A

Description

【発明の詳細な説明】本発明はアンドロスタ−１・４−ジエン−３・
〓〓〓〓〓
17−ジオン17−アセタールを原料とするエストロ
ンの整造方法に関する。

さらにくわしくはアンドロスタ−１・４−ジエ
ン−３・17−ジオン17−アセタールをテトロヒド
ロフラン中で金属ナトリウムと多環状芳香族化合
物から誘導された陰イオンと接触させてエストロ
ンを製造する方法の改良に関する。

エストロンは重要な女性ホルモンであり、前立
腺肥大治療薬等の医薬としておよび他の各種のス
テロイド性医薬への中間原料としてきわめて重要
なものである。

従来、アンドロスタ−１・４−ジエン−３・17
−ジオン17−アセタールからエストロンを製造す
る方法としては、例えば特公昭42−10226号公報
に記載の方法が知られている。これはアンドロス
タ−１・４−ジエン−３・17−ジオン17−アセタ
ールをエーテル溶媒中、アルカリ金属および多環
状芳香族の混合物から誘導された陰イオンと接触
させ、エストロンを得る方法である。

しかしこれらの方法によればアルカリ金属とし
て収率良くエストロンを製造しようとする際に使
用できるのはリチウムであり、本発明者らが検討
した限りではナトリウムおよびカリウムではきわ
めて低収率であることが判明した。

（比較例参照）アルカリ金属としてリチウムを用いる方法は、
エストロンの好収率を与えるが、メチルリチウム
のスカベンジヤーを加えなければならないなどの
不利がある。かつリチウムは高価であり、又高融
点であることから操作性にも問題があり、これが
安価でかつ工業的に扱い易いナトリウムにおきか
えられるのであれば工業上の利点ははなはだ大き
いものとなる。

本発明者らはこの点を重視し、鋭意研究を重ね
た結果、金属ナトリウムを用いてエストロンの高
収率を得ることのできる本発明に倒達した。

すなわち、本発明の要旨は、アンドロスタ−
１・４−ジエン−３・17−ジオン17−アセタール
をテトロヒドロフランとポリエーテル類を含む混
合溶媒中で、金属ナトリウムとラジカル陰イオン
前駆物質として作用することのできる多環状芳香
族化合物から生成する反応混合物と接触させるこ
とを特徴とするエストロンの製造方法に関する。

本発明方法の原料として使用されるアンドロス
タ−１・４−ジエン−３・17−ジオン17−アセタ
ールとしては、例えば一般式〔〕（式中、Ｒは炭素数１〜６の低級アルキル基を表
わす。）で示されるアンドロスタ−１・４−ジエン−３・
17−ジオン17・17−アセタールおよび一般式
〔〕（式中、R¹は炭素数２〜６の低級アルキレン基を
表わす。）で示されるアンドロスタ−１・４−ジエン−３・
17−ジオン17−アルキレンアセタールが挙げられ
る。

これらのアンドロスタ−１・４−ジエン−３・
17−ジオン17−アセタールとしては、アンドロス
タ−１・４−ジエン−３・17−ジオン17・17−ジ
メチルアセタール、アンドロスタ−１・４−ジエ
ン−３・17−ジオン17・17−ジエチルアセター
ル、アンドロスタ−１・４−ジエン−３・17−ジ
オン17・17−ジプロピルアセタール、アンドロス
タ−１・４−ジエン−３・17−ジオン17−エチレ
ンアセタール（以下ADDKと略記）およびアンド
ロスタ−１・４−ジエン−３・17−ジオン17−プ
ロピレンアセタール等が挙げられる。

本発明方法において溶媒の一成分として用いら
れるものはテトロヒドロフランである。テトロヒ
ドロフランは安価であり、かつ沸点が低いため回
収が容易であるという工業上の利点がある。

本発明者らはテトロヒドロフランにもう一つの
ポリエーテル類を添加することによりエストロン
〓〓〓〓〓
収率を飛躍的に増大させることを可能にした。

使用されるポリエーテル類としては、例えば次
の２つの型の化合物が挙げられる。

１一般式〔〕 R²O（CH₂CH₂O）nR³ 〔〕（式中、R²、R³はメチル基、又はエチル基、ｎ
は２以上の整数を表わす。）で示されるポリエチレングリコールジアルキル
エーテル。式中でR²とR³は同一でもよい。ポ
リエチレングリコールジアルキルエーテルとし
ては、例えばジクライム、トリグライム、テト
ラグライムおよびペンタグライムが挙げられ
る。

２一般式〔〕（CH₂CH₂O）ｍ〔〕（式中、ｍは４〜６の整数を表わす。）で示される環状ポリエーテル（別名：クラウン
エーテル）。

環状ポリエーテルの例としては、例えば15−
クラウン−５（ｍ＝５）および18−クラウン−
６（ｍ＝６）が挙げられる。

勿論、ポリエーテル類は二種以上併用しても
よい。

本発明方法に使用する金属ナトリウムは棒状、
塊状、粒状いずれの形状を用いてもよく又ナトリ
ウムデイスパージヨンの形で用いることもでき
る。又溶融状態で反応器に導入してもよい。金属
ナトリウムとラジカル陰イオンを形成することの
できる多環状芳香族炭化水素としてはビフエニ
ル、ナフタレン、メチルナフタレン（２異性
体）、ジメチルナフタレン（10異性体）、エチルビ
フエニル（３異性体）、フエナンスレン、ターフ
エニル（３異性体）、アセトラセン、アセナフテ
ン、フルオランテン、ジベンゾフラン、ベンゾフ
エノン等である。異性体の何れも使用することが
できる。

これらの物質ラジカル陰イオン前駆物質）の
内、特に良いものはビフエニル、ナフタレン、エ
チルビフエニル、メチルナフタレンフエナンスレ
ン、およびターフエニルである。

本発明方法において溶媒混合物としてはテトラ
ヒドロフランとポリエーテル類を含むことを述べ
たが、所望の場合には反応体の溶解度を確保する
等のために少量のベンゼン、トルエンあるいは他
の比確的不活性の類似有機溶媒が混入することは
差し支えない。

本発明の方法の実施の態様は、例えば次のよう
である。テトロヒドロフラン中にナトリウムおよ
びポリエーテル類を加え、次いで多環状芳香族化
合物を加えてラジカル陰イオンを生成させる。こ
のようにして製造したラジカル陰イオンの溶液に
アンドロスタ−１・４−ジエン−３・17−ジオン
17−アセタールをラジカル陰イオンの濃緑色が消
えない速度で加える。

反応の温度は広範囲に選び得るが、通常30〜
150℃、好ましくは60゜〜120℃である。

反応時間としては、アンドロスタ−１・４−ジ
エン−３・17−ジオン17−アセタールの滴下時間
が５分〜２時間程度、適下後の反応として１分〜
20分程度が用いられる。

使用する原料の割合は広範囲であるが、通常次
のモル比で行なうことができる。

アンドロスタ−１・４−ジエン−３・17−ジオ
ン17−アセタール１モルに対し、多環状芳香族化
合物は反応で消費されないが、通常１〜８モル、
好ましくは1.5〜６モルである。

金属ナトリウムはアンドロスタ−１・４−ジエ
ン−３・17−ジオン17−アセタール１モルに対し
通常２〜８モル、好ましくは３〜６モルである。

テトラヒドロフランの量は特に制限されないが
アンドロスタ−１・４−ジエン−３・17−ジオン
17−アセタール１ｇに対し５〜20ml、好ましくは
６〜15mlで便利に行なうことができる。

ポリエーテル類の添加割合はテトラヒドロフラ
ンに対し通常５〜50％、経済上の理由からはでき
るだけ少量の方がよく、その意味では５〜30％の
範囲が望ましい。

アンドロスタ−１・４−ジエン−３・17−ジオ
ン17−アセタールとラジカル陰イオンのとの反応
は不活性気体（たとえば窒素、アルゴン）の雰囲
気でおこなう。

このようにしてアンドロスタ−１・４−ジエン
−３・17−ジオン17−アセタールを、テトラヒド
ロフランとポリエーテル類を含む混合溶媒中で、
金属ナトリウムとラジカル陰イオン前駆物質とし
て作用することのできる多環状芳香族化合物から
生成する反応混合物と接触させると、エストロン
17−アセタールのナトリウム塩が生成する。

〓〓〓〓〓
エストロン17−アセタールとしては、アンドロ
スタ−１・４−ジエン−３・17−ジオン17−アセ
タールとして、前記一般式〔〕で示されるもの
を用いた場合には、一般式〔〕（式中、Ｒは前記と同様の意味を有する。）で示されるものが得られ、またアンドロスタ−
１・４−ジエン−３・17−ジオン17−アセタール
として、前記一般式〔〕で示されるものと用い
た場合には、一般式〔〕で示されるものが得られる。

接触反応で生成したエストロン17−アセタール
のナトリウム塩は、ラジカル陰イオンおよび過剰
のナトリウムをメタノール、エタノール、水等で
分解したのち、適当な鉱酸、例えば塩酸や硫酸ま
たは有機酸、例えばパラトルエンスルホン酸で酸
性にしてエストロン17−アセタールとすることが
できる。

エストロン17−アセタールは、上述の酸性条件
下で加熱することにより17−アセタールを17−ケ
トンにかえ、エストロンを製造できる。

以下に実施例を挙げて、本発明を更に詳細に説
明するが、本発明はその要旨を超えない限り、以
下の実施例に限定されるものではない。

実施例１ナトリウム0.87ｇ（37.8ｍmol）と混合キシレ
ン2.5mlをアルゴン気流中約110℃まで加熱してナ
トリウムを融解させそのまま冷却した。これにビ
フエニル5.55ｇ（36ｍmol）、テトラヒドロフラン
20ml、テトラグライム（テトラエチレングリコー
ルジメチルエートル）５mlを加え10分間加熱環流
した。生じた濃緑色が消えないように、
ADDK1.971ｇ（６ｍmol）のテトラヒドロフラン
10ml溶液を32分間かかつて滴下した。さらに10分
間加熱還流後、冷却して、水20mlを徐々に滴下
し、ついで濃塩酸８mlを加えた。これを１時間加
熱還流してから減圧濃縮し、トルエン20mlと水40
mlを加え80℃で１時間撹拌した。室温で一夜放置
後、結晶をろ取し、トルエン、水で洗い乾燥して
エストロンを得た。トルエン層を５％水酸化カリ
ウム水溶液で抽出後、酸性にすることによりさら
にエストロンが回収できた。エストロン総収量
1.367ｇ（5.06ｍmol）収率84.3モル％実施例２ラジカル陰イオン前駆体をα−メチルナフタレ
ン5.12ｇ（36ｍmol）に変え、他は実施例１と同
様に行なうと、エストロンが収率78.3モル％で得
られた。

実施例３ラジカル陰イオン前駆体をナフタレン4.97ｇ
（36ｍmol）に変え、他は実施例１と同様に行な
うと、エストロンが収率79.5モル％で得られた。

実施例４添加するポリエーテルをペンタグライム（ペン
タエチレングリコールジメチルエーテル）５mlに
変え、他は実施例１と同様に行なうと、エストロ
ンが収率78.5モル％で得られた。

実施例５ナトリウム0.92ｇ（40ｍmol）、混合キシレン
2.5ml、オレイン酸３滴をアルゴン気流中約110℃
に加熱し、はげしく撹拌してナトリウムデイスパ
ージヨンを調製した。冷却後、α−メチルナフタ
レン5.12ｇ（36ｍmol）、テトラヒドロフラン20
ml、テトラグライム５mlを加え10分間加熱還流し
た。生じた濃緑色が消えないように、ADDK1・
971ｇ（６ｍmol）のテトラヒドロフラン10ml溶
液を35分間かかつて滴下した。さらに10分間加熱
還流後、冷却し、実施例１と同様の後処理を行な
い、エストロン1.329ｇ（4.92ｍmol）を得た。収
率81.9モル％実施例６ラジカル陰イオン前駆体としてビフエニル5.55
ｇ（36ｍmol）を用い、他は実施例５と同様に行
ない、エストロンを収率78.4モル％で得た。

〓〓〓〓〓
実施例７ラジカル陰イオン前駆体としてビフエニル1.85
ｇ（12ｍmol）を用い、添加するポリエーテルを
トリグライム（トリエチレングリコールジメチル
エーテル）５mlに変え、他は、実施例５と同様に
行ないエストロンを収率77.6モル％で得た。

実施例８ナトリウム0.88ｇ（38ｍmol）、キシレン2.5ml
をアルゴン気流中約110℃に加熱してナトリウム
を融解させたのち冷却した。これにテトラヒドロ
フラン20ml、15−クラウン−55.29（24ｍmol）、
ビフエニル5.55ｇ（36ｍmol）を加え加熱還流す
ると反応混合液は濃緑色を呈した。生じた濃緑色
が消えないように、ADDK1.971ｇ（６ｍmol）の
テトラヒドロフラン10mlの溶液を40分かかつて滴
下した。さらに10分間加熱還流後冷却し、実施例
１と同様の後処理をおこなつて、エストロン
1.291ｇを得た。収率79.6モル％実施例９テトラヒドロフラン20mlとジエチレングリコー
ルジメチルエーテル５mlの溶液にナトリウム0.92
ｇ（40ｍmol）、ビフエニル5.55ｇ（36ｍmol）を
加えアルゴン気流中で還流加熱すると反応混合液
は濃緑色を呈した。還流加熱しながら濃緑色が消
えないように、ADDK1.971ｇ（６ｍmol）のテト
ラヒドロフラン10mlの溶液を50分で滴下した。滴
下終了後さらに10分間加熱還流後冷却し、残存す
るナトリウムの塊を除いたあと実施例１と同様の
後処理をおこなつてエストロン1.396ｇを得た。
収率86.1％比較例１ポリエーテル類を添加せずにラジカル陰イオン
前駆体として、α−メチルナフタレン2.56ｇ（18
ｍmol）を用い他は、実施例５と同様に行ないエ
ストロンを収率37モル％で得た。

比較例２ポリエーテル類を添加せずにラジカル陰イオン
前駆体としてビフエニル5.55ｇ（36ｍmol）を用
いた他は、実施例５と同様に行ないエストロンを
収率40％で得た。

〓〓〓〓〓

Claims

【特許請求の範囲】１アンドロスタ−１・４−ジエン−３・17−ジ
オン17−アセタールを、テトラヒドロフランとポ
リエーテル類を含む混合溶媒中で、金属ナトリウ
ムとラジカル陰イオン前駆物質として作用するこ
とのできる多環状芳香族化合物から生成する反応
混合物と接触させることを特徴とするエストロン
の製造方法。２特許請求の範囲第１項記載のエストロンの製
造方法において、アンドロスタ−１・４−ジエン
−３・17−ジオン17−アセタールが一般式〔〕（式中、Ｒは炭素数１〜６の低級アルキル基を表
わす。）で示されるものであることを特徴とする方法。３特許請求の範囲第１項記載のエストロンの製
造方法において、アンドロスタ−１・４−ジエン
−３・17−ジオン17−アセタールが、一般式
〔〕（式中、R¹は炭素数２〜６の低級アルキレン基を
表わす。）で示されるものであることを特徴とする方法。４特許請求の範囲第１項ないし第３項のいずれ
かに記載のエストロンの製造方法において、ポリ
エーテル類が、一般式〔〕 R²O（CH₂CH₂O）nR³ 〔〕（式中、R²およびR³はメチル基またはエチル基、
ｎは２以上の整数を表わす。）で示されるポリエチレングリコールジアルキルエ
ーテルであることを特徴とする方法。５特許請求の範囲第１項ないし第３項のいずれ
かに記載のエストロンの製造方法において、ポリ
エーテル類が一般式〔〕（CH₂CH₂O）ｍ〔〕（式中、ｍは４〜６の整数を表わす。）で示される環状ポリエーテルであることを特徴と
する方法。