JPS6131121B2

JPS6131121B2 -

Info

Publication number: JPS6131121B2
Application number: JP10285584A
Authority: JP
Inventors: Teikichi Kurosaki; Kanzo Oota; Hirohide Matsura; Katsumi Sawada
Original assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1984-05-21
Filing date: 1984-05-21
Publication date: 1986-07-18
Also published as: JPS606701A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は鉄欠乏性貧血の治療に有用な鉄錯化合
物に関し、さらに詳しくは、非経口投与可能なデ
キストリン・ヒドロキシカルボン酸・第二鉄多核
複合体及びその製造法に関する。鉄欠乏性貧血症の治療法は主として経口による
鉄剤の投与に依存しているが、大量の鉄の投与を
必要とする場合、経口投与された鉄が適正に吸収
されない場合、副作用等のため患者が鉄の経口投
与に耐えられない場合、慢性持続性出血による鉄
喪失が鉄吸収より高く貯蔵鉄の喪失が見られる場
合等においては経口投与に代えて非経口による鉄
剤の投与が行われる。鉄を経口投与する場合、腸管からの吸収速度は
遊離鉄濃度に依存するため鉄が遊離する方が治療
効果が高くなる結果、高濃度で遊離鉄として存在
しうる第一鉄が多く用いられている。これに対し非経口用鉄剤の場合、遊離鉄はその
分量によつては投与された生体を極めて危険な状
態におとしいれることが知られているため、遊離
鉄の割合が少ない鉄剤の製造に努力が払われてお
り、又、非経口鉄剤においては、その分子量が適
度に高く尿中への排泄が少ないこと、鉄濃度が高
いこと、体液と等張の注射液を得やすいこと、中
性付近において溶液時安定であること及び溶液状
態での貯蔵安定性が高いことなどが要求され、経
口用鉄剤とは根本的に異なる課題を有し、製品の
安全性および安定性を保つため比較にならぬ程高
度の製造技術が要求される。第二鉄塩とモノ又はオリゴサツカリドおよびヒ
ドロキシカルボン酸類からなる複合体が鉄欠乏性
貧血症の治療に有効であることを開示した技術は
いくつかある。例えば、特公昭40−7296号、同40
−17782号には第二鉄塩、ヘキシトール及び１〜
３塩基性ヒドロキシカルボン酸を分散液安定剤の
存在下で反応せしめ鉄調合物を得る方法が示され
ている。しかしながら、この方法においては15〜
16重量％の比較的低い鉄含量の調合物しか得られ
ず、又急性毒性をハツカネズミに静注した場合、
LD₅₀35mg/Kgという高い毒性を示す欠点を有す
る。又、特公昭46−3196号には水酸化第二鉄１モ
ルと、ソルビツト約1.5モル、グルコン酸約0.4モ
ル、平均分子量500〜1200のデキストリン、デキ
ストラン、水素化デキストリン又は水素化デキス
トラン0.5モル（グルコースとして）からなる錯
化合物形成剤の２モルとを反応させ鉄調合物を得
る方法が示されている。この方法においても、得
られた鉄調合物の鉄含量は21〜26重量％に過ぎ
ず、又、人体に投与した場合投与鉄量の10％が尿
中に排泄され、マウスにおけるLD₅₀も筋肉内注
射で380mg/Kgと比較的高い毒性を示すなど改善さ
るべき欠点を有する。これらサツカリド・ヒドロ
キシカルボン酸・第二鉄複合体は上記の如き欠点
の他、分子量が比較的小さいため、血球、血管、
筋肉等を損傷するおそれがあり、その複合体溶液
は血液及び体液とかけ離れた高いPHにおいてのみ
安定であるなど非経口鉄剤として好ましくない点
を有する。又、従来非経口用鉄剤として用いられているデ
キストラン・第二鉄複合体においてはデキストラ
ン自体が高価であり、又、体内での分解が極めて
遅く、蓄積性を有しており、デキストラン・第二
鉄複合体を非経口投与した場合、生体内の細網内
皮系への取込みが悪く、血中累積性が認められ、
抗原として作用し抗体を産生させ、又発癌性を有
するとの報告もあり非経口用鉄剤としては種々の
欠点を有する。一方、デキストリン・第二鉄複合体において
は、その組成であるデキストリンは生体内に分解
酵素が存在するのでデキストランに見られるよう
な蓄積性はなく、有害な免疫抗体も産生しない。
又分子量の大きいデキストリン・第二鉄複合体に
おいては腎臓で濾過されず尿中への排泄が少ない
など有利な点が多い。しかしながらデキストリン
は還元基を有し第二鉄を第一鉄に還元して遊離の
第一鉄イオンを生ぜしめやすい。又デキストリ
ン・第二鉄複合体は水溶液状態において長期貯蔵
安定性、熱安定性が充分でないなどの欠点を有す
る。そこで本発明者らは高分子量のデキストリンを
用いてこれら製剤の安定性の改善を試みたが、所
望の効果が得られず鉄含有率の低い治療効果の悪
いものしか得られなかつた。逆に鉄含有率を高め
ることにより治療効果を高め、デキストリンの還
元基の影響を少なくし、遊離の第一鉄イオンを生
じにくいデキストリン・第二鉄複合体の製造も試
みたが、かかる複合体では保水性が減少し不安定
なものしか得られなかつた。本発明者らは適当な分子量を有するデキストリ
ンとクエン酸、グルコン酸、酒石酸、リンゴ酸、
コハク酸より選ばれたヒドロキシカルボン酸若し
くはそのアルカリ塩の少なくとも１種、好適には
クエン酸ナトリウム若しくはクエン酸カリウム
を、反応性を有する第二鉄多核オール化体に好ま
しい比率で配位結合せしめることによつて、かか
る要求を満たす鉄複合体をつくることに成功し本
発明を完成するに至つた。本発明は鉄含量35〜48
重量％で、投与された鉄は尿中にはほとんど排泄
されず実質的に遊離鉄を含まず、安定性・安全性
の極めて高い非経口鉄剤を提供する。本発明によれば、第二鉄多核オール化体と、２
w/v%溶液を４℃で７日間放置するとき沈澱が生
じず、ソモジーネルソン法により測定される還元
末端数により求められる平均分子量が2500〜
10000、好ましくは3500〜6000のデキストリン
（以下単にデキストリンという）を鉄１モルに対
し0.75〜1.60モル（グルコール残基単位、以下同
様）及びクエン酸、グルコン酸、酒石酸、リンゴ
酸、コハク酸より選ばれたヒドロキシカルボン酸
（以下単にヒドロキシカルボン酸という）若しく
はそれらのアルカリ塩の少なくとも１種、好まし
くはクエン酸又はそのナトリウム塩もしくはカリ
ウム塩を鉄１モルに対し0.02〜0.20モル好ましく
は0.05〜0.16モルの範囲、及び炭酸ナトリウム又
は炭酸カリウムより選ばれる炭酸アルカリの少な
くとも１種を水と共に混合し、加熱撹拌可能な容
器中において、100℃〜130℃、好ましくは102℃
〜120℃の範囲で１〜５時間加熱撹拌することに
よつて粗製デキストリン・ヒドロキシカルボン
酸・第二鉄多核複合体溶液を得る。他方、上記第二鉄多核オール化体とデキストリ
ン（鉄１モルに対し0.75〜1.60モル）を炭酸アル
カリの存在下100℃〜130℃の温度範囲で、好まし
くは102℃〜120℃の温度で１〜５時間加熱撹拌
し、得られた反応溶液に水を加えて希釈し、該溶
液を濾過し未反応物を除去する。次いで濾液にメ
チルアルコール・エチルアルコール及びイソプロ
ピルアルコールから選択された低級アルキルアル
コールの少なくとも１種を加え、デキストリン・
第二鉄多核複合体を沈澱させ、遠沈により分離す
る。好ましくは上記操作を繰り返し行うことによ
つてアルコール水を含む精製デキストリン・第二
鉄多核複合体を得ることができる。この工程で使
用される低級アルキルアルコールは少なくとも30
v/v%以上の濃度が必要であるが、アルコール濃
度を不必要に高くすることは精製効率を低くする
ので好ましくない。このようにして得られた精製
デキストリン・第二鉄多核複合体はアルコール水
を含むがこのまま、若しくはいつたん乾燥させた
のち、水と共に加熱溶解させる。低級アルキルア
ルコール水を含む精製デキストリン・第二鉄多核
複合体を用いた場合、適当な時間沸騰させて低級
アルキルアルコール分を留去させることが好まし
い。得られたデキストリン・第二鉄多核複合体溶
液にヒドロキシカルボン酸若しくはそのアルカリ
塩の少なくとも１種を鉄１モルに対し0.02〜0.2
モル、好ましくは0.05〜0.16モルの範囲で加え、
110〜130℃の温度で密閉容器中で１〜５時間加熱
撹拌することによつて粗製デキストリン・ヒドロ
キシカルボン酸・第二鉄多核複合体溶液を得る。上記いずれかの方法によつて得られた粗製デキ
ストリン・ヒドロキシカルボン酸・第二鉄多核複
合体溶液を濾過し、メチルアルコール、エチルア
ルコール及びイソプロピルアルコールから選ばれ
た低級アルキルアルコールの少なくとも１種を加
えることによつて該複合体を沈澱せしめ、遠心分
離し、所望によりこれを繰り返し、精製デキスト
リン・ヒドロキシカルボン酸・第二鉄多核複合体
を得る。次いで低級アルキルアルコール水を含む
該複合体を温風又は減圧によつて乾燥し、所望に
より粉砕し、貯蔵することにより、用時非経口用
鉄剤として調製することができる。本精製工程は未反応ヒドロキシカルボン酸アル
カリ塩、遊離鉄、低鉄含有量複合体及び低分子複
合体部分の除去に有効で本発明複合体の安定性、
安全性の向上に役立つ。本発明において使用される第二鉄多核オール化
体は、例えば、塩化第二鉄水溶液を冷時ないし常
温においてよくかきまぜながら過剰量の炭酸アル
カリ水溶液をゆつくりと滴加し、生成する懸濁液
を蒸溜水または純水で洗滌・濾過ないし遠心分離
することによつて比較的簡単に調製される。この
ようにして得られた第二鉄多核オール化体におい
ては他の成分との配位結合を妨害し従つて鉄含有
率を低くする原因となる電解質が可及的に除かれ
ていることが好ましく、上記方法に従えば比較的
簡単にかつ、イオン交換、透析等を行うよりも経
済的に有利にかかる条件を達成できる。又、本発明において使用されるヒドロキシカル
ボン酸若しくはそのアルカリ塩並びにその使用量
は重要な意味を有する。即ち、ヒドロキシカルボ
ン酸若しくはそのアルカリ塩を本発明複合体の構
成成分とすることにより、目的物質に負電荷を与
え、溶液時の安定性がデキストリン・第二鉄複合
体に比べ飛躍的に向上する。特にクエン酸アルカ
リ塩を鉄１モルに対し0.02〜0.20モル、好ましく
は0.05〜0.16モルの範囲の量で使用した場合最も
顕著な溶液時の安定性の向上が認められる。又ヒ
ドロキシカルボン酸アルカリ塩の反応量が増加す
るにつれ得られる複合体の分子量が低くなる傾向
があり、従つて該複合体の分子量を調節する意義
をも有している。又、後記の実験より明らかな如く、本発明複合
体のデキストリン量は複合体の溶液時安定性に大
きく影響し、一般にデキストリン量が増加し、原
末鉄含量が低下する程遊離鉄の量が増え、総じて
安定性並びに安全性が低下するという結果が得ら
れている。一方においてデキストリン量を極端に少なくす
ることは複合体の保水性が低下し溶液時の安定性
も低下するので好ましくない。そこで本発明にお
いては、デキストリン量は必要かつ最小限にとど
め、高鉄含量の複合体とし、複合体の親水性低下
をおぎなうためにヒドロキシカルボン酸を使用す
ることを特徴としている。従つて本発明複合体は
複合体の溶液時安定性を低下させることなく且つ
適度に高い分子量の複合体が得られる程度の範囲
の量のデキストリンを含んでいることが好まし
く、本発明の方法において鉄１モルに対し0.75〜
1.6モル（グルコース単位）のデキストリンを使
用することによつてかかる条件を満足する複合体
が得られる。このようにして得られたデキストリン・ヒドロ
キシカルボン酸・第二鉄多核複合体は濃褐色無臭
の無定形粉末で、冷水には除々に溶け熱水には溶
けやすく、一旦溶解すると冷却しても析出しない
安定な溶液となる。またこの溶液は中性付近にお
いて充分安定である。エタノール・メタノール・
アセトン・エーテル等の有機溶媒にはほとんど溶
けない。又本複合体は負電荷を有し、浸透圧から
測定した数平均分子量は約14万の分子量分布を有
する高分子複合体である。本発明によつて製造された鉄複合体は下記の特
徴を有する。１鉄含有率が高いため製剤上、貯蔵上極めて有
利である。２静脈中に投与された場合、すみやかに骨髄、
肝臓、脾臓等の内皮系細胞に取り込まれ、デキ
ストラン第二鉄の如き血中累積性を示さない。３本複合体の水溶液は中性付近にて安定であ
り、従つて生体組織に損傷を与える心配はな
い。４本複合体を構成している鉄成分以外はすべて
代謝性物質であるデキストリンとヒドロキシカ
ルボン酸であるため、投与時に蓄積性はなく、
その他重篤な副作用は見られない。５溶液時の貯蔵並びに熱安定性が極めて高いた
め、製剤滅菌時並びに貯蔵、流通段階で極めて
有利である。本発明複合体についての毒性及び薬理作用を調
べた。１投与群８匹の雄マウスを用いて本発明のデキ
ストリン・クエン酸・第二鉄多核複合体の急性毒
性を調べたところ、静脈内投与によるLD₅₀は約
460mgFe/Kg、皮下投与の場合2500mgFe/Kg以上を
示した。又、６匹の雄のモルモツトに前記複合体
の10mgFe/Kgを腹部皮下または後頚部皮下に隔日
に３回注射して感作し、３週間後に全身性アナフ
イラキシーを、又、同様に感作したモルモツトの
回腸を用いてSchltz−Dale反応等を調べ、抗原性
を調べたが、いずれの試験においても陰性であつ
た。無胃性鉄欠乏性貧血症の患者に250mgの鉄を含
む⁵⁹Feを用いた本発明のデキストリン・クエン
酸・第二鉄多核複合体を20w/v%ブドウ糖と混合
して静注し、鉄の動態を調べた。血中鉄消失曲線
より鉄半減期は約29分で、赤血球鉄利用曲線は14
日まで上昇を続け、鉄利用率は70％以上を示し
た。又、放射能の体表計測による⁵⁹Feの体内分布
は、24時間後では肝が最も高く、次いで骨髄、脾
の順で、３日〜４日後には骨髄が最高となり、肝
では減少し始め、血中濃度を表わす心臓にカウン
ト数の増加が見られ、赤血球に利用されていく様
子が観察された。又、婦人科疾患による鉄欠乏性貧血患者55例に
ついて症状に応じ１日１管〜２管（１管２ml中本
発明デキストリン・クエン酸・第二鉄多核複合体
110〜145mg（鉄として50mg）ソルビトール80mg、
注射用蒸留水適量）を１週間に２〜７回の割合で
静注若しくは筋注を行つた結果、血色素量の増加
が1.5ｇ/dl以上であつたもの38例、1.4〜1.0ｇ/dl
のもの12例、1.0ｇ/dl以下のもの５例であり、大
部分の例に貧血の有意な改善が認められた。全例
について副作用は見られず、急性鉄中毒症状、ア
レルギー症状、肝機能障害は見られなかつた。本発明複合体は蒸留水に溶かしてそのまま、好
ましくは非還元性の等張化剤例えば食塩、ソルビ
ツト・マンニツト等のヘキシツト類若しくはグリ
セリン・エチレングリコール等の多価アルコール
類の少なくとも１種を適量加えることによつて注
射剤とすることができる。実施例１新製の第二鉄多核オール化体を185ｇ（鉄原子
に換算して0.25モル）と、分子量5000のデキスト
リン34ｇ、クエン酸ナトリウム２水塩7.4ｇ及び
無水炭酸ナトリウム2.8ｇを少量の水と共にオー
トクレーブに充填し、よくかきまぜた後撹拌しつ
つ120℃で２時間反応させた。濃褐色を呈した粗
製のデキストリン・クエン酸・第二鉄多核複合体
溶液を得た。該溶液に500mlの水を加えて濾過
し、水不溶物を除去した。該濾液に水を加え全量
を1000mlとしたのち、メチルアルコール640mlを
加え生成物を沈澱させた。しばらく静置した後上
澄を捨て、沈澱部分を遠心分離し得られた沈澱に
水を350ml加え、沸騰浴で加熱溶解した。冷後パ
ルプ濾過を行い、濾液に水を加えて600mlとし
た。該溶液にエチルアルコール600mlを加え、暫
時静置した後上澄を除き遠心分離することによつ
て、エチルアルコール水を含むケーキ状の精製デ
キストリン・クエン酸・第二鉄多核複合体を得
た。該沈澱を室温下、塩化カルシウム上で減圧乾
燥後、乾燥物を粉砕し、濃茶褐色の粉末状デキス
トリン・クエン酸・第二鉄多核複合体26.3ｇを得
た。鉄含有率43.5重量％、収率（鉄を基準にし
て）81.4重量％。実施例２新製第二鉄多核オール化体78ｇ（鉄として5.6
ｇ）、分子量5100のデキストリン19.5ｇクエン酸
ナトリウム２水塩2.9ｇ（0.01モル）および無水
炭酸ナトリウム1.2ｇを少量の水と共にガラス性
簡易オートクレーブ中でかきまぜながら115℃で
３時間反応させデキストリン・クエン酸・第二鉄
多核複合体の濃厚溶液を得た。水200mlを加えた
後濾過し、濾液に水を加えて全量を400mlに調製
した。これにメチルアルコール285ml加えて複合
体を沈澱させ遠心分離した。分離後沈澱を水150
mlで加熱溶解させ冷却した後、精密にパルプ濾過
を行い、濾液に水を加えて全量を230mlに調製し
た。これにエチルアルコール250mlを加えて複合
体を沈澱させ、遠心分離した。得られた沈澱を減
圧下、塩化カルシウム上に乾燥してデキストリ
ン・クエン酸・第二鉄多核複合体10.4ｇを得た。
鉄含有率43.0重量％、収率（鉄を基準にして）
80.4重量％。実施例３実施例２で使用したクエン酸ナトリウム２水塩
の代わりにグリコール酸ナトリウム1.0ｇ（0.01
モル）を用い、実施例２と同様の方法で、デキス
トリン・グリコール酸・第二鉄多核複合体11.9ｇ
を得た。鉄含有率38.7重量％、収率（鉄を基準に
して）82.1重量％。実施例４実施例２のクエン酸ナトリウム２水塩のかわり
に、グルコン酸ナトリウム2.2ｇ（0.01モル）を
用い、実施例２と同様の方法でデキストリン・グ
ルコン酸・第二鉄多核複合体10.9ｇを得た。鉄含
有率42.8重量％、収率（鉄を基準にして）83.9重
量％。実施例５クエン酸ナトリウム２水塩のかわりに、酒石酸
ナトリウム２水塩2.3ｇ（0.01モル）を用いて、
実施例２と同様の方法でデキストリン・酒石酸・
第二鉄多核複合体11.0ｇを得た。鉄含有率42.1重
量％、収率（鉄を基準にして）82.1重量％。実施例６クエン酸ナトリウム２水塩のかわりに、リンゴ
酸ナトリウム1.8ｇ（0.01モル）を用いて、実施
例２と同様の方法でデキストリン・リンゴ酸・第
二鉄多核複合体10.8ｇを得た。鉄含有率39.3重量
％、収率（鉄を基準にして）75.0重量％。熱安定性試験実施例２で得られたデキストリン・クエン酸・
第二鉄多核複合体とクエン酸ナトリウム２水塩を
加えず、その他の条件はすべて実施例２に従つて
製造されたデキストリン・第二鉄多核複合体につ
いて、各々から鉄濃度25mg/mlの水溶液を調製
し、アンプルを充填し、該アンプルを100℃に加
熱して熱安定性試験を行つた。25時間毎に各試料
の外観及び電気泳動実験から熱安定性を比較判定
した。上記試験の結果、デキストリン・クエン酸・第
二鉄多核複合体試料においては200時間経過して
もその外観に異常は認められず、電気泳動状態も
良好であつたが、クエン酸ナトリウムを加えない
デキストリン・第二鉄多核複合体試料では25時間
でゲル化がおこり、電気泳動においても原点残留
物を認めた。クエン酸ナトリウム以外の本発明で
使用しうるヒドロキシカルボン酸アルカリ塩につ
いても同様の実験を行つた結果、クエン酸ナトリ
ウムに比較すれば若干劣るが、デキストリン・第
二鉄複合体に比べ熱安定性の有意な改善がみられ
た。なお、以下において実施される熱安定性試験は
上記方法と同じ条件で行つた。実施例７〜11 鉄成分に対し、各々0.01、0.02、0.10、0.15、
0.3のモル比を有するクエン酸ナトリウム２水塩
を、新製第二鉄多核オール化体146ｇ（鉄として
0.2モル）、分子量5600のデキストリン42ｇおよび
無水炭酸ナトリウム2.3ｇと共に同一条件で、実
質的に前記実施例１の方法に従い、反応させ、得
られたデキストリン・クエン酸・第二鉄多核複合
体について、収率・鉄含有率・熱安定性を調べ
た。結果を表１に示す。

【表】実施例 12 新製の第二鉄多核オール化体158ｇ（鉄として
0.2モル）と、分子量3800のデキストリン32.1ｇ
および無水炭酸ナトリウム2.0ｇを少量の水と共
にかきまぜながら油浴にて加熱した。内容物が静
かに還流するよう加熱すると約102℃に制御され
る。約２時間反応を続けると茶褐色の反応液は黒
褐色の均一な溶液に変化し、デキストリン・第二
鉄多核複合体の濃厚な溶液を得た。該溶液に水
400mlを加え希釈し冷却したのち濾過して少量の
不溶性の未反応物を除去した。得られた濾液に水
を加えて全量を800mlとしたのちメチルアルコー
ル520mlを加えて沈澱部分を分離した。得られた
沈澱部分に水600mlを加え沸騰浴中で加熱撹拌し
て溶かした。冷後該溶液をパルプ濾過し、濾液に
水を加えて全量700mlに調製したのちメチルアル
コール880mlを加えて、デキストリン・第二鉄多
核複合体を沈澱させた。しばらく静置させ上澄を
除き、沈澱部分を遠心分離し、メチルアルコール
水を含む精製されたケーキ状のデキストリン・第
二鉄多核複合体を得た。該複合体に水260mlを加
えて加熱しかきまぜて溶解し、含まれているメチ
ルアルコールを留去した。冷後濾過し水を加えて
400mlに調製した。この一部をとり鉄の定量試験
を行つた。収率は鉄を基準にして89.6重量％であ
つた。該溶液を簡易型オートクレーブに充填し、クエ
ン酸ナトリウム２水塩0.95ｇを加え120℃で２時
間反応させた。冷後、該溶液を絹布で濾過し、濾
液に水を加えて全量を400mlとした。該溶液にエ
チルアルコール290mlを加えることによつて、デ
キストリン・クエン酸・第二鉄多核複合体の沈澱
を得た。得られたエチルアルコール水を含むデキ
ストリン・クエン酸・第二鉄多核複合体を室温で
塩化カルシウム存在下減圧乾燥し、乾燥物を粉砕
し濃茶褐色の粉末状デキストリン・クエン酸・第
二鉄多核複合体18.8ｇを得た。鉄含有率46.5重量
％、収率（鉄を基準にして）77.7重量％。実施例 13 新製の第二鉄多核オール化体1072ｇ（鉄として
1.4モル）と分子量5300のデキストリン280ｇおよ
び無水炭酸ナトリウム15.7ｇを水120mlと共に還
流器を付した反応容器に加え、かきまぜつつ103
℃で４時間反応させてデキストリン・第二鉄多核
複合体の溶液を得た。これに水280mlを加え、パ
ルプ濾過し、濾液に水を加えて5600mlとした。該
溶液にメチルアルコール3800mlを加え複合体を沈
澱させ遠心分離した。該沈澱部分に水4200mlを加
え加熱溶解し、冷後再びパルプ濾過を行い、濾液
に水を加えて全量を5000mlとした。該溶液にメチ
ルアルコール6300mlを加え複合体を沈澱させた。
該沈澱を分離し水2100mlを加えて加熱溶解しメチ
ルアルコールを留去した。該溶液に水を加えデキ
ストリン・第二鉄多核複合体2800mlを得た。収率
（鉄を基準として）92.2重量％。得られたデキストリン・第二鉄多核複合体溶液
400ml（鉄として10.3ｇ）とクエン酸ナトリウム
２水塩5.4ｇとから、実質的に前記実施例12と同
じ方法で、デキストリン・クエン酸・第二鉄多核
複合体23.7ｇを得た。鉄含有率39.6重量％、収率
（鉄を基準にして）83.9重量％。実施例 14 前記実施例13で得たデキストリン・第二鉄多核
複合体溶液400ml（鉄として10.3ｇ）とグルコー
ル酸ナトリウム1.81ｇとから前記実施例12と実質
的に同一の方法でデキストリン・グルコール酸・
第二鉄多核複合体23.8ｇを得た。鉄含有率38.8重
量％、収率（鉄を基準にして）82.1重量％。実施例 15 前記実施例13で得たデキストリン・第二鉄多核
複合体溶液400ml（鉄として10.3ｇ）とグルコン
酸ナトリウム4.0ｇとから前記実施例12と実質的
に同じ方法でデキストリン・グルコン酸・第二鉄
多核複合体24.0ｇを得た。鉄含有率39.8重量％。
収率（鉄を基準にして）85.7重量％。実施例 16 前記実施例13で得たデキストリン・第二鉄多核
複合体溶液400ml（鉄として10.3ｇ）とコハク酸
ナトリウム６水塩5.0ｇとから前記実施例12と実
質的に同じ方法でデキストリン・コハク酸・第二
鉄多核複合体24.5ｇを得た。鉄含有率38.2重量
％。収率（鉄を基準にして）83.9重量％。実施例 17 前記実施例13で得たデキストリン・第二鉄多核
複合体溶液400ml（鉄として10.3ｇ）と酒石酸ナ
トリウム２水塩4.2ｇとから前記実施例12と実質
的に同じ方法でデキストリン・酒石酸・第二鉄多
核複合体24.3ｇを得た。鉄含有率38.2重量％。収
率（鉄を基準にして）83.0重量％。実施例 18 前記実施例13で得たデキストリン・第二鉄多核
複合体溶液400ml（鉄として10.3ｇ）とリンゴ酸
ナトリウム3.3ｇとから前記実施例12と実質的に
同じ方法でデキストリン・リンゴ酸・第二鉄多核
複合体24.2ｇを得た。鉄含有率39.0重量％。収率
（鉄を基準にして）83.9重量％。熱安定性試験実施例13で得られた中間体デキストリン・第二
鉄多核複合体溶液および最終生成物のデキストリ
ン・クエン酸・第二鉄多核複合体について熱安定
性試験を行つた。クエン酸を加えないデキストリン・第二鉄多核
複合体アンプルは100℃で加熱を続けた場合25時
間でゲル化し、電気泳動実験においても原点残留
物を認めた。一方、デキストリン・クエン酸・第
二鉄多核複合体アンプルにおいては100℃で200時
間加熱を続けても外観に異常を認めず電気泳動実
験でも良好な泳動を示した。実施例14〜18の化合物についても同様に熱安定
性試験を行つた結果、デキストリン・クエン酸・
第二鉄多核複合体に比べやや劣るが、デキストリ
ン・第二鉄複合体に比べて有意な熱安定性の向上
が認められた。実施例 19〜23 新製第二鉄多核オール化体907ｇ（鉄として1.2
モル）、分子量5000のデキストリン240ｇおよび無
水炭酸ナトリウム13.5ｇから実施例13と同じ方法
でデキストリン・第二鉄多核複合体溶液2400mlを
得た。該溶液400ml（鉄として10.25ｇ）にクエン
酸ナトリウム２水塩を鉄１モルに対して各々
0.01、0.05、0.10、0.15、0.50のモル比で反応さ
せて得られたデキストリン・クエン酸・第二鉄多
核複合体について、それぞれ鉄含量、収率（鉄を
基準にして）及び熱安定性を調べた。結果を表２
に示す。

【表】本発明複合体の構造は、疎水性の第二鉄多核連
鎖に親水性のデキストリンおよびヒドロキシカル
ボン酸が配位結合することにより、水に対し安定
に分散しうるデキストリン・ヒドロキシカルボン
酸・第二鉄多核複合体を形成しているものと推定
されるが、若干の遊離デキストリンを含み又分子
量的にも分布を有する高分子である。本発明複合体について、その元素組成、残基組
成、赤外吸収スペクトル、分子量、粒子径分布、
電気泳動、薄層クロマトグラフ、極限粘度、ポー
ラログラフ、ゲル濾過等の測定実験の結果を以下
に示す。ａ元素組成（測定方法） Γ鉄含量分析：試料を塩酸で分解したのち、亜
鉛末で還元して第一鉄イオンとし、硫酸第二
セリウムアンモニウムでｏ−フエナントロリ
ン試液を指示薬として酸化還元滴定法で測定
した。 Γナトリウム含有分析：炎光光度計を用いて測
定した。（結果）上記方法により表３の測定結果を得た。

【表】ｂ残基組成（測定方法） Γ第二鉄多核複合体残基〔FeOOH〕_o：前記鉄
含量より計算で求めた。 Γデキストリン残基〔C₆H₁₀O₅〕_nおよび遊離デ
キストリン〔C₆H₁₀O₅〕_l：各試料を塩酸で加
水分解し、全デキストリンをグルコースとし
てベルトラン法により定量し、デキストリン
量に換算した。遊離デキストリン含量は、本
発明複合体の複合体部分が負電荷を有してい
る性質を利用し、正電荷を有するコロイド滴
定試薬メチルグライコールキトザン溶液の過
剰量で該複合体部分を共沈させ、過剰のメチ
ルグライコールキトザンを負電荷を有するコ
ロイド滴定試薬ポリビニル硫酸カリウム溶液
を加えて沈澱させた後、上澄液中に残された
遊離デキストリンを塩酸で加水分解してグル
コースとし、ベルトラン法で定量し、デキス
トリン量に換算した。全デキストリン含量と
遊離デキストリン含量の差をデキストリン残
基含量とした。 Γクエン酸残基〔C₆H₅O₇〕：各試料を6N塩酸
で加水分解した後、強酸性イオン交換樹脂
（アンバーライトIR−120）を充填したカラ
ム中を流下させ測定を妨害する鉄を除去し、
通過液を濃縮乾固したものをエタノール水に
溶かし、電導度滴定用セルに移し、0.1N、
NaOH溶液で電導度滴定を行い、中和に要し
た0.1N NaOHの量からクエン酸残基量を求
めた。（結果）測定結果を表４に示す。

【表】ｃ赤外スペクトル（測定方法）赤外分光光度計（日立製作所製EPI−G3型）
を用い、臭化カリウム錠剤法で測定した。（結果）測定を行つた各試料の赤外吸収スペクトルは
互いによく一致し、代表例として実施例１の複
合体についてその赤外吸収スペクトル図と特性
吸収の帰属を第１図および表５に示す。

【表】第１図および表５の帰属結果は、第二鉄多核
体残基にデキストリンおよびクエン酸が配位結
合していると考えられる本発明複合体の構造を
支持するものである。ｄ数平均分子量（測定方法）実施例１及び21の複合体について高速膜浸透
圧計によつて試料濃度（Ｃ）と浸透圧（π）の
関係を求め、＝RT（π／Ｃ）_c=0の関係式
から数平均分子量（）を求めた。（但し、Ｒ
＝84.7・cm水柱／deg・mol、Ｔ＝測定系の
絶対温度。）なお本発明複合体から限外濾過法
により遊離デキストリン部分を可及的に除いた
部分の分子量を参考の為求めたところ2.34×
10⁵であつた。（結果）上記の測定結果を表６にまとめた。

【表】ｅ粒子径分布（測定方法）実施例１、12及び21の各複合体の６w/v%水
溶液を各種孔径の限外濾過膜で濾過を行い、濾
液の鉄濃度をｏ−フエナントロリンによる比色
法により測定し、鉄成分濾過率より各試料の粒
子径分布を求めた。（結果）各試料の水溶液中での粒子径は約0.03〜0.1
μの分布を有し、その中の約90％は0.05〜0.08
μの範囲の粒子径を有していた。ｆ電気泳動（測定方法）セルロースアセテート膜（５×６cm）をそれ
ぞれのリン酸緩衝液（PH5.7、6.0、6.5、7.0、
7.5および8.0）に浸し、余分の緩衝液を濾紙で
軽くはさんで除去した後、同じPHのリン酸緩衝
液を入れた電気泳動セルに装着し、６w/v%試
料溶液をセルローズアセテート膜の中央線上に
付着させ、電圧90Vで40分間通電し、試料のか
つ色のスポツトの移動を観察した。（結果）各試料はすべて陽極に移動した。泳動距離を
表７に示す。

【表】なお、本実験において、遊離の鉄イオンが存
在すればリン酸−ナトリウムにより淡黄色のリ
ン酸鉄（FePO₄）を生成し原点に残留すると考
えられるが、それに相当するスポツトは認めら
れなかつた。ｇ薄層クロマトグラフ（測定方法）実施例１の複合体についてシリカゲル・ガラ
ス粉末を焼結した薄層板（５×20cm）にスポツ
トし、展開溶液（）ｎ−ブタノール・アセト
ン・水（４：５：１）、（）酢酸エチル・氷酢
酸・水（３：１：１）、（）エタノール・水・
アンモニア水（25：３：４）の各々で展開した
後、フエロシアン化カリウム試液および重クロ
ム酸カリウム・硫酸混合溶液で呈色しRfを測
定した。（結果）本発明複合体は高分子化合物であるため、ス
ポツトは原点より移動しなかつた。又、遊離の
クエン酸又はクエン酸ナトリウムおよび遊離の
ブドウ糖は検出されなかつた。ｈ極限粘度（測定方法）各試料より各種濃度の試料溶液を調製した。
該溶液および水について30±0.1℃でシユプレ
ンゲル・オストワルドピクノメーターによる方
法で比重を測定し、又、ウベローデ型毛細管粘
度計を用いて30±0.1℃で流下時間を測定し、
外挿法により極限粘度〔η〕＝〓〓〓ηsp／ｃ
を求めた。（ηsp：比粘度、ｃ：試料濃度）。（結果）各試料の極限粘度〔η〕を表８に示す。

【表】ｉポーラグラフイー（測定方法） JIS−KO111記載の方法に基づき、支持塩溶
液（ワルホーレ緩衝液PH3.50、4.50、5.45）５
mlを電解びんに取り、試料溶液（60.0mg/ml、
Ca.25mgFe/ml）20μ若しくは第二鉄イオン
として硫酸第二鉄アンモニウム溶液（25mgFe/
ml）５μを加え、25℃の恒温槽に入れ溶存酸
素を除去するため約15分間窒素を通気し、電解
液を調製した。この電解液について水銀柱60
cm、電流感度30nA/mm、ダンピング５、飽和カ
ロメル電極基準（vsSCE）で直流ポーラログ
ラフを操作し、得られたポーラログラムから半
波電位（Ｅ1/2）および波高（ｉ）を測定し
た。（結果）実施例１の複合体および第二鉄イオンに関す
る半波電位・波高の測定値およびポーラログラ
ムの略図を各々表９および第２図に示す。

【表】この実験より本発明複合体の半波電位はいず
れのPHにおいても第二鉄イオンの半波電位より
負に移行しており、従つて本発明複合体が安定
な複合体を形成していると考えられる。波高は
電解液中の単位鉄濃度当りで比較するとき第二
鉄イオンの約1/4と小さく、これは分子量の大
きな複合体を形成しているためと考えられる。
又、この条件下では試料のポーラログラムには
第二鉄イオンの第一波に相当する半波電位には
波を認めず第二鉄イオンの存在は認められなか
つた。ｊゲル濾過実施例１および21の複合体について下記の条
件でゲル濾過を行い、各溶出分画について鉄お
よびデキストリンを定量した。（条件）試料添着量 6.00mg、ゲルセフアローズ6Bカ
ラム 40×2.5cm 緩衝液 0.05Mクエン酸緩衝液（PH6.0）分画
量５ml （結果）各々の測定結果を第３図１，２に示す。ｋ安定性試験実施例１の複合体より鉄として５ｇ含む試料
量を量り、水80mlを加えて沸騰水浴中で加熱し
冷後水を加えて100mlとし、この液を濃厚試料
溶液（50mgFe/ml）とした。濃厚試料溶液10mlを正確に量り水を加えて20
mlとし、この溶液を試料溶液とした。濃厚試
料溶液10mlを正確に量り、乾燥デキストリン
0.1ｇ、0.2ｇ、0.4ｇおよび0.8ｇをそれぞれ加
えて溶かし、水を加えて20mlとし試料溶液、
、およびとした。各試料溶液の全デキス
トリン濃度および複合体に換算した場合の鉄含
量を表10に示す。

【表】各試料溶液をアンプルに密封し、沸騰水浴中
で０時間、１時間、３時間、６時間、10時間、
25時間および50時間加熱し、遊離鉄量の測定を
行つた。結果を第４図に示す。ｌデキストリン・クエン酸・第二鉄（限外濾
過）実施例12の複合体の水溶液を限外濾過するこ
とによつて得られた試料の性状、鉄含量、デキ
ストリン含量、赤外吸収スペクトル、ゲル濾過
状態を調べた。結果を表11に示す。赤外吸収ス
ペクトル図、ゲル濾過曲線図を各々第５，６図
に示す。

【表】強い吸収

【表】い吸収核オール
化体残基
由来

Claims

【特許請求の範囲】１第二鉄多核体にデキストリン及びクエン酸が
配位結合した下記の特性を有するデキストリン・
クエン酸・第二鉄多核複合体。性状：濃褐色無臭の無定形粉末溶媒特性：冷水に除々に溶け、熱水には溶け易く
一旦溶解すると冷却しても析出しない安定な溶
液となる。エタノール、メタノール、アセト
ン、エーテル等の有機溶媒にほとんど溶けな
い。元素組成：C12〜17％、H2〜３％、Fe35〜47％残基組成：第二鉄多核体残基〔FeOOH〕_o55.7〜
74.8重量％、デキストリン残基〔C₆H₁₀O₅〕_n13.0〜18.0重量
％、クエン酸残基〔C₆H₅O₇〕2.0〜14.0重量％、遊離デキストリン〔C₆H₁₀O₅〕_l8.0〜11.0重量％数平均分子量：1.0×10⁵〜1.60〜10⁵ 極限粘度：0.049〜0.054〔η〕赤外吸収スペクトル（KBr）：3400cm^-1（OH）、
2900cm^-1（CH₂）、1600cm^-1（Ｏ〓Ｃ〓Ｏ）、
1380cm^-1（CO、OH）、1150cm^-1（Ｃ−Ｏ−
Ｃ）、1080cm^-1（OH）、1020cm^-1（OH）、700cm
^-1（OH）粒子径分布（溶液状態）：0.03〜0.1μ（90％は
0.05〜0.08μの範囲）２ 25mgFe/mlの水溶液を100℃で200時間加熱し
てもゲル化を認めず且つ電気泳動においても異常
を認めない特許請求の範囲第１項記載のデキスト
リン・クエン酸・第二鉄多核複合体。３第二鉄多核体にデキストリン及びクエン酸が
配位結合した下記の特性を有するデキストリン・
クエン酸・第二鉄多核複合体を主成分とする非経
口用鉄欠乏性貧血治療剤。性状：濃褐色無臭の無定形粉末溶媒特性：冷水に除々に溶け、熱水には溶け易く
一旦溶解すると冷却しても析出しない安定な溶
液となる。エタノール、メタノール、アセト
ン、エーテル等の有機溶媒にほとんど溶けな
い。元素組成：C12〜17％、H2〜３％、Fe35〜47％残基組成：第二鉄多核体残基〔FeOOH〕_o55.7〜
74.8重量％、デキストリン残基〔C₆H₁₀O₅〕_n13.0〜18.0重量
％、クエン酸残基〔C₆H₅O₇〕2.0〜14.0重量％、遊離デキストリン〔C₆H₁₀O₅〕_l8.0〜11.0重量％数平均分子量：1.0×10⁵〜1.60〜10⁵ 極限粘度：0.049〜0.054〔η〕赤外吸収スペクトル（KBr）：3400cm^-1（OH）、
2900cm^-1（CH₂）、1600cm^-1（Ｏ〓Ｃ〓Ｏ）、
1380cm^-1（CO、OH）、1150cm^-1（Ｃ−Ｏ−
Ｃ）、1080cm^-1（OH）、1020cm^-1（OH）、700cm
^-1（OH）粒子径分布（溶液状態）：0.03〜0.1μ（90％は
0.05〜0.08μの範囲）４注射剤形態にある特許請求の範囲第３項記載
の非経口用鉄欠乏性貧血治療剤。５等張化剤として非還元性物質を含有する特許
請求の範囲第４項記載の非経口用鉄欠乏性貧血治
療剤。６等張化剤としてソルビトールを含有する特許
請求の範囲第４項記載の非経口用鉄欠乏性貧血治
療剤。