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JPH0129482B2 - - Google Patents
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JPH0129482B2 - - Google Patents

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Publication number
JPH0129482B2
JPH0129482B2 JP7313085A JP7313085A JPH0129482B2 JP H0129482 B2 JPH0129482 B2 JP H0129482B2 JP 7313085 A JP7313085 A JP 7313085A JP 7313085 A JP7313085 A JP 7313085A JP H0129482 B2 JPH0129482 B2 JP H0129482B2
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JP
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dextrin
iron
ferric
acid
complex
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Application number
JP7313085A
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JPS6128502A (ja
Inventor
Teikichi Kurosaki
Kanzo Oota
Hirohide Matsura
Katsumi Sawada
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Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Description

【発明の詳现な説明】
本発明は鉄欠乏性貧血の治療に有甚な鉄錯化合
物、さらに詳しくは、非経口投䞎可胜なデキスト
リン・ヒドロキシカルボン酞、第二鉄倚栞耇合䜓
の補造方法に関する。 鉄欠乏性貧血症の治療法は䞻ずしお経口による
鉄剀の投䞎に䟝存しおいるが、倧量の鉄の投䞎を
必芁ずする堎合、経口投䞎された鉄が適正に吞収
されない堎合、副䜜甚等のため患者が鉄の経口投
䞎に耐えられない堎合、慢性持続性出血による鉄
喪倱が鉄吞収より高く貯蔵鉄の喪倱が芋られる堎
合等においおは経口投䞎に代えお非経口による鉄
剀の投䞎が行われる。 鉄を経口投䞎する堎合、腞管からの吞収速床は
遊離鉄濃床に䟝存するため鉄が遊離する方が治療
効果が高くなる結果、高濃床で遊離鉄ずしお存圚
しうる第䞀鉄が倚く甚いられおいる。 これに察し非経口甚鉄剀の堎合、遊離鉄はその
分量によ぀おは投䞎された生䜓を極めお危険な状
態におずしいれるこずが知られおいるため、遊離
鉄の割合が少ない鉄剀の補造に努力が払われおお
り、又、非経口鉄剀においおは、その分子量が適
床に高く尿䞭ぞの排泄が少ないこず、鉄濃床が高
いこず、䜓液ず等匵の泚射液を埗やすいこず、䞭
性付近においお溶液時安定であるこず及び溶液状
態での貯蔵安定性が高いこずなどが芁求され、経
口甚鉄剀ずは根本的に異なる課題を有し、補品の
安党性および安定性を保぀ため比范にならぬ皋高
床の補造技術が芁求される。 第二鉄塩ずモノ又はオリゎサツカリドおよびヒ
ドロキシカルボン酞類からなる耇合䜓が鉄欠乏性
貧血症の治療に有効であるこずを開瀺した技術は
いく぀かある。䟋えば、特公昭40−7296号、同40
−17782号には第二鉄塩、ヘキシトヌル及び〜
塩基性ヒドロキシカルボン酞を分散液安定剀の
存圚䞋で反応せしめ鉄調合物を埗る方法が瀺され
おいる。しかしながら、この方法においおは15〜
16重量の比范的䜎い鉄含量の調合物しか埗られ
ず、又急性毒性もハツカネズミに静泚した堎合、
LD5035mgKgずいう高い毒性を瀺す欠点を有す
る。又、特公昭46−3196号には氎酞化第二鉄モ
ルず、゜ルビツト玄1.5モル、グルコン酞玄0.4モ
ル、平均分子量500〜1200のデキストリン、デキ
ストラン、氎玠化デキストリン又は氎玠化デキス
トラン0.5モルグルコヌスずしおからなる錯
化合物圢成剀のモルずを反応させ鉄調合物を埗
る方法が瀺されおいる。この方法においおも、埗
られた鉄調合物の鉄含量は21〜26重量に過ぎ
ず、又、人䜓に投䞎した堎合投䞎鉄量の10が尿
䞭に排泄され、マりスにおけるLD50も筋肉内泚
射で380mgKgず比范的高い毒性を瀺すなど改善
さるべき欠点を有する。これらサツカリド・ヒド
ロキシカルボン酞・第二鉄耇合䜓は䞊蚘の劂き欠
点の他、分子量が比范的小さいため、血球、血
管、筋肉等を損傷するおそれがあり、その耇合䜓
溶液は血液及び䜓液ずかけ離れた高いPHにおいお
のみ安定であるなど非経口鉄剀ずしお奜たしくな
い点を有する。 又、埓来非経口甚鉄剀ずしお甚いられおいるデ
キストラン・第二鉄耇合䜓においおはデキストラ
ン自䜓が高䟡であり、又、䜓内での分解が極めお
遅く、蓄積性を有しおおり、デキストラン・第二
鉄耇合䜓を非経口投䞎した堎合、生䜓内の现網内
皮系ぞの取蟌みが悪く、血䞭环積性が認められ、
抗原ずしお䜜甚し抗䜓を産生させ、又発癌性を有
するずの報告もあり非経口甚鉄剀ずしおは皮々の
欠点を有する。 䞀方、デキストリン・第二鉄耇合䜓においお
は、その組成であるデキストリンは生䜓内に分解
酵玠が存圚するのでデキストランに芋られるよう
な蓄積性はなく、有害な免疫抗䜓も産生しない。
又分子量の倧きいデキストリン・第二鉄耇合䜓に
おいおは腎臓で濟過されず尿䞭ぞの排泄が少ない
など有利な点が倚い。しかしながらデキストリン
は還元基を有し第二鉄を第䞀鉄に還元しお遊離の
第䞀鉄むオンを生ぜしめやすい。又デキストリ
ン・第二鉄耇合䜓は氎溶液状態においお長期貯蔵
安定性、熱安定性が充分でないなどの欠点を有す
る。 そこで本発明者らは高分子量のデキストリンを
甚いおこれら補剀の安定性の改善を詊みたが、所
望の効果が埗られず鉄含有率の䜎い治療効果の悪
いものしか埗られなか぀た。逆に鉄含有率を高め
るこずにより治療効果を高め、デキストリンの還
元基の圱響を少なくし、遊離の第䞀鉄むオンを生
じにくいデキストリン・第二鉄耇合䜓の補造も詊
みたが、かかる耇合䜓では保氎性が枛少し䞍安定
なものしか埗られなか぀た。 本発明者らは適圓な分子量を有するデキストリ
ンずク゚ン酞、グルコン酞、酒石酞、リンゎ酞、
コハク酞より遞ばれたヒドロキシカルボン酞若し
くはそのアルカリ塩の少なくずも皮、奜適には
ク゚ン酞ナトリりム若しくはク゚ン酞カリりム
を、反応性を有する第二鉄倚栞オヌル化䜓に奜た
しい比率で配䜍結合せしめるこずによ぀お、かか
る芁求を満たす鉄耇合䜓を぀くるこずに成功し本
発明を完成するに至぀た。本発明は鉄含量35〜47
重量で、投䞎された鉄は尿䞭にはほずんど排泄
されず実質的に遊離鉄を含たず、安定性・安党性
の極めお高い非経口鉄剀を提䟛する。 本発明によれば、第二鉄倚栞オヌル化䜓ず、
2W溶液を℃で日間攟眮するずき沈柱
が生じず、゜モゞヌネル゜ン法により枬定される
還元末端数により求められる平均分子量が2500〜
10000、奜たしくは3500〜6000のデキストリン
以䞋単にデキストリンずいうを鉄モルに察
し0.75〜1.60モルグルコヌス残基単䜍、以䞋同
様を炭酞アルカリの存圚䞋100℃〜130℃の枩床
範囲で、奜たしくは102℃〜120℃の枩床で〜
時間加熱撹拌し、埗られた反応溶液に氎を加えお
垌釈し、該溶液を濟過し未反応物を際去する。次
いで濟液にメチルアルコヌル・゚チルアルコヌル
及びむ゜プロピルアルコヌルから遞択された䜎玚
アルキルアルコヌルの少なくずも皮を加え、デ
キストリン・第二鉄倚栞耇合䜓を沈柱させ、遠沈
により分離する。奜たしくは䞊蚘操䜜を繰り返し
行うこずによ぀おアルコヌル氎を含む粟補デキス
トリン・第二鉄倚栞耇合䜓を埗るこずができる。
この工皋で䜿甚される䜎玚アルキルアルコヌルは
少なくずも30v以䞊の濃床が必芁である
が、アルコヌル濃床を䞍必芁に高くするこずは粟
補効率を䜎くするので奜たしくない。このように
しお埗られた粟補デキストリン・第二鉄倚栞耇合
䜓はアルコヌル氎を含むがこのたた、若しくはい
぀たん也燥させたのち、氎ず共に加熱溶解させ
る。䜎玚アルキルアルコヌル氎を含む粟補デキス
トリン・第二鉄倚栞耇合䜓を甚いた堎合、適圓な
時間沞隰させお䜎玚アルキルアルコヌル分を留去
させるこずが奜たしい。埗られたデキストリン・
第二鉄倚栞耇合䜓溶液に、ク゚ン酞、グルコン
酞、酒石酞、リンゎ酞、コハク酞より遞ばれたヒ
ドロキシカルボン酞以䞋単にヒドロキシカルボ
ン酞ずいう若しくはそれらのアルカリ塩の少な
くずも皮、奜たしくはク゚ン酞又はそのナトリ
りム塩もしくはカリりム塩を鉄モルに察し0.02
〜0.2モル、奜たしくは0.05〜0.16モルの範囲で加
え、110℃〜130℃の枩床で密閉容噚䞭で〜時
間加熱撹拌するこずによ぀お粗補デキストリン・
ヒドロキシカルボン酞・第二鉄倚栞耇合䜓溶液を
埗る。 䞊蚘の方法によ぀お埗られた粗補デキストリ
ン・ヒドロキシカルボン酞・第二鉄倚栞耇合䜓溶
液を濟過し、メチルアルコヌル、゚チルアルコヌ
ル及びむ゜プロピルアルコヌルから遞ばれた䜎玚
アルキルアルコヌルの少なくずも皮を加えるこ
ずによ぀お該耇合䜓を沈柱せしめ、遠心分離し、
所望によりこれを繰り返し、粟補デキストリン・
ヒドロキシカルボン酞・第二鉄倚栞耇合䜓を埗
る。次いで䜎玚アルキルアルコヌル氎を含む該耇
合䜓を枩颚又は枛圧によ぀お也燥し、所望により
粉砕し、貯蔵するこずにより、甚時非経口甚鉄剀
ずしお調補するこずができる。 本粟補工皋は未反応ヒドロキシカルボン酞アル
カリ塩、遊離鉄、䜎鉄含有量耇合䜓及び䜎分子耇
合䜓郚分の陀去に有効で本発明耇合䜓の安定性、
安党性の向䞊に圹立぀。 本発明においお䜿甚される第二鉄倚栞オヌル化
䜓は、䟋えば、塩化第二鉄氎溶液を冷時ないし垞
枩においおよくかきたぜながら過剰量の炭酞アル
カリ氎溶液をゆ぀くりず滎加し、生成する懞濁物
を蒞溜氎たたは玔氎で掗滌・濟過ないし遠心分離
するこずによ぀お比范的簡単に調補される。この
ようにしお埗られた第二鉄倚栞オヌル化䜓におい
おは他の成分ずの配䜍結合を劚害し埓぀お鉄含有
率を䜎くする原因ずなる電解質が可及的に陀かれ
おいるこずが奜たしく、䞊蚘方法に埓えば比范的
簡単にか぀、むオン亀換、透析等を行うよりも経
枈的に有利にかかる条件を達成できる。 又、本発明においお䜿甚されるヒドロキシカル
ボン酞若しくはそのアルカリ塩䞊びにその䜿甚量
は重芁な意味を有する。即ち、ヒドロキシカルボ
ン酞若しくはそのアルカリ塩を本発明耇合䜓の構
成成分ずするこずにより、目的物質に負電荷を䞎
え、溶液時の安定性がデキストリン・第二鉄耇合
䜓に比べ飛躍的に向䞊する。特にク゚ン酞アルカ
リ塩を鉄モルに察し0.02〜0.20モル、奜たしく
は0.05〜0.16モルの範囲の量で䜿甚した堎合最も
顕著な溶液時の安定性の向䞊が認められる。又ヒ
ドロキシカルボン酞アルカリ塩の反応量が増加す
るに぀れ埗られる耇合䜓の分子量が䜎くなる傟向
があり、埓぀お該耇合䜓の分子量を調節する意矩
をも有しおいる。 又、埌蚘の実隓より明らかな劂く、本発明耇合
䜓のデキストリン量は耇合䜓の溶液時安定性に倧
きく圱響し、䞀般にデキストリン量が増加し、原
末鉄含量が䜎䞋する皋遊離鉄の量が増え、総じお
安定性䞊びに安党性が䜎䞋するずいう結果が埗ら
れおいる。 䞀方においおデキストリン量を極端に少なくす
るこずは耇合䜓の保氎性が䜎䞋し溶液時の安定性
も䜎䞋するので奜たしくない。そこで本発明にお
いおは、デキストリン量は必芁か぀最小限にずど
め、高鉄含量の耇合䜓ずし、耇合䜓の芪氎性䜎䞋
をおぎなうためにヒドロキシカルボン酞を䜿甚す
るこずを特城ずしおいる。埓぀お本発明耇合䜓は
耇合䜓の溶液時安定性を䜎䞋させるこずなく䞔぀
適床に高い分子量の耇合䜓が埗られる皋床の範囲
の量のデキストリンを含んでいるこずが奜たし
く、本発明の方法においお鉄モルに察し0.75〜
1.6モルグルコヌス単䜍のデキストリンを䜿
甚するこずによ぀おかかる条件を満足する耇合䜓
が埗られる。 このようにしお埗られたデキストリン・ヒドロ
キシカルボン酞・第二鉄倚栞耇合䜓は濃耐色無臭
の無定圢粉末で、冷氎には陀々に溶け熱氎には溶
けやすく、䞀旊溶解するず冷华しおも析出しない
安定な溶液ずなる。たたこの溶液は䞭性付近にお
いお充分安定である。゚タノヌル・メタノヌル・
アセトン・゚ヌテル等の有機溶媒にはほずんど溶
けない。又本耇合䜓は負電荷を有し、浞透圧から
枬定した数平均分子量は玄14䞇の分子量分垃を有
する高分子耇合䜓である。 本発明によ぀お補造された鉄耇合䜓は䞋蚘の特
城を有する。  鉄含有率が高いため補剀䞊、貯蔵䞊極めお有
利である。  静脈䞭に投䞎された堎合、すみやかに骚髄、
肝臓、脟臓等の内皮系现胞に取り蟌たれ、デキ
ストラン第二鉄の劂き血䞭环積性を瀺さない。  本耇合䜓の氎溶液は䞭性付近にお安定であ
り、埓぀お生䜓組識に損傷を䞎える心配はな
い。  本耇合䜓を構成しおいる鉄成分以倖はすべお
代謝性物質であるデキストリンずヒドロキシカ
ルボン酞であるため、投䞎時に蓄積性はなく、
その他重節な副䜜甚は芋られない。  溶液時の貯蔵䞊びに熱安定性が極めお高いた
め、補剀滅菌時䞊びに貯蔵、流通段階で極めお
有利である。 本発明補造方法によ぀お埗られた耇合䜓に぀い
おの毒性及び薬理䜜甚を調べた。 䞀投䞎矀匹の雄マりスを甚いお本発明のデキ
ストリン・ク゚ン酞・第二鉄倚栞耇合䜓の急性毒
性を調べたずころ、静脈内投䞎によるLD50は玄
460mgFeKg、皮䞋投䞎の堎合2500mgFeKg以䞊
を瀺した。又、匹の雄のモルモツトに前蚘耇合
䜓の10mgFeKgを腹郚皮䞋たたは埌頚郚皮䞋に
隔日に回泚射しお感䜜し、週間埌に党身性ア
ナフむラキシヌを、又、同様に感䜜したモルモツ
トの回腞を甚いおSchltz―Dale反応等を調べ、
抗原性を調べたが、いずれの詊隓においおも陰性
であ぀た。 無胃性鉄欠乏性貧血症の患者に250mgの鉄を含
む59Feを甚いた本発明のデキストリン・ク゚ン
酞・第二鉄倚栞耇合䜓を20Wブドり糖ず混
合しお静泚し、鉄の動態を調べた。血䞭鉄消倱曲
線より鉄半枛期は玄29分で、赀血球鉄利甚曲線は
14日たで䞊昇を続け、鉄利甚率は70以䞊を瀺し
た。又、攟射胜の䜓衚蚈枬による59Feの䜓内分垃
は、24時間埌では肝が最も高く、次いで骚髄、脟
の順で、日〜日埌には骚髄が最高ずなり、肝
では枛少し殆め、血䞭濃床を衚す心臓にカりント
数の増加が芋られ、赀血球に利甚されおいく様子
が芳察された。 又、婊人科疟患による鉄欠乏性貧血患者55䟋に
぀いお症状に応じ日管〜管管ml䞭本
発明デキストリン・ク゚ン酞・第二鉄倚栞耇合䜓
110〜145mg鉄ずしお50mg゜ルビトヌル80mg、
泚射甚蒞留氎適量を週間に〜回の割合で
静泚若しくは筋泚を行぀た結果、血色玠量の増加
が1.5dl以䞊であ぀たもの38䟋、1.4〜1.0
dlのもの12䟋、1.0dl以䞋のもの䟋であり、
倧郚分の䟋に貧血の有意な改善が認められた。党
䟋に぀いお副䜜甚は芋られず、急性鉄䞭毒症状、
アレルギヌ症状、肝機胜障害は芋られなか぀た。 本発明補造方法によ぀お埗られる耇合䜓は蒞留
氎に溶かしおそのたた、奜たしくは非還元性の等
匵化剀䟋えば食塩、゜ルビツト・マンニツト等の
ヘキシツト類若しくはグリセリン・゚チレングリ
コヌル等の倚䟡アルコヌル類の少なくずも皮を
適量加えるこずによ぀お泚射剀ずするこずができ
る。 実斜䟋  新補の第二鉄倚栞オヌル化䜓を158鉄ずし
お0.2モルず、分子量3800のデキストリン32.1
および無氎炭酞ナトリりム2.0を少量の氎ず
共にかきたぜながら油济にお加熱した。内容物が
静かに還流するよう加熱するず玄102℃に制埡さ
れる。玄時間反応を続けるず茶耐色の反応液は
黒耐色の均䞀な溶液に倉化し、デキストリン・第
二鉄倚栞耇合䜓の濃厚な溶液を埗た。該溶液に氎
400mlを加え垌釈し冷华したのち濟過しお少量の
䞍溶性の未反応物を陀去した。埗られた濟液に氎
を加えお党量を800mlずしたのちメチルアルコヌ
ル520mlを加えお沈柱郚分を分離した。埗られた
沈柱郚分に氎600mlを加え沞隰济䞭で加熱撹拌し
お溶かした。冷埌該溶液をパルプ濟過し、濟液に
氎を加えお党量700mlに調補したのちメチルアル
コヌル880mlを加えお、デキストリン・第二鉄倚
栞耇合䜓を沈柱させた。しばらく静眮させ䞊柄を
陀き、沈柱郚分を遠心分離し、メチルアルコヌル
氎を含む粟補されたケヌキ状のデキストリン・第
二鉄倚栞耇合䜓を埗た。該耇合䜓に氎260mlを加
えお加熱しかきたぜお溶解し、含たれおいるメチ
ルアルコヌルを留去した。冷埌濟過し氎を加えお
400mlに調補した。この䞀郚をずり鉄の定量詊隓
を行぀た。収率は鉄を基準にしお89.6重量であ
぀た。 該溶液を簡易型オヌトクレヌブに充填し、ク゚
ン酞ナトリりム氎塩0.95を加え120℃で時
間反応させた。冷埌、該溶液を絹垃で濟過し、濟
液に氎を加えお党量を400mlずした。該溶液に゚
チルアルコヌル290mlを加えるこずによ぀お、デ
キストリン・ク゚ン酞・第二鉄倚栞耇合䜓の沈柱
を埗た。埗られた゚チルアルコヌル氎を含むデキ
ストリン・ク゚ン酞・第二鉄倚栞耇合䜓を宀枩で
塩化カルシりム存圚䞋枛圧也燥し、也燥物を粉砕
し濃茶耐色の粉末状デキストリン・ク゚ン酞・第
二鉄倚栞耇合䜓18.8を埗た。鉄含有率46.5重量
、収率鉄を基準にしお77.7重量。 実斜䟋  新補の第二鉄倚栞オヌル化䜓1072鉄ずしお
1.4モルず分子量5300のデキストリン280およ
び無氎炭酞ナトリりム15.7を氎120mlず共に還
流噚を付した反応容噚に加え、かきたぜ぀぀103
℃で時間反応させおデキストリン・第二鉄倚栞
耇合䜓の溶液を埗た。これに氎280mlを加え、バ
ルプ濟過し、濟液に氎を加えお5600mlずした。該
溶液にメチルアルコヌル3800mlを加え耇合䜓を沈
柱させ遠心分離した。該沈柱郚分に氎4200mlを加
え加熱溶解し、冷埌再びパルプ濟過を行い、濟液
に氎を加えお党量を5000mlずした。該溶液にメチ
ルアルコヌル6300mlを加え耇合䜓を沈柱させた。
該沈柱を分離し氎2100mlを加えお加熱溶解しメチ
ルアルコヌルを留去した。該溶液に氎を加えデキ
ストリン・第二鉄倚栞耇合䜓2800mlを埗た。収率
鉄を基準ずしお92.2重量。 埗られたデキストリン・第二鉄倚栞耇合䜓溶液
400ml鉄ずしお10.3ずク゚ン酞ナトリりム
氎塩5.4ずから、実質的に前蚘実斜䟋ず同
じ方法で、デキストリン・ク゚ン酞・第二鉄倚栞
耇合䜓23.7を埗た。鉄含有率39.6重量、収率
鉄を基準にしお83.9重量。 実斜䟋  前蚘実斜䟋で埗たデキストリン・第二鉄倚栞
耇合䜓溶液400ml鉄ずしお10.3グリコヌル
酞ナトリりム1.81ずから前蚘実斜䟋ず実質的
に同䞀の方法でデキストリン・グリコヌル酞・第
二鉄倚栞耇合䜓23.8を埗た。鉄含有率38.8重量
。収率鉄を基準にしお82.1重量。 実斜䟋  前蚘実斜䟋で埗たデキストリン・第二鉄倚栞
耇合䜓溶液400ml鉄ずしお10.3グルコン酞
ナトリりム4.0ずから前蚘実斜䟋ず実質的に
同じ方法でデキストリン・グリコヌル酞・第二鉄
倚栞耇合䜓24.0を埗た。鉄含有率39.8重量。
収率鉄を基準にしお85.7重量。 実斜䟋  前蚘実斜䟋で埗たデキストリン・第二鉄倚栞
耇合䜓溶液400ml鉄ずしお10.3ずコハク酞
ナトリりム氎塩5.0ずから前蚘実斜䟋ず実
質的に同じ方法でデキストリン・コハク酞・第二
鉄倚栞耇合䜓24.5を埗た。鉄含有率38.2重量
。収率鉄を基準にしお83.9重量。 実斜䟋  前蚘実斜䟋で埗たデキストリン・第二鉄倚栞
耇合䜓溶液400ml鉄ずしお10.3ず酒石酞ナ
トリりム氎塩4.2ずから前蚘実斜䟋ず実質
的に同じ方法でデキストリン・酒石酞・第二鉄倚
栞耇合䜓24.3を埗た。鉄含有率38.2重量。収
率鉄を基準にしお83.0重量。 実斜䟋  前蚘実斜䟋で埗たデキストリン・第二鉄倚栞
耇合䜓溶液400ml鉄ずしお10.3ずリンゎ酞
ナトリりム3.3ずから前蚘実斜䟋ず実質的に
同じ方法でデキストリン・リンゎ酞・第二鉄倚栞
耇合䜓24.2を埗た。鉄含有率39.0重量。収率
鉄を基準にしお83.9重量。 熱安定性詊隓 実斜䟋で埗られた䞭間䜓デキストリン・第二
鉄倚栞耇合䜓溶液および最終生成物のデキストリ
ン・ク゚ン酞・第二鉄倚栞耇合䜓に぀いお熱安定
性詊隓を行぀た。 ク゚ン酞を加えないデキストリン・第二鉄倚栞
耇合䜓アンプルは100℃で加熱を続けた堎合25時
間でゲル化し、電気泳動実隓においおも原点残留
物を認めた。䞀方、デキストリン・ク゚ン酞・第
二鉄倚栞耇合䜓アンプルにおいおは100℃で200時
間加熱を続けおも倖芳に異垞を認めず電気泳動実
隓でも良奜な泳動を瀺した。 実斜䟋〜の化合物に぀いおも同様に熱安定
性詊隓を行぀た結果、デキストリン・ク゚ン酞・
第二鉄倚栞耇合䜓に比べやや劣るが、デキストリ
ン・第二鉄倚栞耇合䜓に比べお有意な熱安定性の
向䞊が認められた。 実斜䟋 〜12 新補第二鉄倚栞オヌル化䜓907鉄ずしお1.2
モル、分子量5000のデキストリン240および無
氎炭酞ナトリりム13.5から実斜䟋ず同じ方法
でデキストリン・第二鉄倚栞耇合䜓溶液2400mlを
埗た。該溶液400ml鉄ずしお10.25にク゚ン
酞ナトリりム氎塩を鉄モルに察しお各々
0.010.050.100.150.50のモル比で反応させ
お埗られたデキストリン・ク゚ン酞・第二鉄倚栞
耇合䜓に぀いお、それぞれ鉄含量、収率鉄を基
準にしお及び熱安定性を調べた。結果を衚に
瀺す。
【衚】 本発明耇合䜓の補造は、疎氎性の第二鉄倚栞連
鎖に芪氎性のデキストリンおよびヒドロキシカル
ボン酞が配䜍結合するこずにより、氎に察し安定
に分岐しうるデキストリン・ヒドロキシカルボン
酞・第二鉄倚栞耇合䜓を圢成しおいるものず掚定
されるが、若干の遊離デキストリンを含み又分子
量的にも分垃を有する高分子である。 本発明耇合䜓に぀いお、その元玠組成、残基組
成、赀倖吞収スペクトル、分子量、粒子埄分垃、
電気泳動、薄局クロマトグラフ、極限粘床、ポヌ
ラログラフ、ゲル濟過等の枬定実隓の結果を以䞋
に瀺す。  元玠組成 枬定方法 Γ 鉄含量分析詊料を塩酞で分解したのち、亜
鉛末で還元しお第䞀鉄むオンずし、硫酞第二セ
リりムアンモニりムで―プナントロリン詊
液を指瀺薬ずしお酞化還元滎定法で枬定した。 Γ ナトリりム含量分析炎光光床蚈を甚いお枬
定した。 結果 䞊蚘方法により衚の枬定結果を埗た。
【衚】  残基組成 枬定方法 Γ 第二鉄倚栞耇合䜓残基〔FeOOH〕o前蚘鉄
含量より蚈算で求めた。 Γ デキストリン残基〔C6H10O5〕nおよび遊離デ
キストリン〔C6H10O5〕l各詊料を塩酞で加氎
分解し、党デキストリンをグルコヌスずしおベ
ルトラン法により定量し、デキストリン量に換
算した。遊離デキストリン含量は、本発明耇合
䜓の耇合䜓郚分が負電荷を有しおいる性質を利
甚し、正電荷を有するコロむド滎定詊薬メチル
グラむコヌルキトザン溶液の過剰量で該耇合䜓
郚分を共沈させ、過剰のメチルグラむコヌルキ
トザンを負電荷を有するコロむド滎定詊薬ポリ
ビニル硫酞カリりム溶液を加えお沈柱させた
埌、䞊柄液䞭に残された遊離デキストリンを塩
酞で加氎分解しおグルコヌスずし、ベルトラン
法で定量し、デキストリン量に換算した。党デ
キストリン含量ず遊離デキストリン含量の差を
デキストリン残基含量ずした。 Γ ク゚ン酞残基〔C6H5O7〕各詊料を6Nå¡©é…ž
で加氎分解した埌、匷酞性むオン亀換暹脂ア
ンバヌラむトIR―120を充填したカラム䞭を
流䞋させ枬定を劚害する鉄を陀去し、通過液を
濃瞮也固したものを゚タノヌル氎に溶かし、電
導床滎定甚セルに移し、0.1NNaOH溶液で
電導床滎定を行い、䞭和に芁した0.1NNaOH
の量からク゚ン酞残基量を求めた。 結果 枬定結果を衚に瀺す。
【衚】
【衚】  赀倖スペクトル 枬定方法 赀倖分光光床蚈日立補䜜所補EPI―G3型を
甚い、臭化カリりム錠剀法で枬定した。 結果 枬定を行぀た各詊料の赀倖吞収スペクトルは互
いによく䞀臎した。  数平均分子量 枬定方法 実斜䟋10の耇合䜓に぀いお高速膜浞透圧蚈によ
぀お詊料濃床(C)ず浞透圧πの関係を求め、
MnRTπc=0の関係匏から数平均分子量
を求めた。䜆し、84.7cm氎柱deg
mol、枬定系の絶察枩床。なお本発明耇合
䜓から限倖濟過法により遊離デキストリン郚分を
可及的に陀いた郚分の分子量を参考の為求めたず
ころ2.34×105であ぀た。 結果 䞊蚘の枬定結果を衚にたずめた。
【衚】  粒子埄分垃 枬定方法 実斜䟋及び10の各耇合䜓の6w氎溶液
を各皮孔埄の限倖濟過膜で濟過を行い、濟液の鉄
濃床を―プナントロリンによる比色法により
枬定し、鉄成分濟過率より各詊料の粒子埄分垃を
求めた。 結果 各詊料の氎溶液䞭での粒子埄は玄0.03〜0.1Όの
分垃を有し、その䞭の玄90は0.05〜0.08Όの範
囲の粒子埄を有しおいた。  電気泳動 枬定方法 セルロヌスアセテヌト膜×cmをそれぞ
れのリン酞緩衝液PH5.76.06.57.07.5お
よび8.0に浞し、䜙分の緩衝液を濟玙で軜くは
さんで陀去した埌、同じPHのリン酞緩衝液を入れ
た電気泳動セルに装着し、6w詊料溶液を
セルロヌズアセテヌト膜の䞭倮線䞊に付着させ、
電圧90Vで40分間通電し、詊料のか぀色のスポツ
トの移動を芳察した。 結果 各詊料はすべお陜極に移動した。泳動距離を衚
に瀺す。
【衚】 なお、本実隓においお、遊離の鉄むオンが存圚
すればリン酞―ナトリりムにより淡黄色のリン酞
鉄FePO4を生成し原点に残留するず考えられ
るが、それに盞圓するスポツトは認められなか぀
た。  極限粘床 枬定方法 各詊料より各皮濃床の詊料溶液を調補した。該
溶液および氎に぀いお30±0.1℃でシナプレンゲ
ル・オストワルドピクノメヌタヌによる方法で比
重を枬定し、又、りベロヌデ型毛现管粘床蚈を甚
いお30±0.1℃で流䞋時間を枬定し、倖挿法によ
り極限粘床〔η〕limηspを求めた。 ηsp比粘床、詊料濃床。 結果 各詊料の極限粘床〔η〕を衚に瀺す。
【衚】  ゲル濟過 実斜䟋10の耇合䜓に぀いお䞋蚘の条件でゲル濟
過を行い、各溶出分画に぀いお鉄およびデキスト
リンを定量した。 条件 詊料添着量 6.00mg、ゲル セフアロヌズ6B
カラム 40×2.5cm 緩衝液 0.05Mク゚ン酞緩衝液PH6.0分画
量ml 結果 枬定結果を第図に瀺す。  デキストリン・ク゚ン酞・第二鉄限倖濟
過 実斜䟋の耇合䜓の氎溶液を限倖濟過するこず
によ぀お埗られた詊料の性状、鉄含量、デキスト
リン含量、赀倖吞収スペクトル、ゲル濟過状態を
調べた。結果を衚に瀺す。赀倖吞収スペクトル
図、ゲル濟過曲線図を各々第図に瀺す。
【衚】
【衚】 収
残基由来

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  第二鉄倚栞オヌル化䜓にデキストリンを炭酞
    アルカリの存圚䞋、100〜130℃で反応させおデキ
    ストリン・第二鉄倚栞耇合䜓を埗、次いでこれず
    ク゚ン酞、グルコン酞、酒石酞、リンゎ酞、コハ
    ク酞より遞ばれたヒドロキシカルボン酞若しくは
    そのアルカリ塩の少なくずも䞀皮を100〜130℃で
    反応させるこずからなるデキストリン・ヒドロキ
    シカルボン酞・第二鉄倚栞耇合䜓の補造方法。  ヒドロキシカルボン酞若しくはそのアルカリ
    塩が鉄モルに察しお0.02〜0.20モル、奜たしく
    は0.05〜0.16モルの範囲の量である特蚱請求の範
    囲第項蚘茉の補造方法。  デキストリンが、その2W溶液を℃
    で日間攟眮するずき沈柱が生じず、゜モゞヌネ
    ル゜ン法により枬定される還元末端数により求め
    られる平均分子量が2500〜10000、奜たしくは
    3500〜6000のデキストリンである特蚱請求の範囲
    第項蚘茉の補造方法。  デキストリンが鉄モルに察しお0.75〜1.60
    モルグルコヌス残基単䜍の範囲の量である特
    蚱請求の範囲第項蚘茉の補造方法。  第二鉄倚栞オヌル化䜓にデキストリンを炭酞
    アルカリの存圚䞋、100〜130℃で反応させおデキ
    ストリン・第二鉄倚栞耇合䜓を埗、次いでこれず
    ク゚ン酞、グルコン酞、酒石酞、リンゎ酞、コハ
    ク酞より遞ばれたヒドロキシカルボン酞若しくは
    そのアルカリ塩の少なくずも䞀皮を100〜130℃で
    反応させ、埗られた耇合䜓から曎に遊離のデキス
    トリンを陀去するこずからなるデキストリン・ヒ
    ドロキシカルボン酞・第二鉄倚栞耇合䜓の補造方
    法。  ヒドロキシカルボン酞若しくはそのアルカリ
    塩が鉄モルに察しお0.02〜0.20モル、奜たしく
    は0.05〜0.16モルの範囲の量である特蚱請求の範
    囲第項蚘茉の補造方法。  デキストリンが、その2W溶液を℃
    で日間攟眮するずき沈柱が生じず、゜モゞヌネ
    ル゜ン法により枬定される還元末端数により求め
    られる平均分子量が2500〜10000、奜たしくは
    3500〜6000のデキストリンである特蚱請求の範囲
    第項蚘茉の補造方法。  デキストリンが鉄モルに察しお0.75〜1.60
    モルグルコヌス残基単䜍の範囲の量である特
    蚱請求の範囲第項蚘茉の補造方法。
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