【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明は、
で表わされる２−（２−ベンジルフエノキシメチ
ル）モルホリンまたはその酸付加塩を主成分とす
る抗消化性潰瘍剤に関する。
従来から、胃・十二指腸潰瘍、胃・腸痙攣、胃
酸過多症などの消化器系疾患の治療に広く用いら
れている抗アセチルコリン作用を有する、いわゆ
る抗コリン剤には瞳孔散大、口渇などの好ましく
ない作用が見られ、副作用の面から見てかなり問
題があり、抗コリン剤に代るべき消化器系用薬剤
の開発が強く望まれていた。
本発明者らは、２−（２−ベンジルフエノキシ
メチル）モルホリンまたはその酸付加塩は抗アセ
チルコリン作用が極めて低いにも拘らず、抗潰瘍
作用、胃液分泌抑制作用などを有し抗消化性潰瘍
剤として有用であることを見出し本発明を完成す
るに至つた。
２−（２−ベンジルフエノキシメチル）モルホ
リンまたはその酸付加塩は特開昭46−7333号明細
書により公知ではあるが、現在までに消化器系疾
患への適用について言及した文献は一切ない。
なお、２−（２−ベンジルフエノキシメチル）
モルホリン・マレイン酸の融点は143〜144℃であ
る。
次に、２−（２−ベンジルフエノキシメチル）
モルホリンまたはその酸付加塩が抗潰瘍作用、胃
液分泌抑制作用などを有することを実験方法とと
もに示す。
(1) ストレス潰瘍に対する作用
高木らの方法〔ジヤパニーズ・ジヤーナル・
オブ・フアーマコロジイ（Jap.J.Pharmac.）
第18巻９〜18ページ（1968年）〕を改変して行
つた。
体重160ｇ前後の雌性Wistarラツトを20時間
絶食させた後、ストレスケージに入れて拘束
し、22℃の水に浸した。６時間後にエーテル
で、屠殺し、胃の中へ８mlの１％ホルマリン溶
液を注入し、固定した。胃を切開し、胃損傷部
分の長径の総和を対数変換して潰瘍指数とし
た。
試験化合物はストレス負荷30分前に経口投与
した。なお、試験化合物による抑制率を下式に
より算出し、
抑制率（％）＝（対照群の平均潰瘍指数）−（試験化合物投与群の平均潰瘍指数）／対照群の平均潰瘍指数×
100
ついで、この抑制率を投与量（mg/Kg）に対し
て半対数グラフにプロツトしてED50値を求め
た。
(2) Shay潰瘍に対する作用
Shayらの方法〔ガストロエンテロロジー
（Gastroenterology）第５巻43〜61ページ
（1945年）〕を改変した行つた。
体重160ｇ前後の雌性Wistarラツトを44時間
個別ケージに入れて絶食（水は自由に与えた）
後、エーテル麻酔下に幽門を結紮し、10時間絶
食絶水下に放置した。エーテル屠殺後、噴門か
ら胃内容物を目盛り付き遠心管に採取し、
3000rpm、10分間遠心して、上澄液の量から
100ｇ体重当りの胃液量を求めた。また胃内容
物採取後、胃の中へ８mlの１％ホルマリン溶液
を注入し、固定した。ついで、胃を切開し、損
傷部分の面積の総和を対数変換して潰瘍指数と
した。
試験化合物は、幽門結紮直後に皮下投与し
た。試験化合物による抑制率を下式により算出
し、ついで、この抑制率を投与量（mg/Kg）に
対して半対数グラフにプロツトしてED50値を
求めた。
抑制率（％）＝（対照群の平均潰瘍指数）−（試験化合物投与群の平均潰瘍指数）／対照群の平均潰瘍指数×
100
(3) アスピリン潰瘍に対する作用
体重150ｇ前後の雌性Wistarラツトを24時間
絶食後、アスピリン100mg/Kgを経口投与し、５
時間絶食絶水下に放置した。エーテル屠殺後、
胃の中へポンタミン・スカイブルー・6Bを0.2
％の割合で含む１％ホルマリン溶液を８ml注入
し固定した。胃を切開後、胃粘液を拭き取り染
色された胃損傷部分の長経の総和を対数変換し
て潰瘍指数とした。
試験化合物はアスピリン投与30分前に皮下投
与した。
試験化合物による抑制率を下式から求め、つ
いで、この抑制率を投与量（mg/Kg）に対して
半対数グラフにプロツトしてED50値を求め
た。
抑制率（％）＝（対照群の平均潰瘍指数）−（試験化合物投与群の平均潰瘍指数）／対照群の平均潰瘍指数×
100
(4) ヒスタミン潰瘍に対する作用
Eagletonらの方法〔ジヤーナル・オブ・パソ
ロジー・アンド・バクテリオロジー（Journal
of Pathology and Bacteriology）第90巻679〜
682ページ（1965年）〕を改変して行つた。
体重700ｇ前後の雄性白色モルモツトを20時
間個別ケージに入れて絶食後、ヒスタミン燐酸
塩mg/Kgを腹腔内へ投与した。２時間後に撲殺
し、胃の中へ30mlの１％ホルマリン溶液を注入
し、固定した。５分後に胃を切開し、胃損傷部
分の面積の総和を対数変換して潰瘍指数とし
た。
試験化合物はヒスタミン投与30分前に皮下投
与した。
試験化合物による抑制率を下式より求め、つ
いで、この抑制率を投与量（mg/Kg）に対して
半対数グラフにプロツトしてED50値を求め
た。
抑制率（％）＝（対照群の平均潰瘍指数）−（試験化合物投与群の平均潰瘍指数）／対照群の平均潰瘍指数×
100
(5) ストレス負荷時の胃運動亢進に対する作用
渡辺の方法〔ケミカル・アンド・フアーマシ
ユーテイカル・ブレテイン（Chemical and
Pharmaceutical Bulletin）第14巻101〜107頁
（1966年）〕を用いED50値を求めた。
(6) Shay胃液分泌に対する作用
Shayらの方法〔ガストロエンテロロジー
（Gastroenterology）第５巻43〜61ページ
（1945年）〕を改変して行つた。
体重200ｇ前後の雄性Wistarラツトを48時間
個別ケージに入れて絶食（水は自由に与えた）
後エーテル麻酔下に幽門を結紮した。閉腹後、
５mlの生理食塩水を腹腔内投与し、４時間絶食
絶水下に放置した。エーテル屠殺後、食道を結
紮して胃を取り出した。胃内容物を目盛り付き
遠心管に採取し、3000rpm、10分間遠心分離
後、上澄液の量から体重100ｇ当りの胃液分泌
量を求めた。
試験化合物は幽門結紮直後に皮下投与した。
試験化合物による抑制率を下式により求め、
ついで、この抑制率を投与量（mg/Kg）に対し
て半対数グラフにプロツトしてED50値を求め
た。
抑制率（％）＝（対照群の平均胃液量）−（試験化合物投与群の平均胃液量）／対照群の平均胃液量×100
(7) 抗アセチルコリン作用
J.M.Van Rosumらの方法〔アルシーヴ・エ
ンテルナシオナル・ド・フアルマコデイナミ
ー・エ・ド・テラビー（Archives
Internationales de Pharmacodynamie et de
Therapie）第143巻240〜246ページおよび299
〜330ページ（1963年）〕により行い、pA2を求
めた。
(8) 急性毒性値
Litchfield−Wilcoxon法によりマウスでLD50
値（経口）を求めた。
以上の実験による結果を第１表にまとめた。
The present invention The present invention relates to an anti-peptic ulcer agent containing 2-(2-benzylphenoxymethyl)morpholine or an acid addition salt thereof as a main component. So-called anticholinergic drugs, which have antiacetylcholine effects and have been widely used to treat digestive system diseases such as gastric/duodenal ulcers, gastric/intestinal spasms, and gastric hyperacidity, have been used to treat pupil dilation, dry mouth, etc. Unfavorable effects were observed, and there were considerable problems in terms of side effects, and there was a strong desire to develop a drug for the digestive system that could replace anticholinergic drugs. The present inventors found that 2-(2-benzylphenoxymethyl)morpholine or its acid addition salt has an anti-ulcer effect, an anti-gastric secretion suppressing effect, etc., and an anti-digestive effect, although its anti-acetylcholine effect is extremely low. They discovered that it is useful as an ulcer agent and completed the present invention. Although 2-(2-benzylphenoxymethyl)morpholine or its acid addition salt is known from JP-A-46-7333, there are no documents to date that mention its application to digestive system diseases. . In addition, 2-(2-benzylphenoxymethyl)
The melting point of morpholine maleic acid is 143-144°C. Next, 2-(2-benzylphenoxymethyl)
This paper shows, along with experimental methods, that morpholine or its acid addition salts have anti-ulcer effects and suppressive effects on gastric juice secretion. (1) Effect on stress ulcers The method of Takagi et al.
Of Pharmacology (Jap.J.Pharmac.)
Volume 18, pages 9-18 (1968)]. Female Wistar rats weighing approximately 160 g were fasted for 20 hours, then placed in a stress cage, restrained, and immersed in water at 22°C. After 6 hours, the animals were sacrificed with ether and fixed by injecting 8 ml of 1% formalin solution into their stomachs. The stomach was incised, and the sum of the major axes of the injured part of the stomach was logarithmically transformed to obtain an ulcer index. The test compound was orally administered 30 minutes before stress loading. The inhibition rate by the test compound was calculated using the following formula: Inhibition rate (%) = (average ulcer index of the control group) - (average ulcer index of the test compound administration group) / average ulcer index of the control group ×
100 Next, this inhibition rate was plotted on a semi-log graph against the dose (mg/Kg) to determine the ED 50 value. (2) Effect on Shay's ulcer The method of Shay et al. [Gastroenterology, Vol. 5, pages 43-61 (1945)] was modified. Female Wistar rats weighing approximately 160 g were kept in individual cages for 44 hours without food (water was provided ad libitum).
Thereafter, the pylorus was ligated under ether anesthesia, and the animal was left without food or water for 10 hours. After ether sacrifice, the stomach contents were collected from the cardia into a graduated centrifuge tube.
Centrifuge at 3000 rpm for 10 minutes, and remove the supernatant from the
The amount of gastric juice per 100g body weight was determined. After collecting the gastric contents, 8 ml of 1% formalin solution was injected into the stomach and fixed. Then, the stomach was incised, and the total area of the injured area was logarithmically transformed to obtain the ulcer index. Test compounds were administered subcutaneously immediately after pyloric ligation. The inhibition rate by the test compound was calculated using the following formula, and then this inhibition rate was plotted on a semi-log graph against the dose (mg/Kg) to determine the ED 50 value. Inhibition rate (%) = (average ulcer index of control group) - (average ulcer index of test compound administration group) / average ulcer index of control group ×
100 (3) Effect of aspirin on ulcers After fasting for 24 hours, aspirin 100 mg/Kg was orally administered to female Wistar rats weighing around 150 g.
The animals were kept in a time-fast state and without water. After ether slaughter,
0.2 of Pontamine Sky Blue 6B into the stomach
8 ml of 1% formalin solution was injected and fixed. After the stomach was incised, the gastric mucus was wiped off and the sum of the longitudinal lengths of the stained injured part of the stomach was logarithmically transformed and used as an ulcer index. Test compounds were administered subcutaneously 30 minutes before aspirin administration. The inhibition rate by the test compound was determined from the following formula, and then this inhibition rate was plotted on a semi-log graph against the dose (mg/Kg) to determine the ED 50 value. Inhibition rate (%) = (average ulcer index of control group) - (average ulcer index of test compound administration group) / average ulcer index of control group ×
100 (4) Effect on histamine ulcers Eagleton et al.'s method [Journal of Pathology and Bacteriology]
of Pathology and Bacteriology) Volume 90, 679~
682 pages (1965)]. Male white guinea pigs weighing approximately 700 g were kept in individual cages for 20 hours and after fasting, histamine phosphate mg/Kg was administered intraperitoneally. Two hours later, the animal was killed by buffeting, and 30 ml of 1% formalin solution was injected into the stomach to fix it. After 5 minutes, the stomach was incised, and the sum of the areas of the injured parts of the stomach was logarithmically transformed and used as the ulcer index. Test compounds were administered subcutaneously 30 minutes before histamine administration. The inhibition rate by the test compound was determined using the following formula, and then this inhibition rate was plotted on a semi-log graph against the dose (mg/Kg) to determine the ED 50 value. Inhibition rate (%) = (average ulcer index of control group) - (average ulcer index of test compound administration group) / average ulcer index of control group ×
100 (5) Effect on increased gastric motility during stress loading Watanabe's method [Chemical and Pharmaceutical Bulletin]
14, pp. 101-107 (1966)] to determine the ED50 value. (6) Effect on Shay's gastric juice secretion The method of Shay et al. [Gastroenterology, Vol. 5, pages 43-61 (1945)] was modified. Male Wistar rats weighing around 200 g were kept in individual cages for 48 hours and fasted (water was provided ad libitum).
The pylorus was then ligated under ether anesthesia. After abdominal closure,
5 ml of physiological saline was administered intraperitoneally, and the animals were left without food or water for 4 hours. After ether sacrifice, the esophagus was ligated and the stomach was removed. The gastric contents were collected into a graduated centrifuge tube, and after centrifugation at 3000 rpm for 10 minutes, the amount of gastric juice secreted per 100 g of body weight was determined from the amount of supernatant. The test compound was administered subcutaneously immediately after pylorus ligation. The inhibition rate by the test compound was determined by the following formula,
Next, this inhibition rate was plotted on a semi-log graph against the dose (mg/Kg) to determine the ED 50 value. Inhibition rate (%) = (average gastric juice volume in the control group) - (average gastric juice volume in the test compound administration group) / average gastric juice volume in the control group x 100 (7) Anti-acetylcholine effect JMVan Rosum et al.'s method [Arceive Enternacional・Archives
Internationales of Pharmacodynamie et de
Therapie) Volume 143, pages 240-246 and 299
~330 pages (1963)] to determine pA2 . (8) Acute toxicity value LD 50 in mice by Litchfield-Wilcoxon method
The value (oral) was determined. The results of the above experiments are summarized in Table 1.
【表】
以上の試験結果から明らかなように、２−（２
−ベンジルフエノキシメチル）モルホリンまたは
その酸付加塩は胃・十二指腸潰瘍、急性または慢
性胃炎、胃酸過多症、胃腸管痙攣などの治療およ
び予防、さらにはストレスで起る胃・十二指腸潰
瘍の予防のための医薬として有用である。
２−（２−ベンジルフエノキシメチル）モルホ
リンまたはその酸付加塩は、それ自体あるいは適
宜の薬理的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と
混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、注射剤
などの形態で経口的または非経口的に投与するこ
とができる。たとえば、成人の場合、以下の組成
を有する錠剤を１日３錠から12錠を経口的に投薬
されるが、年令、体重、症状などにより投与量が
増減されることはいうまでもない。
組成例
２−（２−ベンジルフエノキシメチル）モルホ
リン・マレイン酸塩 10.0mg
乳 糖 64.0mg
デンプン 19.4mg
微結晶セルロース 20.0mg
タルク 5.0mg
メチルセルロース 0.6mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0mg[Table] As is clear from the above test results, 2-(2
- Benzylphenoxymethyl) morpholine or its acid addition salt is useful for the treatment and prevention of gastric/duodenal ulcers, acute or chronic gastritis, gastric hyperacidity, gastrointestinal spasm, etc., and also for the prevention of gastric/duodenal ulcers caused by stress. It is useful as a medicine for. 2-(2-Benzylphenoxymethyl)morpholine or its acid addition salt can be prepared by itself or mixed with appropriate pharmacologically acceptable carriers, excipients, and diluents to form powders, granules, tablets, and capsules. It can be administered orally or parenterally in the form of an injection or the like. For example, for adults, 3 to 12 tablets with the following composition are administered orally per day, but it goes without saying that the dosage may be increased or decreased depending on age, body weight, symptoms, etc. Composition Example 2 - (2-benzylphenoxymethyl)morpholine maleate 10.0mg Lactose 64.0mg Starch 19.4mg Microcrystalline cellulose 20.0mg Talc 5.0mg Methylcellulose 0.6mg Magnesium stearate 1.0mg