JPS6136492B2 - - Google Patents
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- JPS6136492B2 JPS6136492B2 JP53059760A JP5976078A JPS6136492B2 JP S6136492 B2 JPS6136492 B2 JP S6136492B2 JP 53059760 A JP53059760 A JP 53059760A JP 5976078 A JP5976078 A JP 5976078A JP S6136492 B2 JPS6136492 B2 JP S6136492B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
本発明は新規抗腫瘍剤、即わち、式〔〕、
（但し式中R1、R2はC1〜C4の低級アルキル基、ア
シル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル
基およびそのカルボニル基部分をセミカルバゾ
ン、チオセミカルバゾン、アミノジノヒドラゾ
ン、オキシム、オキシムアセテートとしたアシル
基、およびR1、R2が共に閉環して作る飽和の５
〜６員環を示し、Ｘは酸素もしくは硫黄原子を示
す） で示されるニトロフリルビニル化合物（以下本発
明化合物と略称する）を有効成分として含有する
抗腫瘍剤に関する。 今日、より優れた抗腫瘍剤の開発のために幾多
の努力が払われているが、抗腫瘍剤の有すべき重
要な薬理的特性の１つである選択毒性、即わち宿
主正常細胞に損傷を与えることなしに腫瘍細胞の
みを選択的に破壊するという薬理活性の向上とい
う点では、未だ充分満足し得るものが提供されて
いない。 本発明者等は、選択毒性のより優れた抗腫瘍剤
に付き鋭意研究の結果、上記式〔〕に示す各化
合物の顕著な選択的抗腫瘍効果を知見し、本発明
に到達したものである。 尚、本発明で使用する上記化合物並びにその製
法自体は、特公昭46−35057、同46−35058、同47
−10873、同47−10874、同46−17790、同48−
25189、同46−35065等の各特許公報に開示されて
いる通りであるが、通常、これらの化合物は５−
ニトロフルフラールと活性メチル基を有する化合
物とを無水酢酸中で脱水縮合せしめることにより
製造されるものであり、その主要化合物の物理的
性状は下記第１表に示す通りである。
シル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル
基およびそのカルボニル基部分をセミカルバゾ
ン、チオセミカルバゾン、アミノジノヒドラゾ
ン、オキシム、オキシムアセテートとしたアシル
基、およびR1、R2が共に閉環して作る飽和の５
〜６員環を示し、Ｘは酸素もしくは硫黄原子を示
す） で示されるニトロフリルビニル化合物（以下本発
明化合物と略称する）を有効成分として含有する
抗腫瘍剤に関する。 今日、より優れた抗腫瘍剤の開発のために幾多
の努力が払われているが、抗腫瘍剤の有すべき重
要な薬理的特性の１つである選択毒性、即わち宿
主正常細胞に損傷を与えることなしに腫瘍細胞の
みを選択的に破壊するという薬理活性の向上とい
う点では、未だ充分満足し得るものが提供されて
いない。 本発明者等は、選択毒性のより優れた抗腫瘍剤
に付き鋭意研究の結果、上記式〔〕に示す各化
合物の顕著な選択的抗腫瘍効果を知見し、本発明
に到達したものである。 尚、本発明で使用する上記化合物並びにその製
法自体は、特公昭46−35057、同46−35058、同47
−10873、同47−10874、同46−17790、同48−
25189、同46−35065等の各特許公報に開示されて
いる通りであるが、通常、これらの化合物は５−
ニトロフルフラールと活性メチル基を有する化合
物とを無水酢酸中で脱水縮合せしめることにより
製造されるものであり、その主要化合物の物理的
性状は下記第１表に示す通りである。
【表】
【表】
次に、本発明化合物の特異な薬理効果に付き要
約して示す。 (1) Ｎ−メチル−N′−ニトロ−Ｎ−ニトロソグ
アニジン（略称MNNG）をラツトに連日経口
投与すると30週後には高率に胃癌が発生する
が、この実験系で本発明化合物を経口投与する
ことにより胃癌の発生は顕著に抑制される。す
なわち、ウイスター（Wister）系雄ラツト
（生後６週令）をMNNG投与群、MNNG＋本発
明化合物投与群、MNNG＋５−フルオロウラ
シル投与群に分け、30週間飼育したのち腫瘍の
有無を観察した時、後記第２表に示す結果が得
られた。同表中、MNNG50ppm含有水を30週
にわたつて経口投与したラツトには66.7％の高
率で腫瘍の発生が認められたのに対し、本発明
化合物投与群では1.5mg/Kg/day投与で腫瘍発生
率が０〜20％と著るしく低く、顕著な腫瘍抑制
効果が認められた。 比較例として、５−フルオロウラシルを1.5
mg/Kg/day投与した場合、腫瘍発生率は35.3％
であり本発明化合物の効果には及ばなかつた。
尚、５−フルオロウラシルの7.5mg/Kg/day投与
は毒性が強く実施が不可能であつたが、本発明
化合物の場合は、7.5mg/Kg/day投与に於いても
1.5mg/Kg/day投与例と同様に副作用もなく低い
腫瘍発生率であつた。 (2) 本発明化合物は、人ガン（メラノーマ）に対
して顕著な抑制効果を示す。すなわち、メラノ
ーマ関株を培地に植え、本発明化合物を培地中
濃度が1ppmになる様に添加し、炭酸ガスイン
キユベーター中で５〜６日培養したのち細胞数
を計測して後記第３表に示す結果を得た。この
結果より明らかのごとく本発明化合物はいずれ
も濃度1ppmにおいて、メラノーマに対して顕
著な抑制効果を示す。このように、本発明化合
物の如き低毒性の物質が1ppmの低濃度でメラ
ノーマ細胞を破壊するということは誠に驚ろく
べきことであつて、この事実は本発明化合物が
優れた選択毒性を有する物質であることを明白
に立証するものということができる。 因みに、現在最も広く使用されるスクリーニ
ングシステムにはＬ−1210、Ｐ−388など増殖
の早い、白血病系の動物癌がとり入れられてい
るが、こういつたシステムで選び出された物質
が現在我国での罹病頻度の最も高い胃癌、肺癌
に対して十分な治療効果があげ得ていないこと
は周知の通りであるが、これらの困難に対して
近年、ルイス肺癌、メラノーマB16など発育の
遅い動物癌を用いる方法や、更には人癌を用い
る評価法などが提唱されたものであり、本発明
の上記スクリーニング方法は後者に属する方法
であつて、これにより抗腫瘍剤の選択毒性の程
度は極めて正確に検知される。 (3) 本発明化合物が、代表的なスクリーニングで
あるサルコーマー180に対するマウス動物実験
に於いても高い延命効果を有するものであるこ
とは、後記実施例３に示す通りである。尚後記
実施例４〜５に示す通り、本発明化合物は何等
の副作用もない極めて低毒性（LD50＞20ｇ/
Kg）、安全なものといい得る。 次に本発明を実施例により詳細に説明する。 実施例 １ 本発明化合物の胃癌抑制作用 体重200〜230ｇ、生後６週令のウイスター
（Wister）雄ラツト120匹を次の各群に分け実験
を行つた。 第１群：ラツト20匹にMNNG50ppmを含む飲料
水を自由摂取させ、基礎飼料（クレア固型飼料
CE−２）を与えて30週間飼育した。 第２群〜第11群：ラツトを20匹ずつの群に分け各
群にMNNG50ppmを含む飲料水を自由摂取さ
せ、本発明化合物10ppmを混入した固型飼料
（クレア製）を与えて30週間飼育した。 第12群：ラツト20匹にMNNG50ppmを含む飲料
水を自由摂取させ、５−フルオロウラシル
10ppmを混入した固型飼料を与えて30週間飼
育した。 第13群：ラツト20匹を基礎飼料（クレア固型飼料
CE−２）で30週間飼育した。 ラツトは金網製ケージに５匹ずつ分け、室温22
〜24℃湿度60〜70％の飼育室内で飼育し、飼料摂
取量を隔日に、体重を週一回測定した。 飼育終了後、生存したラツトを屠殺し、胃を摘
出した観察したのち、10％ホルマリンで固定し、
パラフイン包埋して組織切片を作成し、ヘマトキ
シリン−エオジン染色を行つたのち検鏡した。結
果を第２表に示した。
約して示す。 (1) Ｎ−メチル−N′−ニトロ−Ｎ−ニトロソグ
アニジン（略称MNNG）をラツトに連日経口
投与すると30週後には高率に胃癌が発生する
が、この実験系で本発明化合物を経口投与する
ことにより胃癌の発生は顕著に抑制される。す
なわち、ウイスター（Wister）系雄ラツト
（生後６週令）をMNNG投与群、MNNG＋本発
明化合物投与群、MNNG＋５−フルオロウラ
シル投与群に分け、30週間飼育したのち腫瘍の
有無を観察した時、後記第２表に示す結果が得
られた。同表中、MNNG50ppm含有水を30週
にわたつて経口投与したラツトには66.7％の高
率で腫瘍の発生が認められたのに対し、本発明
化合物投与群では1.5mg/Kg/day投与で腫瘍発生
率が０〜20％と著るしく低く、顕著な腫瘍抑制
効果が認められた。 比較例として、５−フルオロウラシルを1.5
mg/Kg/day投与した場合、腫瘍発生率は35.3％
であり本発明化合物の効果には及ばなかつた。
尚、５−フルオロウラシルの7.5mg/Kg/day投与
は毒性が強く実施が不可能であつたが、本発明
化合物の場合は、7.5mg/Kg/day投与に於いても
1.5mg/Kg/day投与例と同様に副作用もなく低い
腫瘍発生率であつた。 (2) 本発明化合物は、人ガン（メラノーマ）に対
して顕著な抑制効果を示す。すなわち、メラノ
ーマ関株を培地に植え、本発明化合物を培地中
濃度が1ppmになる様に添加し、炭酸ガスイン
キユベーター中で５〜６日培養したのち細胞数
を計測して後記第３表に示す結果を得た。この
結果より明らかのごとく本発明化合物はいずれ
も濃度1ppmにおいて、メラノーマに対して顕
著な抑制効果を示す。このように、本発明化合
物の如き低毒性の物質が1ppmの低濃度でメラ
ノーマ細胞を破壊するということは誠に驚ろく
べきことであつて、この事実は本発明化合物が
優れた選択毒性を有する物質であることを明白
に立証するものということができる。 因みに、現在最も広く使用されるスクリーニ
ングシステムにはＬ−1210、Ｐ−388など増殖
の早い、白血病系の動物癌がとり入れられてい
るが、こういつたシステムで選び出された物質
が現在我国での罹病頻度の最も高い胃癌、肺癌
に対して十分な治療効果があげ得ていないこと
は周知の通りであるが、これらの困難に対して
近年、ルイス肺癌、メラノーマB16など発育の
遅い動物癌を用いる方法や、更には人癌を用い
る評価法などが提唱されたものであり、本発明
の上記スクリーニング方法は後者に属する方法
であつて、これにより抗腫瘍剤の選択毒性の程
度は極めて正確に検知される。 (3) 本発明化合物が、代表的なスクリーニングで
あるサルコーマー180に対するマウス動物実験
に於いても高い延命効果を有するものであるこ
とは、後記実施例３に示す通りである。尚後記
実施例４〜５に示す通り、本発明化合物は何等
の副作用もない極めて低毒性（LD50＞20ｇ/
Kg）、安全なものといい得る。 次に本発明を実施例により詳細に説明する。 実施例 １ 本発明化合物の胃癌抑制作用 体重200〜230ｇ、生後６週令のウイスター
（Wister）雄ラツト120匹を次の各群に分け実験
を行つた。 第１群：ラツト20匹にMNNG50ppmを含む飲料
水を自由摂取させ、基礎飼料（クレア固型飼料
CE−２）を与えて30週間飼育した。 第２群〜第11群：ラツトを20匹ずつの群に分け各
群にMNNG50ppmを含む飲料水を自由摂取さ
せ、本発明化合物10ppmを混入した固型飼料
（クレア製）を与えて30週間飼育した。 第12群：ラツト20匹にMNNG50ppmを含む飲料
水を自由摂取させ、５−フルオロウラシル
10ppmを混入した固型飼料を与えて30週間飼
育した。 第13群：ラツト20匹を基礎飼料（クレア固型飼料
CE−２）で30週間飼育した。 ラツトは金網製ケージに５匹ずつ分け、室温22
〜24℃湿度60〜70％の飼育室内で飼育し、飼料摂
取量を隔日に、体重を週一回測定した。 飼育終了後、生存したラツトを屠殺し、胃を摘
出した観察したのち、10％ホルマリンで固定し、
パラフイン包埋して組織切片を作成し、ヘマトキ
シリン−エオジン染色を行つたのち検鏡した。結
果を第２表に示した。
【表】
【表】
第２表より明らかの様にMNNG50ppm含有水
を30週にわたつて経口投与した群は66.7％と高い
腫瘍発生率であつた。 しかるに、本発明化合物を1.5mg/Kg/day投与し
た群は腫瘍発生率が０〜15％であり、比較例の５
−フルオロウラシルの腫瘍発生率35.3％より低い
値であり、すぐれている。 実施例 ２ 本発明化合物のメラノーマに対する作用 仔牛血清−RPMI1640（１：９）２mlを含む3.5
cmφのプラスチツクシヤーレに人メラノーマ細胞
（関株）２×104個を移えつけ、飽和水蒸気、炭酸
ガス含有空気（炭酸ガス５％）の存在下、37℃で
24〜26時間培養後、DMSO又はエタノールにとか
した本発明化合物の培地中濃度が1ppmになるよ
うに添加し、更に５日間上記条件で培養を続け
る。 培養終了後、浮遊細胞及びシヤーレ底面に付着
している細胞を0.25％トリプシン処理によつては
がし、全細胞数を計算する。 尚、対照例として薬剤を含まない群、及び比較
例としての５−フルオロウラシル添加群
（1ppm）を置いた。 結果を第３表に示す。
を30週にわたつて経口投与した群は66.7％と高い
腫瘍発生率であつた。 しかるに、本発明化合物を1.5mg/Kg/day投与し
た群は腫瘍発生率が０〜15％であり、比較例の５
−フルオロウラシルの腫瘍発生率35.3％より低い
値であり、すぐれている。 実施例 ２ 本発明化合物のメラノーマに対する作用 仔牛血清−RPMI1640（１：９）２mlを含む3.5
cmφのプラスチツクシヤーレに人メラノーマ細胞
（関株）２×104個を移えつけ、飽和水蒸気、炭酸
ガス含有空気（炭酸ガス５％）の存在下、37℃で
24〜26時間培養後、DMSO又はエタノールにとか
した本発明化合物の培地中濃度が1ppmになるよ
うに添加し、更に５日間上記条件で培養を続け
る。 培養終了後、浮遊細胞及びシヤーレ底面に付着
している細胞を0.25％トリプシン処理によつては
がし、全細胞数を計算する。 尚、対照例として薬剤を含まない群、及び比較
例としての５−フルオロウラシル添加群
（1ppm）を置いた。 結果を第３表に示す。
【表】
【表】
この結果より明らかのように本発明化合物はメ
ラノーマ細胞の増殖を1ppmと云う低濃度で抑制
し、しかも比較例の５−フルオロウラシルよりも
増殖阻止率が高い。 実施例 ３ 本発明化合物のサルコーマー（Sarcoma）−180
に対する効果 一群20匹のICR系マウス（体重20〜24ｇ、生後
５週令）の腹腔内にサルコーマー−180 １×106
ケを移植し、24時間後より１日１回、供試化合物
の生理食塩水懸濁液を腹腔内に投与し、延命効果
を観察した。 比較薬剤としては市販制ガン剤であるマイトマ
イシンＣを用いた。 尚、延命効果は被験動物の半数が死亡した日
（半数死亡日）であらわした。
ラノーマ細胞の増殖を1ppmと云う低濃度で抑制
し、しかも比較例の５−フルオロウラシルよりも
増殖阻止率が高い。 実施例 ３ 本発明化合物のサルコーマー（Sarcoma）−180
に対する効果 一群20匹のICR系マウス（体重20〜24ｇ、生後
５週令）の腹腔内にサルコーマー−180 １×106
ケを移植し、24時間後より１日１回、供試化合物
の生理食塩水懸濁液を腹腔内に投与し、延命効果
を観察した。 比較薬剤としては市販制ガン剤であるマイトマ
イシンＣを用いた。 尚、延命効果は被験動物の半数が死亡した日
（半数死亡日）であらわした。
【表】
【表】
実施例 ４
急性毒性試験
ICR系マウス（体重20〜24ｇの雌）を用い１群
８匹を透明なポリケージに入れ本発明化合物を
0.5〜３μに粉砕したのち、ツイン−80（キシダ
化学製）を20％含む５％デンプン液とし、金属製
ゾンデを用いて１回強制経口投与した。 １週間後、死亡率よりリツチフイルド−ウイル
コツクソン（Litchfield−Wilcoxon）の式より
LD50値を算出した。 結果を第５表に示す。本発明物質の急性毒性値
LD50（P.O.）は20ｇ/Kg以上で、比較例の市販抗
腫瘍剤のLD50値よりはるかに大きく、極めて安
全なものである。
８匹を透明なポリケージに入れ本発明化合物を
0.5〜３μに粉砕したのち、ツイン−80（キシダ
化学製）を20％含む５％デンプン液とし、金属製
ゾンデを用いて１回強制経口投与した。 １週間後、死亡率よりリツチフイルド−ウイル
コツクソン（Litchfield−Wilcoxon）の式より
LD50値を算出した。 結果を第５表に示す。本発明物質の急性毒性値
LD50（P.O.）は20ｇ/Kg以上で、比較例の市販抗
腫瘍剤のLD50値よりはるかに大きく、極めて安
全なものである。
【表】
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実施例 ５
亜急性毒性試験
亜急性毒性はラツト（Sprague Dowley雌体重
110〜115ｇ）を１群各10匹金網製ケージに入れ飼
育し、本発明化合物を飼料中に0.2％添加し自由
に与えた。対照群は添加しないで自由に与えた。 飼料摂取量は隔日に体重は週一回測定した。尿
検査は尿糖、尿タンパク、PH、潜血について月一
回行なつた。飼育終了時、血液検を行い、屠殺し
た動物を解剖して異常の有無を観察し、臓器をホ
ルマリン固定し、パラフイン包埋して組織切片を
作成し、ヘマトキシリン−エオジン染色後検鏡し
た。飼料摂取量、体重増加死亡率、尿検査、血液
検査において対照群との差異は認められなかつ
た。 病理、解剖の結果を第６表に示す。解剖および
組織学的所見においても全臓器にわたつて異常、
障害が認められなかつた。
110〜115ｇ）を１群各10匹金網製ケージに入れ飼
育し、本発明化合物を飼料中に0.2％添加し自由
に与えた。対照群は添加しないで自由に与えた。 飼料摂取量は隔日に体重は週一回測定した。尿
検査は尿糖、尿タンパク、PH、潜血について月一
回行なつた。飼育終了時、血液検を行い、屠殺し
た動物を解剖して異常の有無を観察し、臓器をホ
ルマリン固定し、パラフイン包埋して組織切片を
作成し、ヘマトキシリン−エオジン染色後検鏡し
た。飼料摂取量、体重増加死亡率、尿検査、血液
検査において対照群との差異は認められなかつ
た。 病理、解剖の結果を第６表に示す。解剖および
組織学的所見においても全臓器にわたつて異常、
障害が認められなかつた。
【表】
【表】
実施例 ６
製剤化例
処方例 １
ニトロフリルビニルシクロヘキセノチアゾール
200ｇ 乳 糖 790ｇ 庶糖脂肪酸エステル 10ｇ 上記組成の混合物を粉砕機により十分に混和
し、経口投与用粉剤を製する。 処方例 ２ ニトロフリルビニルシクロヘキセノチアゾール
200ｇ 乳 糖 590ｇ でんぷん 100ｇ 庶糖脂肪酸エステル 10ｇ 水（CMC−Na1％含有） 100ml あらかじめ微粉砕したニトロフリルビニルシク
ロヘキセノチアゾールを用いて上記組成の混合物
を作り、混練したのちエツクペレツターにより押
しだして顆粒状とする。これを乾燥し、ふるい
（32号〜200号）で選別して経口投与用顆粒剤を製
する。 処方例 ３ ニトロフリルビニルシクロヘキセノチアゾール
200ｇ 白色ワセリン 790ｇ ポリオキシエチレンソルビタンエステル 10ｇ 上記組成の混合物を50〜60℃にて混練し、外皮
用軟膏を製する。 本発明化合物を治療薬として経口的に使用する
際には十分に粉砕したのちでんぷん、乳糖等通常
賦形剤として用いられる物質と混合し、必要があ
れば界面活性剤、分散剤、崩壊剤等の副材料を加
えて粉剤、顆粒剤、カプセル、錠剤として使用す
ることが出来る。 本発明化合物の投与量は人の体重１Kg当り１日
当り0.05〜100mg、好ましくは0.1〜20mgである。
投与は１日１〜４回に分けて投与できる。また、
水、グリセリン、アルコール、プロピレングリコ
ール等の液体、希釈剤あるいは脂肪、脂肪油、ワ
セリン、ラノリン、流動パラフイン等の軟膏基剤
に分散または溶解し、必要があれば乳化剤、分散
剤、等の副材料を加えて、外皮適用に便なる製剤
とすることが出来る。 更にまた本発明化合物の溶解性を高め、組織浸
透性を高め、あるいは血液中の安全性および滞留
性を高めるために適切な補助材料を加えることが
出来る。 本実施例において製剤処方を具体的に示すが、
いずれも本発明の範囲を限定するものではない。 本発明化合物は胃癌、食道癌、直腸癌等消化器
系の癌に対する安全な、長期間連用の可能な治療
薬として有用である。 更に本発明化合物はメラノーマの治療に有用で
あり、放射線療法と併用し、あるいは外科的手術
に併用してメラノーマ細胞の根絶を期するとき、
更にその有用性が発揮されることが期待される。
200ｇ 乳 糖 790ｇ 庶糖脂肪酸エステル 10ｇ 上記組成の混合物を粉砕機により十分に混和
し、経口投与用粉剤を製する。 処方例 ２ ニトロフリルビニルシクロヘキセノチアゾール
200ｇ 乳 糖 590ｇ でんぷん 100ｇ 庶糖脂肪酸エステル 10ｇ 水（CMC−Na1％含有） 100ml あらかじめ微粉砕したニトロフリルビニルシク
ロヘキセノチアゾールを用いて上記組成の混合物
を作り、混練したのちエツクペレツターにより押
しだして顆粒状とする。これを乾燥し、ふるい
（32号〜200号）で選別して経口投与用顆粒剤を製
する。 処方例 ３ ニトロフリルビニルシクロヘキセノチアゾール
200ｇ 白色ワセリン 790ｇ ポリオキシエチレンソルビタンエステル 10ｇ 上記組成の混合物を50〜60℃にて混練し、外皮
用軟膏を製する。 本発明化合物を治療薬として経口的に使用する
際には十分に粉砕したのちでんぷん、乳糖等通常
賦形剤として用いられる物質と混合し、必要があ
れば界面活性剤、分散剤、崩壊剤等の副材料を加
えて粉剤、顆粒剤、カプセル、錠剤として使用す
ることが出来る。 本発明化合物の投与量は人の体重１Kg当り１日
当り0.05〜100mg、好ましくは0.1〜20mgである。
投与は１日１〜４回に分けて投与できる。また、
水、グリセリン、アルコール、プロピレングリコ
ール等の液体、希釈剤あるいは脂肪、脂肪油、ワ
セリン、ラノリン、流動パラフイン等の軟膏基剤
に分散または溶解し、必要があれば乳化剤、分散
剤、等の副材料を加えて、外皮適用に便なる製剤
とすることが出来る。 更にまた本発明化合物の溶解性を高め、組織浸
透性を高め、あるいは血液中の安全性および滞留
性を高めるために適切な補助材料を加えることが
出来る。 本実施例において製剤処方を具体的に示すが、
いずれも本発明の範囲を限定するものではない。 本発明化合物は胃癌、食道癌、直腸癌等消化器
系の癌に対する安全な、長期間連用の可能な治療
薬として有用である。 更に本発明化合物はメラノーマの治療に有用で
あり、放射線療法と併用し、あるいは外科的手術
に併用してメラノーマ細胞の根絶を期するとき、
更にその有用性が発揮されることが期待される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式〔〕 （但し式中R1、R2はC1〜C4の低級アルキル基、ア
シル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル
基、カルボニル基部分をセミカルバゾン、チオセ
ミカルバゾン、アミノジノヒドラゾン、オキシ
ム、オキシムアセテートとしたアシル基、又は
R1、R2が共に閉環して作る飽和の５〜６員環を
示し、Ｘは酸素もしくは硫黄原子を示す） で示されるニトロフリルビニル化合物を有効成分
として含有する抗腫瘍剤。 ２ 式〔〕においてR1＝R2＝−CH3、Ｘ＝Ｏ
である特許請求の範囲第１項記載の抗腫瘍剤。 ３ 式〔〕においてR1＝R2＝−CH3、Ｘ＝Ｓ
である特許請求の範囲第１項記載の抗腫瘍剤。 ４ 式〔〕においてR1＝−CH3、R2＝−
COCH3、Ｘ＝Ｓである特許請求の範囲第１項記
載の抗腫瘍剤。 ５ 式〔〕においてR1＝−CH3、
【式】Ｘ＝Ｓである特許請求 の範囲第１項記載の抗腫瘍剤。 ６ 式〔〕においてR1＝−CH3、
【式】Ｘ＝Ｓである特許請求の範 囲第１項記載の抗腫瘍剤。 ７ 式〔〕においてR1＝−CH3、
【式】Ｘ＝Ｓである特許請求 の範囲第１項記載の抗腫瘍剤。 ８ 式〔〕においてR1＝−CH3、
【式】Ｘ＝Ｓ、HA＝酸 である特許請求の範囲第１項記載の抗腫瘍剤。 ９ 式〔〕においてR1＝−CH3、R2＝−
COOC2H5、Ｘ＝Ｓである特許請求の範囲第１項
記載の抗腫瘍剤。 １０ 式〔〕においてR1、R2が共に閉環して
シクロヘキセン環を作り、Ｘ＝Ｏである特許請求
の範囲第１項記載の抗腫瘍剤。 １１ 式〔〕においてR1、R2が共に閉環して
シクロヘキセン環を作り、Ｘ＝Ｓである特許請求
の範囲第１項記載の抗腫瘍剤。 １２ 消化器系の癌に使用することを特徴とする
特許請求の範囲第１項記載の抗腫瘍剤。 １３ 消化器系の癌が胃癌、食道癌、直腸癌であ
る特許請求の範囲第１項記載の抗腫瘍剤。 １４ メラノーマに使用することを特徴とする特
許請求の範囲第１項記載の抗腫瘍剤。 １５ 経口投与形態にある特許請求の範囲第１項
記載の抗腫瘍剤。 １６ 経口投与形態が粉剤、顆粒剤、錠剤、カプ
セル、である特許請求の範囲第１５項記載の抗腫
瘍剤。 １７ 軟膏形態にある特許請求の範囲第１項記載
の抗腫瘍剤。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5976078A JPS54163822A (en) | 1978-05-19 | 1978-05-19 | Antiitumor agent |
| IT22724/79A IT1114244B (it) | 1978-05-19 | 1979-05-16 | Agente antitumorale a base di composti nitrofurilvinilenici |
| CH455079A CH640851A5 (de) | 1978-05-19 | 1979-05-16 | Nitrofurylvinylverbindungen als antitumormittel. |
| FR7912550A FR2426053A1 (fr) | 1978-05-19 | 1979-05-17 | Medicaments antitumoraux a base de composes nitrofuryl-vinyleniques |
| DE19792920248 DE2920248A1 (de) | 1978-05-19 | 1979-05-18 | Antitumormittel |
| GB7917474A GB2021112B (en) | 1978-05-19 | 1979-05-18 | Nitrofuryl - ninylene - triazoles and oxazoles as antitumour agents |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5976078A JPS54163822A (en) | 1978-05-19 | 1978-05-19 | Antiitumor agent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS54163822A JPS54163822A (en) | 1979-12-26 |
| JPS6136492B2 true JPS6136492B2 (ja) | 1986-08-19 |
Family
ID=13122534
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5976078A Granted JPS54163822A (en) | 1978-05-19 | 1978-05-19 | Antiitumor agent |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS54163822A (ja) |
| CH (1) | CH640851A5 (ja) |
| DE (1) | DE2920248A1 (ja) |
| FR (1) | FR2426053A1 (ja) |
| GB (1) | GB2021112B (ja) |
| IT (1) | IT1114244B (ja) |
-
1978
- 1978-05-19 JP JP5976078A patent/JPS54163822A/ja active Granted
-
1979
- 1979-05-16 CH CH455079A patent/CH640851A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-16 IT IT22724/79A patent/IT1114244B/it active
- 1979-05-17 FR FR7912550A patent/FR2426053A1/fr not_active Withdrawn
- 1979-05-18 DE DE19792920248 patent/DE2920248A1/de not_active Ceased
- 1979-05-18 GB GB7917474A patent/GB2021112B/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2920248A1 (de) | 1979-11-22 |
| GB2021112A (en) | 1979-11-28 |
| FR2426053A1 (fr) | 1979-12-14 |
| GB2021112B (en) | 1982-11-03 |
| IT7922724A0 (it) | 1979-05-16 |
| CH640851A5 (de) | 1984-01-31 |
| JPS54163822A (en) | 1979-12-26 |
| IT1114244B (it) | 1986-01-27 |
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