JPS6136835B2

JPS6136835B2 -

Info

Publication number: JPS6136835B2
Application number: JP57153962A
Authority: JP
Inventors: Makoto Shibagaki; Hajime Matsushita; Hajime Kaneko
Original assignee: Japan Tobacco Inc
Current assignee: Japan Tobacco Inc
Priority date: 1982-09-06
Filing date: 1982-09-06
Publication date: 1986-08-20
Also published as: JPS5944378A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、次式に示すニコチン誘導体（以下
「本化合物」という）の新規な製造方法に関す
る。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a novel method for producing a nicotine derivative represented by the following formula (hereinafter referred to as "the present compound").

近年、たばこの嗜好は低ニコチン、低タールの
いわゆる喫味の軽いたばこに急速に移行しつつあ
ると同時に、香喫味に対する要求はますます多様
化する傾向にある。従つて、かかる傾向に対処す
るため、香料をはじめとする種々の添加物の研
究、特にたばこ香喫味の多様化に有効な新規香料
の開発は重要な課題となつている。本発明者ら
は、かかる見地から、本発明者らによつて見出さ
れたたばこ用香喫味改良剤として顕著な効果を有
する本化合物の製造方法の研究を重ねた結果、新
規な製造方法を見出すに至つた。 In recent years, cigarette preferences have been rapidly shifting to so-called light-tasting cigarettes that are low in nicotine and low in tar, and at the same time, demands for flavor and flavor are becoming increasingly diverse. Therefore, in order to cope with this trend, research on various additives including flavoring agents, and in particular the development of new flavoring agents effective in diversifying tobacco flavor and taste, has become an important issue. From this perspective, the present inventors have conducted repeated research on the production method of the present compound, which was discovered by the present inventors and has a remarkable effect as a tobacco flavor improver, and have developed a new production method. I came to the conclusion.

本発明は、本化合物を容易かつ安価に大量生産
しうる製造方法を提供することを目的としたもの
である。すなわち、本発明は、ニコチンとベンジ
ルハライドを反応させて得られるＮ―ベンジルニ
コチニウムハライドを、メチルハライド、エチル
ハライド、ノルマルプロピルハライド、イソプロ
ピルハライド、又はβ―フエニルエチルハライド
と反応させ得られた化合物に、デイメチルホルム
アミド中、トリフエニルホスフインを反応させる
ことにより本化合物を得ることを要旨とする。 The object of the present invention is to provide a manufacturing method that allows mass production of the present compound easily and inexpensively. That is, the present invention provides N-benzylnicotinium halide obtained by reacting nicotine and benzyl halide with methyl halide, ethyl halide, normal propyl halide, isopropyl halide, or β-phenylethyl halide. The gist is to obtain the present compound by reacting the compound with triphenylphosphine in dimethylformamide.

以下に、本発明の製造方法を、その製造工程に
もとづいて詳細に説明する。 Below, the manufacturing method of the present invention will be explained in detail based on its manufacturing steps.

適当量のメタノール、エタノール、アセトニト
リル等の有機溶媒、望ましくはアセトニトリル中
にニコチンを溶かし、そこにニコチンに対し１当
量のベンジルハライド、望ましくはベンジルプロ
マイドを、室温下滴下させる。この混合液を常圧
下、溶媒の沸点で１時間還流させ反応を完結させ
る。反応後、この反応溶液に、はじめに加えたニ
コチンに対し１〜５倍量、望ましくは２倍量のメ
チルハライド、望ましくはメチルアイオデイド、
又は、エチルハライド、望ましくはエチルアイオ
デイド、又はノルマルプロピルハライド、望まし
くはノルマルプロピルアイオデイド、又は、イソ
プロピルハライド、望ましくはイソプロピルアイ
オデイド、又はβ―フエニルエチルハライド、望
ましくはβ―フエニルエチルプロミドを室温で滴
下させる。次に、この反応混合物を０〜200℃、
望ましくは溶媒の沸点で、５〜100時間、望まし
くは48時間反応させ、反応を完結させる。 Nicotine is dissolved in an appropriate amount of an organic solvent such as methanol, ethanol, or acetonitrile, preferably acetonitrile, and one equivalent of benzyl halide, preferably benzyl bromide, relative to nicotine is added dropwise thereto at room temperature. This mixed solution is refluxed for 1 hour at the boiling point of the solvent under normal pressure to complete the reaction. After the reaction, 1 to 5 times, preferably twice the amount of methyl halide, preferably methyl iodide, to the initially added nicotine is added to the reaction solution.
Or ethyl halide, preferably ethyl iodide, or normal propyl halide, preferably normal propyl iodide, or isopropyl halide, preferably isopropyl iodide, or β-phenylethyl halide, preferably β-phenylethylpro Add the mido dropwise at room temperature. Next, this reaction mixture was heated at 0 to 200°C.
The reaction is preferably carried out at the boiling point of the solvent for 5 to 100 hours, preferably 48 hours, to complete the reaction.

反応完結後、減圧下、溶媒を留去した後、はじ
めに加えたニコチンに対し１〜２倍量、望ましく
は1.2倍量のトリフエニルホスフインをを加え、
さらに、はじめに加えたニコチンに対し、５〜20
倍、望ましくは10倍量のデイメチルホルムアミド
（以下「DMF」という。）を加え、３時間溶媒の
沸点で還流させ反応を完結させる。 After the reaction is completed, the solvent is distilled off under reduced pressure, and then 1 to 2 times the amount of nicotine initially added, preferably 1.2 times the amount of triphenylphosphine is added.
Furthermore, for the nicotine added at the beginning, 5 to 20
Double, preferably 10 times the amount of dimethylformamide (hereinafter referred to as "DMF") is added and the mixture is refluxed at the boiling point of the solvent for 3 hours to complete the reaction.

反応完結後、減圧下溶媒を留去した後、クロロ
ホルム、ジクロロメタン、ベンゼン等の有機溶
媒、望ましくはジクロロメタンと水の１対１混合
液をはじめに加えたニコチンに対し10〜100倍、
望ましくは20倍加えてよく振とうさせる。次に、
水層をとり、クロロホルム、ジクロロメタン、ベ
ンゼン等の有機溶媒、望ましくはジクロロメタン
で水層を洗浄する。次いでこの水層を減圧下濃縮
し、輝発性物質を留去させると褐色の油状物質が
得られる。次いで、メタノール、エタノール、水
等の極性溶媒、望ましくは、メタノール：水＝
４：１（重量比）の混合溶媒を展開溶媒として用
い、逆層クロマトグラフイーにこの油状物質を通
過させ注意深く分取することにより、本化合物を
ニコチンに対し55〜75％の収率で得ることができ
る。 After the reaction is completed, the solvent is distilled off under reduced pressure, and then an organic solvent such as chloroform, dichloromethane, benzene, etc., preferably a 1:1 mixture of dichloromethane and water, is added to the nicotine solution 10 to 100 times as much as the initially added nicotine.
Preferably add 20 times more and shake well. next,
The aqueous layer is taken and washed with an organic solvent such as chloroform, dichloromethane, or benzene, preferably dichloromethane. This aqueous layer is then concentrated under reduced pressure to distill off the luminous substance to obtain a brown oily substance. Next, a polar solvent such as methanol, ethanol, water, etc., preferably methanol:water=
Using a 4:1 (weight ratio) mixed solvent as a developing solvent, this oily substance is passed through reverse layer chromatography and carefully fractionated to obtain this compound in a yield of 55 to 75% based on nicotine. be able to.

上述の製造方法をその製造工程で示せば次式の
とおりである。 The manufacturing process of the above-mentioned manufacturing method is as follows.

以上詳細に説明したように、本発明による製造
方法は、一つ一つの反応の選択性が極めて高く、
反応中間体を特に単離することなく製造できると
いう利点を有している。しかも、操作も簡便であ
り製造工程も短かい故、工業的実施を行なう上で
も極めて有効である。 As explained in detail above, the production method according to the present invention has extremely high selectivity in each reaction,
It has the advantage that it can be produced without specifically isolating the reaction intermediate. Moreover, since the operation is simple and the manufacturing process is short, it is extremely effective in industrial implementation.

以下に、本化合物のうち典型的なもの５つの製
造例を実施例として示す。 Five typical production examples of this compound are shown below as Examples.

実施例１ N′―メチルニコチニウムアイオデイドの製造
例 50mlのナスフラスコにアセトリル10mlを入れ
る。そこに、ニコチン0.81g（5.0mmol）を加え、
さらに、ベンジルブロミド0.86g（5.0mmol）を滴
下した後、１時間還流させる。次いでこの反応液
に、メチルアイオデイド0.71g（5.0mmol）を室温
で滴下し、10時間還流させる。Example 1 Example of producing N'-methylnicotinium iodide 10 ml of acetyl is placed in a 50 ml eggplant flask. Add 0.81g (5.0mmol) of nicotine to it,
Furthermore, 0.86 g (5.0 mmol) of benzyl bromide was added dropwise, and the mixture was refluxed for 1 hour. Next, 0.71 g (5.0 mmol) of methyl iodide was added dropwise to this reaction solution at room temperature, and the mixture was refluxed for 10 hours.

次に、溶媒を減圧下除去した後、1.60g（6.0mm
ol）のトリフエニルホスフイン、10mlのDMFを
加え３時間還流させる。 Then, after removing the solvent under reduced pressure, 1.60 g (6.0 mm
Add triphenylphosphine (ol) and 10 ml of DMF and reflux for 3 hours.

反応後、溶媒を減圧下留去した後、水50ml、ジ
クロロメタン50mlを加え振とうした後、水層をと
り、さらに50mlのジクロロメタンで３回洗浄す
る。次に、水層を減圧下濃縮し、輝発物質を除く
と褐色の油状物質が得られた。最後に、水―メタ
ノール（１対４）の混合液を展開溶媒とした逆層
クロマトグラフイー（C₁₆コーテイングシリカカ
ラム）で精製した。本化合物の収量は1.14g
（3.75mmol）であり、原料としたニコチンに対し
収率75％であつた。 After the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, 50 ml of water and 50 ml of dichloromethane were added, and the mixture was shaken. The aqueous layer was taken and washed three times with 50 ml of dichloromethane. Next, the aqueous layer was concentrated under reduced pressure to remove the bright substance, yielding a brown oily substance. Finally, it was purified by reverse layer chromatography (C ₁₆ coated silica column) using a water-methanol (1:4) mixture as a developing solvent. Yield of this compound is 1.14g
(3.75 mmol), and the yield was 75% based on the nicotine used as the raw material.

本合成品のIR及び¹H―NMRのスペクトルデー
タを表１に示すが、それらはN′―メチルニコチ
ニウムアイオデイドの構造をよく支持している。 The IR and ¹ H-NMR spectral data of this synthesized product are shown in Table 1, and they well support the structure of N'-methylnicotinium iodide.

実施例２ N′―エチルニコチニウムアイオデイドの製造
例 50mlのナスフラスコにアセトニトリル10mlを入
れる。そこに、ニコチン0.81g（5.0mmol）を加
え、さらに、ベンジルブロミド0.86g（5.0mmol）
を滴下した後、１時間還流させる。次いでこの反
応液に、エチルアイオデイド0.78g（5.0mmol）を
室温で滴下し、48時間還流させる。Example 2 Production example of N'-ethylnicotinium iodide Place 10 ml of acetonitrile in a 50 ml eggplant flask. Add 0.81g (5.0mmol) of nicotine to it, and add 0.86g (5.0mmol) of benzyl bromide.
After adding dropwise, the mixture was refluxed for 1 hour. Next, 0.78 g (5.0 mmol) of ethyl iodide was added dropwise to this reaction solution at room temperature, and the mixture was refluxed for 48 hours.

反応後、溶媒を減圧下留去した後、水50ml、ジ
クロロメタン50mlを加え振とうした後、水層をと
り、さらに50mlのジクロロメタンで３回洗浄す
る。次に、水層を減圧下濃縮し、輝発物質を除く
と褐色の油状物質が得られた。最後に、水―メタ
ノール（１対４）の混合液を展開溶媒とした逆層
クロマトグラフイーで精製した。本化合物の収量
は1.13g（3.6mmol）であり、原料としたニコチン
に対し収率72％であつた。 After the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, 50 ml of water and 50 ml of dichloromethane were added, and the mixture was shaken. The aqueous layer was taken and washed three times with 50 ml of dichloromethane. Next, the aqueous layer was concentrated under reduced pressure to remove the bright substance, and a brown oily substance was obtained. Finally, it was purified by reverse layer chromatography using a water-methanol (1:4) mixture as a developing solvent. The yield of this compound was 1.13 g (3.6 mmol), which was 72% of the nicotine used as the raw material.

本合成品のIR及び¹H―NMRのスペクトルデー
タを表２に示すが、それらは、N′―エチルニコ
チニウムアイオデイドの構造をよく支持してい
る。 The IR and ¹ H-NMR spectral data of this synthesized product are shown in Table 2, and they well support the structure of N'-ethylnicotinium iodide.

実施例３ N′―ノルマルプロピルニコチニウムアイオデ
イドの製造例 50mlのナスフラスコにアセトニトリル10mlを入
れる。そこに、ニコチン0.81g（5.0mmol）を加
え、さらに、ベンジルブロミド0.86g（5.0mmol）
を滴下した後、１時間還流させる。次いでこの反
応液に、ノルマルプロピルアイオデイド0.85g
（5.0mmol）を室温で滴下し、48時間還流させる。Example 3 Production example of N'-normal propyl nicotinium iodide Place 10 ml of acetonitrile in a 50 ml eggplant flask. Add 0.81g (5.0mmol) of nicotine to it, and add 0.86g (5.0mmol) of benzyl bromide.
After adding dropwise, the mixture was refluxed for 1 hour. Next, add 0.85 g of normal propyl iodide to this reaction solution.
(5.0 mmol) was added dropwise at room temperature and refluxed for 48 hours.

反応後、溶媒を減圧下留去した後、水50ml、ジ
クロロメタン50mlを加え振とうした後、水層をと
り、さらに50mlのジクロロメタンで３回洗浄す
る。次に、水層を減圧下濃縮し、輝発物質を除く
と褐色の油状物質が得られた。最後に、水―メタ
ノール（１対４）の混合液を展開溶媒とした逆層
クロマトグラフイーで精製した。本化合物の収量
は、1.03g（3.1mmol）であり、原料としたニコチ
ンに対し収率62％であつた。 After the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, 50 ml of water and 50 ml of dichloromethane were added, and the mixture was shaken. The aqueous layer was taken and washed three times with 50 ml of dichloromethane. Next, the aqueous layer was concentrated under reduced pressure to remove the bright substance, yielding a brown oily substance. Finally, it was purified by reverse layer chromatography using a water-methanol (1:4) mixture as a developing solvent. The yield of this compound was 1.03 g (3.1 mmol), which was 62% of the nicotine used as the raw material.

本合成品のIR及び¹H―NMRのスペクトルデー
タを表３に示すが、それらは、N′―ノルマルプ
ロピルニコチニウムアイオデイドの構造をよく支
持している。 The IR and ¹ H-NMR spectral data of this synthesized product are shown in Table 3, and they well support the structure of N'-normal propyl nicotinium iodide.

実施例４ N′―イソプロピルニコチニウムアイオデイド
の製造例 50mlのナスフラスコにアセトニトリル10mlを入
れる。そこに、ニコチン0.81ｇ（5.0mmol）を加
え、さらに、ベンジルブロミド0.86g（5.0mmol）
を滴下した後、１時間還流させる。次いでこの反
応液に、イソプロピルアイオデイド、0.85g（5.0
mmol）を室温で滴下し、72時間還流させる。Example 4 Example of producing N'-isopropyl nicotinium iodide 10 ml of acetonitrile is placed in a 50 ml eggplant flask. Add 0.81g (5.0mmol) of nicotine to it, and add 0.86g (5.0mmol) of benzyl bromide.
After adding dropwise, the mixture was refluxed for 1 hour. Next, 0.85 g (5.0 g) of isopropyl iodide was added to this reaction solution.
mmol) dropwise at room temperature and refluxed for 72 hours.

反応後、溶媒を減圧下留去した後、水50ml、ジ
クロロメタン50mlを加え振とうした後、水層をと
り、さらに50mlのジクロロメタンで３回洗浄す
る。次に、水層を減圧下濃縮し、輝発物質を除く
と褐色の油状物質が得られた。最後に、水―メタ
ノール（１対４）の混合液を展開溶媒とした逆層
クロマトグラフイーで精製した。本化合物の収量
は、0.95g（2.9mmol）であり、原料としたニコチ
ンに対し収率58％であつた。 After the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, 50 ml of water and 50 ml of dichloromethane were added, and the mixture was shaken. The aqueous layer was taken and washed three times with 50 ml of dichloromethane. Next, the aqueous layer was concentrated under reduced pressure to remove the bright substance, yielding a brown oily substance. Finally, it was purified by reverse layer chromatography using a water-methanol (1:4) mixture as a developing solvent. The yield of this compound was 0.95 g (2.9 mmol), which was 58% of the nicotine used as the raw material.

本合成品のIR及び¹H―NMRのスペクトルデー
タを表４に示すが、それらは、N′―イソプロピ
ルニコチニウムアイオデイドの構造をよく支持し
ている。 The IR and ¹ H-NMR spectral data of this synthesized product are shown in Table 4, and they well support the structure of N'-isopropylnicotinium iodide.

実施例５ N′―β―フエニルエチルニコチニウムブロミ
ドの製造例 50mlのナスフラスコにアセトニトリル10mlを加
える。そこに、ニコチン0.81g（5.0mmol）を加
え、さらに、ベンジルブロミド0.86g（5.0mmol）
を滴下した後、１時間還流させる。次いでこの反
応液に、β―フエニルエチルブロミド0.93g（5.0
mmol）を室温で滴下し、48時間還流させる。Example 5 Production example of N'-β-phenylethylnicotinium bromide Add 10 ml of acetonitrile to a 50 ml eggplant flask. Add 0.81g (5.0mmol) of nicotine to it, and add 0.86g (5.0mmol) of benzyl bromide.
After adding dropwise, the mixture was refluxed for 1 hour. Next, 0.93 g (5.0 g) of β-phenylethyl bromide was added to this reaction solution.
mmol) dropwise at room temperature and refluxed for 48 hours.

反応後、溶媒を減圧下留去した後、水50ml、ジ
クロロメタン50mlを加え振とうした後、水層をと
り、さらに50mlのジクロロメタンで３回洗浄す
る。次に、水層を減圧下濃縮し、輝発物質を除く
と褐色の油状物質が得られた。最後に、水―メタ
ノール（１対４）の混合液を展開溶媒とした逆層
クロマトグラフイーで精製した。本化合物の収量
は1.15g（3.3mmol）であり、原料としたニコチン
に対し収率66％であつた。 After the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, 50 ml of water and 50 ml of dichloromethane were added, and the mixture was shaken. The aqueous layer was taken and washed three times with 50 ml of dichloromethane. Next, the aqueous layer was concentrated under reduced pressure to remove the bright substance, yielding a brown oily substance. Finally, it was purified by reverse layer chromatography using a water-methanol (1:4) mixture as a developing solvent. The yield of this compound was 1.15 g (3.3 mmol), which was 66% of the nicotine used as the raw material.

本合成品のIR及び¹H―NMRのスペクトルデー
タを表５に示すが、それらは、N′―β―フエニ
ルエチルニコチニウムブロミドの構造をよく支持
している。 The IR and ¹ H-NMR spectral data of this synthesized product are shown in Table 5, and they well support the structure of N'-β-phenylethylnicotinium bromide.

表１ N′―メチルニコチニウムアイオデイド IR（cm^-1）；2950，2780，1630¹ H―NMR（δ；ppm）；2.10〜2.80（4H，ｍ），
2.87（3H，ｓ），3.20（3H，ｓ），3.90（2H，
ｍ），5.16（1H，ｍ），7.50（1H，ｍ），8.12
（1H，ｍ），8.68（1H，ｄ），8.87（1H，ｓ）表２ N′―エチルニコチニウムアイオデイド IR（cm^-1）；2950，2780，1630¹ H―NMR（δ；ppm）；1.86（3H，ｔ），2.28〜
2.70（4H，ｍ），3.03（3H，ｓ），3.46（1H，
ｍ），4.00（1H，ｍ），4.72〜5.08（3H，ｍ），
7.85（1H，ｍ），8.29（1H，ｍ），8.90（2H，
ｍ）表３ N′―ノルマルプロピルニコチニウムアイオデ
イド IR（cm^-1）；2950，2780，1630¹ H―NMR（δ；ppm）；1.13（3H，ｔ），2.18〜
2.85（6H，ｍ），3.07（1.5H，ｓ），3.30
（1.5H，ｓ），3.42（1H，ｍ），3.98（1H，
ｍ），4.78〜5.10（3H，ｍ），7.85（1H，ｍ），
8.22（1H，ｍ），8.93（2H，ｍ）表４ N′―イソプロピルニコチニウムアイオデイド IR（cm^-1）；2950，2780，1630¹ H―NMR（β；ppm）；1.92（6H，ｄ），2.20〜
2.75（4H，ｍ），2.70（3H，ｓ），3.63（1H，
ｍ），4.20（1H，ｍ），4.65〜5.30（2H，ｍ），
7.77（1H，ｍ），8.25（1H，ｍ），8.82（2H，
ｍ）表５ N′―β―フエニルエチルニコチニウムブロミ
ド IR（cm^-1）；2950，2780，1660，1600¹ H―NMR（δ；ppm）；2.16〜2.70（4H，ｍ），
2.70（3H，ｓ），3.53（2H，ｍ），3.80（1H，
ｍ），4.42（1H，ｍ），4.60〜5.40（3H，ｍ），
7.38（5H，ｍ），7.75（1H，ｍ），8.21（1H，
ｍ），8.87（2H，ｍ）Table 1 N'-Methylnicotinium iodide IR (cm ^-1 ); 2950, 2780, 1630 ¹ H-NMR (δ; ppm); 2.10-2.80 (4H, m),
2.87 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.90 (2H,
m), 5.16 (1H, m), 7.50 (1H, m), 8.12
(1H, m), 8.68 (1H, d), 8.87 (1H, s) Table 2 N'-ethylnicotinium iodide IR (cm ^-1 ); 2950, 2780, 1630 ¹ H-NMR (δ; ppm) ;1.86 (3H, t), 2.28~
2.70 (4H, m), 3.03 (3H, s), 3.46 (1H,
m), 4.00 (1H, m), 4.72-5.08 (3H, m),
7.85 (1H, m), 8.29 (1H, m), 8.90 (2H,
m) Table 3 N'-Normal Propyl Nicotinium Iodide IR (cm ^-1 ); 2950, 2780, 1630 ¹ H-NMR (δ; ppm); 1.13 (3H, t), 2.18~
2.85 (6H, m), 3.07 (1.5H, s), 3.30
(1.5H, s), 3.42 (1H, m), 3.98 (1H,
m), 4.78-5.10 (3H, m), 7.85 (1H, m),
8.22 (1H, m), 8.93 (2H, m) Table 4 N'-isopropyl nicotinium iodide IR (cm ^-1 ); 2950, 2780, 1630 ¹ H-NMR (β; ppm); 1.92 (6H, d ), 2.20～
2.75 (4H, m), 2.70 (3H, s), 3.63 (1H,
m), 4.20 (1H, m), 4.65-5.30 (2H, m),
7.77 (1H, m), 8.25 (1H, m), 8.82 (2H,
m) Table 5 N'-β-phenylethylnicotinium bromide IR (cm ^-1 ); 2950, 2780, 1660, 1600 ¹ H-NMR (δ; ppm); 2.16-2.70 (4H, m),
2.70 (3H, s), 3.53 (2H, m), 3.80 (1H,
m), 4.42 (1H, m), 4.60-5.40 (3H, m),
7.38 (5H, m), 7.75 (1H, m), 8.21 (1H,
m), 8.87 (2H, m)

Claims

[Claims] 1 N-benzylnicotinium halide obtained by reacting nicotine and benzyl halide with methyl halide, ethyl halide, normal propyl halide, isopropyl halide or β-phenylethyl halide general formula The general formula is characterized by reacting the compound represented by with triphenylphosphine in dimethylformamide. A method for producing a nicotine derivative shown in (In the formula, R is CH ₃ , or CH ₂ CH ₃ , or
CH ₂ CH ₂ CH ₃ , or CH(CH ₃ ) ₂ , or
It represents CH ₂ CH ₂ C ₆ H ₅ , and X ⁻ and Y ⁻ represent appropriate anions, preferably I ⁻ or Br ⁻ . )