【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明は、式
（式中Ｒは水素、メチル、アリル、メチルブテニ
ル、ベンジル、シクロプロピルメチル又はフエネ
チル基を意味する）
にて示される新規のチエノ〔３・２−ｆ〕モルフ
イナン及びそのＮ−置換体並びにそれらの塩に係
る。
式にて示される化合物は、モルヒネ様薬理作
用、即ち鎮痛及び鎮咳作用を有しており、従つて
医薬として有用である。
上記の式にて示される化合物は、１−アミノエ
チル−シクロヘキセン−１より出発して下記反応
式に従い合成することができる。
（上記式中Phはフエニル基を意味する）
上記反応式に於て、出発物質として用いられる
１−アミノエチル−シクロヘキセン−１はシクロ
ヘキセノンより出発して下記反応式に従い合成す
ることができる〔“Helb.Chim.Acta”第33巻第
1437頁（1950）参照〕。
次に製造例に関連して、本発明を更に詳細に説
明する。
参考例 １
１−テニル−4′−ヒドロキシ−パーヒドロイソ
キノリンの合成
１−アミノエチル−シクロヘキセン−１ 37.5
ｇ（0.3モル）を1N−HCl 300ml中に溶解し、水
にて稀釈して1800mlとなし、次いでメチル−β−
（２−テニル）グリシデート30ｇを添加して激し
く撹拌する。この混合物を先ず50℃に加温し、最
後に24時間に亘り80−90℃に加熱する。メチル−
β−（２−テニル）グリシデート25.5ｇを更に加
えて、72時間撹拌を継続する。冷後に過し、濃
水酸化アンモニウムにてアルカリ性となし、
CH2Cl2にて抽出し、Na2SO4上にて乾燥し、溶媒
を蒸発せしめれば固型粗製生成物としての目的物
質23ｇ（収率30％）が得られ、これをメタノール
−酢酸エチルから再結晶せしめれば、無色プリズ
ム晶21.5ｇ（収率28.55％）が得られる。融点175
〜175.5℃。
元素分析 C14H21NOS 251.396
計算 Ｃ 66.89 Ｈ 8.42 Ｎ 5.57
実測 Ｃ 66.82 Ｈ 8.45 Ｎ 5.44
NMRスペクトル（CD3OD）δppm：
7.1〜７（1H、ｍ、α−Ｈ）
6.85〜6.7（2H、ｍ、β−Ｈ）
２〜1.3（シクロヘキサン環プロトン−重複）
参考例 ２
１−テニル−２−ベンジル−4′−ヒドロキシ−
パーヒドロイソキノリンの合成
参考例１記載の方法により得られた１−テニル
−4′−ヒドロキシ−パーヒドロキシイソキノリン
１ｇ（0.004モル）とベンジルブロミド0.75ｇ
（0.00466モル）と、炭酸カリウム1.1ｇ（0.008モ
ル）と、ジメチルホルムアミド25mlとから成る懸
濁液を３時間に亘り還流処理する。反応混合物を
水にて稀釈し、エーテルにて抽出し、水にて洗浄
する。有機層を乾燥し蒸発せしめれば油状物が得
られ、これをカラムクロマトグラフイー（シリカ
ゲル−エーテル）にて精製し、塩酸塩に変ずる。
メチルエチルケトンから再結晶せしめれば、無色
プリズム晶として目的化合物7.71mg（収率51.2
％）が得られる。融点196〜199℃（分解）。
元素分析 C21H27NOS・HCl 377.986
計算 Ｃ 66.73 Ｈ 7.47 Ｎ 3.71
実測 Ｃ 66.84 Ｈ 7.40 Ｎ 3.55
NMRスペクトル（do−DMSO）δppm：
7.4〜７（8H、ｍ、フエニルプロトン及びチオ
フエンプロトン−各重複）
尚、遊離塩基に関するデータは次の通りであつ
た。
沸点 180℃／0.1mmHg
NMRスペクトル（CDCl3）δppm：
7.15（5H、ｓ、−フエニル）
7.2〜6.6（3H、ｍ、チオフエン−フエニルプロ
トンと重複）
3.63（2H、ｓ、Ｎ−CH ２−Ph）
1.7〜１（ｍ、シクロヘキシルプロトン等）
製造例 １
α−Ｎ−ベンジル−チエノ〔３・２−ｆ〕モル
フイナンの合成
参考例２記載の方法により得られた１−テニル
−4′−ヒドロキシ−パーヒドロイソキノリン塩酸
塩5.0ｇ（0.0132モル）と48％臭化水素酸400mlと
の混合物を140℃に於て15時間に亘り加熱する。
反応混合物を冷却下に水酸化アンモニウムにて
アルカリ性となし、エーテルにて抽出し、水にて
洗浄し、Na2SO4上にて乾燥し、溶媒を蒸せしめ
れば油状物が得られ、これをカラムクロマトグラ
フイー（シリカゲル−エーテル／石油エーテル）
にて精製し臭化水素塩に変ずる。メチルエチルケ
トン−メタノールから再結晶せしめれば、2.245
ｇ（収率42.0％）の無色プリズム晶が得られる。
臭化水素酸塩
融点 273〜275℃（分解）
元素分析 C21H25NS・HBr 404.429
計算 Ｃ 62.37 Ｈ 6.48 Ｎ 3.46
実測 Ｃ 62.58 Ｈ 6.48 Ｎ 3.56
NMRスペクトル（d6−DMSO）δppm：
7.6〜7.15（6H、ｍ、フエニルプロトン及びチ
オフエンプロトン−各重複）
6.75（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、β−Ｈ）
遊離塩基
沸点 125℃／0.02mmHg
元素分析 C21H25NS 323.505
計算 Ｃ 77.97 Ｈ 7.79 Ｎ 4.33
実測 Ｃ 78.14 Ｈ 7.85 Ｎ 4.31
NMRスペクトル（CDCl3）δppm：
7.1（5H、ｓ、フエニル）
6.9（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、α−Ｈ）
6.58（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、β−Ｈ）
3.52（2H、ｓ、−Ｎ−CH 2Ph）
1.4〜１（ｍ、シクロヘキシルプロトン互いに
重複）
製造例 ２
Ｎ−非置換−チエノ〔３・２−ｆ〕モルフイナ
ンの合成
製造例１記載の方法により得られたα−Ｎ−ベ
ンジル−チエノ〔３・２−ｆ〕モルフイナン臭化
水素酸塩3.33ｇ（0.00823モル）をクロロホルム
100ml中に投入したα−Ｎ−ベンジル−チエノ
〔３・２−ｆ〕モルフイナン遊離塩基の冷却撹拌
溶液に、クロロホルム25ml中にシアン化臭素1.59
ｇ（0.015モル）を含有する溶液を添加し、室温
に於て２時間撹拌し、２時間以上に亘り還流処理
し、次いで蒸発乾固せしめる。残滓をエーテルに
溶解せしめ、水、稀塩酸及び稀炭酸ナトリウム溶
液にて洗浄し、乾燥し、エーテルを蒸発せしめれ
ば油状物が得られる。
この油状物に６％塩酸300mlを添加し６時間還
流処理する。冷却後、水酸化アンモニウムにてア
ルカリ性となし、ジクロロメタンにて抽出し、乾
燥し、蒸発せしめれば油状物が得られ、これをカ
ラムクロマトグラフイー（アルミナ−エーテル）
にて精製し、臭化水素酸塩に変ずる。メチルエチ
ルケトン−メタノールより再結晶せしめれば、
1.85ｇ（収率71.5％）の無色針状晶が得られる。
臭化水素酸塩
融点 257〜258.5℃（分解）
元素分析 C14H19NS・HBr 314.304
計算 Ｃ 53.50 Ｈ 6.41 Ｎ 4.46
実測 Ｃ 53.67 Ｈ 6.38 Ｎ 4.31
NMRスペクトル（d6−DMSO）δppm：
7.2（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、α−Ｈ）
6.71（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、β−Ｈ）
1.5〜１（ｍ、シクロヘキシルプロトン−重
複）
遊離塩基
沸点 110℃／0.005mmHg
NMRスペクトル（CDCl3）δppm：
6.91（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、α−Ｈ）
6.58（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、β−Ｈ）
製造例 ３
α−Ｎ−メチル−チエノ〔３・２−ｆ〕モルフ
イナンの合成
製造例２記載の方法により得たるチエノ〔３・
２−ｆ〕モルフイナン1.955ｇと、蟻酸3.0ｇと、
37％ホルマリン1.1mlとの混合物を90〜100℃の温
度に於て８時間に亘り加熱する。冷後、反応混合
物を水20ml中に投入し、水酸化アンモニウムにて
アルカリ性となし、エーテルにて抽出する。エー
テル層を水にて洗浄し、Na2SO4上にて乾燥し、
蒸発せしめれば1.74ｇの油状物が得られる。この
粗製油をカラムクロマトグラフイー（シリカゲル
−エーテル）にて精製すれば1.29ｇの油状物とな
り、これを真空蒸溜すれば1.18ｇ（収率57％）の
淡黄色油状物が得られる。
遊離塩基
沸点 125〜130℃／0.15mmHg
元素分析 C15H21NS
計算 Ｃ 72.82 Ｈ 8.56 Ｎ 5.66
実測 Ｃ 72.35 Ｈ 8.49 Ｎ 5.52
仝 Ｃ 72.51 Ｈ 8.55 Ｎ 5.68
NMRスペクトル（CDCl3）δppm：
7.2（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、α−Ｈ）
6.68（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、β−Ｈ）
2.42（3H、ｓ、Ｎ−CH3）
臭化水素酸塩
融点 223〜228℃
元素分析 C15H21NS・HBr
計算 Ｃ 54.87 Ｈ 6.75 Ｎ 4.27
実測 Ｃ 55.07 Ｈ 6.75 Ｎ 4.27
製造例 ４
α−Ｎ−非置換−チエノ〔３・２−ｆ〕モルフ
イナンの合成
参考例１記載の方法により得たる１−テニル−
4′−ヒドロキシ−パーヒドロイソキノリン4.8ｇ
（0.0191モル）と48％臭化水素酸400mlとの混合物
を140℃に於て７時間加熱処理する。反応混合物
を冷却下に水酸化アンモニウムにてアルカリ性と
なし、ジクロロメタンにて抽出し、水にて洗浄
し、Na2SO4上にて乾燥し、蒸発せしめれば油状
物が得られ、これをカラムクロマトグラフイー
（アルミナ−エーテル）にて精製し、臭化水素酸
塩に変ずる。メチルエチルケトンより再結晶せし
めれば、1.81ｇ（収率30.2％）の無色針状晶が得
られる。
本例の遊離塩基及び塩の物理化学的データは製
造例２の場合と合致した。
製造例 ５
α−Ｎ−アリル−チエノ〔３・２−ｆ〕モルフ
イナンの合成
製造例２又は４記載の方法により得たるチエノ
〔３・２−ｆ〕モルフイナン1.257ｇ（0.004モ
ル）と、ジメチルホルムアミド80mlと、アリルブ
ロミド490mg（0.00405モル）と、重炭酸ナトリウ
ム700mg（0.0083モル）との混合物を５時間に亘
り還流処理し、冷却し、水にて稀釈し、エーテル
にて抽出し、乾燥し、蒸発せしめれば油状物が得
られ、これをカラムクロマトグラフイー（シリカ
ゲル−エーテル／石油エーテル）にて精製し臭化
水素酸塩に変ずる。メチルエチルケトン−メタノ
ールから再結晶せしめれば1.239ｇ（収率87.4
％）の無色針状晶が得られる。
臭化水素酸塩
融点 269〜271℃（分解）
元素分析 C17H27NS・HBr 354・369
計算 Ｃ 57.62 Ｈ 6.83 Ｎ 3.95
実測 Ｃ 57.85 Ｈ 6.91 Ｎ 3.95
NMRスペクトル（d6−DMSO）δppm：
7.03（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、α−Ｈ）
6.52（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、β−Ｈ）
6.1〜5.1（3H、ｍ、ビニル−Ｈ）
1.6〜１（ｍ、シクロヘキシルプロトン−互い
に重複）
遊離塩基
沸点 110℃／0.01mmHg
元素分析 C17H23NS 273.445
計算 Ｃ 74.67 Ｈ 8.48 Ｎ 5.12
実測 Ｃ 74.42 Ｈ 8.36 Ｎ 4.85
NMRスペクトル（CDCl3）δppm：
6.96（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、α−Ｈ）
6.65（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、β−Ｈ）
6.00〜4.8（3H、ｍ、ビニル−プロトン）
1.7〜１（ｍ、シクロヘキシルプロトン−重
複）
製造例 ６
α−Ｎ−（３−メチル−２−ブテニル）−チエノ
〔３・２−ｆ〕モルフイナンの合成
製造例２又は４記載の方法により得たるチエノ
〔３・２−ｆ〕モルフイナン1.257ｇ（0.004モ
ル）と、ジメチルホルムアミド80mlと、３−メチ
ル−２−ブテニルブロミド610mg（0.0041モル）
と、重炭酸ナトリウム700mlとの混合物を５時間
に亘り還流処理し、冷却し、水にて稀釈し、エー
テルにて抽出し、乾燥し、蒸発せしめられば油状
物が得られ、これをカラムクロマトグラフイー
（シリカゲル−エーテル／石油エーテル）にて精
製し臭化水素酸塩に変ずる。メチルエチルケトン
−エーテルから再結晶せしめれば、1.105ｇ（収
率72.3％）の無色板状晶が得られる。
臭化水素酸塩
融点 265〜267℃（分解）
元素分析 C19H27NS・HBr 382.424
計算 Ｃ 59.67 Ｈ 7.38 Ｎ 3.66
実測 Ｃ 59.74 Ｈ 7.40 Ｎ 3.40
NMRスペクトル（d6−DMSO）δppm：
7.3（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、α−Ｈ）
6.80（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、β−Ｈ）
5.35〜5.0（1H、ｍ、ビニル−Ｈ）
1.75（6H、ｓ幅広 ２×−CH3）
遊離塩基
沸点 110℃／0.01mmHg
元素分析 C19H27NS 301.5
計算 Ｃ 75.69 Ｈ 9.03 Ｎ 4.64
実測 Ｃ 75.68 Ｈ 9.21 Ｎ 4.67
NMRスペクトル（CDCl3）δppm：
6.83（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、α−Ｈ）
6.51（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、β−Ｈ）
5.2〜4.85（1H、ｍ、ビニル−Ｈ）
1.56、1.62（3H×２、
The present invention is based on the formula (In the formula, R means hydrogen, methyl, allyl, methylbutenyl, benzyl, cyclopropylmethyl or phenethyl group) Novel thieno[3,2-f]morphinane and its N-substituted products and salts thereof Pertains to. The compound represented by the formula has morphine-like pharmacological action, ie, analgesic and antitussive action, and is therefore useful as a medicine. The compound represented by the above formula can be synthesized according to the following reaction formula starting from 1-aminoethyl-cyclohexene-1. (In the above formula, Ph means a phenyl group) In the above reaction formula, 1-aminoethyl-cyclohexene-1 used as a starting material can be synthesized according to the following reaction formula starting from cyclohexenone [“ Helb.Chim.Acta” Volume 33
See page 1437 (1950)]. Next, the present invention will be explained in more detail with reference to manufacturing examples. Reference example 1 Synthesis of 1-tenyl-4'-hydroxy-perhydroisoquinoline 1-aminoethyl-cyclohexene-1 37.5
g (0.3 mol) in 300 ml of 1N HCl, diluted with water to 1800 ml, and then dissolved in methyl-β-
Add 30 g of (2-tenyl)glycidate and stir vigorously. The mixture is first warmed to 50°C and finally to 80-90°C for 24 hours. Methyl-
Add another 25.5 g of β-(2-tenyl)glycidate and continue stirring for 72 hours. After cooling, filter and make alkaline with concentrated ammonium hydroxide.
Extraction with CH 2 Cl 2 , drying over Na 2 SO 4 and evaporation of the solvent gave 23 g (30% yield) of the target substance as a solid crude product, which was mixed with methanol-acetic acid. Recrystallization from ethyl yields 21.5 g of colorless prism crystals (yield 28.55%). Melting point 175
~175.5℃. Elemental analysis C 14 H 21 NOS 251.396 Calculation C 66.89 H 8.42 N 5.57 Actual measurement C 66.82 H 8.45 N 5.44 NMR spectrum (CD 3 OD) δppm: 7.1-7 (1H, m, α-H) 6.85-6.7 (2H, m , β-H) 2-1.3 (cyclohexane ring proton-overlapping) Reference example 2 1-tenyl-2-benzyl-4'-hydroxy-
Synthesis of perhydroisoquinoline 1 g (0.004 mol) of 1-tenyl-4'-hydroxy-perhydroxyisoquinoline obtained by the method described in Reference Example 1 and 0.75 g of benzyl bromide
(0.00466 mol), 1.1 g (0.008 mol) of potassium carbonate, and 25 ml of dimethylformamide is refluxed for 3 hours. The reaction mixture is diluted with water, extracted with ether and washed with water. Drying and evaporation of the organic layer yields an oil, which is purified by column chromatography (silica gel-ether) and converted to the hydrochloride.
Recrystallization from methyl ethyl ketone yields 7.71 mg of the target compound as colorless prism crystals (yield 51.2
%) is obtained. Melting point 196-199°C (decomposition). Elemental analysis C 21 H 27 NOS・HCl 377.986 Calculation C 66.73 H 7.47 N 3.71 Actual measurement C 66.84 H 7.40 N 3.55 NMR spectrum (do-DMSO) δppm: 7.4-7 (8H, m, phenyl proton and thiophene proton - each (Duplicate) Data regarding the free base was as follows. Boiling point 180℃/0.1mmHg NMR spectrum ( CDCl3 ) δppm: 7.15 (5H, s, -phenyl) 7.2-6.6 (3H, m, overlaps with thiophene-phenyl proton) 3.63 (2H, s, N- CH2- Ph) 1.7-1 (m, cyclohexyl proton, etc.) Production example 1 Synthesis of α-N-benzyl-thieno[3.2-f]morphinane A mixture of 5.0 g (0.0132 mol) of 1-tenyl-4'-hydroxy-perhydroisoquinoline hydrochloride obtained by the method described in Reference Example 2 and 400 ml of 48% hydrobromic acid was heated at 140°C for 15 hours. Heat thoroughly. The reaction mixture was made alkaline with ammonium hydroxide under cooling, extracted with ether, washed with water, dried over Na 2 SO 4 and evaporated to give an oil. Column chromatography (silica gel-ether/petroleum ether)
It is purified and converted into hydrogen bromide salt. If recrystallized from methyl ethyl ketone-methanol, 2.245
g (yield 42.0%) of colorless prism crystals are obtained. Hydrobromide melting point 273-275℃ (decomposition) Elemental analysis C 21 H 25 NS・HBr 404.429 Calculation C 62.37 H 6.48 N 3.46 Actual measurement C 62.58 H 6.48 N 3.56 NMR spectrum (d6-DMSO) δppm: 7.6-7.15 ( 6H, m, phenyl proton and thiophene proton - each duplicate) 6.75 (1H, d, J=5Hz, β-H) Free base boiling point 125℃/0.02mmHg Elemental analysis C 21 H 25 NS 323.505 Calculation C 77.97 H 7.79 N 4.33 Actual measurement C 78.14 H 7.85 N 4.31 NMR spectrum ( CDCl3 ) δppm: 7.1 (5H, s, phenyl) 6.9 (1H, d, J=5Hz, α-H) 6.58 (1H, d, J=5Hz, β -H) 3.52 (2H, s, -N- CH 2 Ph) 1.4-1 (m, cyclohexyl protons overlap with each other) Production example 2 Synthesis of N-unsubstituted-thieno[3.2-f]morphinane 3.33 g (0.00823 mol) of α-N-benzyl-thieno[3.2-f]morphinan hydrobromide obtained by the method described in Production Example 1 was dissolved in chloroform.
To a cooled, stirred solution of α-N-benzyl-thieno[3.2-f]morphinane free base in 100 ml of chloroform was added 1.59 ml of bromine cyanide in 25 ml of chloroform.
g (0.015 mol), stirred for 2 hours at room temperature, refluxed for more than 2 hours, and then evaporated to dryness. The residue is dissolved in ether, washed with water, dilute hydrochloric acid and dilute sodium carbonate solution, dried and the ether is evaporated to give an oil. 300 ml of 6% hydrochloric acid was added to this oil and refluxed for 6 hours. After cooling, it is made alkaline with ammonium hydroxide, extracted with dichloromethane, dried, and evaporated to obtain an oil, which is subjected to column chromatography (alumina-ether).
It is purified and converted to hydrobromide. If recrystallized from methyl ethyl ketone-methanol,
1.85 g (yield 71.5%) of colorless needles are obtained. Hydrobromide melting point 257-258.5℃ (decomposition) Elemental analysis C 14 H 19 NS・HBr 314.304 Calculation C 53.50 H 6.41 N 4.46 Actual measurement C 53.67 H 6.38 N 4.31 NMR spectrum (d6-DMSO) δppm: 7.2 (1H, d, J = 5 Hz, α-H) 6.71 (1H, d, J = 5 Hz, β-H) 1.5-1 (m, cyclohexyl proton - overlap) Free base boiling point 110°C / 0.005 mmHg NMR spectrum (CDCl 3 ) δppm : 6.91 (1H, d, J=5Hz, α-H) 6.58 (1H, d, J=5Hz, β-H) Production example 3 Synthesis of α-N-methyl-thieno[3.2-f]morphinan Thieno[3・obtained by the method described in Production Example 2
2-f] 1.955 g of morphinan, 3.0 g of formic acid,
The mixture with 1.1 ml of 37% formalin is heated at a temperature of 90-100°C for 8 hours. After cooling, the reaction mixture was poured into 20 ml of water, made alkaline with ammonium hydroxide, and extracted with ether. The ether layer was washed with water, dried over Na 2 SO 4 and
After evaporation, 1.74 g of oil is obtained. If this crude oil is purified by column chromatography (silica gel-ether), 1.29 g of oil will be obtained, and if this is vacuum distilled, 1.18 g (yield: 57%) of pale yellow oil will be obtained. Free base boiling point 125-130℃/0.15mmHg Elemental analysis C 15 H 21 NS Calculation C 72.82 H 8.56 N 5.66 Actual measurement C 72.35 H 8.49 N 5.52 仝 C 72.51 H 8.55 N 5.68 NMR spectrum (CDCl 3 ) δppm : 7.2 (1H, d, J=5Hz, α-H) 6.68 (1H, d, J=5Hz, β-H) 2.42 (3H, s, N-CH 3 ) Hydrobromide melting point 223-228℃ Elemental analysis C 15 H 21 NS・HBr Calculation C 54.87 H 6.75 N 4.27 Actual measurement C 55.07 H 6.75 N 4.27 Production example 4 Synthesis of α-N-unsubstituted-thieno[3.2-f]morphinane 1-tenyl- obtained by the method described in Reference Example 1
4'-Hydroxy-perhydroisoquinoline 4.8g
(0.0191 mol) and 400 ml of 48% hydrobromic acid is heat treated at 140°C for 7 hours. The reaction mixture was made alkaline with ammonium hydroxide under cooling, extracted with dichloromethane, washed with water, dried over Na 2 SO 4 and evaporated to give an oil, which was applied to the column. It is purified by chromatography (alumina-ether) and converted to hydrobromide. Recrystallization from methyl ethyl ketone yields 1.81 g (yield 30.2%) of colorless needles. The physicochemical data of the free base and salt of this example were consistent with that of Preparation Example 2. Production Example 5 Synthesis of α-N-allyl-thieno[3.2-f]morphinane 1.257 g (0.004 mol) of thieno[3.2-f]morphinane obtained by the method described in Production Example 2 or 4, 80 ml of dimethylformamide, 490 mg (0.00405 mol) of allyl bromide, and 700 mg (0.0083 mol) of sodium bicarbonate. A mixture of /petroleum ether) and converted to hydrobromide. Recrystallization from methyl ethyl ketone-methanol yields 1.239 g (yield 87.4
%) of colorless needle crystals are obtained. Hydrobromide melting point 269-271℃ (decomposition) Elemental analysis C 17 H 27 NS・HBr 354・369 Calculation C 57.62 H 6.83 N 3.95 Actual measurement C 57.85 H 6.91 N 3.95 NMR spectrum (d6-DMSO) δppm: 7.03 ( 1H, d, J = 5 Hz, α-H) 6.52 (1H, d, J = 5 Hz, β-H) 6.1-5.1 (3H, m, vinyl-H) 1.6-1 (m, cyclohexyl proton-overlapping with each other) Free base boiling point 110℃/0.01mmHg Elemental analysis C 17 H 23 NS 273.445 Calculation C 74.67 H 8.48 N 5.12 Actual measurement C 74.42 H 8.36 N 4.85 NMR spectrum (CDCl 3 ) δppm: 6.96 (1H, d, J=5Hz, α- H) 6.65 (1H, d, J=5Hz, β-H) 6.00-4.8 (3H, m, vinyl-proton) 1.7-1 (m, cyclohexyl proton-duplication) Production example 6 α-N-(3-methyl Synthesis of -2-butenyl)-thieno[3,2-f]morphinane 1.257 g (0.004 mol) of thieno[3,2-f]morphinane obtained by the method described in Production Example 2 or 4, 80 ml of dimethylformamide, and 610 mg (0.0041 mol) of 3-methyl-2-butenyl bromide.
and 700 ml of sodium bicarbonate was refluxed for 5 hours, cooled, diluted with water, extracted with ether, dried and evaporated to give an oil, which was subjected to column chromatography. It is purified with graphie (silica gel-ether/petroleum ether) and converted to hydrobromide. Recrystallization from methyl ethyl ketone-ether gives 1.105 g (72.3% yield) of colorless platelets. Hydrobromide melting point 265-267℃ (decomposition) Elemental analysis C 19 H 27 NS・HBr 382.424 Calculation C 59.67 H 7.38 N 3.66 Actual measurement C 59.74 H 7.40 N 3.40 NMR spectrum (d6-DMSO) δppm: 7.3 (1H, d, J=5Hz, α-H) 6.80 (1H, d, J=5Hz, β-H) 5.35-5.0 (1H, m, vinyl-H) 1.75 (6H, s wide 2×-CH 3 ) Free base Boiling point 110℃/0.01mmHg Elemental analysis C 19 H 27 NS 301.5 Calculation C 75.69 H 9.03 N 4.64 Actual measurement C 75.68 H 9.21 N 4.67 NMR spectrum (CDCl 3 ) δppm: 6.83 (1H, d, J = 5Hz, α-H) 6.51 (1H, d, J = 5Hz, β-H) 5.2-4.85 (1H, m, vinyl-H) 1.56, 1.62 (3H x 2,
【式】）
1.8〜１（ｍ、シクロヘキシルプロトン）
製造例 ７
α−Ｎ−シクロプロピルメチル−チエノ〔３・
２−ｆ〕モルフイナンの合成
製造例２又は４記載の方法により得たるチエノ
〔３・２−ｆ〕モルフイナン1.257ｇ（0.004モ
ル）と、CHCl3100mlと、トリエチルアミン820mg
（0.0081モル）との混合物に、シクロプロパンカ
ルボニルクロリド420mg（0.00402モル）を20分間
中に添加する。混合物を室温に於て１時間撹拌
し、溶媒を蒸発せしめる。得たる残滓に、乾燥テ
トラヒドロフラン50ml及びLiAlH41.5ｇを添加す
る。得たる混合物を５時間に亘り還流処理し、冷
却し、水にて分解し、エーテルにて抽出し、乾燥
し、蒸発せしめられば油状物が得られ、これをカ
ラムクロマトグラフイー（シリカゲル−エーテ
ル／石油エーテル）にて精製し臭化水素酸塩に変
ずる。メチルエチルケトン−メタノールより再結
晶せしめれば、1.203ｇ（収率81.6％）の無色針
状晶が得られる。
臭化水素酸塩
融点 268〜271℃（分解）
元素分析 C18H25NS・HBr 368.396
計算 Ｃ 58.69 Ｈ 7.11 Ｎ 3.80
実測 Ｃ 58.88 Ｈ 7.01 Ｎ 3.60
NMRスペクトル（d6−DMSO）δppm：
7.26（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、α−Ｈ）
6.76（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、β−Ｈ）
1.7〜0.8（ｍ、シクロヘキシルプロトン）
0.8〜0.3（5H、ｍ、シクロプロピルプロトン）
遊離塩基
沸点 120℃／0.005mmHg
元素分析 C18H25NS 287.472
計算 Ｃ 75.21 Ｈ 8.77 Ｎ 4.87
実測 Ｃ 75.48 Ｈ 8.90 Ｎ 4.78
NMRスペクトル（CDCl3）δppm：
6.88（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、α−Ｈ）
6.57（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、β−Ｈ）
約1.8〜１（ｍ、シクロヘキシルプロトン）
１〜０（5H、ｍ、シクロプロピルプロトン）
製造例 ８
α−Ｎ−フエネチル−チエノ〔３・２−ｆ〕モ
ルフイナンの合成
製造例２又は４記載の方法により得たるチエノ
〔３・２−ｆ〕モルフイナン1.257ｇ（0.004モ
ル）と、CHCl3100mlと、トリエチルアミン820mg
（0.0081モル）との混合物に、フエニルアセチル
クロリド620mg（0.004013モル）を20分間中に添
加する。室温に於て混合物を１時間撹拌し、溶媒
を蒸発せしめる。残滓に、乾燥テトラヒドロフラ
ン50mlとLiAlH41.5ｇとを添加する。得たる混合
物を５時間に亘り還流処理し、冷却し、水にて分
解し、エーテルにて抽出し、乾燥し、蒸発せしめ
れば油状物が得られ、これをカラムクロマトグラ
フイー（シリカゲル−エーテル／石油エーテル）
にて精製し臭化水素酸塩に変ずる。メチルエチル
ケトン−メタノールより再結晶せしめれば、
0.844ｇ（収率50.4％）の無色針状晶が得られ
る。
臭化水素酸塩
融点 190〜191℃
元素分析 C28H27NS・HBr 418.456
計算 Ｃ 63.15 Ｈ 6.74 Ｎ 3.35
実測 Ｃ 62.97 Ｈ 6.79 Ｎ 3.29
NMRスペクトル（d6−DMSO）δppm：
7.22（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、α−Ｈ−フエニル
プロトンと重複）
7.16（5H、ｓ、フエニル）
6.78（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、β−Ｈ）
1.7〜１（ｍ、シクロヘキシルプロトン）
遊離塩基
沸点 140℃／0.005mmHg
元素分析 C22H27NS
計算 Ｃ 78.29 Ｈ 8.06 Ｎ 4.15
実測 Ｃ 78.50 Ｈ 8.15 Ｎ 3.96
NMRスペクトル（CDCl3）δppm：
7.03（5H、ｓ、フエニル）
6.88（1H、ｓ、Ｊ＝５Hz、α−Ｈ）
6.57（1H、ｓ、Ｊ＝５Hz、β−Ｈ）
1.5〜１（ｍ（幅広）シクロヘキシルプロト
ン）[Formula]) 1.8-1 (m, cyclohexyl proton) Production example 7 α-N-cyclopropylmethyl-thieno [3.
2-f] Synthesis of morphinan 1.257 g (0.004 mol) of thieno[3.2-f]morphinane obtained by the method described in Production Example 2 or 4, 100 ml of CHCl 3 , and 820 mg of triethylamine.
420 mg (0.00402 mol) of cyclopropanecarbonyl chloride are added to the mixture with (0.0081 mol) during 20 minutes. The mixture is stirred at room temperature for 1 hour and the solvent is evaporated. 50 ml of dry tetrahydrofuran and 1.5 g of LiAlH 4 are added to the resulting residue. The resulting mixture was refluxed for 5 hours, cooled, digested with water, extracted with ether, dried and evaporated to give an oil, which was subjected to column chromatography (silica gel-ether). /petroleum ether) and converted to hydrobromide. Recrystallization from methyl ethyl ketone-methanol yields 1.203 g (yield: 81.6%) of colorless needles. Hydrobromide melting point 268-271℃ (decomposition) Elemental analysis C 18 H 25 NS・HBr 368.396 Calculation C 58.69 H 7.11 N 3.80 Actual measurement C 58.88 H 7.01 N 3.60 NMR spectrum (d6-DMSO) δppm: 7.26 (1H, d, J=5Hz, α-H) 6.76 (1H, d, J=5Hz, β-H) 1.7-0.8 (m, cyclohexyl proton) 0.8-0.3 (5H, m, cyclopropyl proton) Free base boiling point 120°C /0.005mmHg Elemental analysis C 18 H 25 NS 287.472 Calculation C 75.21 H 8.77 N 4.87 Actual measurement C 75.48 H 8.90 N 4.78 NMR spectrum (CDCl 3 ) δppm: 6.88 (1H, d, J = 5Hz, α-H) 6.57 (1H , d, J=5Hz, β-H) Approximately 1.8-1 (m, cyclohexyl proton) 1-0 (5H, m, cyclopropyl proton) Production example 8 α-N-phenethyl-thieno [3.2-f] Synthesis of morphinan 1.257 g (0.004 mol) of thieno[3.2-f]morphinane obtained by the method described in Production Example 2 or 4, 100 ml of CHCl 3 , and 820 mg of triethylamine.
(0.0081 mol), 620 mg (0.004013 mol) of phenylacetyl chloride are added during 20 minutes. The mixture was stirred for 1 hour at room temperature and the solvent was evaporated. 50 ml of dry tetrahydrofuran and 1.5 g of LiAlH 4 are added to the residue. The resulting mixture was refluxed for 5 hours, cooled, digested with water, extracted with ether, dried and evaporated to give an oil, which was subjected to column chromatography (silica gel-ether). /petroleum ether)
It is purified and converted to hydrobromide. If recrystallized from methyl ethyl ketone-methanol,
0.844 g (yield 50.4%) of colorless needles are obtained. Hydrobromide melting point 190-191℃ Elemental analysis C 28 H 27 NS・HBr 418.456 Calculation C 63.15 H 6.74 N 3.35 Actual measurement C 62.97 H 6.79 N 3.29 NMR spectrum (d6-DMSO) δppm: 7.22 (1H, d, J = 5Hz, overlaps with α-H-phenyl proton) 7.16 (5H, s, phenyl) 6.78 (1H, d, J = 5Hz, β-H) 1.7-1 (m, cyclohexyl proton) Free base boiling point 140℃/ 0.005mmHg Elemental analysis C 22 H 27 NS Calculation C 78.29 H 8.06 N 4.15 Actual measurement C 78.50 H 8.15 N 3.96 NMR spectrum (CDCl 3 ) δppm: 7.03 (5H, s, phenyl) 6.88 (1H, s, J=5Hz, α -H) 6.57 (1H, s, J=5Hz, β-H) 1.5 to 1 (m (wide) cyclohexyl proton)