JPS6140231B2 - - Google Patents
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Description
本発明は新規なビタミンD3誘導体に関する。
更に詳細には、その側鎖にラクトン構造を、１α
位に水酸基を有し、生理活性として、生体内の１
α，25―ジヒドロキシコレカルシフエロールのレ
ベルをコントロールし得る作用を有する新規なビ
タミンD3誘導体に関する。 しかして本発明によれば下記式 で表わされる、１α，25―ジヒドロキシビタミン
D3―26，23―ラクトン、すなわち１α３β，25
―トリヒドロキシ―９，10（19）―コレスタトリ
エノー26，23―ラクトンが提供される。かかる化
合物は本発明者らの知るかぎり文献未載の新規化
合物であり、その側鎖にγ―ラクトン構造を持
ち、かつ１α位に水酸基を有するという極めて特
異な構造をもつ化合物である。 そして、かかる化合物は、生理活性として、生
体内の１α，25―ジヒドロキシコレカルシフエロ
ールのレベルをコントロールし得る作用を有し、
それ故に医薬品としてその応用が十分に期待され
る有用な化合物である。 上記１α，25―ジヒドロキシビタミンD3―
26，23―ラクトン（以下Dx1という）は、１α―
ヒドロキシビタミンD3（以下、１α（OH）D3と
いう）又は１Α，25―ジヒドロキシビタミンD3
（以下、１α，25（OH）2D3という）をラツト又は
犬に、例えば経口，静注，筋注などの通常の手段
で、毒性的に許容し得る範囲内の量を投与し、投
与後約２時間〜約50時間経過後に、投与した１α
（OH）D3又は１α，25（OH）2D3の代謝産物とし
て、ラツト又は犬の血液中のプラズマの脂溶性部
分より、カラムクロマトグラフイー，高速液体ク
ロマトグラフイーなどの手段によつて、単離抽出
されるものである。 このような単離抽出法の一例として、例えば以
下に述べるような方法が挙げられる。 すなわち、ラツト又は犬を通常の量のビタミン
D3を含む飼料で飼育した後に、一昼夜絶食さ
せ、次いで0.4〜250μｇ／Kgの範囲で、経口的に
１α（OH）D3を投与する。そして投与後７，８
時間後に、エーテルにて麻酔をかけ、腹腔の大動
脈より採血する。採取した血液より、通常の方法
でプラズマを得、これをメタノール／クロロホル
ム（１／１，ｖ／ｖ）で抽出する。 次いで抽出液を、セフアデツクスLH―20のカ
ラムを用い、最初は、クロロホルム／ｎ―ヘキサ
ン（65／35，ｖ／ｖ）、次にクロロホルム／ｎ―
ヘキキサン／メタノール（75／23／２，ｖ／ｖ）
の展開溶媒を用いて、カラムクロマトグラフイー
に付する。次いで、１α，24，25―トリヒドロキ
シビタミンD3（以下、１α，24，25（OH）3D3と
いう）が現われるのと同一のフラクシヨンを集
め、これを次にマイクローポラシル（μ―
porasil）珪酸カラムを用い、展開溶媒としてイ
ソプロパノール／メチレンクロライド（6/94,v/
ｖ）を用いて、高速液体クロマトグラフイーにか
ける。次いで分離された主要部分を再び同一条件
で高速液体クロマトグラフイーにかける。そして
最後にマイクローポラシル、イソプロパノール／
ｎ―ヘキサン（15／85，ｖ／ｖ）の条件で高速液
体クロマトグラフイーに付し、精製されたDx1が
得られる。 例えば、400μｇの１α（OH）D3を40匹のラ
ツトに投与し、そのプラズマより、上記した条件
によつて単離精製することによつて、おおよそ
700ngのDx1が得られる。 かくして得られるDx1は生理活性として、本発
明者らの研究によれば、生体内の１α，25―
（OH）2D3のレベルをコントロールし得る作用を有
するものであることが見出された。 すなわち、Dx1は、ビタミンD3の代謝産物の１
つである25―ヒドロキシビタミンD3を更に１
α，25―（OH）2D3に変換させる酵素を、極めて
低濃度で阻害する作用を有し、他方Dx1は小腸の
１α，25―（OH）2D3レセプターに対して殆んど
親和性を示さないものであつて、通常のビタミン
D3様活性、例えば血清カルシウム，パラサイロ
イドホルモン（PTH），カルシトニンなどに対し
て影響を与えない化合物であるということが示唆
され、従つて生体内の１α，25―（OH）2D3のレ
ベルをコントロールし得る作用、例えば体内の１
α，25―（OH）2D3レベルが異常な高値を示した
ものを低下させるという作用を有するものであ
る。それ故に本発明のDx1は、なんらかの素因あ
るいは原因によつて、血清中の１α，25
（OH）2D3レベルが異常に高い症候群１α，25
（OH）2D3レベルの高値に起因する症候群、例えば
副甲状腺機能亢進症，ベーチエツト病、あるいは
ビタミンD3類投与による中毒などの症状に対し
て、極めて有効な治療薬となり得るものである。 このように本発明においては、新規な１α，25
―ジヒドロキシビタミンD3―26，23―ラクトン
が提供され、該化合物はその生理作用として、生
体内の１α，25（OH）2D3レベルをコントロール
し得る作用を有し、医薬品への応用が期待される
有用なものである。 以下、本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。 実施例 単離精製 (i) 体重約200gの雌アルビノラツト（SPF―
Wister，SLC）を、ビタミンD3を通常の飼料
と同じように含む飼料（NIPPON、CLEA、
Corp.CE―２；Ca：1.0％，Ｐ：1.0％，ビタミ
ンD3：2000IU／Kg）で飼育した。次に１昼夜
絶食させ、40匹の雌ラツトに、トリチウムでラ
ベルした１α（OH）D3（１α（OH）―〔24S
―3H〕―D3）400μｇを、５％のエタノールを
含む0.1％TritonX―100溶液0.2ml中で、ラベル
しない１α（OH）D3と混合して、11.3mCi／
mmolの放射能を有するように希釈して、
Stomach tubesで経口的に投与した。 投与後、７，８時間経過した後、ラツトをエ
ーテルで麻酔をかけた後、腹腔の大動脈より血
液を採取した。該血液より得られるプラズマ
（102ml）を２倍の水で希釈し次いでクロロホル
ム／メタノール（１／１，ｖ／ｖ）で抽出し
た。 (ii) 得られる抽出液を乾燥，濃縮して、次にセフ
アデツクスLH−20のカラム（1.5×22cm）に付
した。最初は、クロロホルム／ｎ―ヘキサン
（65／35，ｖ／ｖ）200mlで展開し、次にクロロ
ホルム／ｎ―ヘキサン／メタノール（75／23／
２，ｖ／ｖ）200mlで更に展開した。各フラク
シヨン3.0mlをクロロホルムで4.0mlになるよう
に調整し、その0.5mlを放射能測定に供した。
この時のカラムクロマトグラフイーのプロフア
イルは第１図に示したとおおりである。 次に、化学合成した１α，24（Ｒ）、25
（OH）3―D3に相当する、放射能活性を有するピ
ーク（フラクシヨンNo.85〜100）（Dx1）を集め
た。 (iii) フラクシヨンNo.85〜100を集めたものを、次
に、高速液体クロマトグラフイー（HPLC，μ
―porasil珪酸）に付し、イソプロパノール／
メチレンクロライド（６／94，ｖ／ｖ）1.0
ml／minで展開した。そして、主なUVピーク
を示すフラクシヨンを集めて、再び同一条件で
HPLCに付した。更に主なUVピークを有する
フラクシヨンを、HPLCに付し、イソプロパノ
ール／ｎ―ヘキサン（15／85，ｖ／ｖ）1.0
ml／minで展開し、この時のUVピークより、
単一化合物が得られたと認められた。この時の
クロマトプロフアイルを第２図のＣに示した。
また、上記した方法で得られた精製されたフラ
クシヨンをイソプロパノール／メチレンクロラ
イド（６／94，ｖ／ｖ）で展開した時のクロマ
トプロフアイルを第２図のｂに示した。 また上記(ii)で得られる第１図のプロフアイル
において、１α，25（OH）2D3に相当する放射
能活性を有するフラクシヨンNo.40〜60を集め、
同様にして精製した。精製したフラクシヨンを
イソプロパノール／ｎ―ヘキサン（15／85，
ｖ／ｖ）1.0ml／minで展開したときのカラム
プロフイルを第２図のａに示した。 (iv) 上記(iii)で得られた、１α，24，25（OH）3D3
に相当する部分の精製物のUVスペクトルを測
定した。結果は第３図に示した通りである。ま
たマススペクトルを測定した結果は第４図に示
した通りである。 以上に示した単離精製のプロセスを図で示すと
次のようになる。
更に詳細には、その側鎖にラクトン構造を、１α
位に水酸基を有し、生理活性として、生体内の１
α，25―ジヒドロキシコレカルシフエロールのレ
ベルをコントロールし得る作用を有する新規なビ
タミンD3誘導体に関する。 しかして本発明によれば下記式 で表わされる、１α，25―ジヒドロキシビタミン
D3―26，23―ラクトン、すなわち１α３β，25
―トリヒドロキシ―９，10（19）―コレスタトリ
エノー26，23―ラクトンが提供される。かかる化
合物は本発明者らの知るかぎり文献未載の新規化
合物であり、その側鎖にγ―ラクトン構造を持
ち、かつ１α位に水酸基を有するという極めて特
異な構造をもつ化合物である。 そして、かかる化合物は、生理活性として、生
体内の１α，25―ジヒドロキシコレカルシフエロ
ールのレベルをコントロールし得る作用を有し、
それ故に医薬品としてその応用が十分に期待され
る有用な化合物である。 上記１α，25―ジヒドロキシビタミンD3―
26，23―ラクトン（以下Dx1という）は、１α―
ヒドロキシビタミンD3（以下、１α（OH）D3と
いう）又は１Α，25―ジヒドロキシビタミンD3
（以下、１α，25（OH）2D3という）をラツト又は
犬に、例えば経口，静注，筋注などの通常の手段
で、毒性的に許容し得る範囲内の量を投与し、投
与後約２時間〜約50時間経過後に、投与した１α
（OH）D3又は１α，25（OH）2D3の代謝産物とし
て、ラツト又は犬の血液中のプラズマの脂溶性部
分より、カラムクロマトグラフイー，高速液体ク
ロマトグラフイーなどの手段によつて、単離抽出
されるものである。 このような単離抽出法の一例として、例えば以
下に述べるような方法が挙げられる。 すなわち、ラツト又は犬を通常の量のビタミン
D3を含む飼料で飼育した後に、一昼夜絶食さ
せ、次いで0.4〜250μｇ／Kgの範囲で、経口的に
１α（OH）D3を投与する。そして投与後７，８
時間後に、エーテルにて麻酔をかけ、腹腔の大動
脈より採血する。採取した血液より、通常の方法
でプラズマを得、これをメタノール／クロロホル
ム（１／１，ｖ／ｖ）で抽出する。 次いで抽出液を、セフアデツクスLH―20のカ
ラムを用い、最初は、クロロホルム／ｎ―ヘキサ
ン（65／35，ｖ／ｖ）、次にクロロホルム／ｎ―
ヘキキサン／メタノール（75／23／２，ｖ／ｖ）
の展開溶媒を用いて、カラムクロマトグラフイー
に付する。次いで、１α，24，25―トリヒドロキ
シビタミンD3（以下、１α，24，25（OH）3D3と
いう）が現われるのと同一のフラクシヨンを集
め、これを次にマイクローポラシル（μ―
porasil）珪酸カラムを用い、展開溶媒としてイ
ソプロパノール／メチレンクロライド（6/94,v/
ｖ）を用いて、高速液体クロマトグラフイーにか
ける。次いで分離された主要部分を再び同一条件
で高速液体クロマトグラフイーにかける。そして
最後にマイクローポラシル、イソプロパノール／
ｎ―ヘキサン（15／85，ｖ／ｖ）の条件で高速液
体クロマトグラフイーに付し、精製されたDx1が
得られる。 例えば、400μｇの１α（OH）D3を40匹のラ
ツトに投与し、そのプラズマより、上記した条件
によつて単離精製することによつて、おおよそ
700ngのDx1が得られる。 かくして得られるDx1は生理活性として、本発
明者らの研究によれば、生体内の１α，25―
（OH）2D3のレベルをコントロールし得る作用を有
するものであることが見出された。 すなわち、Dx1は、ビタミンD3の代謝産物の１
つである25―ヒドロキシビタミンD3を更に１
α，25―（OH）2D3に変換させる酵素を、極めて
低濃度で阻害する作用を有し、他方Dx1は小腸の
１α，25―（OH）2D3レセプターに対して殆んど
親和性を示さないものであつて、通常のビタミン
D3様活性、例えば血清カルシウム，パラサイロ
イドホルモン（PTH），カルシトニンなどに対し
て影響を与えない化合物であるということが示唆
され、従つて生体内の１α，25―（OH）2D3のレ
ベルをコントロールし得る作用、例えば体内の１
α，25―（OH）2D3レベルが異常な高値を示した
ものを低下させるという作用を有するものであ
る。それ故に本発明のDx1は、なんらかの素因あ
るいは原因によつて、血清中の１α，25
（OH）2D3レベルが異常に高い症候群１α，25
（OH）2D3レベルの高値に起因する症候群、例えば
副甲状腺機能亢進症，ベーチエツト病、あるいは
ビタミンD3類投与による中毒などの症状に対し
て、極めて有効な治療薬となり得るものである。 このように本発明においては、新規な１α，25
―ジヒドロキシビタミンD3―26，23―ラクトン
が提供され、該化合物はその生理作用として、生
体内の１α，25（OH）2D3レベルをコントロール
し得る作用を有し、医薬品への応用が期待される
有用なものである。 以下、本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。 実施例 単離精製 (i) 体重約200gの雌アルビノラツト（SPF―
Wister，SLC）を、ビタミンD3を通常の飼料
と同じように含む飼料（NIPPON、CLEA、
Corp.CE―２；Ca：1.0％，Ｐ：1.0％，ビタミ
ンD3：2000IU／Kg）で飼育した。次に１昼夜
絶食させ、40匹の雌ラツトに、トリチウムでラ
ベルした１α（OH）D3（１α（OH）―〔24S
―3H〕―D3）400μｇを、５％のエタノールを
含む0.1％TritonX―100溶液0.2ml中で、ラベル
しない１α（OH）D3と混合して、11.3mCi／
mmolの放射能を有するように希釈して、
Stomach tubesで経口的に投与した。 投与後、７，８時間経過した後、ラツトをエ
ーテルで麻酔をかけた後、腹腔の大動脈より血
液を採取した。該血液より得られるプラズマ
（102ml）を２倍の水で希釈し次いでクロロホル
ム／メタノール（１／１，ｖ／ｖ）で抽出し
た。 (ii) 得られる抽出液を乾燥，濃縮して、次にセフ
アデツクスLH−20のカラム（1.5×22cm）に付
した。最初は、クロロホルム／ｎ―ヘキサン
（65／35，ｖ／ｖ）200mlで展開し、次にクロロ
ホルム／ｎ―ヘキサン／メタノール（75／23／
２，ｖ／ｖ）200mlで更に展開した。各フラク
シヨン3.0mlをクロロホルムで4.0mlになるよう
に調整し、その0.5mlを放射能測定に供した。
この時のカラムクロマトグラフイーのプロフア
イルは第１図に示したとおおりである。 次に、化学合成した１α，24（Ｒ）、25
（OH）3―D3に相当する、放射能活性を有するピ
ーク（フラクシヨンNo.85〜100）（Dx1）を集め
た。 (iii) フラクシヨンNo.85〜100を集めたものを、次
に、高速液体クロマトグラフイー（HPLC，μ
―porasil珪酸）に付し、イソプロパノール／
メチレンクロライド（６／94，ｖ／ｖ）1.0
ml／minで展開した。そして、主なUVピーク
を示すフラクシヨンを集めて、再び同一条件で
HPLCに付した。更に主なUVピークを有する
フラクシヨンを、HPLCに付し、イソプロパノ
ール／ｎ―ヘキサン（15／85，ｖ／ｖ）1.0
ml／minで展開し、この時のUVピークより、
単一化合物が得られたと認められた。この時の
クロマトプロフアイルを第２図のＣに示した。
また、上記した方法で得られた精製されたフラ
クシヨンをイソプロパノール／メチレンクロラ
イド（６／94，ｖ／ｖ）で展開した時のクロマ
トプロフアイルを第２図のｂに示した。 また上記(ii)で得られる第１図のプロフアイル
において、１α，25（OH）2D3に相当する放射
能活性を有するフラクシヨンNo.40〜60を集め、
同様にして精製した。精製したフラクシヨンを
イソプロパノール／ｎ―ヘキサン（15／85，
ｖ／ｖ）1.0ml／minで展開したときのカラム
プロフイルを第２図のａに示した。 (iv) 上記(iii)で得られた、１α，24，25（OH）3D3
に相当する部分の精製物のUVスペクトルを測
定した。結果は第３図に示した通りである。ま
たマススペクトルを測定した結果は第４図に示
した通りである。 以上に示した単離精製のプロセスを図で示すと
次のようになる。
Eisman，J.A.（1976）〓の方法を用いて、ニワ
トリの小腸より調製した１，25―（OH）2D3―レ
セプターに対する結合親和性を測定した。 すなわち、孵化後第１日より４週間ビタミンＤ
欠乏食で飼育して作成したビタミンＤ欠乏状態の
ニワトリヒナより小腸を摘出し、これより小腸粘
膜を得る。ついで、よく洗浄後、緩衝液中でホモ
ジエナイズし、遠沈操作により細胞質画分
（105000G×60分遠心後の上清）を得る。１，25
―（OH）2D3―レセプターを含むこの細胞質画分
１mlに一定量の3H―で標識した１，25―（OH）2
―〔23，24―3H〕―D3（比放射能90Ci／mmol）
と種々の量の検体（１，25―（OH）2D3および
１，25―（OH）2―D3―26，23―ラクトン
（Dx1））を加え、25℃で１時間反応後、40％ポリ
エチレンリコール水溶液１mlを加え、よく撹拌
後、遠心する。遠心管の底部を切り取りペレツト
状に附着している変性蛋白質に結合している放射
能を液体シンチレーシヨンカウンターを用いて測
定する。 このようにして測定された結果より、ペレツト
に附着して測定された放射能（１α，25―
（OH）2―〔23，24―3H〕―D3）を1/2に減ずるの
に必要な１，25―（OH）2D3あるいは１，25―
（OH）2―D3―26，23―ラクトンの量を求め、親和
性の指標とした。 上記方法は文献、Arch.Biochem.Biophys.
176，235〜243，（1976）に記載された方法が参考
とされる。 〔結 果〕 細胞質画分１ml（蛋白質0.5mg）に対して
3000cpmの１α，25―（OH）2―〔23，24―3H〕
―D3（比放射能90Ci／mmol）を用いた時、ペレ
ツトとして分離された蛋白に結合した上記の賦射
性１α，25―（OH）2D3の量を1/2に減ずるのに、
１α，25―（OH）2D3は30pgが、１α，25―
（OH）2D3―26，23―ラクトンでは90ngが必要で
あつた。この結果は、１α，25―（OH）2D3―
26，23―ラクトンの１α，25―（OH）2D3―レセ
プターに対する結合親和性は１α，25―
（OH）2D3の約1/3000であることを示している。 このことから本発明の１α，25―（OH）2D3―
26，23―ラクトン（Dx1）は１α，25―（OH）2D3
レセプターに対して殆んど親和性を示さないもの
であることがわかる。 (ii) １α，25―（OH）2D3―26，23―ラクトン
（Dx1）のニワトリヒナの腎臓に存在する25―
OH―D3―１α―水酸化酵素活性に及ぼす影
響。 〔方 法〕 Henry，H.L.J.Biol.Chem.249，7584〜7592
（1974）の方法により、ニワトリヒナの腎臓ホモ
ジエネートを用いて、25―OH―D3―１α―水酸
化酵素活性に及ぼす１，25―（OH）2D3―26，23
―ラクトンの影響を調べた。 孵化翌日より４週間ビタミンＤ欠食食で飼育し
て作成したビタミンＤ欠乏状態のニワトリヒナよ
り腎臓を摘出し、0.25M糖糖溶液中で10％ホモジ
エネートとする。MgCl2，コハク酸を含む0.03M
トリス／塩酸緩衝液（PH7.4）140μに、上記の
ホモジエネート60μを加え、さらに基質として
25―OH―〔26，27―3H〕―D3（比放射能9Ci／
mmol）2.5pmolを加えて40分間37℃で反応させ
た。反応後CHCl3―MeOH系で抽出し、抽出液を
高速液体クロマトグラフイーにかけ、標記の１，
25―（OH）2D3の溶出位置に回収された放射能量
より、25―OH―D3よりこの反応で生成した１，
25―（OH）2D3の量を計算した。上述の反応系
に、種々の量の１α，25―（OH）2D3―26，23―
ラクトンおよび１α，25―（OH）2D3を加えて、
その影響を観察した。 〔結 果〕 この実験の全体を通しての（最終放射能）回収
率は45〜50％であつた。基質だけが反応系に加え
られた時には0.195pmoleの１，25（OH）2D3が測
定された。しかし、１，25―（OH）2D3―26，23
―ラクトンはこの反応を著明に阻害し、10-9，
10-8，10-7Mのそれぞれの濃度で生成した１α，
25―（OH）2D3は0.091，0.041，0.031pmoleに減
少した。 なお、本条件における高速液体クロマトグラフ
イーより得られるデータには、約0.030pmoieに
相当するバツクグランドが含まれているので、実
察には、10-8，10-7Mでは、１α，25―
（OH）2D3の生成は完全に阻害されていると云え
る。他方、この反応の生成物である１α，25―
（OH）2D3をその反応液中の濃度が2.5×10-8Mに
なるように加えた時には0.236pmoleの〔3H〕―
１，25―（OH）2D3が測定され、１，25―
（OH）2D3はこの反応を全く阻害しないことがわか
る。 以上の事実は、１α，25―（OH）2D3―26，23
―lactoneは、ニワトリの腎臓に存在する25―OH
―D3の１α―水酸化反応を試験管内で特異的に
阻害し、かつその効果は10-9Mという極めて低濃
度でも十分に発揮されることを示している。これ
は、１α，25―（OH）2D3―26，23―ラクトンに
よる上記の水酸化反応の阻害には、in vivoで25
―OH―D3の水酸化反応に影響を与えるPTH，
CT，血清Caあるいは血清Ｐなどとは独立な反応
であることを併せて示している。
トリの小腸より調製した１，25―（OH）2D3―レ
セプターに対する結合親和性を測定した。 すなわち、孵化後第１日より４週間ビタミンＤ
欠乏食で飼育して作成したビタミンＤ欠乏状態の
ニワトリヒナより小腸を摘出し、これより小腸粘
膜を得る。ついで、よく洗浄後、緩衝液中でホモ
ジエナイズし、遠沈操作により細胞質画分
（105000G×60分遠心後の上清）を得る。１，25
―（OH）2D3―レセプターを含むこの細胞質画分
１mlに一定量の3H―で標識した１，25―（OH）2
―〔23，24―3H〕―D3（比放射能90Ci／mmol）
と種々の量の検体（１，25―（OH）2D3および
１，25―（OH）2―D3―26，23―ラクトン
（Dx1））を加え、25℃で１時間反応後、40％ポリ
エチレンリコール水溶液１mlを加え、よく撹拌
後、遠心する。遠心管の底部を切り取りペレツト
状に附着している変性蛋白質に結合している放射
能を液体シンチレーシヨンカウンターを用いて測
定する。 このようにして測定された結果より、ペレツト
に附着して測定された放射能（１α，25―
（OH）2―〔23，24―3H〕―D3）を1/2に減ずるの
に必要な１，25―（OH）2D3あるいは１，25―
（OH）2―D3―26，23―ラクトンの量を求め、親和
性の指標とした。 上記方法は文献、Arch.Biochem.Biophys.
176，235〜243，（1976）に記載された方法が参考
とされる。 〔結 果〕 細胞質画分１ml（蛋白質0.5mg）に対して
3000cpmの１α，25―（OH）2―〔23，24―3H〕
―D3（比放射能90Ci／mmol）を用いた時、ペレ
ツトとして分離された蛋白に結合した上記の賦射
性１α，25―（OH）2D3の量を1/2に減ずるのに、
１α，25―（OH）2D3は30pgが、１α，25―
（OH）2D3―26，23―ラクトンでは90ngが必要で
あつた。この結果は、１α，25―（OH）2D3―
26，23―ラクトンの１α，25―（OH）2D3―レセ
プターに対する結合親和性は１α，25―
（OH）2D3の約1/3000であることを示している。 このことから本発明の１α，25―（OH）2D3―
26，23―ラクトン（Dx1）は１α，25―（OH）2D3
レセプターに対して殆んど親和性を示さないもの
であることがわかる。 (ii) １α，25―（OH）2D3―26，23―ラクトン
（Dx1）のニワトリヒナの腎臓に存在する25―
OH―D3―１α―水酸化酵素活性に及ぼす影
響。 〔方 法〕 Henry，H.L.J.Biol.Chem.249，7584〜7592
（1974）の方法により、ニワトリヒナの腎臓ホモ
ジエネートを用いて、25―OH―D3―１α―水酸
化酵素活性に及ぼす１，25―（OH）2D3―26，23
―ラクトンの影響を調べた。 孵化翌日より４週間ビタミンＤ欠食食で飼育し
て作成したビタミンＤ欠乏状態のニワトリヒナよ
り腎臓を摘出し、0.25M糖糖溶液中で10％ホモジ
エネートとする。MgCl2，コハク酸を含む0.03M
トリス／塩酸緩衝液（PH7.4）140μに、上記の
ホモジエネート60μを加え、さらに基質として
25―OH―〔26，27―3H〕―D3（比放射能9Ci／
mmol）2.5pmolを加えて40分間37℃で反応させ
た。反応後CHCl3―MeOH系で抽出し、抽出液を
高速液体クロマトグラフイーにかけ、標記の１，
25―（OH）2D3の溶出位置に回収された放射能量
より、25―OH―D3よりこの反応で生成した１，
25―（OH）2D3の量を計算した。上述の反応系
に、種々の量の１α，25―（OH）2D3―26，23―
ラクトンおよび１α，25―（OH）2D3を加えて、
その影響を観察した。 〔結 果〕 この実験の全体を通しての（最終放射能）回収
率は45〜50％であつた。基質だけが反応系に加え
られた時には0.195pmoleの１，25（OH）2D3が測
定された。しかし、１，25―（OH）2D3―26，23
―ラクトンはこの反応を著明に阻害し、10-9，
10-8，10-7Mのそれぞれの濃度で生成した１α，
25―（OH）2D3は0.091，0.041，0.031pmoleに減
少した。 なお、本条件における高速液体クロマトグラフ
イーより得られるデータには、約0.030pmoieに
相当するバツクグランドが含まれているので、実
察には、10-8，10-7Mでは、１α，25―
（OH）2D3の生成は完全に阻害されていると云え
る。他方、この反応の生成物である１α，25―
（OH）2D3をその反応液中の濃度が2.5×10-8Mに
なるように加えた時には0.236pmoleの〔3H〕―
１，25―（OH）2D3が測定され、１，25―
（OH）2D3はこの反応を全く阻害しないことがわか
る。 以上の事実は、１α，25―（OH）2D3―26，23
―lactoneは、ニワトリの腎臓に存在する25―OH
―D3の１α―水酸化反応を試験管内で特異的に
阻害し、かつその効果は10-9Mという極めて低濃
度でも十分に発揮されることを示している。これ
は、１α，25―（OH）2D3―26，23―ラクトンに
よる上記の水酸化反応の阻害には、in vivoで25
―OH―D3の水酸化反応に影響を与えるPTH，
CT，血清Caあるいは血清Ｐなどとは独立な反応
であることを併せて示している。
第１図は、ラツトに１α（OH）―〔24S―
3H〕―D3を50μｇ／Kg経口投与し、７，８時間
後に採取した血液のプラズマの抽出液をセフアデ
ツクスLH―20（1.5×22cm）のカラムクロマトグ
ラフイーに付した時のプロフアイルである。な
お、この時の展開溶媒は最初はクロロホルム／ｎ
―ヘキサン（65/35,v/v）200mlであり、次にクロ
ロホルム／ｎ―ヘキサン／メタノール（75/23/2,
ｖ／ｖ）を用いた。各フラクシヨンの量は３mlであ
る。第２図は、第１図のカラムクロマトグラフイ
ーのプロフアイルにおいて、１α，25―（OH）
2D3もしくは１α，24，25―（OH）3D3の相当す
るradioactivityを有する部分のフラクシヨンを取
り、これを高速液体クロマトグラフイー
（HPLC）で精製し、精製した後に再びHPLCに
付し、その時のプロフアイルを示したものであ
る。第２図のａは、第１図の、１α，25
（OH）2D3に相当するradioactiuity peakを有する
部分のフラクシヨン（フラクシヨンNo.40〜60）を
集め、これを精製した後に、再びHPIC（μ―
porasil；0.39×30cm，イソプロパノール／ｎ―ヘ
キサン，15/85,v/v1.0ml／min）に付した時のプ
ロフアイルである。ｂ及びｃは第１図の１α，
24，25（OH）3D3に相当するradiactivityを有する
部分のフラクシヨンNo.85〜100を精製した後に再
びHPIC（μ―porasil；0.39×30cm、1.0ml／
min）に付した時のプロフアイルである。ｂは展
開溶媒としてイソプロパノール／メチレンクロラ
イド（6/94,v/v）を用いた場合であり、ｃはイソ
プロパノール／ｎ―ヘキサン（15/85,v/v）を用
いた場合のプロフアイルである。図、ａ〜ｃの矢
印は１α，24（OH）2D3，１α，25（OH）2D3，１
α，24，25（OH）3D3が現われる位置に相当する
場所を示している。第３図は、単離精製したDx1
を15％イソプロパノール―ｎ―ヘキサンに溶解し
て測定したUVスペクトルである。第４図は単離
精製したDx1及び１α，25（OH）2D3のマススペ
クトルである。
3H〕―D3を50μｇ／Kg経口投与し、７，８時間
後に採取した血液のプラズマの抽出液をセフアデ
ツクスLH―20（1.5×22cm）のカラムクロマトグ
ラフイーに付した時のプロフアイルである。な
お、この時の展開溶媒は最初はクロロホルム／ｎ
―ヘキサン（65/35,v/v）200mlであり、次にクロ
ロホルム／ｎ―ヘキサン／メタノール（75/23/2,
ｖ／ｖ）を用いた。各フラクシヨンの量は３mlであ
る。第２図は、第１図のカラムクロマトグラフイ
ーのプロフアイルにおいて、１α，25―（OH）
2D3もしくは１α，24，25―（OH）3D3の相当す
るradioactivityを有する部分のフラクシヨンを取
り、これを高速液体クロマトグラフイー
（HPLC）で精製し、精製した後に再びHPLCに
付し、その時のプロフアイルを示したものであ
る。第２図のａは、第１図の、１α，25
（OH）2D3に相当するradioactiuity peakを有する
部分のフラクシヨン（フラクシヨンNo.40〜60）を
集め、これを精製した後に、再びHPIC（μ―
porasil；0.39×30cm，イソプロパノール／ｎ―ヘ
キサン，15/85,v/v1.0ml／min）に付した時のプ
ロフアイルである。ｂ及びｃは第１図の１α，
24，25（OH）3D3に相当するradiactivityを有する
部分のフラクシヨンNo.85〜100を精製した後に再
びHPIC（μ―porasil；0.39×30cm、1.0ml／
min）に付した時のプロフアイルである。ｂは展
開溶媒としてイソプロパノール／メチレンクロラ
イド（6/94,v/v）を用いた場合であり、ｃはイソ
プロパノール／ｎ―ヘキサン（15/85,v/v）を用
いた場合のプロフアイルである。図、ａ〜ｃの矢
印は１α，24（OH）2D3，１α，25（OH）2D3，１
α，24，25（OH）3D3が現われる位置に相当する
場所を示している。第３図は、単離精製したDx1
を15％イソプロパノール―ｎ―ヘキサンに溶解し
て測定したUVスペクトルである。第４図は単離
精製したDx1及び１α，25（OH）2D3のマススペ
クトルである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記式 で表わされる１α，25―ジヒドロキシビタミン
D3―26，23―ラクトン。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13527680A JPS5759881A (en) | 1980-09-30 | 1980-09-30 | 1alpha,25-dihydroxyvitamin d3-26,23-lactone |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13527680A JPS5759881A (en) | 1980-09-30 | 1980-09-30 | 1alpha,25-dihydroxyvitamin d3-26,23-lactone |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5759881A JPS5759881A (en) | 1982-04-10 |
| JPS6140231B2 true JPS6140231B2 (ja) | 1986-09-08 |
Family
ID=15147916
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13527680A Granted JPS5759881A (en) | 1980-09-30 | 1980-09-30 | 1alpha,25-dihydroxyvitamin d3-26,23-lactone |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5759881A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0531861A (ja) * | 1991-07-26 | 1993-02-09 | Sumitomo Bakelite Co Ltd | 密封容器 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4632784A (en) * | 1983-01-28 | 1986-12-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the preparation of 1α,23,25-trihydroxycholecalciferol-26-oic acid 23,26-lactone |
| JPS59148775A (ja) * | 1983-02-14 | 1984-08-25 | Teijin Ltd | ２５―ヒドロキシビタミンｄ３―２６，２３―ラクトン誘導体 |
-
1980
- 1980-09-30 JP JP13527680A patent/JPS5759881A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0531861A (ja) * | 1991-07-26 | 1993-02-09 | Sumitomo Bakelite Co Ltd | 密封容器 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5759881A (en) | 1982-04-10 |
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