JPS6144879B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、25−ヒドロキシコレスタ−１・４・
６−トリエン−３−オン（以下25−ヒドロキシト
リエノンと略す）の新規な製造法に関する。本化
合物は活性ビタミンD₃のアナログである１・25
−ジヒドロキシコレカルシフエロールあるいは、
25−ヒドロキシコレカルシフエロール製造の中間
体として有用である。 25−ヒドロキシトリエノンの製造法としては、
従来、森崎等のフコステロールから出発する方法
〔Chem.Pharm.Bull.Japan.21（11）2568〜2570
（1973）〕が知られている。この方法は工程数が８
工程と少なく収率も比較的よいが、原料のフコス
テロールを得るのに海藻の１種であるカジメ等か
ら抽出するというかなり手間のかかる操作を必要
とするために、原料フコステロールを大量に入手
することが困難であるという難点を有している。 25−ヒドロキシトリエノンの製造法としてはま
た、越智等の５α−コレスタン−３β−オール・
３−アセテートから出発する方法〔第19回天然有
機化合物討論会講演要旨集、192−198（1975）〕
が知られている。この方法は工程数が４工程と少
なく、実験室的にはよい方法であるが全工程収率
が2.6％と低く、また25−α−コレスタン−３β
−オール ３−アセテートを光照射して25−ヒド
ロキシコレスタノールを得るという工業的大量生
産に不向きの工程を含んでいる。 本発明者等は、高純度で大量かつ安価に入手で
きるリトコール酸を出発原料として、効率よく25
−ヒドロキシトリエノンを製造する方法を見出し
た。 本発明の方法を反応式で示すと次の如くであ
る： すなわち、リトコール酸（）を脱水触媒たと
えばｐ−トルエンスルホン酸の存在下に低級アル
カノールたとえばメタノール、エタノール等でエ
ステル化して、エステル体（）を得る。 ついで、エステル体（）をジヨーンズ試薬で
酸化してケトエステル体（）を得る。 ついで、ケトエステル体（）を２−メチル−
２−エチル−１・３−ジオキソランでケタール化
してケタールエステル体（）を得る。 ついで、ケタールエステル体（）をリチウム
アルミニウムヒドリドで還元してケタールアルコ
ール体（）を得る。 ついで、ケタールアルコール体（）をピリジ
ニウムクロロクロメートで酸化して、ケタールア
ルデヒド体（）を得る。 ついで、ケタールアルデヒド体（）にトリフ
エニルホスフインイソプロピリデン試薬を作用し
て、24−エン体（）を得る。 ついで、24−エン体（）を有機過酸たとえば
ｍ−クロロ過安息香酸で酸化して、24・25−エポ
キシ体（）を得る。 ついで、24・25−エポキシ体（）をリチウム
アルミニウムヒドリドで還元して、25−オール体
（）を得る。 ついで、25−オール体（）に無機酸たとえば
硫酸、塩酸等を作用して、25−オール−３−オン
体（）を得る。 ついで、25−オール−３−オン体（）を２・
３−ジクロロ−５・６−ジシアノベンゾキノンで
酸化して、ジエノン体（XI）を得る。 最後に、ジエノン体（XI）を、１・２−ジヒド
ロ−２・３−ジクロロ−５・６−ジシアノベンゾ
キノンの存在下クロラニルで脱水素して、本発明
の目的物25−ヒドロキシトリエノン（XII）を得
る。 本発明によれば、リトコール酸から出発して全
工程収率5.5％以上で、25−ヒドロキシ−コレス
ター１・４・６−トリエン−３−オンが得られ
る。 本発明の方法における式（）ないし（）の
中間体化合物は、いずれも文献未記載の新規物質
である。 以下の実施例で、本発明を更に説明する。 実施例 １ (1) メチル ３α−ヒドロキシ−５β−コラン−
24−オエート（）の製造 リトコール酸600ｇ、ｐ−トルエンスルホン
酸１水和物4.0ｇおよびメタノール2.5を５
容の４頚フラスコに入れ、撹拌下に３時間加熱
還流した。得られた黄色溶液を20℃に冷却し、
析出した生成物（）を取した。白色柱状晶
515.9ｇ；mp131−３℃ 母液に水を加えることにより、目的物（）
92.9ｇが更に得られた。 目的物収量：608.8ｇ（収率97.8％） IRスペクトル（νヌジヨール_ｎａｘ）：3540cm^-1
（OH）、1710cm^-1（Ｃ＝Ｏ） (2) メチル ３−オキソ−５β−コラン−24−オ
エート（）の製造 実施例１で得たメチル−３α−ヒドロキシ−
５β−コラン−24−オエート（）300.0ｇ
（0.07M）、テトラヒドロフラン1.5およびア
セトン0.5の混合物を５容４頚フラスコに
入れ、氷冷（内温２−６℃）および撹拌下にジ
ヨーンズ試薬346ml（0.78M）〔濃硫酸67.2ml、
水280mlおよび三酸化クロム78.3ｇから調製〕
を70分間かけて滴下した。滴下終了後、反応混
合物を同温で60分撹拌した後、室温に１夜放置
し、析出した淡黄色結晶（）を取した。
193.0ｇ；mp120−21℃。 母液から目的物（）75.2ｇが更に分離され
た。 目的物収量：268.2ｇ（収率89.8％） IRスペクトル（νヌジヨール_ｎａｘ）：1730、1705
cm^-1 (3) メチル ３−エチレンジオキシ−５β−コラ
ン−24−オエート（）の製造 メチル ３−オキソ−５β−コラン−24−オ
エート（）571.1ｇ（1.47M）、パラートルエ
ンスルホン酸１水和物6.5ｇ、２−エチル−１
−メチル−１・３−ジオキソラン1536ｇ
（13.2M）の混合物を５容４頚フラスコに入
れ、撹拌下に2.5時間加熱還流した。１夜放置
後、析出した白色結晶を取し、冷メタノール
で洗滌し、そして100℃で２時間、ついで120℃
で３時間乾燥した。474.4ｇ、mp159−61℃。 母液および洗液から目的物73.4ｇが更に得ら
れた。 目的物収量：547.8ｇ（収率86.6％） IRスペクトル（νヌジヨール_ｎａｘ）：1740cm^-1 NMRスペクトル（CDCl₃、δppm）：3.60
（3H、Ｓ、−CO₂CH₃）、3.87（4H、Ｓ、

【式】） (4) ３−エチレンジオキシ−５β−コラン−24−
オール（）の製造 乾燥テトラヒドロフラン500ml中のリチウム
アルミニウムヒドリド4.3ｇ（0.1125M）を２
容４頚コルベンに入れ、これに乾燥テトラヒ
ドロフラン300ml中のメチル ３−エチレンジ
オキシ−５β−コラン−24−オエート（）
62.8ｇ（0.145M）の溶液を内温10−20℃で10
分間かかつて滴下し、ついで室温において４時
間撹拌した。１夜放置後、反応混合物を２間還
流し、薄層クロマトグラフイにより原料物質が
なお残留していることを認めたので、リチウム
アルミニウムヒドリド1.42ｇ（0.0375M）を追
加して、室温で更に２時間撹拌した。これによ
り原料物質は完全に消失した（薄層クロマトグ
ラフイにより確認）。反応混合物に水30mlを加
えて過剰のリチウムアルミニウムヒドリドを分
解し、セライトを加えて過し、液から溶媒
を留去し、残留した白色泥状物にベンゼン500
mlを加え、硫酸マグネシウムで乾燥の後溶媒を
留去した。得られた粘稠油状物にｎ−ヘキサン
300mlを加え、溶媒を留去して白色固体58.9ｇ
（収率100％）を得た。mp131−２℃（ｎ−ヘキ
サン）。 IRスペクトル（νヌジヨール_ｎａｘ）：3550、1100
cm^-1 NMRスペクトル（CDCl₃、δppm）：0.63
（3H、Ｓ、18−CH₃）、0.94（3H、Ｓ、19−
CH₃）、1.87（1H、Ｓ、24−OH、D₂O消
去）、3.57（2H、ｔ、Ｊ＝7H₂24−Ｈ）、およ
び3.89（4H、Ｓ、

【式】） (5) ３−エチレンジオキシ−５β−コラン−24−
アール（）の製造 クロロホルム55ml中のピリジニウムクロロク
ロメート58.6ｇ（0.272M）および無水酢酸ナ
トリウム22.3ｇ（0.272M）を１容４頚平底
コルベンに入れ、これにクロロホルム55ml中の
３−エチレンジオキシ−５β−コラン−24−オ
ール（）55.7ｇ（0.136M）の溶液を撹拌下
室温で一度に加えた。反応混合物を室温で２時
間撹拌した後、ピリジニウムクロロクロメート
14.4ｇ（0.067M）および無水酢酸ナトリウム
5.6ｇ（0.068M）を追加し、更に30分間撹拌し
た。反応混合物にエーテル500mlを加えエーテ
ル層を傾斜し、底にたまつた樹脂状残留物をエ
ーテル（500ml×３）で洗浄し、エーテル層を
合せて溶媒を留去した。残留した黒褐色粘稠油
状物をベンゼン50mlに溶かし、シリカゲル（60
−80メツシユ）700ｇのカラムにかけ、ベンゼ
ン−酢酸エチル混液（49：１）で溶出した。
2.5溶出後の溶出液５を取り、溶媒を留去
して、白色結晶39.0ｇ（収率70.6％）を得た。
mp141−２℃（ｎ−ヘキサン） IRスペクトル（νヌジヨール_ｎａｘ）：2710、
1720、1095cm^-1 NMRスペクトル（CDCl₃、δppm）：0.64
（3H、Ｓ、18−CH₃）、0.92（3H、Ｓ、19−
CH₃）、3.86（4H、Ｓ、

【式】 ）、9.64（1H、ｔ、CH₂−CHO） MS：ｍ／ｅ 402（M⁺） 元素分析値：C₂₆H₄₂O₃（分子量402.60として） 計算値：Ｃ 77.56％ Ｈ 10.52％ 測定値：Ｃ 77.55％ Ｈ 10.52％ (6) ３−エチレンジオキシ−５β−コレスト−24
−エン（）の製造 (i) トリフエニルホスフインイソプロピリデン
試薬の製造 乾燥エーテル100mlおよびイソプロピルト
リフエニルホスホニウムブロマイド7.8ｇ
（0.02M）を500ml容耐圧フラスコにアルゴン
気流下に加え、これにヘキサン中の15％ｎ−
ブチルリチウム溶液13mlを注射器で加え、密
栓して16.5時間振盪して標題試薬を含有する
深紅色の溶液が得られた。 (ii) ３−エチレンジオキシ−５β−コレスト−
24−エンの製造 (i)で得られた試薬溶液に、アルゴン気流
中、撹拌下に乾燥エーテル150mlに溶かした
３−エチレンジオキシ−５β−コラン−24−
アール（）5.1ｇ（0.0127M）の溶液を加
え、密栓して３時間振盪した。得られた赤色
反応溶液に未反応試薬を分解するために１級
エーテル150mlを加えると、赤色は消失し、
白色沈澱が生成した。過し、紙上の沈澱
をエーテル50mlで洗浄し、液と洗液を合せ
て再度過した後、溶媒を留去して、白色の
粘稠な油状残渣6.5ｇを得た。これをシリカ
ゲル（ワコーゲルＣ−200）100ｇのカラムで
クロマトグラフイし、ベンゼン−酢酸エチル
混合物（99：１）で分画し、200mg溶出後の
400mlを取り、溶媒を留去して、白色の粘稠
な油状生成物5.1ｇ（収率93.9％）。このもの
は室温放置により結晶化し、メタノールから
再結晶すると白色リン片状結晶となる。
mp64−６℃（メタノールから） IRスペクトル（νヌジヨール_ｎａｘ）：1095cm^-1 MS：ｍ／ｅ 428（M⁺）、413（M⁺−15） NMRスペクトル（CDCl₃、δppm）：0.66
（3H、Ｓ、18−CH₃）、0.95（3H、Ｓ、19
−CH₃）、1.59および1.65（それぞれ3H、
Ｓ、26・27−CH₃）、3.90（4H、Ｓ、

【式】 ）、5.05（bm、1H、24−Ｈ） 元素分析値：C₂₉H₄₈O₂（分子量428.67とし
て） 計算値：Ｃ 81.25％ Ｈ 11.29％ 測定値：Ｃ 80.91％ Ｈ 11.23％ (7) ３−エチレンジオキシ−24・25−エポキシ−
５β−コレスタン（）の製造 ジクロロメタン80ml中の３−エチレンジオキ
シ−５β−コレスト−24−エン（）10ｇ
（0.024M）および重炭酸ナトリウム5.7ｇの混
合物に撹拌下−２ないし−５℃においてジクロ
ロメタン80ml中のｍ−クロロ過安息香酸5.7ｇ
（0.028M）の溶液を30分間かけて滴下し、つい
で同温において１時間撹拌を続けた後、反応混
合物を室温に戻して更に２時間撹拌した。得ら
れた反応液を10％亜硫酸ナトリウム水溶液
（100ml×２；デンプン−KI紙陰性まで）で洗
浄し、ついで飽和食塩水（100ml×２）で洗浄
した後、溶媒を留去して、淡黄色粘稠油状生成
物10.7ｇを得た。この生成物を上記と同じ操作
をもう一度繰返して得られた生成物10.7ｇと合
せてシリカゲル（60−80メツシユ）500ｇのカ
ラムでクロマトグラフイした。ベンゼン3.2
で溶出し、ついでベンゼン−酢酸エチル（39：
１）で溶出し、その0.4溶出後の3.2画分を
取り、溶媒を留去して、淡黄色飴状生成物が得
られ、このものは１夜放置後固化した。19.6ｇ
（収率92.7％）。mp：68−70℃ IRスペクトル（νヌジヨール_ｎａｘ）：1465、1100
cm^-1 NMRスペクトル（CDCl₃、δppm）：0.68
（3H、Ｓ、18−CH₃）、0.97（3H、Ｓ、19−
CH₃）、1.26（6H、Ｓ、26・27−CH₃）、2.65
（1H、ｔ、Ｊ＝5H₂、24−Ｈ）、3.91（4H、
Ｓ、

【式】） (8) ３−エチレンジオキシ−５β−コレスタン−
25−オール（）の製造 リチウムアルミニウムヒドリド0.85ｇ
（0.0122M）を乾燥テトラヒドロフラン100ml中
に懸濁し、室温で撹拌しながらこれに乾燥テト
ラヒドロフラン50ml中に溶かした３−エチレン
ジオキシ−24ξ・25−エポキシ−５β−コレス
タン10.0ｇ（0.022M）の溶液を20分間を要し
て滴下した。滴下終了後、反応液を75分間加熱
還流し、ついで室温に冷却し、リチウムアルミ
ニウムヒドリド0.2ｇ（0.005M）を追加して更
に60分間還流した。反応液を室温で１夜放置し
た後、水５mlを徐々に加え、ついでセライトを
加えて過し、液から溶媒を留去した。得ら
れた残渣にベンゼン300mlを加え、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、過し、そして溶媒留去
して、無色透明の粘稠油状物11.3ｇを得た。こ
れをシリカゲル（60−80メツシユ）160ｇを用
いるカラムクロマトグラフイ（展開溶媒、酢酸
エチル：ベンゼン＝１：９）により精製して目
的物（）9.6ｇを得た。 IRスペクトル（νヌジヨール_ｎａｘ）：3380cm^-1（ブ
ロード） NMRペクトル（CDCl₃、δppm）：0.64
（3H、Ｓ、18−CH₃）、0.93（3H、Ｓ、19−
CH₃）、1.19（6H、Ｓ、26・27−CH₃）、3.86
（4H、Ｓ、

【式】） MS：ｍ／e446（M⁺）、248（M⁺−18） (9) 25−ヒドロキシ−５β−コレスタン−３−オ
ン（）の製造 テトラヒドロフラン400ml中に溶かした３−
エチレンジオキシ−５β−コレスタン−25−オ
ール（）9.6ｇ（0.0215M）の溶液に、2N硫
酸300mlを加え、室温で１夜撹拌した。反応混
合物をついでイソプロピルエーテル（300mlで
１回、ついで200mlで２回）で抽出し、抽出液
を合せて飽和重曹水（300ml×３）で洗浄して
PHが８以上であることを確認した後、飽和食塩
水（200ml×２）で洗浄し、PHが７であること
を確認した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、過し、そして溶媒を水浴上で減圧留去
し、残渣を減圧乾燥し、ついでｎ−ヘキサンで
洗浄して、白色針晶7.3ｇを得た。これをシリ
カゲル（60−80メツシユ）300ｇを用いてクロ
マトグラフイ（展開溶媒、酢酸エチル：ｎ−ヘ
キサン＝１：４）により精製し、ついでｎ−ヘ
キサン：ベンゼンから再結晶して、目的物
（）6.4ｇ（収率70.6％）を白色針晶として得
た。mp：116−７℃ IRスペクトル（ν^ＣＨＣｌ _３ｎａｘ）：3640、1705cm
^-1 元素分析値：C₂₇H₄₆O₂（分子量402.64として） 計算値：Ｃ 80.53％ Ｈ 11.51％ 測定値：Ｃ 80.55％ Ｈ 11.63％ NMRペクトル（CDCl₃、δppm）：0.68
（3H、Ｓ、18−CH₃）、1.00（3H、Ｓ、19−
CH₃）、1.20（6H、Ｓ、26・27−CH₃）、1.32
（1H、Ｓ、25−OH、D₂O消去） MS：ｍ／ｅ 384（M⁺−18） (10) 25−ヒドロキシコレスタ−１・４−ジエン−
３−オン（XI）の製造 25−ヒドロキシ−５β−コレスタン−３−オ
ン（）3.0ｇ（7.45ｍＭ）、２・３−ジクロロ
−５・６−ジシアノベンゾキノン5.1ｇ（22.4
ｍＭ）および特級ジオキサン50mlの混合物を、
撹拌下に４時間加熱還流した。反応混合物から
うす茶色の鱗片状結晶を去し、褐色の液か
ら溶媒を留去し、残渣をベンゼン100mlに溶か
し、10％水酸化ナトリウム水溶液（50ml×３）
で洗浄し、黄色の有機層を水（50ml×３）で洗
浄して中性にし、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、過し、溶媒を留去した。得られた褐色残
渣2.7ｇをシリカゲル（60−80メツシユ）100ｇ
上クロマトグラフイ（展開溶媒、酢酸エチル：
ｎ−ヘキサン＝１：４）により精製して生成物
2.02ｇを得、これを更に酢酸エチル：エーテル
から再結晶して、少量のトリエノン体（XII）を
含む目的物（XI）1.62ｇ（収率53.9％）を淡黄
色鱗片状晶として得た。mp：156−７℃ IRスペクトル（νヌジヨール_ｎａｘ：3520、1660、
1620、1600cm^-1 UVスペクトル λ^ＥｔＯＨ _ｎａｘ 247nｍ（logε＝
4.16）、302nｍ（logε＝3.40） NMRスペクトル（CDCl₃、δppm）：1.29
（1H、Ｓ、D₂O消去、25−OH）、5.96（1H、
ブロードＳ、４−Ｈ）、6.11（1H、ｄ、Ｊ＝
10Hz、２−Ｈ）、6.91（1H、ｄ、Ｊ＝10Hz、
１−Ｈ） 元素分析値：C₂₇H₄₂O₂（分子量398.61として） 計算値：Ｃ 81.35％ Ｈ 10.62％ 測定値：Ｃ 81.19％ Ｈ 10.60％ (11) 25−ヒドロキシコレスタ−１・４・６−トリ
エン−３−オン（XII）の製造 25−ヒドロキシコレスタ−１・４−ジエン−
３−オン（XI）の0.300ｇ（0.75ｍＭ）、クロラ
ニル0.94ｇ（3.8ｍＭ）、１・２−ジヒドロ−
２・３−ジクロロ−５・６−ジシアノベンゾキ
ノン0.34ｇ（1.5ｍＭ）およびsec−アミルアル
コール20mlの混合物を撹拌しつつ110℃で7.5時
間加熱した。ついで反応液を室温まで冷却し、
析出した黄金色結晶（0.468ｇ）を去し、
液から溶媒を留去した。残渣にベンゼン50mlを
加え、析出した茶色結晶（0.286ｇ）を去
し、液を氷冷し、10％水酸化ナトリウム水溶
液50mlで３回洗浄し、黄色有機層をさらに飽和
食塩水50mlで４回洗浄し、PH７であることを確
認した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
過し、そして溶媒留去した。得られた一部分結
晶化物を含む赤褐色粘稠油状物（0.300ｇ）を
シリカゲル（60−80メツシユ）のカラムでクロ
マトグラフイを行ない、次の溶媒で順次溶出し
た：酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：９）700
ml；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（３：７）1300
ml；溶出液は10mlずつに分画し、その画分
No.151ないし201を合せ、溶媒を留去して、黄
褐色固体0.153ｇを得、酢酸エチル：エーテル
から再結晶して、目的物（XII）0.111ｇ（収率
37.2％）を淡黄色針状晶として得た。mp：187
−９℃ IRスペクトル（νヌジヨール_ｎａｘ）：3520、
1650、1620（弱い）、1600、1580cm^-1 NMRスペクトル（CDCl₃、δppm）：0.56
（3H、Ｓ、18−CH₃）、0.82（1H、Ｓ、D₂O
消去25−OH）、0.86（3H、Ｓ、19−CH₃）、
0.93（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、21−CH₃）、1.10
（6H、Ｓ、26・27−CH₃）、5.56および5.79
（1H、dd、Ｊ＝２Hz、12Hzおよび1H、dd、
Ｊ＝２Hz、12Hz、６・７−Ｈ）、6.05（1H、
6S、４−Ｈ）、6.21（1H、dd、Ｊ＝２Hz、10
Hz、２−Ｈ）、6.39（1H、ｄ、10Hz、１−
Ｈ） MS：ｍ／e396（M⁺）、378（M⁺−18） UVスペクトル λ^ＥｔＯＨ _ｎａｘ 302；257；224nｍ 元素分析値：C₂₇H₄₀O₂（分子量396.59として） 計算値：Ｃ 81.76％ Ｈ 10.17％ 測定値：Ｃ 81.58％ Ｈ 10.19％

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式（） のリトコール酸に脱水剤の存在下に低級アルカノ
   ールを作用し、得られた次式（） の低級アルキル３α−ヒドロキシ−５β−コラン
   −24−オエートをジヨーンズ試薬で酸化し、得ら
   れた次式（） の低級アルキル３−オキソ−５β−コラン−24−
   オエートを２−メチル−２−エチル−１・３−ジ
   オキソランと反応させ、得られた次式（） の低級アルキル３−エチレンジオキシ−５β−コ
   ラン−24−オエートをリチウムアルミニウムヒド
   リドで還元し、得られた次式（） の３−エチレンジオキシ−５β−コラン−24−オ
   ールをピリジニウムクロロクロメートで酸化し、
   得られた次式（） の３−エチレンジオキシ−５β−コラン−24−ア
   ールにトリフエニルホスフインイソプロピリデン
   試薬を作用し、得られた次式（） の３−エチレンジオキシ−５β−コレスト−24−
   エンを有機過酸で酸化し、得られた次式（） の３−エチレンジオキシ−24ξ・25−エポキシ−
   ５β−コレスタンにリチウムアルミニウムヒドリ
   ドを作用し、得られた次式（） の３−エチレンジオキシ−５β−コレスタン−25
   −オールに無機酸を作用し、得られた次式（） の25−ヒドロキシ−５β−コレスタン−３−オン
   に２・３−ジクロロ−５・６−ジシアノベンゾキ
   ノンを作用し、得られた次式（XI） の25−ヒドロキシコレスタ−１・４−ジエン−３
   −オンにクロラニルおよび１・２−ジヒドロ−
   ２・３−ジクロロ−５・６−ジシアノベンゾキノ
   ンを作用することを特徴とする、次式（XII） の25−ヒドロキシコレスタ−１・４・６−トリエ
   ン−３−オンの製造法。