JPS6152136B2

JPS6152136B2 -

Info

Publication number: JPS6152136B2
Application number: JP56117107A
Authority: JP
Inventors: Mitsuharu Inaba; Tamio Minamitani
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1981-07-28
Filing date: 1981-07-28
Publication date: 1986-11-12
Also published as: JPS5818357A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は６・９−メタノ−プロスタグランジン
I₂（６・９−methano−prostaglandinI₂、以下
６・９−メタノ−PGI₂と略記する。）または、
６・９−メタノ−PGI₂類似化合物の安定化組成
物及びその製造方法に関する。さらに詳しく言え
ば、６・９−メタノ−PGI₂または６・９−メタ
ノ−PGI₂類似化合物、及びシクロデキストリ
ン、及び少糖類からなることを特徴とする６・９
−メタノ−PGI₂または６・９−メタノ−PGI₂類
似化合物の安定化組成物及びその製造方法に関す
る。６・９−メタノ−PGI₂は、その化学名を
（5E・13E）−（９α・11α・15S）−６・９−メタ
ノ−11・15−ジヒドロキシプロスタ−５・13−ジ
エン酸と称し下記式（）で表わされる構造を有する化合物であり、PGI₂
の６位と９位の間の酸素原子を炭素原子に置き換
えることにより、PGI₂のもつ不安定性を改善す
ることを主眼として考えられた化合物である〔テ
トラヘドロンレターズ（Tetrahedron
hetteys）、No.39、3743−3746ページ（1978年）
及び特開昭54−130543号参照〕。６・９−メタノ−PGI₂または６・９−メタノ
−PGI₂類似化合物は選択的にPGI₂特有の有効な
薬理作用を有し、特に血小板凝集抑制作用、動脈
弛緩作用及び血圧降下作用を有し、従つて脳血栓
症、心筋硬塞及び動脈硬化の予防と治療及び末梢
循環障害及び高血圧の治療に有用であると考えら
れる。以上のような性質をもつことから６・９−メタ
ノ−PGI₂または６・９−メタノ−PGI₂類似化合
物の医薬への適用が大いに期待されるところであ
るが、改善されたとは言え、６・９−メタノ−
PGI₂の熱に対する不安定さは依然として残り、
このことが医薬への適用の大きな障害となつてい
るのが現状である。６・９−メタノ−PGI₂または６・９−メタノ
−PGI₂類似化合物の安定化については、それら
の化合物をシクロデキストリンの包接化合物にす
る方法（特開和54−130543号、41ページ参照のこ
と）が知られている。しかし本発明者らは、６・
９−メタノ−PGI₂または６・９−メタノ−PGI₂
類似化合物の更にすぐれた安定化法を見い出すべ
く種々研究を重ねた結果、６・９−メタノ−
PGI₂または６・９−メタノ−PGI₂類似化合物、
及びシクロデキストリン、及び少糖類より成る系
でこれらの化合物の安定性が著しく改善されるこ
とを見い出し本発明を完成した。本発明に用いる６・９−メタノ−PGI₂及び
６・９−メタノ−PGI₂類似化合物としては、特
開昭54−130543号に開示してある化合物及びそれ
以外の６・９−メタノ−PGI₂類似化合物があ
り、例えば６・９−メタノ−PGI₂、16−メチル
−６・９−メタノ−PGI₂、16・16−ジメチル−
６・９−メタノ−PGI₂、17・20−ジメチル−
６・９−メタノ−PGI₂、15−シクロブチル−
16・17・18・19・20−ペンタノル−６・９−メタ
ノ−PGI₂、15−シクロペンチル−16・17・18・
19・20−ペンタノル−６・９−メタノ−PGI₂、
15−シクロヘキシル−16・17・18・19・20−ペン
タノル−６・９−メタノ−PGI₂、15−（３−プロ
ピルシクロペンチル）−16・17・18・19・20−ペ
ンタノル−６・９−メタノ−PGI₂、15−（４−メ
チルシクロヘキシル）−16・17・18・19・20−ペ
ンタノル−６・９−メタノ−PGI₂、16−フエノ
キシ−17・18・19・20−テトラノル−６・９−メ
タノ−PGI₂、16−（３−クロロフエノキシ）−
17・18・19・20−テトラノル−６・９−メタノ−
PGI₂、16−（３−トリフルオロメチルフエノキ
シ）−17・18・19・20−テトラノル−６・９−メ
タノ−PGI₂を挙げることができる。本発明に用いるシクロデキストリンとしては、
α−、β−またはγ−シクロデキストリンまたは
それらの２種以上の混合物が挙げられる。本発明に用いる少糖類としては、マルトース、
ラクトース、スクロース等の二糖類またはラフイ
ノース等の三糖類が挙げられる。またこれらのう
ちの２種以上の混合物でもよい。本発明組成物の各成分の割合は、６・９−メタ
ノ−PGI₂または６・９−メタノ−PGI₂類似化合
物１モルに対し、シクロデキストリンが２〜50モ
ルであり、好ましくは３〜15モルである。少糖類
の量は、シクロデキストリンの重量に対し、0.1
〜100倍量であり、好ましくは１〜15倍量であ
る。本発明組成物は、６・９−メタノ−PGI₂また
は６・９−メタノ−PGI₂類似化合物、及び１種
または２種以上のシクロデキストリン、及び１種
または２種以上の少糖類の混合物に、混合物を溶
解しうるに十分な量の水を加えて均一に溶解し、
得られた水溶液を凍結乾燥することにより製造す
ることができる。上記方法により得られる本発明組成物は常法に
従つて製剤することにより用時溶解の注射剤とし
て使用することもできるし、錠剤やカプセル剤の
ような経口剤またはペツサリーのような坐剤とし
て使用することもできる。以下に本発明の実施例を挙げるが、本発明はこ
れにより限定されるものではない。実施例１６・９−メタノ−PGI₂50mgにα−シクロデキ
ストリン（以下α−CDと略記する。）1.6ｇ、ラ
クトース1.6ｇを加えた後、約15mlの水を加え、
加温しよく振り混ぜて十分溶解させた後、さらに
水を加えて全量を１とする。以下常法に従つて
無菌ろ過した後、１mlずつをアンプルに充填し、
凍結乾燥して熔閉し、１アンプル当り50μｇの
６・９−メタノ−PGI₂を含む注射剤アンプル
1000本を得た。実施例２ 15−シクロペンチル−16・17・18・19・20−ペ
ンタノル−６・９−メタノ−PGI₂50mg、α−
CD1.6ｇ及びラクトース16ｇを用いて、実施例１
と同様にして、１アンプル当り50μｇの15−シク
ロペンチル−16・17・18・19・20−ペンタノル−
６・９−メタノ−PGI₂を含む注射用アンプル
1000本を得た。実施例３ 15−シクロペンチル−16・17・18・19・20−ペ
ンタノル−６・９−メタノ−PGI₂に５ｇにα−
CD160ｇ、ラクトース1.6Kgを加えた後、６の
水を加え、加温しよく振り混ぜて十分溶解させ、
以下常法に従つて凍結乾燥して錠剤用凍結乾燥粉
末を得た。実施例４ 15−シクロペンチル−16・17・18・19・20−ペ
ンタノル−６・９−メタノ−PGI₂50mg、β−シ
クロデキストリン（以下β−CDと略記する。）
0.8ｇ及びラクトース16ｇを用いて、実施例１と
同様にして、１アンプル当り50μｇの15−シクロ
ペンチル−16・17・18・19・20−ペンタノル−
６・９−メタノ−PGI₂を含む注射用アンプル
1000本を得た。実施例５ 15−シクロペンチル−16・17・18・19・20−ペ
ンタノル−６・９−メタノ−PGI₂5ｇ、β−
CD80ｇ及びラクトース1.6Kgを用いて、実施例３
と同様にして錠剤用凍結乾燥粉末を得た。以下に本発明の安定化効果を具体的に説明す
る。 (i) 15−シクロペンチル−16・17・18・19・20−
ペンタノル−６・９−メタノ−PGI₂（以下化
合物Ａと略記する。）50mgにα−CD1.6ｇ、ラ
クトース1.6ｇ、及び水約15mlを加えて、加熱
しよく振り混ぜて十分溶解させた後、さらに水
を加えて全量を１とする。以下常法に従つて
無菌ろ過した後１mlずつをアンプルに充填し、
凍結乾燥して熔閉し試料Ａ（α−CD：ラクト
ース＝１：１）を得た。次にラクトース16ｇを
用いて上記と同様にして試料Ｂ（α−CD：ラ
クトース＝１：10）を得た。対照組成物として
ラクトースを加えずに試料Ａの調製と同様にし
て、化合物Ａとα−CDとから成る対照組成物
を得た。 (ii) 安定化効果の試験各試料を60℃で30日間保存し、その間経時的
に残存する化合物Ａの量を下記の方法により定
量した。定量方法：各試料を一定量はかりとり、水を
加えて溶解させた後酢酸エチルで抽出し、抽出
液を減圧乾固する。残留物をエタノールに溶解
し、その一定量を、リンモリブデン酸で前処理
したシリカゲル薄層板（Kiesel gel F₂₅₄、登
録商標、E.Merck社製）にスポツトする。同様
に化合物Ａのエタノール標準溶液の一定量をス
ポツトし外部標準とする。スポツトした薄層板
をベンゼン、ジオキサン及び氷酢酸（20：10：
１）の混合液を展開溶媒に用いて展開し、110
℃で約15分間加熱発色させた後呈色スポツト
（化合物ＡのRf値は約0.35）をハイスピード
TLCクロマトスキヤナー（島津社製CS920）を
用いて550nｍの可視吸収を測定し、化合物Ａ
を残存率を算定する。結果を表に示す。【表】

Claims

【特許請求の範囲】１６・９−メタノ−PGI₂または６・９−メタ
ノ−PGI₂類似化合物、及び１種または２種以上
のシクロデキストリン、及び１種または２種以上
の少糖類からなることを特徴とする６・９−メタ
ノ−PGI₂または６・９−メタノ−PGI₂類似化合
物の安定化組成物。２６・９−メタノ−PGI₂または６・９−メタ
ノ−PGI₂類似化合物が６・９−メタノ−PGI₂で
ある特許請求の範囲第１項記載の組成物。３６・９−メタノ−PGI₂または６・９−メタ
ノ−PGI₂類似化合物が15−シクロペンチル−
16・17・18・19・20−ペンタノル−６・９−メタ
ノ−PGI₂である特許請求の範囲第１項記載の組
成物。４シクロデキストリンがα−シクロデキストリ
ンである特許請求の範囲第１項記載の組成物。５シクロデキストリンがβ−シクロデキストリ
ンである特許請求の範囲第１項記載の組成物。６少糖類がマルトース、ラクトース、スクロー
スまたはラフイノース、またはそれらの２種以上
の混合物である特許請求の範囲第１項記載の組成
物。７少糖類がラクトースである特許請求の範囲第
１項記載の組成物。８６・９−メタノ−PGI₂または６・９−メタ
ノ−PGI₂類似化合物１モルに対し、シクロデキ
ストリンが２〜50モル及び少糖類がシクロデキス
トリンの重量に対し0.1〜100倍量である特許請求
の範囲第１項記載の組成物。９６・９−メタノ−PGI₂または６・９−メタ
ノ−PGI₂類似化合物１モルに対し、シクロデキ
ストリンが３〜15モル及び少糖類がシクロデキス
トリンの重量に対し、１〜15倍量である特許請求
の範囲第１項記載の組成物。１０ 15−シクロペンチル−16・17・18・19・20
−ペンタノル−６・９−メタノ−PGI₂1モルに対
し、α−シクロデキストリンが３〜15モル及びラ
クトースがシクロデキストリンの重量に対し、１
〜15倍量である特許請求の範囲第１項記載の組成
物。１１６・９−メタノ−PGI₂または６・９−メ
タノ−PGI₂類似化合物、及び１種または２種以
上のシクロデキストリン、及び１種または２種以
上の少糖類の混合物に、混合物を溶解しうるに十
分な量の水を加えて均一に溶解し、得られた水溶
液を凍結乾燥することを特徴とする、６・９−メ
タノ−PGI₂または６・９−メタノ−PGI₂類似化
合物の安定化組成物の製造方法。