【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明はユビキノン類の新規な製造方法に関す
る。
ユギキノン類は筋ジストロフイー、歯周症やう
つ血性心不全の治療剤として重要であり、通常合
成中間体であるユビキノール類（ユビキノン類の
ヒドロキノン形）を酸化して製造されているが、
ユビキノン類が酸やアルカリに不安定であつた
り、また多数の不飽和結合を持つているため、高
収率でのキノン形への酸化は必ずしも容易ではな
い。従来酸化剤として酸化銀、過酸化鉛、第二鉄
塩、二酸化マンガン（特公昭39−17514、特公昭
48−37259、特公昭51−25015）や過酸化水素（特
公昭51−10229）などを用いる方法が知られてい
るが、金属塩を用いる方法は工業的には多量の金
属塩を使用する点で公害上問題があり、また反応
物の精製工程が必要であるなどの問題点がある。
また過酸化水素を用いる方法ではユビキノン類の
不飽和結合が酸化をうけやすいためその反応条件
にかなりの制約がある。ユビキノール類にくらべ
より容易に酸化されるナフトヒドロキノン類がジ
メチルスルホキシドによりナフトキノン類に酸化
されることは従来知られている（特公昭46−
21859）が、ユビキノール類の場合にはこの方法
では酸化収率が極めて悪く、満足すべき方法とは
言えない。
本発明者らはこれらの問題点について鋭意研究
を重ねた結果、ジメチルスルホキシド（以下
DMSOと略称することもある）と無水酢酸を組み
合せることにより高収率でユビキノン類を得るこ
とに成功し本発明を完成した。
すなわち本発明は、ユビキノール類に無水酢酸
の存在下DMSOを作用させることを特徴とするユ
ビキノン類の製造方法である。
無水酢酸およびDMSOの使用量は通常原料のユ
ビキノール類１モル量に対してそれぞれ約２〜10
モル量程度が好都合であり、これらは反応溶媒を
兼ねてさらに多量を用いてもよい。他の溶媒を使
用する場合、原料や酸化剤を溶解するものならい
ずれでもよく、たとえばエーテル類、石油エーテ
ル類などが用いられる。反応温度は約10〜100℃
程度であり、反応時間は反応温度や酸化剤の使用
量によつても異なるが、一般に90℃程度の反応温
度では約10分間程度、25℃程度の反応温度では24
時間程度で反応が完了する。
原料のユビキノール類としてはユビキノール同
族体、例えばユビキノール−０よりユビキノール
−10までの同族体やそのマルチプレニル側鎖の二
重結合が飽和された関連化合物、例えばヘキサヒ
ドロユビキノール−４などが用いられ、特にユビ
キノール−６からユビキノール−10などのマルチ
プレニル側鎖の長い化合物に対しても本方法は好
都合に適用できる。
かくして生成するユビキノン類は自体公知の分
離精製手段（例、濃縮、再結晶）などにより反応
混合物から単離することができる。
本発明の方法によれば、ユビキノール類の他の
不飽和結合に影響を与えることなく高収率でユビ
キノン類を得ることができる。また、酸化剤が溶
媒を兼ねて使用できるため反応操作が簡便で生成
物の単離も容易であるなど工業的に極めて有利な
方法である。
下記の表により本発明方法に優れた効果を示
す。なお表中の各反応は、原料として２〜５mgの
ユビキノール−７を用いて、後記実施例１と同様
の反応操作によつて行なつた。生成したユビキノ
ン−７は、反応液をエタノールで希釈し、希釈液
についてUV法（Method in Enzymology、10
巻、381頁）よつて定量した。
The present invention relates to a novel method for producing ubiquinones. Yugiquinones are important as therapeutic agents for muscular dystrophy, periodontal disease, and congestive heart failure, and are usually produced by oxidizing the synthetic intermediate ubiquinol (hydroquinone form of ubiquinone).
Because ubiquinones are unstable to acids and alkalis and have many unsaturated bonds, it is not always easy to oxidize them to the quinone form in high yields. Conventional oxidizing agents include silver oxide, lead peroxide, ferric salts, and manganese dioxide (Tokuko Showa 39-17514,
48-37259, Japanese Patent Publication No. 51-25015) and hydrogen peroxide (Japanese Patent Publication No. 51-10229), etc., methods using metal salts are known, but the method using metal salts has the disadvantage of using a large amount of metal salts industrially. However, there are other problems such as pollution problems and the need for purification steps for the reactants.
Furthermore, in the method using hydrogen peroxide, the unsaturated bonds of ubiquinones are susceptible to oxidation, so there are considerable restrictions on the reaction conditions. It has been known that naphthohydroquinones, which are more easily oxidized than ubiquinols, can be oxidized to naphthoquinones by dimethyl sulfoxide (Japanese Patent Publication No. 1973-
21859), but in the case of ubiquinol, this method has an extremely poor oxidation yield and cannot be said to be a satisfactory method. As a result of extensive research into these problems, the present inventors found that dimethyl sulfoxide (hereinafter referred to as
By combining DMSO (sometimes abbreviated as DMSO) and acetic anhydride, they succeeded in obtaining ubiquinones in high yield and completed the present invention. That is, the present invention is a method for producing ubiquinones, which is characterized by reacting ubiquinols with DMSO in the presence of acetic anhydride. The amount of acetic anhydride and DMSO used is usually about 2 to 10% each per 1 mole of ubiquinol as a raw material.
A molar amount is convenient, and a larger amount may also be used to serve as a reaction solvent. When using other solvents, any solvent may be used as long as it dissolves the raw materials and the oxidizing agent, such as ethers and petroleum ethers. Reaction temperature is about 10-100℃
The reaction time varies depending on the reaction temperature and the amount of oxidizing agent used, but generally it takes about 10 minutes at a reaction temperature of about 90℃, and about 24 minutes at a reaction temperature of about 25℃.
The reaction is completed in about an hour. As the raw material ubiquinol, ubiquinol congeners such as ubiquinol-0 to ubiquinol-10 congeners and related compounds in which the double bonds of their multiprenyl side chains are saturated, such as hexahydroubiquinol-4, are used. In particular, this method can be advantageously applied to compounds with long multiprenyl side chains such as ubiquinol-6 to ubiquinol-10. The ubiquinones thus produced can be isolated from the reaction mixture by means of separation and purification known per se (eg, concentration, recrystallization). According to the method of the present invention, ubiquinones can be obtained in high yield without affecting other unsaturated bonds of ubiquinols. In addition, since the oxidizing agent can also be used as a solvent, the reaction operation is simple and the product can be easily isolated, making it an extremely advantageous method industrially. The table below shows the excellent effects of the method of the present invention. In addition, each reaction in the table was performed using 2 to 5 mg of ubiquinol-7 as a raw material and the same reaction operation as in Example 1 described later. The generated ubiquinone-7 was obtained by diluting the reaction solution with ethanol and applying the UV method (Method in Enzymology, 10) to the diluted solution.
Vol., p. 381).
【表】【table】
【表】
実施例 １
ユビキノール−７ 350mgをDMSO−無水酢酸
（２：１）1.5mlに溶解し、本溶液を25℃、24時間
放置する。反応液にメタノール30mlを加え−５℃
に放冷し析出したユビキノン−７を取した。
実施例 ２
ユビキノール−10 200mgをDMSO−無水酢酸
（２：１）0.9mlに溶解し、本溶液を50℃、２時間
加温する。反応液にエタノール18mlを加え−５℃
に放冷し析出したユビキノン−10を取した。[Table] Example 1 350 mg of ubiquinol-7 was dissolved in 1.5 ml of DMSO-acetic anhydride (2:1), and the solution was left at 25°C for 24 hours. Add 30ml of methanol to the reaction solution and -5℃
The precipitated ubiquinone-7 was collected. Example 2 200 mg of ubiquinol-10 is dissolved in 0.9 ml of DMSO-acetic anhydride (2:1), and the solution is heated at 50°C for 2 hours. Add 18 ml of ethanol to the reaction solution and -5℃
The precipitated ubiquinone-10 was collected.