JPS6210514B2

JPS6210514B2 -

Info

Publication number: JPS6210514B2
Application number: JP14848679A
Authority: JP
Inventors: Masahiro Murakami; Masateru Kobayashi; Kimyo Yamamoto; Kazuyuki Shibuya
Original assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1979-11-16
Filing date: 1979-11-16
Publication date: 1987-03-06
Also published as: JPS5671095A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、セフアロスポリン化合物の製造方法
に関するものである。さらに詳しく述べると、酸
安定性を有し、又広範囲の微生物（グラム陽性、
グラム陰性病原体を含む）に対して強力な殺菌作
用を有し、優れた抗生物質として知られている一般式（）（式中のR₂は、水素、メチル基、カルボキシメチ
ル基、スルホン酸メチル基である）で示される化合物、又はその医薬上許容しうる塩
を、極めて安全に効率良く製造する方法を提供す
るものである。

これまで、一般式（）で示される化合物は、
７−アミノセフアロスポラン酸を原料として２工
程で製造されていた。本発明の目的化合物（）
を得る方法として、例えば７−アミノセフアロス
ポラン酸とマンデル酸から一旦７−マンデルアミ
ドセフアロスポラン酸を得た（特公昭52−31879
号公報）後、例えば１−メチル−テトラゾール−
５−チオール類を反応させる（特開昭49−117487
号公報）ことによつて目的の一般式（）の化合
物を得るか、７−アミノセフアロスポラン酸と、
例えば１−メチル−テトラゾール−５−チオール
類を反応させて、７−アミノ−３−（１−メチル
−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸を合成（特公昭49−
45880号公報）した後、マンデル酸を反応させて
目的の一般式（）の化合物を得る（特公昭49−
45880号公報）方法等がある。

これらの方法は、全く独立した二つの反応の組
合わせである。すなわち、７−アミノセフアロス
ポラン酸の７位アミノ基へのアシル化反応と、あ
と一つは３位アセトキシメチル基におけるアセト
キシ基と、テトラゾールチオ基の置換反応であ
る。この二つの反応は反応条件が異り、仮に連続
して反応を行う場合でも条件の変更による反応の
中断は避けられない。又PH6.5で60℃というセフ
アロスポリン化合物の安定性に関して過酷な条件
下で前記した２段反応の前工程に３〜６時間、後
工程に４〜８時間もさらすことになる。反応収率
の低下は経済性の観点から大きな問題である。又
連続反応した目的物を精製する場合、未反応原料
化合物と分解により生じた化合物等の夾雑物の影
響が無視できず、結果的に製品の純度に問題を残
すことが考えられる。更に従来法で通常７位アシ
ル化反応に用いられる酸クロリド法、混酸無水物
法、DCC縮合法での７位アシル化反応はそれら
のアシル化剤が本来有している湿気に対する分
解、人体の皮膚刺激性等、作業性、安全面で著し
い欠点を有している。

本発明者らは、これら従来法のもつ欠点を克服
し安全かつ効率良く、一般式（）で示される化
合物又はその医薬上許容しうる塩を製造する方法
について鋭意検討を重ねた結果、一般式（）（式中のR₂は、水素、メチル基、カルボキシメチ
ル基、又はスルホン酸メチル基である）で示される活性エステルを、７−アミノセフアロ
スポラン酸誘導体、又はその塩と反応させること
により目的とする一般式（）を容易にかつ安全
に製造できる方法を発明するに至つた。この方法
は、一般式（）で示される目的化合物の７位と
３位の置換基を、単一の条件下で同時にかつ効率
良く導入する極めて優れた方法である。

すなわち本発明は一般式（）（式中のR₁は、ハロゲン、アジド基、アセトキシ
基又はベンズイミダゾールチオ基である）で示さ
れる７−アミノセフアロスポラン酸誘導体、又は
その塩と、一般式（）（式中のR₂は、水素、メチル基、カルボキシメチ
ル基、又はスルホン酸メチル基である）で示される化合物を反応させることにより、一般式（）（式中のR₂は、前記と同じである）で示されるセ
フアロスポリン化合物、又はその医薬上許容しう
る塩の製造方法を提供するものである。

更に詳しく述べると、一般式（）で示される
R₁のハロゲン、アジド基、アセトキシ基、又は
ベンズイミダゾールチオ基の中で効率等で特に好
ましいのは、アセトキシ基とベンズイミダゾール
チオ基である。

一般式（）で示される文献上未知の新規化合
物は単なるアシル化剤ではない。単一化合物でセ
フアロスポラン酸の７位アシル化反応と３位置換
反応の両反応基を有し、かつ極めて高い活性を有
する為効率良く反応を進行させ、目的とする化合
物である一般式（）を高収率でかつ安全に取得
できるという大きな利点を有している。

又一般式（）で示される新規化合物の反応性
は、従来最もアシル化反応性が高い方法と言われ
ている酸クロリド法や混酸無水物法の反応性にほ
ぼ等しい。従来法での欠点、つまり厳しく温度コ
ントロールをしないと副反応が起き効率が低下す
ることが知られているが、一般式（）では通常
容易に実施できる温度範囲、例えば室温から80℃
までの範囲において重合反応、分解反応等を含む
何らの副反応も生じない。又従来から知られてい
る活性チオエステル法、例えばカルボン酸のフエ
ニルチオエステル法があるが、この方法では反応
条件が強アリカリの条件下、高温、数時間という
過酷な条件であり、実際上セフアロスポリン化合
物には適用できない。又一方、反応を緩和な条件
で行うと、アシル化反応は進行しない。一般式
（）は一種のチオエステルであるが、緩和な条
件下で最も反応性の高い反応試薬であるという事
実は全く従来予想し得なかつた正に驚くべきこと
である。

本発明の原料化合物である一般式（）、例え
ば７−アミノセフアロスポラン酸の３位メチル基
に結合するアセトキシ基の場合は含水の有機溶媒
中、PH6.0〜8.5、反応温度50℃〜80℃で、最も高
い脱離基となる。その他３位に結合するハロゲ
ン、アジド基の場合も同様な条件で脱離可能あ
る。

又７−アミノ−３−（ベンズイミダゾール−２
−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸はその３位メチル基に結合するベンズイミダ
ゾール−２−イル−チオ基がプロトン存在下で極
めて反応性の高い脱離基であることが特徴であ
る。脱離反応にはプロトンが触媒すると考えら
れ、反応系中に存在するチオール類のプロトンが
活用される為、特に新しく酸触媒を加えることは
必ずしも必要でない。３位メチル基に結合する同
系統の置換基としてベンズチアゾールチオ基、ベ
ンズオキサゾールチオ基等があり、事実これらの
置換基でも反応は進行するが、安定性、反応性の
点で特にベンズイミダゾール−２−イル−チオ基
が優れた効果を発揮する。この置換基はセフアロ
スポリン化合物の安定な酸性領域において極めて
置換反応が早い為に、例えばアセトキシ基と比較
すると収率の点で1.5倍の効果を発揮する。

一般式（）、例えば７−アミノセフアロスポ
ラン酸は市販品を容易に入手できる。又７−アミ
ノ−３−（ベンズイミダゾール−２−イル）チオ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸は市販の
７−アミノセフアロスポラン酸と高分子劣化防止
剤としてすでに用いられ安価に市販されている２
−メルカプトベンズイミダゾールを公知方法によ
り反応させることによつて得られる。又は７−
（グルタルアミド）−セフアロスポラン酸と２−メ
ルカプトベンズイミダゾールを反応させ、次いで
例えば特開昭50−101584号公報に開示されている
コマモナスアシラーゼによつて７位側鎖のアミド
結合を切断することによつても得られる。

もう一方の原料である一般式（）で示される
化合物は、一般式（）（式中のR₂は、水素、メチル基、カルボキシメチ
ル基、又はスルホン酸メチル基である）で示される１−置換、又は非置換−テトラゾール
−５−チオール類、又はその誘導体をマンデル
酸、又はその誘導体と溶液中で−50℃〜100℃で
反応させることによつて高収率で製造することが
できる。

この様にして得た一般式（）で示される化合
物、又はその塩と一般式（）で示される化合物
を溶媒中で反応させ、容易にかつ効率良く目的化
合物である一般式（）で示されるセフアロスポ
ラン化合物、又はその医薬上許容しうる塩に導く
ことができる。

一般式（）で示される化合物の量は、一般式
（）で示される化合物に対して等モル以上であ
れば良く経済性の点から1.0モルから2.0モルが好
ましい。

溶媒としては、Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ・Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ・Ｎ−ジ
メチルアセトアミド、Ｎ・Ｎ−ジエチルアセトア
ミド等のアミド類、メチルアルコール、エチルア
ルコール等のアルコール類、アセトン、メチルエ
チルケトン等の脂肪酸ケトン類、メチルセロソル
ブ等のエーテル類、ジクロルメタン、クロロホル
ム等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、
プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスル
ホキシド、ジエチルスルホキシド等のスルホキシ
ド等類があり、これらは単独又は混合溶媒、又は
含水溶媒として用いることができるが、これらの
溶媒の中で７−アミノセフアロスポラン酸の場
合、特にアセトン、アセトニトリル、メチルアル
コール、又はその含水溶媒の使用が、又７−アミ
ノ−３−（ベンズイミダゾール−２−イル）チオ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸の場合
は、特にＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ・Ｎ
−ジメチルアセトアミド等のアミド類、又はそれ
らの含水溶媒の使用が、溶解性、反応率、経済性
の点で特に好ましい。

一般式（）で示される化合物、例えば７−ア
ミノ−３−（ベンズイミダゾール−２−イル）チ
オメチル−３−セフエム−４−カルボン酸を用い
る場合は特徴として、反応系中にはこの化合物か
ら生ずるチオール化合物と、置換反応によつて生
じたチオール化合物が存在する為、特に新たな酸
触媒の添加は必ずしも必要でないが、反応時間の
短縮、反応収率の向上の点から酸触媒を加えたほ
うがよい。例えば塩酸、硫酸等の鉱酸類、パラト
ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等のスルホ
ン酸類、プロピオン酸等の脂肪酸類、２−メルカ
プト−テトラゾール類のチオール類等の有機酸を
あげることができるが、特に収率と反応時間の短
縮の点で鉱酸類とチオール類が好ましい。

この酸触媒の量は、７−アミノ−３−（ベンズ
イミダゾール−２−イル）チオメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸に対して、実質的に0.05倍
モル以上あれば十分である。

反応温度は、溶媒の種類等によつて異なるが、
通常10℃から100℃の範囲で十分であり、反応
率、セフアロスポリン骨格の安定性等から考え
て、特に好ましいのは40℃から80℃の範囲であ
る。

反応時間は、一般式（）の３位メチル基に結
合するR₁の種類、溶媒の種類等によつて異なる
が、通常30分から10時間の範囲で十分である。例
えば７−アミノ−３−（ベンズイミダゾール−２
−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸を用いた場合、含水のＮ・Ｎ−ジメチルホル
ムアミド中、酸触媒下60℃の反応では30分から３
時間で十分である。従来７位アシル化反応と３位
置換反応を連続した場合、８時間から18時間を必
要とし、反応試薬との副反応と生成物の分解の点
を考えると、本発明方法は極めて簡便で経済性に
優れている。

本発明においては、この様にして得られた一般
式（）で示されるセフアロスポリン化合物を、
所望に応じ医薬上許容しうる塩に変換することが
できる。この塩への変換は常法によつてアルカリ
金属塩、アンモニウム塩、アルカリ土類金属塩類
に導くことができる。これらの塩類は、例えば水
への溶解性の点で製剤上優れた性質を示す。

本発明における一般式（）の化合物は、淡茶
色の結晶であり、吸湿性、刺激性、及び腐蝕性が
ない為に製造上の取扱いが極めて容易で、作業環
境及び作業者の安全、装置の保安性が極めて高
い。この為本発明の化合物のみが実用上真に優れ
た化合物であり、本発明方法によつて強力な抗菌
活性を有する優れた抗生物質である一般式（）
で示されるセフアロスポラン化合物、又はその医
薬上許容できる塩を、高収率で安全に製造するこ
とができる。

次に、実施例により本発明をさらに詳細に説明
するが、本発明はこれらの実施例によつて限定さ
れるものではない。

実施例１温度計を付した２の３つ口フラスコに、７−
アミノ−３−（ベンズイミダゾール−２−イル）
チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸18.1
ｇ、Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド500mlと水500
mlを投入し、60℃に加熱撹拌する。次にマンデル
酸−1H−テトラゾール−２−イル−チオールエ
ステル14.2ｇを添加する。さらに反応触媒とし
て、0.5N−塩酸水20mlを加え60℃のまま２時間
撹拌し反応を完結させた。反応液を高速液体クロ
マトグラフイーにて定量すると、反応率88％であ
つた。この反応液を冷却し常法によりエーテルで
夾雑物を除去した後、1N−塩酸水にてPH1.5に下
げ１の酢酸エチルエステルで３回抽出した。抽
出液を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し減圧下に
溶媒を留去すると、７−マンデルアミド−３−
（1H−テトラゾール−２−イル）チオメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸15.7ｇの白色粉末を
得た（純度97％）。

元素分析値実測値理論値Ｃ 45.7％ 45.5％Ｈ 3.3％ 3.6％Ｎ 18.7％ 18.8％Ｓ 14.1％ 14.3％ NMRスペクトル（D₂O−NaHCO₃中）δppm 3.5（ｓ 2H） 4.5（ｓ 2H） 5.0（ｄ 1H） 5.6（ｄ 1H） 6.1（ｓ 1H） 7.3（ｍ 5H） 9.2（ｓ 1H） 10.7（ｓ 1H）実施例２温度計を付した３の３つ口フラスコに、７−
アミノセフアロスポラン酸27.2ｇ、アセトン1.1
と水0.9を投入し60℃に加熱撹拌する。次に
マンデル酸−1H−テトラゾール−２−イル−チ
オールエステル28.3ｇを添加する。反応液を60℃
のまま4.5時間撹拌し反応を完結させた。反応液
を高速液体クロマトグラフイーにて定量すると、
反応率57％であつた。この反応液を冷却し常法に
よりエーテルで夾雑物を除去した後、1N−塩酸
水にてPH1.5に下げ２の酢酸エチルエステルで
３回抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムに
て乾燥し減圧下に溶媒を留去すると、７−マンデ
ルアミド−３−（1H−テトラゾール−２−イル）
チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸20.4
ｇの白色粉末を得た（純度96％）。

実施例３温度計を付した３の３つ口フラスコに、７−
アミノ−３−（ベンズイミダゾール−２−イル）
チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸36.2
ｇ、Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド１と水１
を投入し60℃に加熱撹拌する。次にマンデル酸−
１−メチル−テトラゾール−２−イル−チオール
エステル30.0ｇを添加する。さらに反応触媒とし
て0.5N−塩酸水100mlを加え60℃のまま３時間撹
拌し反応を完結させた。反応液を高速液体クロマ
トグラフイーにて定量すると反応率93％であつ
た。この反応液を冷却し常法によりエーテルで夾
雑物を除去した後、1H−塩酸水にてPH1.5に下げ
２の酢酸エチルエステルで３回抽出した。抽出
液を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し減圧下に溶
媒を留去すると、７−マンデルアミド−３−（１
−メチル−テトラゾール−２−イル）チオメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸33.1ｇの白色粉
末を得た（純度97％）。

元素分析値実測値理論値Ｃ 46.5％ 46.8％Ｈ 3.7％ 3.9％Ｎ 18.5％ 18.2％Ｓ 14.1％ 13.9％ NMRスペクトル（D₂O−NaHCO₃中）δppm 3.5（ｓ 2H） 5.6（ｄ 1H） 3.8（ｓ 3H） 6.1（ｓ 1H） 4.5（ｓ 2H） 7.3（ｍ 5H） 5.0（ｄ 1H） 10.7（ｓ 1H）実施例４温度計を付した３の３つ口フラスコに、７−
アミノセフアロスポラン酸27.2ｇ、アセトン1.1
と水１を投入し60℃に加熱撹拌する。次にマ
ンデル酸−１−メチル−テトラゾール−２−イル
−チオールエステル30.0ｇを添加する。反応液を
60℃のまま４時間撹拌し反応を完結させた。反応
液を高速液体クロマトグラフイーにて定量すると
反応率53％であつた。この反応液を冷却し常法に
よりエーテルで夾雑物を除去した後、1N−塩酸
水にてPH1.5に下げ２の酢酸エチルエステルで
３回抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムに
て乾燥し減圧下に溶媒を留去すると、７−マンデ
ルアミド−３−（１−メチル−テトラゾール−２
−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸18.4ｇの白色粉末を得た（純度98％）。

実施例５温度計を付した300mlの３つ口フラスコに、７
−アミノ−３−（ベンズイミダゾール−２−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
3.62ｇ、Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド100mlと
水100mlを投入し60℃に加熱撹拌する。次にマン
デル酸−１−カルボキシメチル−テトラゾール−
２−イル−チオールエステル3.5ｇを添加する。
さらに反応触媒として0.5N−塩酸水10mlを加え
60℃のまま2.5時間撹拌し反応を完結させた。反
応液を高速液体クロマトグラフイーにて定量する
と、反応率89％であつた。この反応液を冷却し常
法によりエーテルで夾雑物を除去した後、1N−
塩酸水にてPH1.5に下げ200mlの酢酸エチルエステ
ルで３回抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥し減圧下に溶媒を留すると、７−マン
デルアミド−３−（１−カルボキシメチル−テト
ラゾール−２−イル）チオメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸3.5ｇの白色粉末を得た（純度
98％）。

元素分析値実測値理論値Ｃ 45.5％ 45.1％Ｈ 3.3％ 3.6％Ｎ 16.8％ 16.6％Ｓ 12.9％ 12.6％実施例６温度計を付した２の３つ口フラスコに、７−
アミノ−３−クロロメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸12.4ｇ、アセトン500mlと水500mlを投
入し60℃に加熱撹拌する。次にマンデル酸−１−
カルボキシメチル−テトラゾール−２−イル−チ
オールエステル17.6ｇを添加する。反応液を60℃
のまま４時間撹拌し反応を完結させた。反応液を
高速液体クロマトグラフイーにて定量すると反応
率51％であつた。この反応液を冷却し常法により
エーテルで夾雑物を除去した後、1N−酸水にて
PH1.5に下げ１の酢酸エチルエステルで３回抽
出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムにて乾燥
し減圧下に溶媒を留去すると、７−マンデルアミ
ド−３−（１−カルボキシメチル−テトラゾール
−２−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸10.3ｇの白色粉末を得た（純度97％）。

実施例７温度計を付した２の３つ口フラスコに、７−
アミノ−３−（ベンズイミダゾール−２−イル）
チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸18.1
ｇ、Ｎ・Ｎ−ジメチルアセトアミド500mlと水500
mlを投入し60℃に加熱撹拌する。次にマンデル酸
−１−スルホン酸メチル−テトラゾール−２−イ
ル−チオールエステル16.5ｇを添加する。さらに
反応触媒として、0.5N−塩酸水20mlを加え60℃
のまま３時間撹拌し反応を完結させた。反応液を
高速液体クロマトグラフイーにて定量すると、反
応率91％であつた。この反応液を冷却し常法によ
りエーテルで夾雑物を除去した後、1N−塩酸水
にてPH1.5に下げ１の酢酸エチルエステルで３
回抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムにて
乾燥し減圧下に溶媒を留去させると、７−マンデ
ルアミド−３−（１−スルホン酸メチル−テトラ
ゾール−２−イル）チオメチル−３−セフエム−
４−カルボン19.3ｇの白色粉末を得た（純度97
％）。

元素分析値実測値理論値Ｃ 39.7％ 39.9％Ｈ 3.1％ 3.3％Ｎ 15.7％ 15.5％Ｓ 17.9％ 17.7％実施例８温度計を付した３の３つ口フラスコに、７−
アミノ−３−アジドメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸25.5ｇ、アセトニトリル１と水0.9
を投入し60℃に加熱撹拌する。次にマンデン酸
−１−スルホン酸メチル−テトラゾール−２−イ
ル−チオールエステル33.0ｇを添加する。反応液
を60℃のまま５時間撹拌し反応を完結させた。反
応液を高速液体クロマトグラフイーにて定量する
と、反応率52％であつた。この反応液を冷却を冷
却し常法によりエーテルで夾雑物を除去した後、
1N−塩酸水にてPH1.5に下げ２の酢酸エチルエ
ステルで３回抽出した。抽出液を無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥し減圧下に溶媒を留去すると、７
−マンデルアミド−３−（１−スルホン酸メチル
−テトラゾール−２−イル）チオメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸17.6ｇのの白色粉末を得
た（純度98％）。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）（式中のR₁は、ハロゲン、アジド基、アセトキシ
基又はベンズイミダゾールチオ基である）で示される７−アミノセフアロスポラン酸誘導体
又はその塩と一般式（）（式中のR₂は、水素、メチル基、カルボキシメチ
ル基又はスルホン酸メチル基である）で示されるマンデル酸の１−置換又は非置換−テ
トラゾール−５−イル−チオールエステル類とを
反応させることを特徴とする一般式（）（式中のR₂は、前記と同じである）で示されるセフアロスポリン化合物又はその医薬
上許容しうる塩の製造方法。