【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明は複素環式化合物を含有する細粒状医薬
組成物、さらに詳しくは、有効成分として複素環
式化合物であるサイメチジン（cimetidine）また
はその塩を含有する細粒状医薬組成物に関する。
サイメチジンはＮ−メチル−N′−シアノ−
N″−〔２−（（５−メチル−４−イミダゾリル）メ
チルチオ）エチルアミノ〕グアニジンの化学名で
示される化合物で、そのヒスタミンH2−受容体
遮断作用により優れた胃酸分泌抑制効果を発揮
し、十二指腸潰瘍や胃潰瘍の治療薬として有用で
ある。
しかし、該化合物は苦味が非常に強く、その経
口投与用の製剤設計に際しては苦味のマスキング
が必要となり、フイルムコート錠、シロツプなど
の製剤として提供されているが、幼小児への投与
あるいは調剤にも便利な細粒状製剤の開発が望ま
れていた。
そこで、本発明者らは苦味をマスキングしたサ
イメチジンの細粒製剤化について種々研究を重ね
た結果、意外にも、特定のマスキング剤を用いる
ことによりきわめて優れた性能を有するサイメチ
ジンの細粒が得られることを見出した。
すなわち、従来から、種々の苦味マスキング基
剤が知られているが、その中でもことにポリビニ
ルアセタールジエチルアミノアセテート（以下、
AEAと称す）がサイメチジンの苦味を良好に抑
制するとともに、主薬の溶出性、安定性などの面
でも著しく優れていることを見出し、本発明を完
成した。
本発明は、必須成分としてサイメチジンまたは
その塩およびAEAを含有する細粒状の医薬組成
物を提供するもので、本発明の細粒はAEAを用
いることにより、サイメチジンの苦味が充分抑制
されるとともに、有効成分の溶出性に優れ、しか
も、比較的低いサイメチジンの光安定性が著しく
改善され、経口投与により優れたヒスタミンH2
−受容体遮断作用を発揮する。また、本発明の細
粒は逃飛率が低いので調剤用細粒としても優れて
いる。
本発明では、サイメチジンまたはその塩は通
常、粉末（いわゆる原末）の形で用いられ、配合
量は適宜選択できるが、通常、細粒中、その全重
量に対して原末として10〜30％（重量％、以下同
じ）、好ましくは、約20％程度配合される。
AEAは、通常、細粒中、その全重量に対して
２〜４％配合され、配合に際してはエタノール、
水−エタノール混液などの溶媒に溶解もしくは分
散させて用いて被膜を形成させ、マスキング効果
を発揮させる。
また、本発明の細粒には、通常、グラニユ糖や
乳糖のような賦形剤がその全重量に対して45〜88
％配合される。さらに、所望により、着色剤、着
香剤などのような通常用いられる他の成分を配合
してもよい。
本発明の細粒は糖衣パンを用いるような転動造
粒法（パン造粒）や円筒造粒機を用いるような押
出造粒法（円筒造粒）あるいは遠心流動型コーテ
イング造粒機を用いるような遠心造粒法により、
常法に従つて球状、円筒状など種々の形状に造粒
でき、その粒度も適宜選択できるが、通常、32メ
ツシユより細かく、80メツシユより大きい範囲の
粒度とする。
例えば、本発明の細粒を製造するには、まず、
秤量して篩に通したサイメチジン原末と賦形剤を
よく混合し、これにAEAのエタノール溶液を所
定量加えて練合し、約40℃で５〜６時間乾燥後、
粉砕、混合して粒状生成物を得る。ついで、この
粒状生成物の所定量をさらにAEAエタノール溶
液と練合する。これを所定のスクリーンサイズを
有する円筒造粒機にかけて押し出し、約40℃で５
〜６時間乾燥し、整粒、分級して所望の細粒を得
る。別法として、前記で得られた粒状生成物に
AEAエタノール溶液を加え、糖衣パン中で転動
造粒させてもよい。ことに、粒度分布の状態や製
造収率のよい点で円筒造粒が好ましい。
つぎに、本発明細粒の苦味、有効成分の溶出性
および光安定性について試験した結果を示す。
苦味：
３名のパネル員により、一対比較法の官能検査
で本発明の後記実施例１で得られた細粒と対照細
粒（円筒造粒、サイメチジン20％、グラニユ糖80
％、約１ｇ）の苦味を比較した。その結果、対照
細粒は非常に苦味が強く、経口投与には不適であ
つたが、本発明細粒は、充分苦味が抑制され、経
口投与に適したものであつた。
有効成分の溶出性：
本発明の後記実施例４で得られた細粒を米国薬
局方XIXの溶出試験法に準じて有効成分の溶出試
験（溶出液：日本薬局方第１液、回転数：
100r.p.m、バスケツト：100メツシユ、温度：37
±0.5℃、溶出液量：１ｇ／900ml、溶出量定量：
フローセルを用い、連続的に溶出液の240nmにお
ける吸光度測定）を行つた。対照として、AEA
の代りに、AEAと同様に優れたマスキング剤と
して知られるエチルセルロースを用いて同様に製
造した細粒を用いた。結果をつぎの第１表に示
す。結果は所定の溶出率が達成されるまでの時間
（分）で表わす。
The present invention relates to a finely divided pharmaceutical composition containing a heterocyclic compound, and more particularly to a finely divided pharmaceutical composition containing a heterocyclic compound cimetidine or a salt thereof as an active ingredient. Cymetidine is N-methyl-N'-cyano-
N″-[2-((5-methyl-4-imidazolyl)methylthio)ethylamino]guanidine is a chemical compound that exhibits excellent gastric acid secretion suppressing effects through its histamine H2 -receptor blocking action. , is useful as a therapeutic agent for duodenal ulcers and gastric ulcers.However, this compound has a very strong bitter taste, and when designing formulations for oral administration, it is necessary to mask the bitter taste, so it is not provided in the form of film-coated tablets, syrup, etc. However, it has been desired to develop a fine granular formulation that is convenient for administration or dispensing to young children.Therefore, the present inventors have conducted various studies on creating a fine granular formulation of cymetidine that masks the bitter taste. As a result, it was surprisingly discovered that by using a specific masking agent, fine particles of cymetidine with extremely excellent performance could be obtained.In other words, various bitterness masking bases have been known, but Among them, polyvinyl acetal diethylamino acetate (hereinafter referred to as
The present invention was completed based on the discovery that AEA (referred to as AEA) satisfactorily suppresses the bitter taste of cymetidine and is also extremely superior in terms of dissolution and stability of the main drug. The present invention provides a fine granular pharmaceutical composition containing cymetidine or a salt thereof and AEA as essential ingredients. By using AEA, the fine granules of the present invention sufficiently suppress the bitterness of cymetidine, and The dissolution of the active ingredient is excellent, and the relatively low photostability of cymetidine has been significantly improved, making it an excellent histamine H 2 by oral administration.
-Exerts receptor blocking action. Furthermore, since the fine particles of the present invention have a low escape rate, they are also excellent as fine particles for pharmaceutical preparations. In the present invention, cymetidine or its salt is usually used in the form of a powder (so-called bulk powder), and the blending amount can be selected as appropriate, but it is usually 10 to 30% as bulk powder based on the total weight of the fine particles. (wt%, the same applies hereinafter), preferably about 20%. AEA is usually blended in 2 to 4% of the total weight of the fine particles, and when blended, ethanol,
It is dissolved or dispersed in a solvent such as a water-ethanol mixture to form a film and exert a masking effect. In addition, the fine granules of the present invention usually contain excipients such as granulated sugar or lactose in a proportion of 45 to 88% of the total weight.
% is added. Furthermore, other commonly used ingredients such as coloring agents, flavoring agents, etc. may be added, if desired. The fine granules of the present invention are produced using a rolling granulation method (pan granulation) using a sugar-coated bread, an extrusion granulation method (cylindrical granulation) using a cylindrical granulator, or a centrifugal fluid coating granulation machine. By centrifugal granulation method such as
Particles can be granulated into various shapes such as spherical and cylindrical shapes according to conventional methods, and the particle size can be selected as appropriate, but the particle size is usually in the range of finer than 32 mesh and larger than 80 mesh. For example, to produce the fine granules of the present invention, first,
The cymetidine bulk powder that was weighed and passed through a sieve and the excipient were mixed well, and a predetermined amount of the ethanol solution of AEA was added and kneaded. After drying at about 40°C for 5 to 6 hours,
Grind and mix to obtain a granular product. A predetermined amount of this granular product is then further blended with the AEA ethanol solution. This was extruded through a cylindrical granulator with a predetermined screen size and
Dry for ~6 hours, size and classify to obtain desired fine particles. Alternatively, the granular product obtained above can be
AEA ethanol solution may be added and tumble granulated in a dragee pan. In particular, cylindrical granulation is preferred from the viewpoint of good particle size distribution and production yield. Next, the results of testing the bitterness, dissolution of active ingredients, and photostability of the fine particles of the present invention will be shown. Bitterness: Three panel members conducted a sensory test using the paired comparison method to compare the fine granules obtained in Example 1 of the present invention and the control fine granules (cylindrical granulation, cymetidine 20%, granulated sugar 80%).
%, approximately 1 g). As a result, the control fine granules had a very strong bitter taste and were unsuitable for oral administration, whereas the present fine granules had sufficiently suppressed bitterness and were suitable for oral administration. Dissolution of active ingredients: The fine particles obtained in Example 4 of the present invention were subjected to a dissolution test of active ingredients according to the dissolution test method of US Pharmacopoeia XIX (eluent: Japanese Pharmacopoeia 1st liquid, rotation speed:
100r.pm, basket: 100 mesh, temperature: 37
±0.5℃, eluate volume: 1g/900ml, elution volume determination:
The absorbance of the eluate was measured continuously at 240 nm using a flow cell. As a control, AEA
Instead, we used granules prepared similarly using ethyl cellulose, which is known to be an excellent masking agent as well as AEA. The results are shown in Table 1 below. The results are expressed as the time (minutes) required to achieve a predetermined dissolution rate.
【表】
第１表に示すごとく、本発明の細粒はマスキン
グ剤としてエチルセルロースを用いたものより非
常に優れた有効成分の溶出性を示す。
光安定性：
テムコン（ダイレイ人工気象装置TGS−30H
型、東芝コールドチエーン株式会社製、螢光灯18
灯、水銀ランプ２灯および陽光ランプ２灯使用、
照度20000ルクス、温度25±１℃）を用い、つぎ
の各試料に同様な条件下で所定期間光を照射し、
その外観変化を肉眼で観察した。
試料１：本発明の後記実施例４で得られた細粒
試料２：本発明の後記実施例１で得られた細粒
試料３：対照品（パン造粒）、サイメチジン原
末20％、乳糖76.6％およびエチルセルロース3.4
％
試料４：対照品、サイメチジン原末のみを打錠
した錠剤
外観変化はつぎの基準に従つて評価した。結果
を第２表に示す。
−：照射開始当初と比較して全く変化なし。
±：当初と比較してわずかに着色。
＋＋：著しく着色。[Table] As shown in Table 1, the fine granules of the present invention exhibit much better dissolution of the active ingredient than those using ethyl cellulose as a masking agent. Photostability: Temcon (Dairei artificial weather device TGS-30H
Model, manufactured by Toshiba Cold Chain Corporation, fluorescent lamp 18
Two mercury lamps and two sunlight lamps are used.
Using an illuminance of 20,000 lux and a temperature of 25 ± 1°C, each of the following samples was irradiated with light for a predetermined period under similar conditions.
Changes in appearance were observed with the naked eye. Sample 1: Fine particles obtained in Example 4 of the present invention described later Sample 2: Fine particles obtained in Example 1 of the present invention described later Sample 3: Control product (bread granulation), Cymetidine bulk powder 20%, lactose 76.6% and ethyl cellulose 3.4
% Sample 4: Control product, tablets made by compressing only cymetidine bulk powder Appearance changes were evaluated according to the following criteria. The results are shown in Table 2. -: No change at all compared to the beginning of irradiation. ±: Slightly colored compared to the original. ++: Significantly colored.
【表】
第２表に示すごとく、サイメチジン原末（試料
４）は光安定性が低く、２日間の光照射で著しく
着色し、エチルセルローズを用いてもその光安定
性は向上しない（試料３）。これに対し、AEAを
用いた本発明細粒は著しく光安定性が向上してい
る。
かくして、本発明の細粒（試料１および試料
２）は直接、経口投与用の医薬組成物（１日の投
与量はサイメチジンとして約150mg〜約750mg）と
して、また、調剤用の細粒として使用できる。
つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説
明する。なお、実施例中、「部」とあるのはいず
れも重量部を意味する。
実施例 １
各々、35メツシユの篩に通したグラニユ糖粉砕
末76部およびサイメチジン原末20部をよく混合
し、これに12％のAEAエタノール溶液17部
（AEAとして２部）を添加し、よく練合する。40
℃で６時間真空乾燥した後、スクリーンサイズ
（４２メツシユのミルで粉砕する。得られた粒状
物に、さらに、12％のAEAエタノール溶液17部
AEAとして２部を加え、よく練合し、スクリー
ンサイズ0.45mmの円筒造粒機から押し出して造粒
し、40℃で６時間真空乾燥する。生成物を32メツ
シユの整粒機で整粒し、分級して所望の細粒を得
る。
収率91.9％
実施例 ２
32メツシユの篩に通したサイメチジン原末20部
に14％のAEAエタノール溶液5.7部（AEAとして
0.8部）を添加してよく練合し、40℃で５時間真
空乾燥した後、スクリーンサイズ42メツシユのミ
ルで粉砕する。得られた粒状物を、32メツシユの
篩に通したグラニユ糖粉砕末78部と混合し、これ
に10％のAEAエタノール溶液16部（AEAとして
1.6部）を加えてよく練合し、スクリーンサイズ
0.4mmの円筒造粒機から押し出す。これを40℃で
５時間真空乾燥し、生成物を32メツシユの整粒機
で整粒し、分級して所望の細粒を得る。収率91.1
％
実施例 ３
32メツシユの篩に通したサイメチジン原末20部
に14％のAEAエタノール溶液（AEAとして0.8
部）を添加し、よく練合し、40℃で５時間真空乾
燥した後、スクリーンサイズ45メツシユのミルで
粉砕する。得られた粒状物に、32メツシユの篩を
通したグラニユ糖粉砕末77・６部を加えて混合し
た後、10％のAEA含水エタノール溶液（75％）
（AEAとして1.6部）を加えてよく練合する。こ
れをスクリーンサイズ0.4mmの円筒造粒機から押
し出して造粒し、40℃で５時間真空乾燥する。生
成物を20メツシユの整粒機で整粒し、分級して所
望の細粒を得る。収率91.5％
実施例 ４
各々、35メツシユの篩を通したサイメチジン原
末20部およびグラニユ糖粉砕末76.6部をよく混合
し、これに12％のAEAエタノール溶液（AEAと
して２部）を添加してよく練合する。40℃で６時
間真空乾燥した後、スクリーンサイズ42メツシユ
のミルで粉砕する。得られた粒状物に、さらに12
％のAEAエタノール溶液（AEAとして1.4部）を
加えてパン造粒し、40℃で６時間真空乾燥する。
生成物を32メツシユの整粒機で整粒し、分級して
所望の細粒を得る。収率86.6％
実施例 ５
賦形剤としてグラニユ糖の代りに乳糖を使用す
る他は前記実施例４と同様にして所望の細粒を得
る。収率77.6％
実施例 ６
賦形剤としてグラニユ糖の代りに乳糖を使用す
る他は前記実施例１と同様にして所望の細粒を得
る。収率85.4％
前記実施例１，２および３に従つて得られた細
粒の製剤特性をつぎの第３表に示す。[Table] As shown in Table 2, cymetidine bulk powder (Sample 4) has low photostability and becomes significantly colored after 2 days of light irradiation, and its photostability does not improve even when ethyl cellulose is used (Sample 3). ). In contrast, the fine particles of the present invention using AEA have significantly improved photostability. Thus, the granules of the present invention (Samples 1 and 2) can be used directly as pharmaceutical compositions for oral administration (daily dose of about 150 mg to about 750 mg of cymetidine) and as granules for pharmaceutical preparations. can. Next, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples. In addition, in the examples, all "parts" mean parts by weight. Example 1 76 parts of granulated sugar powder, each passed through a 35-mesh sieve, and 20 parts of cymetidine bulk powder were mixed well, and 17 parts of a 12% AEA ethanol solution (2 parts as AEA) was added thereto. Practice. 40
After vacuum drying at ℃ for 6 hours, it is ground in a screen size (42 mesh mill).The resulting granules are further mixed with 17 parts of a 12% AEA ethanol solution.
Add 2 parts of AEA, mix well, extrude through a cylindrical granulator with a screen size of 0.45 mm to granulate, and vacuum dry at 40°C for 6 hours. The product is sized using a 32-mesh sizing machine and classified to obtain the desired fine granules. Yield 91.9% Example 2 5.7 parts of a 14% AEA ethanol solution (as AEA) was added to 20 parts of Cymetidine bulk powder passed through a 32-mesh sieve.
0.8 parts), knead well, vacuum dry at 40°C for 5 hours, and then grind in a mill with a screen size of 42 mesh. The resulting granules were mixed with 78 parts of granulated sugar powder passed through a 32-mesh sieve, and 16 parts of a 10% AEA ethanol solution (as AEA) was mixed with this.
Add 1.6 parts), mix well, and adjust the screen size.
Extrude through a 0.4 mm cylindrical granulator. This is vacuum dried at 40° C. for 5 hours, and the product is sized using a 32-mesh sizing machine and classified to obtain the desired fine granules. Yield 91.1
% Example 3 A 14% AEA ethanol solution (AEA: 0.8
), knead well, vacuum dry at 40°C for 5 hours, and then grind in a mill with a screen size of 45 mesh. After adding and mixing 77.6 parts of granulated sugar powder passed through a 32-mesh sieve to the obtained granules, a 10% AEA aqueous ethanol solution (75%) was added.
(1.6 parts as AEA) and mix well. This is extruded through a cylindrical granulator with a screen size of 0.4 mm to granulate it, and then vacuum-dried at 40°C for 5 hours. The product is sized using a 20-mesh sizing machine and classified to obtain the desired fine granules. Yield: 91.5% Example 4 20 parts of cymetidine bulk powder and 76.6 parts of granulated sugar powder, each passed through a 35-mesh sieve, were mixed well, and a 12% AEA ethanol solution (2 parts as AEA) was added to this. Practice well. After vacuum drying at 40°C for 6 hours, it is ground in a mill with a screen size of 42 mesh. Add another 12 to the resulting granules
% AEA ethanol solution (1.4 parts as AEA) was added for bread granulation, and vacuum-dried at 40°C for 6 hours.
The product is sized using a 32-mesh sizing machine and classified to obtain the desired fine granules. Yield: 86.6% Example 5 Desired fine granules are obtained in the same manner as in Example 4 except that lactose is used instead of granulated sugar as an excipient. Yield: 77.6% Example 6 Desired fine granules were obtained in the same manner as in Example 1 except that lactose was used instead of granulated sugar as an excipient. Yield: 85.4% The formulation properties of the fine granules obtained according to Examples 1, 2 and 3 above are shown in Table 3 below.
【表】【table】