JPS6216958B2

JPS6216958B2 -

Info

Publication number: JPS6216958B2
Application number: JP52025618A
Authority: JP
Original assignee: Microbial Chemistry Research Foundation
Current assignee: Microbial Chemistry Research Foundation
Priority date: 1977-03-09
Filing date: 1977-03-09
Publication date: 1987-04-15
Also published as: JPS53111088A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式（式中Ａはカルボニル基またはR₃−Ｏ−CH〓（式中R₃はアシル基またはフオロサミニル残基を
意味する）を、R₁は環状アセタールまたは環状
チオアセタールの形態で保護されたアルデヒド基
を、R₂は水素原子または低級アシル基を、点線
はこの間が２重結合であるかオキシラン環である
ことを、１点鎖線はマクロラクトン環が16員環ま
たは17員環を形成することを夫々意味してい
る。）で示される新規マクロラクトン誘導体およびその
化合物の製造法に関する。茲に上記のR₁で表わされる保護基を有するア
ルデヒド基としては、置換基を有するか有しない
１・３−ジオキソラン−２−イル基、置換基を有
するか有しない１・３−ジチオラン−２−イル
基、置換基を有するか有しない１・３−ジチアン
−２−イル基、置換基を有するか有しない１・３
−オキサチオラン−２−イル基などを、また、低
級アシル基の代表的なものとしてはアセチル基、
プロピオニル基、ブチリル基である。上記一般式〔〕で示されるマクロラクトン誘
導体は18−位（マクロラクトン環が17員環である
ときは７−位）のアルデヒド基が特定の保護基で
保護されている点に構造上の特徴を有し、この化
合物を原料として種々のマクロライド系抗生物質
を製造し得るため、マクロライド系抗生物質を製
造するための中間体として重要である。たとえば
〔〕式において16員環でＡがカルボニル基、R₁
が１・３−ジオキソラン−２−イル基で、R₂が
アセチル基、点線が二重結合である化合物（実施
例１の化合物）に４−Ｏ−イソバレリルマイカラ
ールをブロム化剤（たとえば１・３−ブロモヒダ
ントイン）の存在下反応させ、次いで反応生成物
のアルデヒド基の保護基をトリフルオロ酢酸で除
去することによりすぐれた抗菌作用を有する次式
の化合物に導くことができる。本発明によれば、一般式〔〕の化合物は次式
の方法によつて製造できる。（式中Ａ、R₁、R₂、R₄、点線および１点鎖線の結
合は前記の意味を有する。）上記の反応は、化合物〔〕を有機酸の存在
下、２価のアルコール類〔〕を作用させること
によつて行なわれる。使用される有機酸としてはたとえばパラトルエ
ンスルホン酸が適当である。また２価のアルコー
ル類〔〕としては、２価のアルコール、チオア
ルコール、メルカプトアルコールであつて具体的
には、たとえばエチレングリコール、プロピレン
グリコール、１・２−プロパンジオール、２・３
−ブタンジオール、１・３−プロパンジオール、
エタンジチオール、２−メチル−１・３−プロパ
ンジチオール、メルカプトエタノール、メルカプ
トプロパノール等を挙げることができる。この反応は通常水を含まないアセトニトリル、
クロロホルム等の溶媒中、室温で行なわれる。反応液中から、生成物を単離するには、常法に
従つて、たとえば溶媒による抽出、カラムクロマ
トグラフイー、薄層クロマトグラフイー等が採用
される。こうして、本発明の方法によるときは、マイカ
ロース部位

【式】の脱離と同時に18−位（マクロラクトン環が17員環であるとき
は７−位）のアルデヒド基が保護された本発明の
目的化合物〔〕を収率良く得ることができる。以下に実施例を挙げて、本発明の製造方法をさ
らに説明する。実施例１カルボマイシンB5.14ｇ（6.23ミリモル）を無
水アセトニトリル25mlに溶解し、無水エチレング
リコール25mlを加え、室温でかきまぜながら無水
パラトルエンスルホン酸1.60ｇ（9.30ミリモル）
を加えて１時間放置する。反応終了後、炭酸水素
ナトリウム800mg（9.52ミリモル）を加え中和後
反応混合物を150mlの飽和炭酸水素ナトリウム水
中に注加し、酢酸エチル250mlで各２回抽出す
る。酢酸エチル層を合し、飽和塩化ナトリウム水
100mlで各２回及び50mlで１回洗つた後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、ついで濃縮乾固する。こ
れを300ｇのワコーゲルC200（商品名）を充填し
たカラムを用い、酢酸エチル−アセトン−エタノ
ール混液（混合比２：１：１）を展開溶媒とし
て、カラムクロマトグラフイーを行う。初めに2′−ヒドロキシエチル−４−Ｏ−イソバ
レリルマイカロシドが流出し（粗収量1.65ｇ）、
つぎに目的化合物〔〕が流出する（収量2.87
ｇ）。これをアセトン−ノルマルヘキサン混液で
再沈澱を行い無色固体の目的化合物〔〕を2.56
ｇ（64.1％）得る。本化合物は次の理化学的性状を示す。 (i) 融点 102〜106℃ (ii) 〔α〕^１６゜_Ｄ＋13゜（C1.3.クロロホルム） (iii) Rf値 0.35〔シリカゲル薄層クロマトグラフ
イー、展開溶媒：酢酸エチル−アセトン−エタ
ノール混液（混合比２：１：１）〕 (iv) 元素分析値（C₃₂H₅₁NO₁₂として）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 59.89 8.01 2.18 実測値 59.84 7.91 2.06 (v) U.V.max 279nｍ（ε23000、メタノール） (vi) N.M.R.（CDCl₃、TMS）、δ（ppm） 2.02（Ｓ、3H、３−OAc）、2.51（Ｓ、6H、Ｎ
（CH₃）₂） 3.59（Ｓ、3H、４−OMe）、3.82（ｍ、4H、

【式】） 6.3（ｄ、1H、Ｊ＝80、10−Ｈ） (viii) I.R.（CHCl₃）、cm^-1 3600、3450（−OH）、2970（−CH₃）、 2930（−CH₂−）、2890

【式】なお、初めに流出した２−ヒドロキシエチル−
４−Ｏ−イソバレリルマイカロシドをワコーゲル
Ｃ−300（商品名）165ｇを充填したカラムを用
い、クロロホルム−アセトン混液（混合比３：
１）を展開溶媒とするカラムクロマトグラフイー
に付して精製し、1.54ｇ（85.7％）のシロツプ状
のマイカロース部分を得る。このものの理化学的性状は次の通りであ
る。 (i) 〔α〕^２１ _Ｄ −60°（C1.0クロロホルム） (ii) Rf値 0.26〔シリカゲル薄層クロマトグラフ
イー、展開溶媒ベンゼン−アセトン混液（混合
比３：１）〕 0.32〔シリカゲル薄層クロマトグラフイー、
展開溶媒クロロホルム−アセトン混液（混合比
３：１）〕 (iii) 元素分析値（C₁₄H₂₆O₆として）Ｃ(%) Ｈ(%) 計算値 57.91 9.03 実測値 58.06 8.83 実施例２ 10−プロピオニルジヨサマイシン（M.W.883）
5.5ｇ（6.23ｍＭ）を無水アセトニトリル25mlに
溶解し、それに無水のエチレングリコール25mlを
加え室温でかきまぜながら無水パラトルエンスル
ホン酸1.60ｇ（9.30ｍＭ）を加えて１時間放置す
る。反応終了後炭酸水素ナトリウム800mg（9.52
ｍＭ）を加え中和後150mlの飽和炭酸水素ナトリ
ウム水に注加し、酢酸エチルエステル各250mlで
２回抽出し、酢酸エチルエステル層を合し、飽和
塩化ナトリウム水各100mlで２回、50mlで１回洗
つた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮乾固す
る。（粗収量5.9ｇ）粗物質3.0ｇをワコーゲルＣ−200（商品名）
150ｇを酢酸エチルエステル−アセトン−エタノ
ール（混合比２：１：１）混液を溶出液とするカ
ラムクロマトグラフイーを行う。最初に2′−ヒド
ロキシエチル−４−Ｏ−イソバレリルマイカロシ
ドが流出し、次にデマイカロシル−10−プロピオ
ニルジヨサマイシンエチレンアセタールを含むフ
ラクシヨンが流出する。後者を酢酸エチルエステ
ル−メタノール（混合比６：１）混液を溶出液と
するシリカゲルカラムクロマトグラフイー（ワコ
ーゲルＣ−200（商品名）充填）で精製し、濃縮
乾固し、アセトン−ヘキサン混液で再沈殿を行
い、白色粉末のデマイカロシル−10−プロピオニ
ルジヨサマイシンエチレンアセタール590mgを得
る。このものはつぎの理化学的性状を示す。 (i) Rf値 0.22〔シリカゲル薄層クロマトグラフ
イー、展開溶媒：酢酸エチル−アセトン−エタ
ノール混液（混合比２：１：１）〕 (ii) 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃、ppm） 2.09（3H、Ｓ、−OCOCH₃ ） 2.52（6H、Ｓ、

【式】） 3.56（3H、Ｓ、−OCH₃） 0.99（3H、ｄ、Ｊ＝6.0、＞CHCH₃ ） 1.11（3H、ｔ、Ｊ＝8.0 −CH₂CＨ _３） 1.28（3H、ｄ、Ｊ＝6.0

【式】 1.30（3H、ｄ、Ｊ＝6.0

【式】） 3.81（2H、ｍ、−ＯCH₂ CH₂O−） 3.96（2H、ｍ、−OCH₂ CH₂ Ｏ−） (iii) 質量スペクトルｍ／ｅ 699（M⁺）実施例３スピラマイシンI525mg（0.62ｍＭ）を無水のア
セトニトリル2.5mlに溶解し、それに無水のエチ
レングリコール2.5mlを加え室温でかきまぜなが
ら無水パラトルスルホン酸160mg（0.93ｍＭ）を
加え１時間放置する。反応終了後炭酸水素ナトリ
ウム80mg（0.95ｍＭ）を加えて中和後飽和炭酸水
素ナトリウム水15ml中に注加し、酢酸エチルエス
テル各25mlで２回抽出、酢酸エチルエステル層を
合し、飽和塩化ナトリウム水各10mlで２回、５ml
で１回洗つた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
濃縮乾固する。（粗収量570mg）粗物質570mgを酢酸エチルエステル−アセトン
−エタノール混液（混合比２：１：１）を溶出液
とするシリカゲルカラムクロマトグラフイーを行
う。最初に2′−ヒドロキシエチルマイカロシドが
流出し、続いてデマイカロシルスピラマイシンＩ
エチレンアセタールを含むフラクシヨンが流出す
る。後者のフラクシヨンを濃縮し、酢酸エチルエ
ステル−メタノール混液（混合比６：１）を溶出
液とするシリカゲルカラムクロマトグラフイーで
精製し、アセトン−ヘキサン混液で再沈澱を行い
白色粉末のデマイカロシルスピラマイシンＩエチ
レンアセタールを得る。このものはシリカゲル薄
層クロマトグラフイー（プレコーテツドプレート
（Ｋ−ieselgel60F−254）、展開溶媒；酢酸エチル
エステル−アセトン−エタノール（混合比２：
１：１）混液）でRf値0.18を示す。また核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃、ppm）は
つぎの通りである。 2.20（6H、Ｓ、

【式】） 2.45（6H、Ｓ、

【式】 3.52（3H、Ｓ、−OCH₃ ） 0.98（3H、ｄ、Ｊ＝6.0、

【式】 1.18（3H、ｄ、

【式】） 1.20（3H、ｄ、

【式】） 1.24（3H、ｄ、

【式】） 3.73（4H、ｍ、−OCH₂ ＣH₂ Ｏ）なお、この化合物を１％塩酸で10時間加水分解
したが、薄層クロマトグラフイーによつてマイカ
ロースは検出できなかつた。また、核磁気共鳴ス
ペクトルでは9.86ppm（1H、Ｓ、−CHO）が消失
し、新たに3.73ppm（4H、ｍ、OCH₂CH₂O）が
出現した。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中Ａはカルボニル基またはR₃−Ｏ−CH〓（式中R₃はアシル基またはフオロサミニル残基を
意味する）を、R₁は環状アセタールまたは環状
チオアセタールの形態で保護されたアルデヒド基
を、R₂は水素原子または低級アシル基を、点線
はこの間が２重結合であるかオキシラン環である
ことを、また１点鎖線はマクロラクトン環が16員
環または17員環を形成することを夫々意味してい
る。）で示されるマクロラクトン誘導体。２一般式（式中R₄は低級アシル基を、またＡ、R₂、点線お
よび１点鎖線は前記の意味を有する。）で示されるマクロライド化合物に有機酸の存在
下、２価のアルコールまたはチオールもしくはチ
オアルコールを作用させることを特徴とする一般
式（式中Ａ、R₁、R₂、点線および１点鎖線は前記の
意味を有する。）で示されるマクロラクトン誘導体の製造法。