JPS6233263B2

JPS6233263B2 -

Info

Publication number: JPS6233263B2
Application number: JP12846283A
Authority: JP
Inventors: Osamu Hirai; Yoshuki Mukoyama
Original assignee: Hitachi Chemical Co Ltd
Current assignee: Resonac Corp
Priority date: 1983-07-14
Filing date: 1983-07-14
Publication date: 1987-07-20
Also published as: JPS6020934A

Description

【発明の詳細な説明】本発明はゼラチン球状ゲルの製造法に関し、さ
らに詳しくは血管塞栓物質又は医薬品含浸用担体
に適用しうるゼラチン球状ゲルの製造法に関す
る。

近年放射線医学の分野で動脈の塞栓術、薬物の
選択的動注などの研究が盛んになつてきている。
すなわち、これは腫瘍の外科的摘除の前処理とし
て、腫瘍の栄養動脈の塞栓術を行なつて、手術中
の出血量を減少させるかまたは、根治手術の不能
な悪性腫瘍を対象として栄養動脈の閉塞や栄養動
脈からの選択的薬剤注入によつて腫瘍の縮小をは
かることを目的としている。現在この目的のため
に用いられる血管塞栓物質としてはゼラチンを水
に溶解し、泡立てた後凍結乾燥してスポンジ状に
し、これを数mm角に切つたものまたはこれを粉末
にしたもの、あるいはゼラチンにホルムアルデヒ
ドを加え熱をかけて重合させ、気泡をふきこんで
スポンジ状にし、これを数mm角に切つたものまた
はこれを粉末にしたものなどが挙げられ、選択的
に薬剤を注入する場合には薬剤をこれらに含浸さ
せて使用する。しかしこれらはいずれも破砕形で
あるため、球状のものに比べて血管に密着しにく
いなどの欠点がある。

また、現在容易に入手できる球状物質として
は、ポリスチレン系ポリアクリル酸エステル系、
ポリビニルアルコール系などのポリマー、シリ
カ、ガラスなどがあるが、いずれも体内に入れる
場合の安全性の面で問題がある。

本発明は、このような問題点を解決するもので
ある。

すなわち、本発明は、ゼラチンおよびゼラチン
と架橋反応する水溶性化合物の水溶液を、水に不
溶性のエチルセルロースを水と相溶しない非極性
有機溶剤に溶解させてなる分散媒体中に分散させ
て架橋反応させることを特徴とするゼラチン球状
ゲルの製造法に関する。

ゼラチンは、分子量、その原料等により種々の
ものがあるが、いずれのものであつてもよい。ゼ
ラチンは官能基として−NH₂基、−OH基および
COOH基を有しており、これらが架橋反応の反
応点となる。

ゼラチンと架橋反応する水溶性化合物（以下、
架橋剤という）としては、−NH₂基と反応性があ
るものとして、グルオキサール、プロパンジアー
ル、ブタンジアール、ペンタンジアール（グルタ
ルアルデヒド）、ヘキサンジアール等の脂肪族系
ジアール、エチレングリコールジグリシジルエー
テル、ポリエチレングリコールジグリシジルエー
テル、グリセロールポリグリシジルエーテル、ジ
グリセロールポリグリシジルエーテル、ソルビト
ールポリグリシジルエーテル、ジグリシジルメチ
ルダントイン等の水溶性多価エポキシド等があ
る。これらの架橋剤は、ゼラチンのNH₂基１当量
に対して、1/20〜10当量使用されるのが好まし
く、特に1/10〜５当量使用されるのが好ましい。

その他、架橋剤としては、シユウ酸、マロン
酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸などの脂
肪族二塩基酸を用いることもできる。

本発明の分散媒は、水と相溶しないものであ
り、脂環式炭化水素等の非極性有機溶剤が使用さ
れ、適宜、エステル、ケトン、ハロゲン化アルキ
ル、エーテル、アルコール等の極性溶媒、芳香族
炭化水素等と併用される。これらのうち、上記架
橋剤と反応しないものが使用される。

脂環式化合物としては、炭素数５〜10のものま
たはアルキル置換脂環式化合物が好ましく、たと
えばシクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘ
プタン、メチルシクロヘキサン、シクロオクタ
ン、デカリンなどがある。

芳香族炭化水素化合物としては炭素数６〜８の
芳香族炭化水素、ハロゲン置換芳香族炭化水素等
があり、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、
エチルベンゼン、クロルベンゼン、ジクロルベン
ゼン、ブロムベンゼン、ジブロムベンゼンなどが
挙げられる。

エステルとしては炭素数１〜８の脂肪酸または
炭素数７〜８の芳香族カルボン酸と炭素数１〜８
のアルカノールとのエステルが好ましく、具体的
には酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ―ブチル、
酢酸ベンジル、メトキシエチルアセテート、カブ
ロン酸メチル、安息香酸メチル、ジエチルフタレ
ートなどが挙げられる。

ケトンとしては、炭素数３〜８の脂肪族ケト
ン、炭素数８〜13の芳香族ケトン等が好ましく、
具体的にはメチルイソブチルケトン、シクロヘキ
サノン、メチルアミルケトン、ヘキシルメチルケ
トン、アセトフエノン、ベンゾフエノンなどが挙
げられる。

ハロゲン化アルキルとしては炭素中１〜４のハ
ロゲンで置換されたアルキルが好ましく、たとえ
ばメチレンクロライド、四塩化水素、１，２―ジ
クロルエタン、１，１，２―トリクロルエタン、
ペンタクロルエタン、１，２―ジクロルプロパ
ン、１，２―ジクロルブタン、１，２―ジブロム
エタンなどが挙げられる。

エーテルとしては炭素数４〜８の直鎖または環
状エーテルが好ましく、たとえばジ―ｎ―プロピ
ルエーテル、ジ―ｎ―ブチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジエチレングリコール
ジメチルエーテルなどが挙げられる。

アルコールとしては炭素数２〜８のアルカノー
ルまたはアルコキシ置換アルカノールが好まし
く、たとえばエタノール、ｎ―プロパノール、ｎ
―ブタノール、ｎ―オクタノール、メトキシエタ
ノール、エトキシエタノール、ブトキシエタノー
ル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル等
がある。

本発明において、水に不溶性のエチルセルロー
スが分散剤として使用される。このようなエチル
セルロースとしては、エトキシ基含有率43〜50％
のものが知られている。ここでエトキシ基含有率
とは、エチルセルロース中のエトキシ基の重量割
合（重量％）である。上記のうち、エトキシ基含
有率が比較的小さいもの、例えばエトキシ基含有
率が43〜46重量％のものは、上記非極性有機溶剤
に難溶である。ゆえに、上記非極性有機溶剤単独
を分散媒として使用するときは、エトキシ基含有
率が47〜50重量％のものを使用するのが好まし
い。

水に不溶性のエチルセルロースは、上記脂環式
化合物と組み合わせたときに、特に良好な分散媒
体を形成する。しかし、エチルセルロースは、上
記のとおり、非極性有機溶剤への溶解性が劣るた
め、上記した極性溶媒または芳香族炭化水素系化
合物を分散媒として併用するのが好ましい。

非極性有機溶剤に芳香族炭化水素系化合物を混
合して分散媒とする場合、芳香族炭化水素化合物
を、非極性有機溶剤に対して400重量％以下、好
ましくは200重量％以下で用いるのが良い。非極
性有機溶剤にエステル、ケトンおよびハロゲン化
アルキルを混合して分散媒とする場合、エステ
ル、ケトン、ハロゲン化アルキルなどの化合物を
非極性有機溶剤に対して200重量％以下が好まし
く、特に、150重量％以下で用いるのがよい。さ
らに非極性有機溶剤に対してエーテル、アルコー
ルなどを混合して分散媒とする場合、非極性有機
溶剤に対して30重量％以下で用いるのが好まし
く、特に20重量％以下で用いるのが良い。非極性
有機溶剤に、芳香族系炭化水素、ケトン、エステ
ル、ハロゲン化アルキル、エーテル、アルコール
を混合する場合、上述の量以上用いると良好な分
散系が得られない傾向がある。

水に不溶性のエチルセルロースは、分散媒の総
量に対して、好ましくは、0.05〜10重量％、好ま
しくは0.5〜５重量％使用される。

分散媒は、ゼラチン、架橋剤および水の総量
（以下、水相の量という）に対して、50〜2000重
量％用いるのが好ましく、特に100〜1000重量％
使用するのが好ましい。分散媒の量が多すぎると
生産性が劣り、分散媒の量が少なすぎると分散系
の安定性が劣る。

また、水相の量に対して、ゼラチンは５重量％
から飽和濃度の間で適宜選択すればよい。ゼラチ
ンの割合が少なすぎると生産性が低下する。

分散媒体中に、ゼラチンおよび架橋剤の水溶液
を分散させるには、ゼラチンおよび架橋剤を水に
溶解した水溶液を水に相溶しない液体中に、添加
して、撹拌することによつて行なうことができる
が、ゼラチンと架橋剤は反応しやすいため、ゼラ
チンの水溶液を水に相溶しない液体中に分散させ
たのち、架橋剤またはその水溶液を添加して行な
うのが好ましい。架橋反応は、分散させた状態で
行なわれるが、この場合、反応温度は室温以上で
水または分散媒の沸点以下が好ましい。

反応におけるかくはん方法としては乳化器によ
る高速剪断を伴うかくはん方法、プロペラ型かく
はん器またはマグネチツクスターラーによる粒子
の機械的切断、粉砕を伴わないかくはん方法など
が用いられる。これらのかくはん方法は必要とす
る粒子の粒度に応じて選ぶことができる。高速剪
断により撹拌する場合は、架橋粒子を破壊しない
ために、架橋反応前までにするのが好ましい。

本発明において得られたポリペプチド球状ゲル
は過またはデカンテーシヨンによつて回収さ
れ、さらに比較的低沸点の溶媒で洗浄し、常圧下
または減圧下で乾燥することにより精製される。

また、分級することにより、必要な粒度のもの
だけ得ることができる。

以下本発明を実施例及び比較例によつて説明す
る。

実施例１シクロヘキサン150ｇおよびトルエン50ｇから
なる分散媒にエチルセルロース（エトキシ基含有
率49％）６ｇを溶解し、冷却管テフロン製かくは
ん羽根を備えた500mlのフラスコに導入する。か
くはん速度を400r.p.mにし、温度を70℃にし
た。ついで、これにゼラチンを30重量％の濃度で
水に溶解させて得た水溶液を40ｇ添加し、ついで
50％グルタルアルデヒド水溶液４ｇ（ゼラチンの
アミノ基１当量に対して、グルタルアルデヒド４
当量）を入れ、５分間反応させると茶かつ色の粒
子が得られた。この粒子を過して集め、酢酸エ
チルで洗浄し、さらにアセトンで洗浄した。この
粒子を顕微鏡で観察すると球形であり、粒度は
0.1〜１mmであつた。

実施例２シクロヘキサン150ｇおよびトルエン50ｇから
なる分散媒にエチルセルロース（エトキシ基含有
率49％）６ｇを溶解し、冷却管テフロン製かくは
ん羽根を備えた500mlのフラスコに導入する。か
くはん速度を400r.p.mにし、温度を70℃にし
た。ついでこれに50℃でゼラチンを30重量％の濃
度で水に溶解させて得た水溶液を40ｇ添加し、つ
いで50％グルタルアルデヒド水溶液0.15ｇ（ゼラ
チンのアミノ基に対してグルタルアルデヒド0.15
当量）を入れ、５分間反応させるとかつ色の粒子
が得られる。この粒子を過して集め、酢酸エチ
ルで洗浄し、さらにアセトンで洗浄した。この粒
子を顕微鏡で観察すると球形であり、粒度は0.1
〜１mmであつた。

実施例３デカリン150ｇおよびトルエン50ｇからなる分
散媒にエチルセルロース（エトキシ基含有率49
％）６ｇを溶解し、冷却管テフロン製かくはん羽
根を備えた500mlのフラスコに導入する。かくは
ん速度を400r.p.mにし、温度を70℃にした。つ
いで、これに50℃でゼラチンを30重量％の濃度で
水に溶解させて得た水溶液を40ｇ添加し、ついで
50％グルタルアルデヒド水溶液４ｇ（ゼラチンの
アミノ基１当量に対してグルタルアルデヒド４当
量）を入れ、５分間反応させると茶かつ色の粒子
が得られる。この粒子を過して集め、酢酸エチ
ルで洗浄し、さらにアセトンで洗浄した。この粒
子を顕微鏡で観察すると球形であり、粒度は0.1
〜１mmであつた。

実施例４シクロヘキサン150ｇおよび酢酸エチル50ｇか
らなる分散媒にエチルセルロース（エトキシ基含
有率49％）６ｇを溶解し、冷却管テフロン製かく
はん羽根を備えた500mlのフラスコに導入する。
かくはん速度を400r.p.mにし、温度を70℃にし
た。ついで、これに50℃でゼラチンを30重量％の
濃度で水に溶解させて得た水溶液を40ｇ入れ、つ
いで50％グルタルアルデヒド水溶液４ｇ（ゼラチ
ンのアミノ基１当量に対してグルタルアルデヒド
４当量）を入れ、５分間反応させると茶かつ色の
粒子が得られる。この粒子を過して集め酢酸エ
チルで洗浄し、さらにアセトンで洗浄した。この
粒子を顕微鏡で観察すると球形であり、粒度は
0.1〜１mmであつた。

実施例５シクロヘキサン150ｇおよびトルエン50ｇから
なる分散媒にエチルセルロース（エトキシ基含有
率49％）６ｇを溶解し、冷却管テフロン製かくは
ん羽根を備えた500mlのフラスコに導入するかく
はん速度を400rpmにし、温度を70℃にした。つ
いでこれにゼラチンを30重量％の濃度で水に溶解
させて得た水溶液を40ｇ添加し、ついで、エチレ
ングリコールジグリシジルエーテル５ｇ（ゼラチ
ンのアミノ基１当量に対して、エポキシ基４当
量）を入れ、70℃で５時間反応させるとかつ色の
粒子が得られた。この粒子を過して集め、酢酸
エチルで洗浄し、さらにアセトンで洗浄した。こ
の粒子を顕微鏡で観察すると球形であり、粒度は
0.1〜１mmであつた。また、このビーズは水に不
溶であつた。

実施例６シクロヘキサン150ｇおよびトルエン50ｇから
なる分散媒にエチルセルロース（エトキシ基含有
率49％）６ｇを溶解し、冷却管テフロン製かくは
ん羽根を備えた500mlのフラスコに導入するかく
はん速度を400rpmにし、温度を70℃にした。つ
いでこれにゼラチンを30重量％の濃度で水に溶解
させて得た水溶液を40ｇ添加し、ついで、ポリグ
リセロールポリグリシジルエーテル（商品名：デ
ナコールEX512、ナガセ化成製）５ｇ（ゼラチン
のアミノ基１当量に対してエポキシ基４当量）を
入れ、70℃で５時間反応させるとかつ色の粒子が
得られた。この粒子を過して集め、酢酸エチル
で洗浄し、さらにアセトンで洗浄した。この粒子
を顕微鏡で観察すると球形であり、粒度は0.1〜
１mmであつた。また、このビーズは水に不溶であ
つた。

比較例１シクロヘキサン200ｇに分散剤としてポリオキ
シエチレンノニルフエニルエーテル６ｇを溶解
し、冷却管テフロン製かくはん棒を備えた500ml
のフラスコに導入する。かくはん速度を400r.p.
mにし温度を70℃にする。50℃でゼラチンを30重
量％の濃度で水に溶解させて得た水溶液を40ｇ入
れ、ついで50％グルタルアルデヒド水溶液４ｇを
入れ、５分間反応させた。ここで得られたものは
塊状であり、球状のものは得られなかつた。

比較例２トルエン200ｇにエチルセルロース（エトキシ
基含有量49重量％）６ｇを溶解し、冷却管、テフ
ロン製かくはん棒を備えた500mlのフラスコに導
入する。かくはん速度を400r.p.mにし温度を70
℃にする。50℃でゼラチンを濃度30重量％で水に
溶解させて得た水溶液を40ｇ入れついで50％グル
タルアルデヒド水溶液４ｇを入れ、５分間反応さ
せた。ここで得られたものは塊状であり、球状の
ものは得られなかつた。

本発明により、架橋させたゼラチン球状粒子が
効率よく得られる。

Claims

【特許請求の範囲】

１ゼラチンおよびゼラチンと架橋反応する水溶
性化合物の水溶液を、水に不溶性のエチルセルロ
ースを水と相溶しない非極性有機溶剤に溶解させ
てなる分散媒体中に分散させて架橋反応させるこ
とを特徴とするゼラチン球状ゲルの製造法。