JPS6236033B2

JPS6236033B2 -

Info

Publication number: JPS6236033B2
Application number: JP52055125A
Authority: JP
Original assignee: Microbial Chemistry Research Foundation
Current assignee: Microbial Chemistry Research Foundation
Priority date: 1977-05-12
Filing date: 1977-05-12
Publication date: 1987-08-05
Also published as: JPS53141289A

Description

[Detailed description of the invention]

本発明は、５−位に遊離水酸基を有し、且つア
ルデヒド基が環状アセタールまたは環状チオアセ
タールの形態で保護されたマクロライド系抗生物
質のアグリコン及びその製造法に関する。本発明で提供されるアグリコンは、16乃至17員
環のマクロラクトン環よりなるマクロライド系抗
生物質のアグリコンであつて、マクロラクトン環
の５−位に遊離の水酸基を有し、且つアルデヒド
基（マクロラクトン環が16員環であるときは17
位、17員環であるときは６位に結合している。）
が環状アセタールまたは環状チオアセタールの形
態で保護されている点に構造上の特徴を有する新
規化合物である。本発明のアグリコンはつぎの一般式で表示する
ことができる。（式中Ａはカルボニル基またはR₇−Ｏ−CH＜
（式中R₇は水素原子、低級アシル基またはフオロ
サミニル基 The present invention relates to an aglycone of a macrolide antibiotic having a free hydroxyl group at the 5-position and an aldehyde group protected in the form of a cyclic acetal or cyclic thioacetal, and a method for producing the same. The aglycone provided by the present invention is an aglycone of a macrolide antibiotic consisting of a 16- to 17-membered macrolactone ring, and has a free hydroxyl group at the 5-position of the macrolactone ring, and an aldehyde group ( 17 when the macrolactone ring is a 16-membered ring
position, and when it is a 17-membered ring, it is bonded to the 6th position. )
This is a novel compound structurally characterized in that it is protected in the form of a cyclic acetal or cyclic thioacetal. The aglycone of the present invention can be represented by the following general formula. (In the formula, A is a carbonyl group or R ₇ -O-CH<
(In the formula, R ₇ is a hydrogen atom, a lower acyl group, or a fluorosaminyl group.

【式】である）を、R₁は環状アセタールまたは環状チオアセタールの形態で
保護されたアルデヒド基を、R₂は水素原子また
は低級アシル基を、R₃は低級アルキル基を、R₄
は水素原子またはR₈−CH₂−（式中R₈は水素原
子、水酸基またはマイシノシルオキシ基
[Formula]), R ₁ is an aldehyde group protected in the form of a cyclic acetal or cyclic thioacetal, R ₂ is a hydrogen atom or a lower acyl group, R ₃ is a lower alkyl group, R ₄
is a hydrogen atom or R ₈ −CH ₂ − (in the formula, R ₈ is a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a mycinosyloxy group)

【式】である。）を、R₅はメチル基またはメトキシ基を、R₆は水素原子またはメチル
基を、点線はこの間が飽和されているか二重結合
であるか、オキシラン−２，３−ジイル基である
ことを、波線は単結合であるか二重結合であるこ
とを、また、１点鎖線はマクロラクトン環が16員
環または７員環を形成することを夫々意味してい
る。）茲に上式における保護されたアルデヒド基
としては、置換基を有するか有しない１，３−ジ
オキソラン−２−イル基、置換基を有するか有し
ない１，３−ジチオラン−２−イル基、置換基を
有するか有しない１，３−ジチアン−２−イル基
（１，３−Dithian−２−y1）、置換基を有するか
有しない１，３−オキサチオラン−２−イル基な
どである。また、低級アシル基の代表的なものは
アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基であ
る。さらに、低級アルキル基としては、たとえば
メメチル基、エチル基を挙げることができる。本発明で提供されるアグリコンを有するマクロ
ライド抗生物質としては、ロイコマイシン群、テ
トラハイドロロイコマイシン群、ジヨサマイシ
ン、YL−704群、SF−837群、エスピノマイシン
群、スピラマイシン群、マリドマイシン群、カル
ボマイシン群、タイロシン群、アンゴラマイシ
ン、シイラマイシン群、ロサミシン、Ｍ−
4365G₂等の抗生物質が知られている。本発明のアグリコンは、種々のマクロライド系
抗生物質に誘導し得るため、マクロライド系抗生
物質の製造中間体として重要である。従来、マクロライド系抗生物質のアグリコンと
しては、次式の化合物が知られているが、この化
合物は５−位の水酸基が18位のアルデヒド基と分
子内アセタールを形成しているためこの水酸基に
おける種々の誘導体を合成する上で支障があつ
た。本発明の化合物は、５−位に遊離水酸基を有す
ると共に、アルデヒド基（マクロラクトン環が16
員環であるときは17位、17員環であるときは６−
位に結合している。）の保護基を適宜他の部分に
影響を与えることなく効率的に除去できるため、
マクロライド系抗生物質の製造原料として好適で
ある。たとえば上記〔〕式において、16員環でＡが
カルボニル基、R₁が１，３−ジオキソラン−２
−イル基、R₂がアセチル基、R₃がメチル基、R₄
が水素原子、R₅がメトキシ基および点線及び波
線が二重結合である化合物（実施例１の生成化合
物）に２，４−Ｏ−ジアセチル−１−ブロム−
１，３，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミ
ノ）−Ｄ−グリコース・ハイドロブロミドを作用
させることによりマクロラクトン環の５−位の水
酸基にジ−Ｏ−アセチルマイカミノースが導入さ
れた新しい誘導体を作ることができる（参考例２
参照）。本発明によれば、上記一般式〔〕の化合物は
次式で示される方法によつて製造できる。（式中、Ｂは水素原子、水酸基又は−Ｏ−
（式中はアシル化されているか又はされていな
い糖残基を意味する。）で示される基を意味す
る。また、R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，Ａ，点
線、波線および１点鎖線は前記の意味を有す
る。）この反応は、化合物〔〕に先ず過酸化物殊に
メタクロル過安息香酸を作用させて対応するＮ−
オキシド体となし、次いでこの化合物をアシル化
剤特に無水酢酸で処理することによつて行なわれ
る。反応溶媒としては水を含まない有機溶媒たとえ
ばクロロホルム、四塩化炭素、アセトニトリル等
が使用される。反応温度は前段は室温下で、また
後段は加温下で行なうのが好ましい。前段の反応
で生成するＮ−オキシド体は単離できるが、これ
を単離することなく次の反応を行なつてもよい。反応生成物〔〕は反応混合物から抽祝、カラ
ムクロマトグラフイー、薄層クロマトグラフイー
等通常の採取手段によつて単離、精製される。つぎに実施例を挙げて本発明の化合物〔〕の
製造法をさらに説明する。なお、本発明の製造法で使用される原料化合物
〔〕中に新規化合物が含まれているが、本発明
者等はこの化合物のうち、たとえば実施例１の原
料化合物をカルボマイシンＢをパラトルエンスル
ホン酸の存在下、エチレングリコールで処理する
ことによつて製造した。この方法を参考例１とし
て併記する。参考例１カルボマイシンB5.14ｇ（6.23ミリモル）を無
水アセトニトリル25mlに溶解し、無水エチレング
リコール25mlを加え、室温でかきまぜながら無水
パラトルエンスルホン酸1.60ｇ（9.30ミリモル）
を加えて１時間放置する。反応終了後、炭酸水素
ナトリウム800mg（9.52ミリモル）を加え中和
後、反応混合物を150mlの飽和炭酸水素ナトリウ
ム水中に注加し、酢酸エチル250mlで各２回抽出
する。酢酸エチル層を合し、飽和塩化ナトリウム
水100mlで各２回及び50mlで１回洗つた後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで濃縮乾固する。
これを300ｇのワコーゲルC200（商品名）を充填
したカラムを用い、酢酸エチル−アセトンエタノ
ール混液（混合比２：１：１）を展開溶媒とし
て、カラムクロマトグラフイーを行う。初めに
2′−ヒドロキシエチル−４−Ｏ−イソバレリルマ
イカロシドが流出し（粗収量1.65ｇ）つぎに本発
明の原料化合物〔〕が流出する（収量2.87
ｇ）。実施例１ (イ) ３−アセトキシ−５−〔３，６−ジデオキシ
−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−グルコピラノ
シルオキシ〕−６−（１，３−ジオキサラン−２
−イル）メチル−４−メトキシ−８−メチル−
９−オキソ−10，12−ヘキサデカジエン−15−
オライド2.79ｇ（4.34ミリモル）を30mlの無水
クロロホルムにとかし、メタクロロ過安息香酸
790mg（1.05倍モル）をかきまぜながら加え
る。 10分後に薄層クロマトグラフイーで反応終了
を確認した上で反応液を濃縮乾固し、シリカゲ
ルカラムを用い、クロロホルム−メタノール混
合液（混合比４：１）を展開溶媒としてカラム
クロマトグラフイーを行い、反応生成物を単離
すると2.85ｇのＮ−オキシド体が得られる。 (ロ) Ｎ−オキシド体2.85ｇを無水クロロホルム25
mlにとかし、無水酢酸1.35ｇ（３倍モル）を加
え、１時間加熱還流する。反応終了後室温にもどし飽和炭酸水素ナトリ
ウム水20mlを加えて過剰の無水酢酸を分解し中
和する。クロロホルム100mlで１回抽出し、つ
いでクロロホルム各50mlで２回抽出する。抽出
層を合し、飽和食塩水20mlで１回洗い、クロロ
ホルム層を脱水硫酸ナトリウムで乾燥後濃乾固
する。これをシリカゲルカラムを用い、ノルマ
ル．ヘキサン−アセトン混液（混合比２：１）
を展開溶媒とするカラムクロマトグラフイーを
行つて生成物質を含有する区分を集めて減圧蒸
発乾固して、黄色固体の３−アセトキシ−５−
ヒドロキシ−６−（１，３−ジオキソラン−２
−イル）メチル−４−メトキシ−８−メチル−
９−オキソ−10，12−ヘキサデカジエン−15−
オライド〔〕を単離する。収量712mg。さらに、クロロホルム−アセトン混液（混合
比４：１）、ベンゼン−酢酸エチル混液（混合
比１：２）を用いるシリカゲルカラムクロマト
グラフイーを行つて、白色の精製品を得た。生成物質は、つぎの理化学的性状を示す。 (i) 融点 72〜75℃ (ii) 〔α〕^２１ _Ｄ＋０゜（C.1.0，クロロホルム） (iii) Rf値 0.4〔シリカゲル薄層クロマトグラフイー、展
開溶媒；ベンゼン−酢酸エチル混液（混合比
１：２）〕 0.35〔シリカゲル薄層クロマトグラフイー、展
開溶媒；ヘキサン−アセトン混液（混合比２：
１）〕 0.4〔シリカゲル薄層クロマトグラフイー展開
溶媒；クロロホルム−アセトン混液（混合比
４：１）〕 (iv) 元素分析値（C₂₄H₃₆O₉として）Ｃ％Ｈ％計算値 61.52 7.74 実測値 61.74 7.84 (v) 核磁気共鳴スペクトル（δ，CDCl₃） 1.20，1.28（ｄ，3H×２，８位の−CH₃ 及び15
位のCH₃ ） 2.02（ｓ，3H，３位の−OCOCH₃ ） 3.58（ｓ，3H，４位の−ＯCH₃ ） 3.7〜4.0（ｍ−4H，[Formula]. ), R ₅ is a methyl group or methoxy group, R ₆ is a hydrogen atom or a methyl group, and the dotted line indicates that the space between them is saturated, a double bond, or an oxirane-2,3-diyl group. A wavy line means a single bond or a double bond, and a dashed line means that the macrolactone ring forms a 16-membered ring or a 7-membered ring, respectively. ) In addition, the protected aldehyde group in the above formula includes a 1,3-dioxolan-2-yl group with or without a substituent, a 1,3-dithiolan-2-yl group with or without a substituent, These include a 1,3-dithian-2-yl group (1,3-Dithian-2-y1) with or without a substituent, a 1,3-oxathiolan-2-yl group with or without a substituent, and the like. Further, typical lower acyl groups are acetyl group, propionyl group, and butyryl group. Furthermore, examples of lower alkyl groups include memethyl and ethyl groups. The macrolide antibiotics having aglycone provided by the present invention include leucomycin group, tetrahydroleucomycin group, diyosamycin, YL-704 group, SF-837 group, espinomycin group, spiramycin group, maridomycin group, Carbomycin group, Tylosin group, Angoramycin, Siilamycin group, Rosamicin, M-
Antibiotics such as 4365G ₂ are known. Since the aglycone of the present invention can be derived into various macrolide antibiotics, it is important as an intermediate for the production of macrolide antibiotics. Conventionally, the compound of the following formula is known as an aglycone of macrolide antibiotics, but in this compound, the hydroxyl group at the 5-position forms an intramolecular acetal with the aldehyde group at the 18th-position, so the hydroxyl group There were difficulties in synthesizing various derivatives. The compound of the present invention has a free hydroxyl group at the 5-position and an aldehyde group (macrolactone ring is 16
17th position when it is a membered ring, 6- when it is a 17-membered ring
It is connected to the position. ) can be efficiently removed without affecting other parts.
It is suitable as a raw material for the production of macrolide antibiotics. For example, in the above formula [], it is a 16-membered ring, A is a carbonyl group, and R ₁ is 1,3-dioxolane-2
-yl group, R ₂ is acetyl group, R ₃ is methyl group, R ₄
2,4-O-diacetyl-1 _- bromo-
A new derivative in which di-O-acetylmycaminose is introduced into the hydroxyl group at the 5-position of the macrolactone ring by the action of 1,3,6-trideoxy-3-(dimethylamino)-D-glycose hydrobromide. (Reference example 2)
reference). According to the present invention, the compound of the above general formula [] can be produced by the method shown by the following formula. (In the formula, B is a hydrogen atom, a hydroxyl group, or -O-
(In the formula, it means a sugar residue that is acylated or not.) Further, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₆ , A, dotted line, wavy line and dashed-dotted line have the above-mentioned meanings. ) This reaction is carried out by first reacting a peroxide, especially methachloroperbenzoic acid, with the compound [ ] to form the corresponding N-
This is carried out by forming the oxide compound and then treating this compound with an acylating agent, particularly acetic anhydride. As the reaction solvent, a water-free organic solvent such as chloroform, carbon tetrachloride, acetonitrile, etc. is used. It is preferable that the reaction temperature be carried out at room temperature in the first stage and under heating in the second stage. Although the N-oxide produced in the first reaction can be isolated, the next reaction may be carried out without isolating it. The reaction product [ ] is isolated and purified from the reaction mixture by conventional collection means such as extraction, column chromatography, thin layer chromatography, etc. Next, the method for producing the compound [] of the present invention will be further explained with reference to Examples. Note that the raw material compounds [ ] used in the production method of the present invention include new compounds, and among these compounds, the present inventors have prepared, for example, the raw material compound of Example 1 by adding carbomycin B to paratoluene. Prepared by treatment with ethylene glycol in the presence of sulfonic acid. This method will also be described as Reference Example 1. Reference Example 1 Dissolve 5.14 g (6.23 mmol) of Carbomycin B in 25 ml of anhydrous acetonitrile, add 25 ml of anhydrous ethylene glycol, and dissolve 1.60 g (9.30 mmol) of para-toluenesulfonic anhydride while stirring at room temperature.
Add and leave for 1 hour. After the reaction is complete, 800 mg (9.52 mmol) of sodium hydrogen carbonate is added to neutralize the mixture, and the reaction mixture is poured into 150 ml of saturated sodium hydrogen carbonate water and extracted twice with 250 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate layers were combined, washed twice with 100 ml of saturated sodium chloride water and once with 50 ml, dried over anhydrous sodium sulfate, and then concentrated to dryness.
Column chromatography is performed using a column packed with 300 g of Wakogel C200 (trade name) using a mixture of ethyl acetate and acetone ethanol (mixing ratio 2:1:1) as a developing solvent. at first
2'-Hydroxyethyl-4-O-isovaleryl mycaroside flows out (crude yield: 1.65 g), and then the raw material compound of the present invention [] flows out (yield: 2.87 g).
g). Example 1 (a) 3-acetoxy-5-[3,6-dideoxy-3-dimethylamino-β-D-glucopyranosyloxy]-6-(1,3-dioxalan-2
-yl)methyl-4-methoxy-8-methyl-
9-oxo-10,12-hexadecadiene-15-
Dissolve 2.79 g (4.34 mmol) of olide in 30 ml of anhydrous chloroform and add metachloroperbenzoic acid.
Add 790mg (1.05 times mole) while stirring. After 10 minutes, confirm the completion of the reaction by thin layer chromatography, concentrate the reaction solution to dryness, and perform column chromatography using a silica gel column with a chloroform-methanol mixture (mixing ratio 4:1) as the developing solvent. When the reaction product is isolated, 2.85 g of N-oxide is obtained. (b) Add 2.85 g of N-oxide to 25 g of anhydrous chloroform.
ml, add 1.35 g (3 times the mole) of acetic anhydride, and heat under reflux for 1 hour. After the reaction is complete, return to room temperature and add 20 ml of saturated sodium bicarbonate water to decompose and neutralize excess acetic anhydride. Extract once with 100 ml of chloroform, then twice with 50 ml each of chloroform. The extract layers are combined and washed once with 20 ml of saturated saline, and the chloroform layer is dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness. This was applied to a normal column using a silica gel column. Hexane-acetone mixture (mixing ratio 2:1)
Column chromatography was performed using a developing solvent of
Hydroxy-6-(1,3-dioxolane-2
-yl)methyl-4-methoxy-8-methyl-
9-oxo-10,12-hexadecadiene-15-
Isolate olide. Yield 712mg. Furthermore, silica gel column chromatography using a chloroform-acetone mixture (mixing ratio 4:1) and a benzene-ethyl acetate mixture (mixing ratio 1:2) was performed to obtain a white purified product. The produced substance exhibits the following physical and chemical properties. (i) Melting point 72-75°C (ii) [α] ²¹ _D +0° (C.1.0, chloroform) (iii) Rf value 0.4 [Silica gel thin layer chromatography, developing solvent; benzene-ethyl acetate mixture (mixing ratio 1:2)] 0.35 [Silica gel thin layer chromatography, developing solvent; hexane-acetone mixture (mixing ratio 2:
1)] 0.4 [Silica gel thin layer chromatography developing solvent; chloroform-acetone mixture (mixing ratio 4:1)] (iv) Elemental analysis value (as C ₂₄ H ₃₆ O ₉ ) C% H% Calculated value 61.52 7.74 Actual measurement Value 61.74 7.84 (v) Nuclear magnetic resonance spectrum (δ, CDCl ₃ ) 1.20, 1.28 (d, 3H x 2, −CH ₃ and 15 at the 8th position
CH ₃ ) 2.02 (s, 3H, -OCO CH ₃ ) 3.58 (s, 3H, -O CH ₃ ) 3.7-4.0 (m-4H,

【式】） 6.35（ｄ，1H，10位のＨ） (vi) 紫外線吸収スペクトル λ^ＭｅＯＨ _ｎａｘ279nm（ε，22，100） (vii) 赤外線吸収スペクトル（KBr，デイスク法、
cm^-1）1730（エステル），1675，1630（二重結
合）なお、上記生成物にピリジン中無水酢酸を作用
させると、マクロライド環の５−位の水酸基がア
セチル化された針状結晶が得られる。このアセチ
ル体は次の性状を示した。 (i) 融点 220.5〜221.5℃ (ii) 〔α〕^２１ _Ｄ０（c.1.0，クロロホルム） (iii) Rf値 0.4〔シリカゲル薄層クロマトグラフイー、
展開溶媒：ヘキサン−アセトン混液（混合比
２：１）〕 (iv) 元素分析値（C₂₆H₃₈O₁₀として）Ｃ％Ｈ％計算値 61.16 7.50 実測値 61.18 7.48 (v) 紫外線吸収スペクトル λ^ＭｅＯＨ _ｎａｘ279nm（ε21500）参考例２実施例１(ロ)で得られた化合物−３−アセトキシ
−５−ヒドロキシ−６−（１，３−ジオキサソン
−２−イル）メチル−４−メトキシ−８−メチル
−９−オキソ−10，12−ヘキサデカジエン−15−
オライド100mg無水ニトロメタン５mlに溶解し、
シアン化第二水銀303mgとドライライト１ｇを加
えはげしくかきまぜる。これに室温で２，４−Ｏ
−ジアセチル−１−ブロム−１，３，６−トリデ
オキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−グリコース
ハイドロブロミド358mg（５当量）を５回に分け
て、４時間で加える。10時間激しくかきまぜた
後、反応液を10mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液に注ぎ、エーテル10mlで３回抽出する。エーテ
ル層を合し、水洗し、乾燥後減圧濃縮する。得ら
れた残留物をヘキサン−アセトン混液（混合比
２：１）を溶出液とするシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付し、反応生成物を含む固体78mg
を得た、これをさらにクロロホルム−酢酸エチル
混合液（混合比１：３）を溶出液とするシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーに付し、更にクロロ
ホルム−アセトン混液を溶出液とするシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付し、得られる固体
をエーテル−ヘキサンから再沈殿すると３−アセ
トキシ−５−〔２，４−Ｏ−ジアセチル−１，
３，６−トリデオキシ−３−ジメチルアミノ−β
−Ｄ−グルコピラノシルオキシ〕−６−〔１，３−
ジオキソラン−２−イル）メチル−４−メトキシ
−８−メチル−９−オキソ−10，12−ヘキサデカ
ジエン−15−オライドの無色固体24mgが得られ
た。このものはつぎの理化学的性状を示す。 (i) 融点 103〜110℃ (ii) 〔α〕^２０ _Ｄ −14゜（c.1，０、クロロホルム） (iii) 核磁気共鳴スペクトル（δ，CDCl₃） 1.13，1.18，1.29（各ｄ，3H×３，5′位の
CH₃ ，８位のCH₃ ，15位のCH₃ ）〜2.04（各ｓ，3H×３，３位のCH₃COO−，
2′位のCH₃COO，４位のCH₃COO） 2.35（ｓ，3H×２，[Formula]) 6.35 (d, 1H, H at position 10) (vi) Ultraviolet absorption spectrum λ ^MeOH _nax 279nm (ε, 22, 100) (vii) Infrared absorption spectrum (KBr, disk method,
cm ^-1 ) 1730 (ester), 1675, 1630 (double bond) When the above product is treated with acetic anhydride in pyridine, needle-like crystals are formed in which the hydroxyl group at the 5-position of the macrolide ring is acetylated. can get. This acetyl compound showed the following properties. (i) Melting point 220.5-221.5℃ (ii) [α] ²¹ _D 0 (c.1.0, chloroform) (iii) Rf value 0.4 [Silica gel thin layer chromatography,
Developing solvent: hexane-acetone mixture (mixing ratio 2:1)] (iv) Elemental analysis value (as C ₂₆ H ₃₈ O ₁₀ ) C% H% Calculated value 61.16 7.50 Actual value 61.18 7.48 (v) Ultraviolet absorption spectrum λ ^MeOH _nax 279nm (ε21500) Reference example 2 Compound obtained in Example 1 (b) -3-acetoxy-5-hydroxy-6-(1,3-dioxason-2-yl)methyl-4-methoxy-8-methyl -9-oxo-10,12-hexadecadiene-15-
100 mg of olide dissolved in 5 ml of anhydrous nitromethane,
Add 303 mg of mercuric cyanide and 1 g of Drylite and stir vigorously. Add 2,4-O to this at room temperature.
-Diacetyl-1-bromo-1,3,6-trideoxy-3-(dimethylamino)-D-glyose hydrobromide (358 mg (5 equivalents)) is added in 5 portions over 4 hours. After stirring vigorously for 10 hours, the reaction mixture was poured into 10 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution and extracted three times with 10 ml of ether. The ether layers are combined, washed with water, dried and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography using a hexane-acetone mixture (mixing ratio 2:1) as the eluent, and 78 mg of solid containing the reaction product was obtained.
This was further subjected to silica gel column chromatography using a chloroform-ethyl acetate mixture (mixing ratio 1:3) as an eluent, and further subjected to silica gel column chromatography using a chloroform-acetone mixture as an eluent. The resulting solid was reprecipitated from ether-hexane to give 3-acetoxy-5-[2,4-O-diacetyl-1,
3,6-trideoxy-3-dimethylamino-β
-D-glucopyranosyloxy]-6-[1,3-
24 mg of colorless solid of dioxolan-2-yl)methyl-4-methoxy-8-methyl-9-oxo-10,12-hexadecadiene-15-olide were obtained. This material exhibits the following physical and chemical properties. (i) Melting point 103-110°C (ii) [α] ²⁰ _D −14° (c.1, 0, chloroform) (iii) Nuclear magnetic resonance spectrum (δ, CDCl ₃ ) 1.13, 1.18, 1.29 (each d, 3H x 3,5′
CH ₃ , CH ₃ at the 8th position, CH ₃ at the 15th position) ~2.04 (each s, 3H x 3, CH ₃ COO− at the 3rd position,
CH ₃ COO at 2′ position, CH ₃ COO at 4th position) 2.35 (s, 3H×2,

【式】） 3.54（ｓ，3H，４位のCH₃ Ｏ） 6.32（ｄ，1H，10位のＨ） (iv) 紫外線吸収スペクトル λ^ＭｅＯＨ _ｎａｘ279nm（ε．23000） (v) 赤外線吸収スペクトル（CHCl₃、溶液法、cm
^-1）〜2950（CH），〜1740（エステル） 1675，1640（二重結合） (vi) 元素分析値（C₃₆H₅₅NO₁₄として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 59.57 7.64 1.93 実測値 59.34 7.55 1.81 実施例２ (イ) ５−（３，６−ジデオキシ−３−ジメチルア
ミノ−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−６
−（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル
−３−ヒドロキシ−14−ヒドロキシメチル−
4.8，12−トリメチル−９−オキソ10，12−ペ
プタデカジエン−15−オライド〔_２〕818mg
（1.28ミリモル）を無水クロロホルム8.2mlに溶
解し、氷冷撹拌下にメタクロロ過安息香酸231
mg（1.34ミリモル）を加える。５分後室温にも
どし、そのまま15分間反応させる。反応の終了
を確認したのち、濃縮乾固する。これをワコー
ゲルＣ−200 80ｇを充填したカラムを用いクロ
ロホルム−メタノール（混合比５：１）を展開
溶媒とするカラムクロマトグラフイーを行なつ
て対応するＮ−オキシド体840mg（収率 100
％）を得る。このものは、つぎの理化学的性状を示す。 (i) 〔α〕^２５ _Ｄ＋９゜（c.1.0クロロホルム） (ii) Rf値 0.29〔シリカゲル薄層クロマトグラ
フイー、展開溶媒；クロロホルム−メタノー
ル（混合比７：１） (iii) 核磁気共鳴スペクトル（δ，CDCl₃） 1.85（3H，ｓ，12位の−CH₃） 3.31（3H，ｓ， 3.55（3H，ｓ， 3.92（4H，ｍ，[Formula]) 3.54 (s, 3H, 4th position CH ₃ O) 6.32 (d, 1H, 10th position H) (iv) Ultraviolet absorption spectrum λ ^MeOH _nax 279nm (ε.23000) (v) Infrared absorption spectrum ( CHCl ₃ , solution method, cm
^-1 ) ~2950 (CH), ~1740 (ester) 1675, 1640 (double bond) (vi) Elemental analysis value (as C ₃₆ H ₅₅ NO ₁₄ ) C% H% N% Calculated value 59.57 7.64 1.93 Actual value 59.34 7.55 1.81 Example 2 (a) 5-(3,6-dideoxy-3-dimethylamino-β-D-glucopyranosyloxy)-6
-(1,3-dioxolan-2-yl)methyl-3-hydroxy-14-hydroxymethyl-
4.8,12-trimethyl-9-oxo10,12-peptadecadien-15-olide [ ₂ ] 818mg
(1.28 mmol) was dissolved in 8.2 ml of anhydrous chloroform, and metachloroperbenzoic acid 231
mg (1.34 mmol). After 5 minutes, return to room temperature and allow to react for 15 minutes. After confirming the completion of the reaction, it is concentrated to dryness. This was subjected to column chromatography using a column packed with 80 g of Wakogel C-200 and chloroform-methanol (mixing ratio 5:1) as a developing solvent to obtain 840 mg of the corresponding N-oxide (yield: 100
%). This material exhibits the following physical and chemical properties. (i) [α] ²⁵ _D +9° (c.1.0 chloroform) (ii) Rf value 0.29 [Silica gel thin layer chromatography, developing solvent: chloroform-methanol (mixing ratio 7:1) (iii) Nuclear magnetic resonance spectrum (δ, CDCl ₃ ) 1.85 (3H, s, -CH ₃ at position 12) 3.31 (3H, s, 3.55 (3H, s, 3.92 (4H, m,

【式】） 4.50（1H，ｄ，Ｊ＝６Hz，1′位のＨ） 5.91（1H，ｄ，Ｊ＝11Hz，13′位のＨ） 6.17（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz，11位のＨ） 7.28（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz，10位のＨ） (iv) 紫外線吸収スペクトル λ^ＣＨ _３ ^ＯＨ _ｎａｘ282nm（ε，23000） (v) 赤外線吸収スペクトル（cm^-1） 2960（−CH₃），2920（−CH₂−），1735（ラ
クトン），1680（ケトン），1600（ジエン），
950（Ｎ→Ｏ） (vi) 元素分析値（C₃₃H₅₅NO₁₂として）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）計算値 60.26 8.43 2.13 実測値 60.32 8.54 2.02 (ロ) 上で得られたＮ−オキシド体745mg（1.13ミ
リモル）を無水クロロホルム7.5mlにとかし、
無水酢酸0.32ml（3.39ミリモル）を加えオイル
バス上80℃で加熱還流する。90分後原料が消失
するのを確認した後、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液７mlを加え１時間室温でかきまぜる。こ
れにクロロホルム30mlを加えて分液し、水層を
クロロホルム各15mlを用いて２回抽出する。ク
ロロホルム層を合し、飽和塩化ナトリウム水14
mlおよび水14mlで洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥したのち濃縮乾固する。これをワコーゲル
Ｃ−200（商品名）70ｇを充填したカラムを用
いベンゼン−アセトン（混合比３：１）混液を
展開溶媒とするカラムクロマトグラフイーを行
ない６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）
メチル−３，５−ジヒドロキシ−14−ヒドロキ
シメチル−４，８，12−トリメチル−９−オキ
ソ−10，12−ヘプタデカジエン−15−オライド
222mg（収率42％）を得る。このものはアセト
ン−ヘキサン混液から再結晶すると無色針状を
与える。理化学的性状は次の通りである。 (i) 融点 95〜96℃ (ii) 〔α〕^２５°_Ｄ−３゜（ｃ，1.0，クロロホル
ム） (iii) Rf値0.27〔シリカゲル薄層クロマトグラフ
イー、展開溶媒：ベンゼン−アセトン（混合
比３：１）混液〕 (iv) 元素分析値（C₂₅H₄₀O₈として）Ｃ（％）Ｈ（％）計算値 64.08 8.60 実測値 64.36 8.35 (v) 核磁気共鳴スペクトル（δ，CDCl₃） 1.02（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz ４位のCH _３−） 1.25（3H，ｄ，Ｊ＝９Hz ８位のCH _３−） 1.99（3H，ｓ，12位のCH _３−） 3.87（4H，ｍ，[Formula]) 4.50 (1H, d, J = 6Hz, H at 1' position) 5.91 (1H, d, J = 11Hz, H at 13' position) 6.17 (1H, d, J = 16Hz, H at 11th position) ) 7.28 (1H, d, J = 16Hz, H at the 10th position) (iv) Ultraviolet absorption spectrum λ ^CH ₃ ^OH _nax 282 nm (ε, 23000) (v) Infrared absorption spectrum (cm ^-1 ) 2960 (-CH ₃ ) , 2920 (-CH ₂ -), 1735 (lactone), 1680 (ketone), 1600 (diene),
950 (N→O) (vi) Elemental analysis value (as C ₃₃ H ₅₅ NO ₁₂ ) C (%) H (%) N (%) Calculated value 60.26 8.43 2.13 Actual value 60.32 8.54 2.02 (b) Obtained above 745 mg (1.13 mmol) of the N-oxide compound was dissolved in 7.5 ml of anhydrous chloroform,
Add 0.32 ml (3.39 mmol) of acetic anhydride and heat to reflux at 80°C on an oil bath. After confirming that the raw material has disappeared after 90 minutes, add 7 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and stir at room temperature for 1 hour. Add 30 ml of chloroform to this to separate the layers, and extract the aqueous layer twice using 15 ml each of chloroform. Combine the chloroform layers and add 14 ml of saturated sodium chloride solution.
ml and 14 ml of water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to dryness. 6-(1,3-dioxolane-2- )
Methyl-3,5-dihydroxy-14-hydroxymethyl-4,8,12-trimethyl-9-oxo-10,12-heptadecadien-15-olide
Obtain 222 mg (42% yield). This product gives colorless needles when recrystallized from an acetone-hexane mixture. The physical and chemical properties are as follows. (i) Melting point 95-96℃ (ii) [α] ²⁵ ° _D -3 ° (c, 1.0, chloroform) (iii) Rf value 0.27 [Silica gel thin layer chromatography, developing solvent: benzene-acetone (mixing ratio 3:1) Mixed liquid] (iv) Elemental analysis value (as C ₂₅ H ₄₀ O ₈ ) C (%) H (%) Calculated value 64.08 8.60 Actual value 64.36 8.35 (v) Nuclear magnetic resonance spectrum (δ, CDCl ₃ ) 1.02 (3H, d, J = 6Hz 4th place CH ₃ -) 1.25 (3H, d, J = 9Hz 8th place CH ₃ -) 1.99 (3H, s, 12th place CH ₃ -) 3.87 (4H, m ，

【式】） 3.98（2H，ｄ，Ｊ＝５Hz，14位の−CH₂−）約5.0（1H，15位のＨ 1H，[Formula]) 3.98 (2H, d, J = 5Hz, -CH ₂ - at the 14th position) Approx. 5.0 (1H, H at the 15th position 1H,

【式】）5.99（1H，ｄ，Ｊ＝11Hz 13位のＨ） 6.40（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz，11位のＨ） 7.42（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz，10位のＨ） (vi) 紫外線吸収スペクトル λ^ＣＨ _３ ^ＯＨ _ｎａｘ 282nm（ε，13.000） (vii) 赤外線吸収スペクトル（KBrデイスク法、cm
^-1） 2960（−CH₃），2930（−CH₂−），1735（ラ
クトン），1680（ケトン），1600（ジエン）参考例３ (a) タイロシン7.7ｇ（8.4ミリモル）に水7.7mlを
加え、パラトルエンスルホン酸1.5当量（2.4
ｇ；12.6ミリモル）を入れ、３時間30分加熱還
流する。薄層クロマトグラフイーで反応の終了
を確認した後、タール状の物質をクロロホルム
各60mlで２回洗浄する（タール状物質は不
要）。この水層に炭酸水素ナトリウム2.1ｇを加
えてよく撹拌した後、クロロホルム各60mlで２
回抽出、このクロロホルム層を水40mlにて１回
洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮
乾固する。このオイル状物質をワコーゲルＣ−200（商
品名）130ｇを充填したカラム上でクロロホル
ム−メタノール（混合比５：１）混液を用いて
クロマトグラフイーに付すると無色固体の５−
（３，６−ジデオキシ−３−ジメチルアミノ−
β−Ｄ−グリコピラノシルオキシ）−６−ホル
ミルメチル−３−ヒドロキシ−14−ヒドロキシ
メチル−４，８，12−トリメメチル−９−オキ
ソ10，19−ヘプタデカジエン−15−オライド
1.85ｇ（収率40％）が得られる。このものは、つぎの理化学的性状を示す。 (i) Rf値 0.31〔シリカゲル薄層クロマトグラフ
イー、展開溶媒：クロロホルム−メタノール
（混合比１：２）混液〕 (ii) 核磁気共鳴スペクトル（δ，CDCl₃） 1.83（3H，ｓ，12位のＣＨ _３） 2.54（6H，ｓ，3′のＮ（CH₃）₂） 3.77（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz，14位の−CH₂−） 4.28（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz，1′位のＨ） 5.00（1H，ｍ，15位のＨ） 5.90（1H，ｄ，Ｊ＝11Hz，13位のＨ） 6.30（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz，11位のＨ） 7.36（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz，10位のＨ） 9.75（1H，−ＣＨＯ） (iii) 赤外線吸収スペクトル（KBr、デイスク法、
cm^-1） 2690（−CH₃），2920（−CH₂−）2810，
2770，2730（以上３個−Ｎ（CH₃）₂），1735
（ラクトン）、1680（ケトン）、1600（ジエ
ン） (b) 上記(a)で得られた化合物1.14ｇ（1.92ミリモ
ル）をアセトニトリル5.7mlに溶解した後、エ
チレングリコール5.7mlを加える。室温でかき
まぜながらＰ−トルエンスルホン酸494mg
（2.87ミリモル）を加え、３時間反応させる。
反応終了後炭酸水素ナトリウム483mg（5.75ミ
リモル）を加え、１時間撹拌を続けた後、飽和
炭酸水素ナトリウム水34mlに注ぎ込む。次にク
ロロホルム各57mlで２回抽出を行い、クロロホ
ルム層を14mlの飽和塩化ナトリウム水、水28ml
でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後濃縮乾固する。これをワコーゲルＣ−200（商品名）40ｇを
充填したカラムを用いてクロロホルム−メタノ
ール）（混合比５：１）混液でクロマトグラフ
イーを行うと無色固体の５−（３，６−ジデオ
キシ−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−グリコピ
ラノシルオキシ）−６−（１，３−ジオキソラン
−２−イル）メチル−３−ヒドロキシ−14−ヒ
ドロキシメチル−４，８，12−トリメチル−９
−オキソ−10，12−ヘプタデカジエン−15−オ
ライド1.18ｇ（収率96％）を得る。このもの
は、アセトン−ヘキサンから再結晶すると無色
針状晶を与える。理化学的性状は次の通りである。 (i) 融点 226〜230℃ (ii) 〔α〕^２５゜_Ｄ−７゜（ｃ，1.10、クロロホル
ム） (iii) Rf値0.38〔シリカゲル薄層クロマトグラフイ
ー、展開溶媒：クロロホルム−メタノール
（混合比５：１）混液〕 (iv) 元素分析値（C₃₃H₅₅NO₁₁として）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）計算値 61.76 8.64 2.18 実測値 61.51 8.47 2.16 (v) 核磁気共鳴スペクトル（δ，CDCl₃） 1.83（3H，ｓ，12位のCH₃） 2.54（6H，ｓ，3′位のＮ（CH₃）₂） 3.86（4H，ｍ，[Formula] ) 5.99 (1H, d, J = 11Hz, 13th H) 6.40 (1H, d, J = 16Hz, 11th H) 7.42 (1H, d, J = 16Hz, 10th H) (vi ) Ultraviolet absorption spectrum λ ^CH ₃ ^OH _nax 282nm (ε, 13.000) (vii) Infrared absorption spectrum (KBr disc method, cm
^-1 ) 2960 (-CH ₃ ), 2930 (-CH ₂ -), 1735 (lactone), 1680 (ketone), 1600 (diene) Reference example 3 (a) Add 7.7 ml of water to 7.7 g (8.4 mmol) of tylosin. In addition, 1.5 equivalents of para-toluenesulfonic acid (2.4
g; 12.6 mmol) and heated under reflux for 3 hours and 30 minutes. After confirming the completion of the reaction by thin layer chromatography, wash the tar-like substance twice with 60 ml of chloroform each time (no tar-like substance required). After adding 2.1 g of sodium hydrogen carbonate to this aqueous layer and stirring well, 2.2
Extract twice, wash the chloroform layer once with 40 ml of water, dry over anhydrous sodium sulfate, and concentrate to dryness. When this oily substance was chromatographed on a column packed with 130 g of Wakogel C-200 (trade name) using a chloroform-methanol (mixing ratio 5:1) mixture, a colorless solid of 5-
(3,6-dideoxy-3-dimethylamino-
β-D-glycopyranosyloxy)-6-formylmethyl-3-hydroxy-14-hydroxymethyl-4,8,12-trimemethyl-9-oxo-10,19-heptadecadien-15-olide
1.85 g (yield 40%) is obtained. This material exhibits the following physical and chemical properties. (i) Rf value 0.31 [Silica gel thin layer chromatography, developing solvent: chloroform-methanol (mixing ratio 1:2) mixture] (ii) Nuclear magnetic resonance spectrum (δ, CDCl ₃ ) 1.83 (3H, s, 12th position) CH ₃ ) 2.54 (6H, s, 3' N(CH ₃ ) ₂ ) 3.77 (2H, d, J = 6 Hz, -CH ₂ - at the 14th position) 4.28 (1H, d, J = 7 Hz, 1 H at position ′) 5.00 (1H, m, H at position 15) 5.90 (1H, d, J = 11Hz, H at position 13) 6.30 (1H, d, J = 16Hz, H at position 11) 7.36 (1H, d, J = 16Hz, H at the 10th position) 9.75 (1H, -C H O) (iii) Infrared absorption spectrum (KBr, disk method,
cm ^-1 ) 2690 (-CH ₃ ), 2920 (-CH ₂ -) 2810,
2770, 2730 (3 or more - N(CH ₃ ) ₂ ), 1735
(lactone), 1680 (ketone), 1600 (diene) (b) After dissolving 1.14 g (1.92 mmol) of the compound obtained in (a) above in 5.7 ml of acetonitrile, 5.7 ml of ethylene glycol is added. 494 mg of P-toluenesulfonic acid while stirring at room temperature.
(2.87 mmol) and react for 3 hours.
After the reaction was completed, 483 mg (5.75 mmol) of sodium hydrogen carbonate was added, stirring was continued for 1 hour, and then poured into 34 ml of saturated sodium hydrogen carbonate water. Next, extract twice with 57 ml of chloroform each, and extract the chloroform layer with 14 ml of saturated sodium chloride water and 28 ml of water.
Wash each with water, dry with anhydrous sodium sulfate, and concentrate to dryness. When this was chromatographed using a column packed with 40 g of Wakogel C-200 (trade name) with a mixture of chloroform and methanol (mixing ratio 5:1), a colorless solid of 5-(3,6-dideoxy-3 -dimethylamino-β-D-glycopyranosyloxy)-6-(1,3-dioxolan-2-yl)methyl-3-hydroxy-14-hydroxymethyl-4,8,12-trimethyl-9
-Oxo-10,12-heptadecadien-15-olide 1.18 g (yield 96%) is obtained. This product gives colorless needles when recrystallized from acetone-hexane. The physical and chemical properties are as follows. (i) Melting point 226-230°C (ii) [α] ²⁵ ° _D -7° (c, 1.10, chloroform) (iii) Rf value 0.38 [Silica gel thin layer chromatography, developing solvent: chloroform-methanol (mixing ratio 5:1) Mixed liquid] (iv) Elemental analysis value (as C ₃₃ H ₅₅ NO ₁₁ ) C (%) H (%) N (%) Calculated value 61.76 8.64 2.18 Actual value 61.51 8.47 2.16 (v) Nuclear magnetic resonance spectrum (δ, CDCl ₃ ) 1.83 (3H, s, CH ₃ at 12th position) 2.54 (6H, s, N(CH ₃ ) ₂ at 3' position) 3.86 (4H, m,

【式】） 4.34（1H，ｄ，Ｊ＝６Hz，1′位のＨ）約5.0（1H，【formula】) 4.34 (1H, d, J = 6Hz, H at 1' position) Approximately 5.0 (1H,

【式】 1H，15位のＨ） 5.87（1H，ｄ，Ｊ＝11Hz，13位のＨ） 6.27（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz，11位のＨ） 7.35（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz，10位のＨ） (vi) 紫外線吸収スペクトル λ^ＣＨ _３ ^ＯＨ _ｎａｘ282nm（ε，26000） (vii) 赤外線吸収スペクトル（KBr、デイスク法、
cm^-1） 2960（CH₃），2920（−CH₂−），2810，
2770，2730（以上３個Ｎ（CH₃）₂），1735
（ラクトン），1685（ケトン），1600（ジエ
ン）実施例３ (a) ３−アセトキシ−５−（３，６−ジデオキシ
−３−ジメチルアミノ−β−Ｄ−グリコピラノ
シルオキシ）−９−ヒドロキシ−４−メトキシ
−８−メチル−６−（４−メチル−１，３−ジ
オキソラン−２−イル）メチル−15−ヘキサデ
カンオライド926mg（1.40ミリモル）を無水ク
ロロホルム9.2mlにとかし、氷冷下かきまぜな
がらｍ−クロロ過安息香酸265mg（1.54ミリモ
ル）を加え、５分後室温にもどし、そのまま30
分かきまぜる。反応終了後、濃縮乾固し、残留
物をワコーゲルＣ−200（商品名）50ｇを充填
したカラムを用いて、クロロホルム−メタノー
ル（混合比７：１）混液を展開溶媒として、ク
ロマトグラフイーを行ない対応するＮ−オキシ
ド体923mg（収率97％）を得る。このものは、つぎの理化学的性状を示す。 (i) 〔α〕^２５゜_Ｄ＋４゜（c.1.0、クロロホルム） (ii) Rf値0.37〔シリカゲル薄層クロマトグラフイ
ー、展開溶媒；クロロホルム−メタノール
（混合比10：１）混液〕 (iii) 元素分析値（C₃₃H₅₅NO₁₃として）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）計算値 58.48 8.77 2.07 実測値 58.64 8.53 2.14 (iv) 核磁気共鳴スペクトル（δ，CDCl₃） 2.20（3H，ｓ，３位のOCOCH₃） 3.30（3H，ｓ，） 3.50（3H，ｓ，） 3.61（3H，ｓ，４のOCH₃） 4.56（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz，１位のＨ） 5.28（1H，ｍ，３位のＨ） (v) 赤外吸収スペクトル（KBr、デイスク法、
cm^-1） 2960（CH₃），2925および2850（−CH₂−），
1735（ラクトン），960（Ｎ→Ｏ） (b) 上で得られたＮ−オキシド体841mg（1.24ミ
リモル）を無水クロロホルム8.4mlにとかし、
無水酢酸0.35ml（3.7ミリモル）を加え、80℃
の油浴上で60分加熱還流する。反応終了を確認
した後飽和炭酸水素ナトリウム水8.4mlを加え
60分撹拌する。これを分液し、水層をさらにクロロホルム25
mlおよび12mlで各１回抽出する。クロロホルム
層をあわせ、飽和塩化ナトリウム水17mlおよび
水で各１回洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、濃縮乾固する。これを80ｇのワコーゲル
Ｃ−300（商品名）を充填したカラムを用い、
ベンゼン−アセトン（混合比４：１）混液を展
開溶媒としてクロマトグラフイーを行ない３−
アセトキシ−５，９−ジヒドロキシ−４−メト
キシ−８−メチル−６−（４−メチル−１，３
−ジオキソラン−２−イル）メチル−15−ヘキ
サデカンオライド222mg（収率37％）を得る。このものは、つぎの理化学的性状を示す。 (i) 〔α〕^２５゜_Ｄ−19゜（ｃ，10、クロロホル
ム） (ii) Rf値 0.20〔薄層クロマトグラフイー、展
開溶媒；ベンゼン−アセトン（混合比４：
１）混液〕 (iii) 元素分析値（C₂₅H₄₄O₉として）Ｃ（％）Ｈ（％）計算値 61.45 9.08 実測値 61.28 8.84 (iv) 核磁気共鳴スペクトル（δ，CDCl₃） 0.98（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz，８位のCH₃） 2.20（3H，ｓ，３位のOCOCH₃） 3.66（3H，ｓ，４位のCH₃）５〜（1H，15位のＨ 1H，[Formula] 1H, 15th H) 5.87 (1H, d, J = 11Hz, 13th H) 6.27 (1H, d, J = 16Hz, 11th H) 7.35 (1H, d, J = 16Hz, 10th H) (vi) Ultraviolet absorption spectrum λ ^CH ₃ ^OH _nax 282nm (ε, 26000) (vii) Infrared absorption spectrum (KBr, disk method,
cm ^-1 ) 2960 (CH ₃ ), 2920 (−CH ₂ −), 2810,
2770, 2730 (more than 3 N(CH ₃ ) ₂ ), 1735
(lactone), 1685 (ketone), 1600 (diene) Example 3 (a) 3-acetoxy-5-(3,6-dideoxy-3-dimethylamino-β-D-glycopyranosyloxy)-9- 926 mg (1.40 mmol) of hydroxy-4-methoxy-8-methyl-6-(4-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-15-hexadecane olide was dissolved in 9.2 ml of anhydrous chloroform and cooled on ice. While stirring, add 265 mg (1.54 mmol) of m-chloroperbenzoic acid, return to room temperature after 5 minutes, and leave for 30 minutes.
Mix it up. After the reaction was completed, the mixture was concentrated to dryness, and the residue was chromatographed using a column packed with 50 g of Wakogel C-200 (trade name) using a chloroform-methanol (mixing ratio 7:1) mixture as a developing solvent. 923 mg (yield 97%) of the corresponding N-oxide is obtained. This material exhibits the following physical and chemical properties. (i) [α] ²⁵ ° _D +4° (c.1.0, chloroform) (ii) Rf value 0.37 [Silica gel thin layer chromatography, developing solvent: chloroform-methanol (mixing ratio 10:1) mixture] (iii) Elemental analysis value (as C ₃₃ H ₅₅ NO ₁₃ ) C (%) H (%) N (%) Calculated value 58.48 8.77 2.07 Actual value 58.64 8.53 2.14 (iv) Nuclear magnetic resonance spectrum (δ, CDCl ₃ ) 2.20 (3H , s, 3rd place OCOCH ₃ ) 3.30 (3H, s,) 3.50 (3H, s,) 3.61 (3H, s, 4th place OCOCH ₃ ) 4.56 (1H, d, J=7Hz, 1st place H) 5.28 (1H, m, H at 3rd position) (v) Infrared absorption spectrum (KBr, disk method,
cm ^-1 ) 2960 (CH ₃ ), 2925 and 2850 (−CH ₂ −),
1735 (lactone), 960 (N→O) (b) 841 mg (1.24 mmol) of the N-oxide obtained above was dissolved in 8.4 ml of anhydrous chloroform,
Add 0.35 ml (3.7 mmol) of acetic anhydride and heat to 80°C.
Heat to reflux for 60 min on an oil bath. After confirming the completion of the reaction, add 8.4 ml of saturated sodium bicarbonate water.
Stir for 60 minutes. Separate this and add chloroform to the aqueous layer for 25 minutes.
Extract once each with ml and 12 ml. Combine the chloroform layers and wash once each with 17 ml of saturated sodium chloride solution and once with water. After drying with anhydrous sodium sulfate, it is concentrated to dryness. Using a column filled with 80g of Wakogel C-300 (trade name),
Chromatography was performed using a benzene-acetone (mixing ratio 4:1) mixture as a developing solvent.3-
Acetoxy-5,9-dihydroxy-4-methoxy-8-methyl-6-(4-methyl-1,3
-dioxolan-2-yl)methyl-15-hexadecane olide (222 mg (yield 37%)). This material exhibits the following physical and chemical properties. (i) [α] ²⁵ ° _D -19° (c, 10, chloroform) (ii) Rf value 0.20 [Thin layer chromatography, developing solvent: benzene-acetone (mixing ratio 4:
1) Mixed liquid] (iii) Elemental analysis value (as C ₂₅ H ₄₄ O ₉ ) C (%) H (%) Calculated value 61.45 9.08 Actual value 61.28 8.84 (iv) Nuclear magnetic resonance spectrum (δ, CDCl ₃ ) 0.98 ( 3H, d, J = 6Hz, 8th position CH ₃ ) 2.20 (3H, s, 3rd position OCOCH ₃ ) 3.66 (3H, s, 4th position CH ₃ ) 5~(1H, 15th position H 1H,

【式】） 5.36（1H，ｍ，３位のＨ） (v) 赤外線吸収スペクトル（KBr、デイスク
法、cm^-1） 2960（CH₃），2925および2850（−CH₂−） 1735（ラクトン）なお、本実施例３の方法で使用する原料化合物
〔_３〕はつぎの参考例４の方法で得られる。参考例４ 10，11，12，13−テトラヒドロジヨサマイシン
1.66ｇ（2.00ミリモル）を8.3mlの無水アセトニト
リル8.3mlに溶解した後、無水プロピレングリコ
ール（１，２−プロパンジオール）4.2mlを加
え、室温でかきまぜながら無水ｐ−トルエンスル
ホン酸516mg（3.00ミリモル）を入れる。２時間
後反応終了を確認して、炭酸水素ナトリウム504
mg（6.00ミリモル）を加え、そのまま１時間撹拌
を続ける。これに50mlの炭酸水素ナトリウム水50
mlを入れクロロホルム各83mlで２回抽出する。ク
ロロホルム層を42mlの飽和塩化ナトリウム水で２
回、水83mlで１回、それぞれ洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後濃縮乾固する。これを80ｇのワコーゲルＣ−200（商品名）を
充填したカラムを用いてクロロホルム−メタノー
ル（混合比10：１）混液を展開溶媒としてクロマ
トグラフイーを行ない３−アセトキシ−５−
（３，６−ジデオキシ−３−ジメチルアミノ−β
−Ｄ−グリコピラノシルオキシ−９−ヒドロキシ
−４−メトキシ−８−メチル−６−（４−メチル
−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル−15
−ヘキサデカンオライド1.29ｇ（収率98％）を得
る。 (i) 〔α〕^２５゜_Ｄ−10゜（ｃ，0.86、クロロホル
ム） (ii) Rf値 0.37〔シリカゲル薄層クロマトグラフ
イー、展開溶媒；クロロホルム−メタノール
（混合比10：１）混液〕 (iii) 元素分析値（C₃₃H₅₉NO₁₂として）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）計算値 59.89 8.99 2.12 実測値 60.18 8.70 2.02 (iv) 核磁気共鳴スペクトル（δ，CDCl₃） 2.10（3H，s3位のOCOCH₃） 2.56（6H，ｓ，3′の−Ｎ（CH₃）₂） 3.60（3H，ｓ，４位の−OCH₃） 4.53（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz，1′位のＨ）５〜（1H，ｍ，15位のＨ） 5.30（1H，ｍ，３位のＨ） (v) 赤外線吸収スペクトル（KBr、デイスク法、
cm^-1） 2960（CH₃），2925，2850（以上２個−CH₂
−），1735（ラクトン）[Formula]) 5.36 (1H, m, H at the 3rd position) (v) Infrared absorption spectrum (KBr, disk method, cm ^-1 ) 2960 (CH ₃ ), 2925 and 2850 (-CH ₂ -) 1735 (lactone) Note that the raw material compound [ ₃ ] used in the method of Example 3 is obtained by the method of Reference Example 4 below. Reference example 4 10,11,12,13-tetrahydrodiyosamycin
After dissolving 1.66 g (2.00 mmol) in 8.3 ml of anhydrous acetonitrile, 4.2 ml of anhydrous propylene glycol (1,2-propanediol) was added, and while stirring at room temperature, 516 mg (3.00 mmol) of anhydrous p-toluenesulfonic acid was dissolved. Put in. After 2 hours, confirm the completion of the reaction and add sodium hydrogen carbonate 504
mg (6.00 mmol) and continue stirring for 1 hour. Add this to 50ml of sodium bicarbonate water50
ml and extracted twice with 83 ml of chloroform each. The chloroform layer was diluted with 42 ml of saturated sodium chloride water.
Wash twice and once with 83 ml of water, dry over anhydrous sodium sulfate, and concentrate to dryness. This was chromatographed using a column packed with 80 g of Wakogel C-200 (trade name) and a chloroform-methanol (mixing ratio 10:1) mixture as a developing solvent.
(3,6-dideoxy-3-dimethylamino-β
-D-glycopyranosyloxy-9-hydroxy-4-methoxy-8-methyl-6-(4-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-15
- 1.29 g of hexadecane olide (yield 98%) is obtained. (i) [α] ²⁵ ° _D -10° (c, 0.86, chloroform) (ii) Rf value 0.37 [Silica gel thin layer chromatography, developing solvent: chloroform-methanol (mixing ratio 10:1) mixture] (iii) ) Elemental analysis value (as C ₃₃ H ₅₉ NO ₁₂ ) C (%) H (%) N (%) Calculated value 59.89 8.99 2.12 Actual value 60.18 8.70 2.02 (iv) Nuclear magnetic resonance spectrum (δ, CDCl ₃ ) 2.10 ( 3H, s3 position OCOCH ₃ ) 2.56 (6H, s, 3' -N(CH ₃ ) ₂ ) 3.60 (3H, s, 4 position -OCH ₃ ) 4.53 (1H, d, J = 7Hz, 1' H at position) 5 to (1H, m, H at position 15) 5.30 (H at position 1H, m, 3) (v) Infrared absorption spectrum (KBr, disk method,
cm ^-1 ) 2960 (CH ₃ ), 2925, 2850 (2 or more - CH ₂
−), 1735 (lactone)

Claims

[Scope of Claims] 1 An aglycone of a macrolide antibiotic having a free hydroxyl group at the 5-position and having an aldehyde group protected in the form of a cyclic acetal or a cyclic thioacetal. 2 General formula (In the formula, A is a carbonyl group or R ₇ -O-CH<
(In the formula, R ₇ is a hydrogen atom, a lower acyl group or a fluorosaminyl group [Formula]), R ₁ is an aldehyde group protected in the form of a cyclic acetal or cyclic thioacetal, and R ₂ is a hydrogen atom or a lower acyl group. , R ₃ is a lower alkyl group, R ₄ is a hydrogen atom or R ₈ −CH ₂ − (in the formula, R ₈ is a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a mycinosyloxy group [formula]), and R ₅ is a methyl group or a methoxy group. group, R ₆ is a hydrogen atom or a methyl group,
The dotted line indicates that the bond between them is saturated, a double bond, or an oxirane-2,3-diyl group, the wavy line indicates a single bond or a double bond, and the dashed line indicates that the bond is saturated, a double bond, or an oxirane-2,3-diyl group. This means that the macrolactone ring forms a 16-membered ring or a 17-membered ring, respectively. ) The aglycone according to claim 1, which is a compound represented by: 3 General formula (In the formula, R ₁ , R ₂ , R ₃ and the wavy line of the macrolactone ring and the dotted line between the 12-position and the 13-position have the same meaning as above.) The aglycon according to paragraphs 1 and 2.