JPS6241666B2

JPS6241666B2 -

Info

Publication number: JPS6241666B2
Application number: JP6436883A
Authority: JP
Inventors: Kumomine Nin
Original assignee: Zenyaku Kogyo KK
Current assignee: Zenyaku Kogyo KK
Priority date: 1983-04-12
Filing date: 1983-04-12
Publication date: 1987-09-03
Also published as: JPS59190976A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なビス−ジオキソピペラジン誘導
体、その製造方法及びそれからなる抗腫瘍剤に関
する。本発明のビス−ジオキソピペラジン誘導体は下
記一般式（）（式中、Ｒは低級アルキル基を表わす）で示される化合物である。ビス−ジオキソピペラジン誘導体は現在までに
種々報告されているが、本発明の化合物に最も近
似した化合物として１・２−ビス（４−モルホリ
ノメチル−３・５−ジオキソピペラジン−１−イ
ル）−エタンが知られており、抗腫瘍剤、放射線
増感剤として臨床効果が報告されている（第８回
国際薬理学会議予稿集 441頁、1981年）。本発明者はこの化合物の抗腫瘍活性に注目し、
更に優れた同誘導体の研究を行なつた結果、前記
一般式（）で示される化合物が幅広い抗腫瘍活
性、転移抑制作用及び製剤上有利な物性を有し、
更に毒性が低いことを発見して本発明を完成し
た。本発明の化合物は前記一般式（）で示され、
式中の記号Ｒが意味する低級アルキル基として
は、直鎖又は分枝鎖の基、例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチ
ル、iso−ブチル、terr−ブチル等が挙げられ、
特にメチルが好ましい。また一般式（）には不
斉炭素原子が一個存在するためdl体（セラミ体）
のみならずｄ体、ｌ体の光学異性体のいずれも本
発明の化合物に包含される。本発明の化合物（）は以下に示す方法により
製造することができる。すなわち、本発明の製造方法は一般式（）（式中、Ｒは前記の定義に同じ）で示される化合物にモルホリン及びホルムアルデ
ヒドを反応させることを特徴とする製造方法であ
る。前記製造方法の出発原料である化合物（）は
公知化合物であり、英国特許第1234935号明細書
に記載の方法に従つて製造することができる。前記反応においては、化合物（）１モルに対
してモルホリン及びホルムアルデヒドを夫々少な
くとも２モル使用する。反応温度は30〜200℃、好ましくは50〜170℃の
範囲で行なうことができ、反応時間は0.1〜3.0時
間が適当である。反応溶媒としては極性溶媒例えばＮ・Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（DMF）、１・３−ジメチル−
２−イミダゾリジノン（DMI）、Ｎ−メチルピロ
リドン（NMP）、ジメチルスルホキシド
（DMSO）、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒド
ロフラン（THF）、酢酸エチル、アセトニトリ
ル、ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトン
等を単独或は混合して使用することができる。次に、前記製造方法で得られる本発明のビス−
ジオキソピペラジン誘導体の抗腫瘍作用及び毒性
について説明する。本発明の化合物の抗腫瘍作用はザルコーマ37、
ヘパトーマ22、ルイス肺癌、Ｂ−16悪性黒色腫、
及びコロン38に対する各増殖阻止試験、及びその
他の同系または同種の実験腫瘍の増殖阻止率たは
延命率により確認した。ザルコーマ（Sarcoma）37に対する増殖阻止試
験は、一群８匹のＫ−Ｍ系雌マウス（４週齢、体
重20±２ｇ）の脇腹皮下に１：５ザルコーマ37懸
濁液0.2mlをそれぞれ移植し、翌日より１日１
回、10日間連続して被験化合物〔dl−１・２−ビ
ス（４−モリホリノメチル−３・５−ジオキソピ
ペラジン−１−イル）−プロパン〕を1.56〜50
mg／Kg腹腔内（i.p.）または経口（p.o.）投与
し、腫瘍移植後12日目に腫瘍を摘出し、腫瘍重量
を測定することにより行なつた。被験化合物の効
果は増殖阻止剤（growth inhibition：G.I.）して
下記式により算出し、80％有効量（ED₅₀）を求め
た。 G.I.（％）＝Ｃ−Ｔ／Ｃ×100 Ｔ：投与群の平均腫瘍重量Ｃ：対照群の平均腫瘍重量その結果を下記第１表に示す。

【表】腹腔内（i.p.）投与及び経口投与（p.o.）の場
合の50％有効量（ED₅₀）は夫々ED₅₀（i.p.）＝3.1
mg／Kg、ED₅₀（p.o.）＝4.3mg／Kgであつた。ヘパトーマ（Hepatoma）22に対する増殖阻止
試験は、一群10匹のＫ−Ｍ系雌マウス（４週齢、
体重20±２ｇ）の脇腹皮下に２mm^３のヘパトーマ
22腫瘍片を移植針にてそれぞれ移植し、翌日より
１日１回、９日間連続して被験化合物を所定量服
腔内（i.p.）に投与し、腫瘍移植後12日目に腫瘍
を滴出し、腫瘍重量を測定することにより行なつ
た。被験化合物としては、dl−１・２−ビス（４
−モルホリノメチル−３・５−ジオキソピペラジ
ン−１−イル）−プロパン及び１・２−ビス（４
−モルホリノメチル−３・５−ジオキソピペラジ
ン−１−イル）−エタンを用い、その効果を増殖
阻止率（G.I.）として前記ザルコーマ37増殖阻止
試験と同様に夫々求めた。その結果を下記第２表
に示す。

【表】本発明の化合物はヘパトーマ22に対し比較化合
物よりも優れた増殖阻止率を示した。ルイス肺癌（Lewis Lung carcioma）に対す
る増殖阻止試験は、一群７匹のBDF、雄マウス
（６週齢、体重25±２ｇ）の鼠蹊部皮下に５×10⁵
個のルイス肺癌細胞をそれぞれ移植し、翌日より
１日１回、８日間連続して被験化合物を所定量経
口投与し、腫瘍移植後20日目に腫瘍を摘出し、重
量を測定することにより行なつた。被験化合物と
しては前記ヘパトーマ22増殖阻止試験と同じ化合
物を用い、その結果を増殖阻止率（G.I.）として
同様に夫々求めた。その結果を下記第３表に示
す。

【表】本発明の化合物はルイス肺癌細胞に対し比較化
合物よりも著しく高い増殖阻止率を示した。また
ルイス肺癌の肺転移が対照群に比べ明らかに抑制
されていることを確認した。Ｂ−16悪性黒色腫（melanoma）に対する増殖
阻止試験は、一群７匹のBDF、雄マウス（６週
齢、体重25±２ｇ）の鼠蹊部皮下に５×10⁵個の
Ｂ−16悪性黒色腫細胞をそれぞれ移植し、翌日よ
り１日１回、８日間連続して被験化合物を所定量
経口投与し、腫瘍移植後20日目に腫瘍を摘出し、
重量を測定することにより行なつた。被験化合物
としては前記ヘパトーマ22増殖阻止試験と同じ化
合物を用い、その効果は増殖阻止率（G.I.）とし
て同様に夫々求めた。その結果を下記第４表に示
す。

【表】本発明の化合物はＢ−16悪性黒色腫に対し比較
化合物よりも著しく優れた増殖阻止率を示した。コロン（Colon）38に対する増殖阻止試験は、
一群７匹のBDF、雄マウス（６週齢、体重25±
２ｇ）の鼠蹊部皮下に40mgのコロン38腫瘍片を移
植針で移植し、翌日より１日１回、８日間連続し
て被験化合物を所定量経口投与し、腫瘍移植後30
日目に腫瘍を摘出し、重量を測定することにより
行なつた。被験化合物としては前記ヘパトーマ22
増殖阻止試験と同じ化合物を用い、その効果を増
殖阻止率（G.I.）として同様に夫々求めた。その
結果を下記第５表に示す。

【表】本発明の化合物はコロン38に対し比較化合物よ
りも優れた増殖阻止率を示した。その他の同系または同種の実験腫瘍（ザルコー
マ180、P388白血病腫瘍）に対して前記本発明の
被験化合物40mg／Klの10日間連続腹腔内投与で、
いずれも85％以上の増殖阻止率（G.I.）または延
命率（Increase of Life Span：I.L・S.）を示し
た。次に、本発明の化合物の毒性は急性毒性試験及
び亜急性毒性試験により確認した。急性毒性試験は一群10匹のＫ−Ｍ系雌マウス
（４週齢、体重20±２ｇ）の腹腔内に0.5％カルボ
キシルメチルセルロース（CMC）水溶液にて調
整した被験化合物を投与し、10日間観察すること
により行ない、ブリス−フイニー（Bliss−
Finney）統計法によりLD₅₀を算出した。また亜
急性毒性試験は一群10匹のＫ−Ｍ系雌マウス（４
週齢、体重20±２ｇ）の腹腔内に0.5％CMC水溶
液にて調整した被験化合物を１日１回、８日間連
続投与し、その後14日間観察することにより行な
い、亜急性LD₅₀を求めた。いずれの毒性試験においても被験化合物として
dl−１・２−ビス（４−モルホリノメチル−３・
５−ジオキソピペラジン−１−イル）−プロパン
及び１・２−ビス（４−モルホリノメチル−３・
５−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタンを
用いた。その結果を下記第６表に示す。

【表】本発明の化合物の急性毒性は比較化合物と同等
であるが、亜急性毒性は著しく低かつた。次に、本発明のビス−ジオキソピペラジン誘導
体を人体へ適用する場合の投与方法、剤型、投与
量について説明する。本発明の化合物（）は経口的または非経口的
に投与可能であり、経口投与の剤型としては錠
剤、コーテイング剤、散剤、顆粒剤、カプセル
剤、シロツプ剤などが、また非経口投与の剤型と
しては注射剤（用時溶解して用いる注射用凍結乾
燥剤を含む）、坐剤などが使用できる。これらの
剤型の調製は薬学的に許容される賦形剤、結合
剤、滑沢剤、崩壊剤、懸濁化剤、乳化剤、防腐
剤、安定化剤及び分散剤、例えば乳糖、白糖、で
んぷん、デキストリン、結晶セルロース、カオリ
ン、炭酸カルシウム、タルク、ステアリン酸マグ
ネシウム、蒸留水又は生理食塩水を用いて行なわ
れる。投与量は患者の症状、年令、体重などに応じて
異なるが、成人に対する１日量として50〜3000
mg、好ましくは500〜1000mgを１〜３回に分けて
投与することができる。以上述べた如く、本発明の化合物（）は公知
の１・２−ビス（４−モルホリノメチル−３・５
−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタンが有
する抗腫瘍作用及び放射線増感作用を期待できる
ばかりでなく、前記各試験結果から前記公知の比
較化合物より更に幅広い抗腫瘍スペクトルを有
し、抗腫瘍活性が増強され且つ毒性が低いことが
確認され、また比較化合物にない水溶性を有する
ことから、製剤上の用途が拡大され抗腫瘍剤とし
て極めて有用である。また本発明の化合物（）
の製造方法は比較的簡単な操作で高収率に製造で
きるので工業的製造方法として好適である。次に、本発明をより詳細に説明するために実施
例を示すが、本発明はこれらによつて限定される
ものではない。実施例１ dl−１・２−ビス（４−モルホリノメチル−
３・５−ジオキソピペラジン−１−イル）−プ
ロパン 250mlの三口フラスコ中でdl−１・２−ビス
（３・５−ジオキソピペラジン−１−イル）−プロ
パン26.8ｇ（0.1mole）、モルホリン27ml
（0.3mole）及び無水エタノール100mlの混合物を
加熱して還流させ、これにホルムアルデヒドの37
％水溶液27mlを徐々に加えた。加え終わつた後更
に15分加熱還流した。反応終了後反応液を過
し、液を冷蔵庫内で静置して生じる結晶を取
し、これを酢酸エチルで洗浄して標記化合物39.6
ｇ（収率84.9％）を得た。融点：163〜165℃（酢酸エチルから再結晶）元素分析値：C₂₁H₃₄N₆O₆として理論値(%)：Ｃ：54.06、Ｈ：7.35、Ｎ：18.01 実測値(%)：Ｃ：54.28、Ｈ：7.58、Ｎ：18.05 赤外吸収スペクトル（KBr）cm^-1：1735、1687 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃・100MHz） δ
ppm： 1.07（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、−ＣＨ _３） 2.30〜2.72（2H、ｍ、〓CHCＨ _２−） 2.60（8H、ｔ、Ｊ＝５Hz、〓NCＨ ₂CH₂O−） 2.80〜3.06（1H、ｍ、〓ＣＨCH₂−） 3.47・3.52（8H、ｓ、〓NCＨ ₂CO−） 3.65（8H、ｔ、Ｊ＝５Hz、〓NCH₂CＨ ₂O−） 4.71（4H、ｓ、〓NCＨ ₂N〓）質量スペクトルｍ／ｅ：466（M⁺）、379（M⁺−
87）、365（M⁺−101）溶解度：水に対して 20mg／ml（25℃）実施例１と同様にして、相当する出発原料から
下記化合物が得られる。 ●ｄ−１・２−ビス（４−モルホリノメチル−
３・５−ジオキソピペラジン−１−イル）−プ
ロパン ●ｌ−１・２−ビス（４−モルホリノメチル−
３・５−ジオキソピペラジン−１−イル）−プ
ロパン ●dl−１・２−ビス（４−モルホリノメチル−
３・５−ジオキソピペラジン−１−イル）−ｎ
−ブタン ●dl−１・２−ビス（４−モルホリノメチル−
３・５−ジオキソピペラジン−１−イル）−ｎ
−ペンタン ●dl−１・２−ビス（４−モルホリノメチル−
３・５−ジオキソピペラジン−１−イル）−ｎ
−ヘキサン実施例２実施例１で用いた溶媒をDMF27mlと無水エタ
ノール27mlとの混合液に変更する以外実施例１と
同様にして、dl−１・２−ビス（４−モルホリノ
メチル−３・５−ジオキソピペラジン−１−イ
ル）−プロパンを収率80％で得た。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）（式中、Ｒは低級アルキル基を表わす）で示されるビス−ジオキソピペラジン誘導体。２一般式（）（式中、Ｒは低級アルキル基を表わす）で示される化合物にモルホリン及びホルムアルデ
ヒドを反応させることを特徴とする一般式〔〕（式中、Ｒは前記の定義に同じ）で示されるビス−ジオキソピペラジン誘導体の製
造方法。３一般式（）（式中、Ｒは低級アルキル基を表わす）で示されるビス−ジオキソピペラジン誘導体を有
効成分として含有することを特徴とする抗腫瘍
剤。