JPS635026B2

JPS635026B2 -

Info

Publication number: JPS635026B2
Application number: JP17770383A
Authority: JP
Inventors: Unho Nin
Original assignee: Zenyaku Kogyo KK
Current assignee: Zenyaku Kogyo KK
Priority date: 1983-09-26
Filing date: 1983-09-26
Publication date: 1988-02-01
Also published as: JPS6069070A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なビス―ジオキソピペラジン誘導
体及びそれからなる抗腫瘍剤に関する。本発明のビス―ジオキソピペラジン誘導体は下
記一般式（）（式中、R₁は低級アルキル基を、R₂とR₃は隣
接窒素原子と共に結合して飽和６員複素環を形成
することを表わす。ただし、複素環の構成原子と
してR₂とR₃の隣接窒素原子以外に窒素、酸素又
は硫黄原子のいずれかひとつを含むが、窒素原子
の場合は複素環が低級アルキル基又はフエニル基
で置換されてもよいことを表わす。）で示される化合物である。ビス―ジオキソピペラジン誘導体は現在までに
種々報告されているが、本発明の化合物に最も近
似した化合物として1.2―ビス（４―モルホリノ
メチル―3.5―ジオキソピペラジン―１―イル）
―エタンが知られており、抗腫瘍剤、放射線増感
剤として臨床効果が報告されている（第８回国際
薬理学会議予稿集441頁、1981年）。本発明者はこの化合物の抗腫瘍活性に注目し、
更に優れた同誘導体の研究を行なつた結果、前記
一般式（）で示される化合物が幅広い抗腫瘍活
性、転移抑制作用を有することを発見して本発明
を完成した。本発明の化合物は前記一般式（）で示され、
式中の記号R₁は低級アルキル基を表わす。低級
アルキル基としては、直鎖又は分枝鎖の基、例え
ばメチル、エチル、ｎ―プロピル、iso―プロピ
ル、ｎ―ブチル、iso―ブチル、tert―ブチル等
が挙げられ、特にメチルが好ましい。 R₂とR₃は隣接窒素原子と共に結合して飽和６
員複素環を形成することを表わす。ただし、複素
環の構成原子としてR₂とR₃の隣接窒素原子以外
に窒素、酸素又は硫黄原子のいずれかひとつを含
むが、窒素原子の場合は複素環が低級アルキル基
又はフエニル基で置換されてもよいことを表わ
す。隣接窒素原子と共にR₂とR₃が結合して形成
する複素環としては、例えばピペラジン、モルホ
リン、チオモルホリン等が挙げられ、その置換基
としてはメチル、エチル、ｎ―プロピル、iso―
プロピル等の低級アルキル基またはフエニル、置
換フエニル等のアリール基が挙げられる。又、一般式（）の化合物において、R₁の結
合する炭素原子が不斉炭素原子であるため、dl体
（ラセミ体）のみならずｄ体、ｌ体の光学異性体
のいずれも本発明の化合物に包含される。本発明の化合物としては、例えば以下に記載す
る化合物を挙げることができる。 Γ １―（４―モルホリノメチル―3.5―ジオキ
ソピペラジン―１―イル）―２―（3.5―ジオ
キソピペラジン―１―イル）―プロパンのdl
体、ｄ体及びｌ体。 Γ １―（４―チオモルホリノメチル3.5―ジオ
キソピペラジン―１―イル）―２―（3.5―ジ
オキソピペラジン―１―イル）―プロパンのdl
体、ｄ体及びｌ体。 Γ １―〔４―（Ｎ―フエニルピペラジノメチ
ル）―3.5―ジオキソピペラジン―１―イル〕
―２―（3.5―ジオキソピペラジン―１―イル）
―プロパンのdl、ｄ体及びｌ体。 Γ １―〔４―（Ｎ―メチルピペラジノメチル）
―3.5―ジオキソピペラジン―１―イル〕―２
―（3.5―ジオキソピペラジン―１―イル）―
プロパンのdl体、ｄ体及びｌ体。本発明の化合物（）は以下に示す方法により
製造することができる。すなわち、本発明の製造方法として、(A)一般式
（）（式中、R₁，R₂，R₃は前記の定義に同じ）で
示される化合物をプロトン性極性溶媒で加溶媒分
解することにより本発明の化合物（）を得る方
法、又は(B) 一般式（）（式中、R₁は前記の定義に同じ）で示される化合物にホルムアルデヒド及び一般式
（）

【式】（式中、R₂とR₃は前記の定義に同じ）で示さ
れるアミンを反応させることにより本発明の化合
物（）を得る方法が挙げられる。 (A)法のプロトン性極性溶媒としては、例えば、
メタノール、エタノール、ｎ―ブタノール等の低
級アルコール、又は水が挙げられる。 (A)法の反応温度は−20〜60℃、好ましくは０〜
35℃の範囲で行なうことができ、反応時間は0.5
〜５時間が適当である。又、反応溶媒として、例
えば、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（DMF）、
ジメチルスルホキシド（DMSO）、ピリジン、酢
酸エチル、クロロホルム等の非プロトン性極性溶
媒、を前記プロトン性極性溶媒と組合せてももよ
い。 (B)法の一般式（）のアミンとしてはR₂とR₃
が結合して形成されるＮ―メチルピペラジン、Ｎ
―フエニルピペラジン、モルホリン、チオモルホ
リン等の環状アミンが挙げられる。 (B)法の反応においては、一般式（）の化合物
１モルに対してホルムアルデヒド及び一般式
（）のアミンを夫々0.8〜1.1モルを使用する。 (B)法の反応温度は−20〜120℃、好ましくは０
〜30℃の範囲で行なうことができ、反応時間は反
応温度により変化するが0.5〜40時間の範囲であ
る。反応溶媒としてはDMF、DMSO、アセトニ
トリル、酢酸エチル、メタノール、エタノール、
ブタノール等の極性溶媒を単独あるいは組合わせ
て使用することができる。前記(A)法の出発原料である一般式（）の化合
物は新規化合物であり、製造例に示すごとく一般
式（）の化合物にホルムアルデヒド及び一般式
（）のアミンを夫々少なくとも２倍モル以上反
応させることにより製造できる。又、前記(B)法の出発原料である一般式（）の
化合物は公知化合物であり、英国特許第1234935
号明細書に記載の方法に従つて製造することがで
きる。次に、前記製造方法で得られる本発明のビス―
ジオキソピペラジン誘導体の抗腫瘍作用及び毒性
について説明する。本発明の化合物の抗腫瘍作用はルイス肺癌、Ｂ
―16悪性黒色腫及びコロン38に対する各増殖阻止
試験及びその他の同系の実験腫瘍の増殖阻止率ま
たは延命率により確認した。ルイス肺癌（Lewis Lung carcinoma）に対す
る増殖阻止試験は、一群７匹のBDF、雄マウス
（６週齢、体重25±２ｇ）の鼠蹊部皮下に５×10⁵
個のルイス肺癌細胞をそれぞれ移植し、翌日より
１日１回、８日間連続して被験化合物を所定量経
口投与し、腫瘍移植後20日目に腫瘍を摘出し、重
量を測定することにより行なつた。被験化合物の
効果は増殖阻止率（growth inhibition：G.I.）と
して下記式により出した。増殖阻止率（％）＝Ｃ−Ｔ／Ｃ×100 Ｔ：投与群の平均腫瘍重量Ｃ：対照群の平均腫瘍重量その結果を下記第１表に示す。

【表】本発明の化合物はルイス肺癌細胞に対して比較
化合物よりも著しく高い増殖阻止率を示した。又
ルイス肺癌の肺転移が対照群に比べ明らかに抑制
されていることを確認した。Ｂ―16悪性黒色腫（melanoma）に対する増殖
阻止試験は、一群７匹のBDF、雄マウス（６週
齢、体重25±２ｇ）の鼠蹊部皮下に５×10⁵個の
Ｂ―16悪性黒色腫細胞をそれぞれ移植し、翌日よ
り１日１回、８日間連続して被験化合物を所定量
経口投与し、腫瘍移植後20日目に腫瘍を摘出し、
重量を測定することにより行なつた。被験化合物
の効果は増殖阻止率（G.l.）として前記ルイス肺
癌増殖阻止試験と同様に求めた。その結果を下記
第２表に示す。

【表】本発明の化合物はＢ―16悪性黒色腫に対して比
較化合物よりも優れた増殖阻止率を示した。コロン（Colon）38に対する増殖阻止試験は、
一群７匹のBDF、雄マウス（６週齢、体重25±
２ｇ）の鼠蹊部皮下に40mgのコロン38腫瘍片を移
植針で移植し、翌日より１日１回、８日間連続し
て被験化合物を所定量経口投与し、腫瘍移植後30
日目に腫瘍を摘出し、重量を測定することにより
行なつた。被験化合物の効果は増殖阻止率（G.
I.）として前記ルイス肺癌増殖阻止試験と同様に
求めた。その結果を下記第３表に示す。

【表】

【表】本発明の化合物はコロン38に対して比較化合物
と同等又はそれよりも優れた増殖阻止率を示し
た。 P388白血腫瘍に対する延命試験は、一群10匹
のCDF、雄マウス（６週齢、体重25±２ｇ）の
腹腔内に1.0×10⁶個のP388白血病腫瘍細胞をそれ
ぞれ移植し、翌日より１日１回、９日間連続して
被験化合物を所定量腹腔内投与することにより行
なつた。被験化合物の効果は延命率（Increase of Life
Span：ILS）として下記式より算出した。延命率（％）＝（Ｔ／Ｃ−１）×100 Ｔ：投与群の平均生存日数Ｃ：対照群の平均生存日数その結果を下記第４表に示す。

【表】本発明の化合物はP388白血病腫瘍細胞に対し
て優れた延命率を示した。次に、本発明の化合物の急性毒性は下記試験に
より確認した。急性毒性試験は一群10匹のddY系雄マウス（５
週齢、体重23±２ｇ）の腹腔内に0.5％カルボキ
シメチルセルロース（CMC）を添加した生理食
塩水にて調製した被験化合物を投与し、14日間観
察することにより行ない、リツチフイールド・ウ
イルコクソン（Litchfield―Wilcoxon）法で
LD₅₀を求めた。その結果を下記第５表に示す。

【表】次に、本発明のビス―ジオキソピペラジン誘導
体を人体へ適用する場合の投与方法、剤型、投与
量について説明する。本発明の化合物は経口的または非経口的に投与
可能であり、経口投与の剤型としては錠剤、コー
テイング剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロツ
プ剤などが、また非経口投与の剤型としては注射
剤（用時溶解して用いる注射用凍結乾燥剤を含
む）、坐剤などが使用できる。これらの剤型の調
製は薬学的に許容される賦形剤、結合剤、滑沢
剤、崩壊剤、懸濁化剤、乳化剤、防腐剤、安定化
剤及び分散剤、例えば乳糖、白糖、でんぷん、デ
キストリン、結晶セルロース、カオリン、炭酸カ
ルシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、
蒸留水又は生理食塩水を用いて行なわれる。投与量は患者の症状、年令、体重などに応じて
異なるが、成人に対する１日量として50〜3000
mg、好ましくは500〜1000mgを１〜３回に分けて
投与することができる。以上述べた如く、本発明の化合物（）は公知
の１，２―ビス（４―モルホリノメチル―3.5―
ジオキソピペラジン―１―イル）―エタンが有す
る抗腫瘍作用及び放射線増感作用を期待できるば
かりでなく、前記各試験結果から前記公知の比較
化合物より更に幅広い抗腫瘍スペクトルを有し、
抗腫瘍活性が増強されることが確認されたことか
ら、抗腫瘍剤として極めて有用である。次に、本発明をより詳細に説明するために製造
例を示すが、本発明はこれらによつて限定される
ものではない。製造例１ dl―１，２―ビス（４―モルホリノメチル―
3.5―ジオキソピペラジン―１―イル）―プロ
パン dl―１，２―ビス（３，５―ジオキソピペラジ
ン―１―イル）―プロパン2.0ｇ（7.4m mol）に
モルホリン1.4ml（16.2m mol）、DMF20ml及び
無水エタノール５mlを加え150℃で10分間撹拌後、
ホルムアルデヒドの37％水溶液1.40mlを加えて同
温度で更に1.5時間加熱撹拌した。反応終了後、
反応混合物を熱時過し、液を減圧下で濃縮し
て結晶を得、これをエーテルで充分洗浄後減圧乾
燥して標記中間化合物2.36ｇ（収率67.8％）を得
た。融点：163〜165℃ 元素分析値：C₂₁H₃₄N₆O₆として理論値（％）：Ｃ：54.06 Ｈ：7.35 Ｎ：18.01 実測値（％）：Ｃ：54.28 Ｈ：7.58 Ｎ：18.05 製造例１と同様にして相当する出発原料から下
記中間化合物を製造した。 Γ dl―1.2―ビス（４―チオモルホリノメチル
―3.5―ジオキソピペラジン―１―イル）―プ
ロパン融点：140〜143℃ 元素分析値：C₂₁H₃₄N₆S₂O₄として理論値（％）：
Ｃ：50.58 Ｈ：6.87 Ｎ：16.85 Ｓ：12.86 実測値（％）：
Ｃ：50.33 Ｈ：6.95 Ｎ：16.71 Ｓ：12.66 Γdl―1.2―ビス〔４―（Ｎ―フエニルピベラジ
ノメチル）―3.5―ジオキソピペラジン―１―
イル〕―プロパン融点：98〜101℃ 元素分析値：C₃₃H₄₄N₈O₄として理論値（％）：Ｃ：64.26 Ｈ：7.19 Ｎ：18.17 実測値（％）：Ｃ：64.10 Ｈ：7.28 Ｎ：18.02 製造例２ dl―１―（４―モノホリノメチル―3.5―ジオ
キソピペラジン―１―イル）―２―（3.5―ジ
オキソピペラジン―１―イル）―プロパン前記製造例１で得た中間化合物dl―1.2―ビス
（４―モルホリノメチル―3.5―ジオキソピペラジ
ン―１―イル）―プロパン4.0ｇに水200mlを加え
室温で0.5時間撹拌後、浮遊物を別し液を更
に室温で３時間撹拌した。反応混合液をドライア
イス―アセトン浴にて凍結した後、この凍結物を
室温で徐々に昇温して得られる水溶液（液温０
℃）中で析出した無色固体を取し、減圧下に五
酸化リンで乾燥して標記化合物1.22ｇ（収率40
％）を得た。融点：162〜165℃ 元素分析値：C₁₆H₂₅N₅O₅として理論値（％）：Ｃ：52.31 Ｈ：6.86 Ｎ：19.06 実測値（％）：Ｃ：52.05 Ｈ：6.95 Ｎ：19.26 赤外吸収スペクトル（KBr）cm^-1： 2960、2850、2800、1700、1685

【表】／＼
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝367（M⁺）製造例３ dl―１―（４―チオモルホリノメチル―3.5―
ジオキソピペラジンン―１―イル）―２―
（3.5―ジオキソピペラジン―１―イル）―プロ
パン前記製造例１で得た中間化合物dl―１，２―ビ
ス（４―チオモルホリノメチル―3.5―ジオキソ
ピペラジン―１―イル）―プロパン0.6ｇに水30
mlを加えて懸濁溶液とし、これを室温で５時間撹
拌した。反応終了後、反応混合物を過し、取
した白色沈殿物を減圧乾燥した。この白色沈殿物
にクロロホルム１mlを加え20分間室温で撹拌後、
不溶物を取し減圧乾燥することにより標記化合
物0.2ｇ（収率43％）を得た。融点：205.5〜208.5℃ 元素分析値：C₁₆H₂₅N₅SO₄として理論値（％）：
Ｃ：50.12 Ｈ：6.57 Ｎ：18.26 Ｓ：8.36 実測値（％）：
C50.41 Ｈ：6.40 Ｎ：18.01 Ｓ：8.16 赤外吸収スペクトル（KBr）cm^-1： 2960、2800、1700、1680

【表】／＼
製造例３と同様にして相当する中間化合物から
下記化合物を製造した。 Γ dl―１―〔４―（Ｎ―フエニルピペラジノメ
チル）―3.5―ジオキソピペラジン―１―イル〕
―２―（3.5―ジオキソピペラジン―１―イル）
―プロパン融点：188〜190℃ 元素分析値：C₂₂H₃₀N₆O₄として理論値（％）：Ｃ：59.71 Ｈ：6.83 Ｎ：18.99 実測値（％）：Ｃ：59.50 Ｈ：6.99 Ｎ：18.85 赤外吸収スペクトル（KBr）cm^-1： 2975、2820、1710、1690

【表】

【表】製造例４ dl―１―〔４―（Ｎ―フエニルピペラジノメチ
ル）―3.5―ジオキソピペラジン―１―イル〕
―２―（3.5―ジオキソピペラジン―１―イル）
―プロパン dl―1.2―ビス（3.5―ジオキソピペラジン―１
―イル）―プロパン1.34ｇ（51m mol）にＮ―フ
エニルピペラジン0.81ｇ（5m mol）、DMF13.4
ml、無水エタノール3.3ml、ホルムアルデヒドの
37％水溶液0.43mlを加え室温で48時間撹拌した。
反応終了後、白色沈殿を取し、これを無水エタ
ノール、エーテルの順に洗浄し、次いで減圧乾燥
して標記化合物1.39ｇ（収率62％）を得た。得ら
れた標記化合物は融点（188〜190℃）及び赤外吸
収スペクトルより製造例３と同様の方法で得た化
合物と同一のものであることを確認した。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）（式中、R₁は低級アルキル基を、R₂とR₃は隣
接窒素原子と共に結合して飽和６員複素環を形成
することを表わす。ただし、複素環の構成原子と
してR₂とR₃の隣接窒素原子以外に窒素、酸素又
は硫黄原子のいずれかひとつを含むが、窒素原子
の場合は複素環が低級アルキル基又はフエニル基
で置換されてもよいことを表わす。）で示されるビス―ジオキソピペラジン誘導体。２一般式（）（式中、R₁は低級アルキル基を、R₂とR₃は隣
接窒素原子と共に結合して飽和６員複素環を形成
することを表わす。ただし、複素環の構成原子と
してR₂とR₃の隣接窒素原子以外に窒素、酸素又
は硫黄原子のいずれかひとつを含むが、窒素原子
の場合は複素環が低級アルキル基又はフエニル基
で置換されてもよいことを表わす。）で示されるビス―ジオキソピペラジン誘導体を有
効成分として含有することを特徴とする抗腫瘍
剤。