JPS6242890B2 - - Google Patents
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- JPS6242890B2 JPS6242890B2 JP51123469A JP12346976A JPS6242890B2 JP S6242890 B2 JPS6242890 B2 JP S6242890B2 JP 51123469 A JP51123469 A JP 51123469A JP 12346976 A JP12346976 A JP 12346976A JP S6242890 B2 JPS6242890 B2 JP S6242890B2
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- Japan
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- hepatitis
- antigen
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- immunizing antigen
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- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/29—Hepatitis virus
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- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
- A61K2039/575—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 humoral response
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- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
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- C12N2770/32011—Picornaviridae
- C12N2770/32411—Hepatovirus, i.e. hepatitis A virus
- C12N2770/32434—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
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- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
免疫粘着血球凝集反応分析（immune
adherence hemagglutination assay）に有用で肝
炎Ａワクチン製造用の肝炎Ａ抗原が肝炎Ａ疾患の
急性相の患者の便から得られることが今や見出さ
れた。本発明に従つて便は生理的塩水例えば食塩
水またはリン酸緩衝塩水溶液（PBS）のような水
性媒質中で機械的に均質化される。均質化物は固
形分を分離するために遠心分離され上澄は特開昭
51−82721号として昭和51年７月20日に公開され
たウイリアムＪ・ミラーおよびウイリアムＪ・マ
クアレールの特許出願明細書に記載された方法に
従つて肝炎Ａ含有量のために分析される。抗原力
価１：４またはそれ以上を有する抽出物は次の分
析における肝炎Ａ抗原として有用である。
adherence hemagglutination assay）に有用で肝
炎Ａワクチン製造用の肝炎Ａ抗原が肝炎Ａ疾患の
急性相の患者の便から得られることが今や見出さ
れた。本発明に従つて便は生理的塩水例えば食塩
水またはリン酸緩衝塩水溶液（PBS）のような水
性媒質中で機械的に均質化される。均質化物は固
形分を分離するために遠心分離され上澄は特開昭
51−82721号として昭和51年７月20日に公開され
たウイリアムＪ・ミラーおよびウイリアムＪ・マ
クアレールの特許出願明細書に記載された方法に
従つて肝炎Ａ含有量のために分析される。抗原力
価１：４またはそれ以上を有する抽出物は次の分
析における肝炎Ａ抗原として有用である。
抗原抽出物は更に低温化温度でエーテル抽出し
水相を回収することによつて精製されることがで
きる。抗原は更に抗原製剤の非特異性活性を減ず
るために加熱されることができる。
水相を回収することによつて精製されることがで
きる。抗原は更に抗原製剤の非特異性活性を減ず
るために加熱されることができる。
上記に記載された通り、エーテル及び熱処理さ
れたまたはされないで得られた抗原製剤はそれら
が肝炎Ａ抗体を含有すること知られているヒトの
血清と陽性の免疫粘着反応および肝炎Ａ抗体がな
いことが知られているヒトの血清と陰性の免疫粘
着反応を示すことから肝炎Ａ抗原活性を有するこ
とが見出された。
れたまたはされないで得られた抗原製剤はそれら
が肝炎Ａ抗体を含有すること知られているヒトの
血清と陽性の免疫粘着反応および肝炎Ａ抗体がな
いことが知られているヒトの血清と陰性の免疫粘
着反応を示すことから肝炎Ａ抗原活性を有するこ
とが見出された。
抗原抽出物はまた免疫化抗原即ちワクチンの製
剤に用いられることができる。この目的に対して
便は上記に記載された通り抽出、遠心分離され免
疫粘着肝炎Ａ抗原力価１：４またはそれ以上を有
する抽出物が超音波で処理される。沈渣は超音波
の助けで回収されPBSで再懸濁される。懸濁液は
過され液は密度範囲約1.1〜1.4ｇ／cm3を有す
る塩化セシウム密度勾配を用いて遠心分離され
る。
剤に用いられることができる。この目的に対して
便は上記に記載された通り抽出、遠心分離され免
疫粘着肝炎Ａ抗原力価１：４またはそれ以上を有
する抽出物が超音波で処理される。沈渣は超音波
の助けで回収されPBSで再懸濁される。懸濁液は
過され液は密度範囲約1.1〜1.4ｇ／cm3を有す
る塩化セシウム密度勾配を用いて遠心分離され
る。
ウイルス性抗原（約1.32〜1.36ｇ／cm3の区域の
密度を有する）を含有するフラクシヨンが収集さ
れ蒸留水に対して透析された。次いで抗原製剤は
等容積のエチルエーテルで約４℃で約10〜30時間
抽出される。水性相が回収されPH約２〜４に酸性
化され周囲温度で約１〜５時間維持される。次い
でPHは約7.0に再調整される。次いで生成抗原は
約50〜65℃に約0.5〜２時間加熱される。抗原製
剤は約2500rpmで約15分間遠心分離することによ
つて清澄化される。上澄は約37℃で約72時間１：
4000ホルマリンと反応せしめる。過剰のホルムア
ルデヒドは重亜硫酸ナトリウムで中和せしめる。
生成した製剤は免疫化抗原（ワクチン）からなる
ものである。
密度を有する）を含有するフラクシヨンが収集さ
れ蒸留水に対して透析された。次いで抗原製剤は
等容積のエチルエーテルで約４℃で約10〜30時間
抽出される。水性相が回収されPH約２〜４に酸性
化され周囲温度で約１〜５時間維持される。次い
でPHは約7.0に再調整される。次いで生成抗原は
約50〜65℃に約0.5〜２時間加熱される。抗原製
剤は約2500rpmで約15分間遠心分離することによ
つて清澄化される。上澄は約37℃で約72時間１：
4000ホルマリンと反応せしめる。過剰のホルムア
ルデヒドは重亜硫酸ナトリウムで中和せしめる。
生成した製剤は免疫化抗原（ワクチン）からなる
ものである。
上述の昭和51年７月20日に公開された特開昭51
−82721号の特許明細書の開示をここに参考文献
としてあげておく。
−82721号の特許明細書の開示をここに参考文献
としてあげておく。
次に実施例をあげて本発明を更に具体的に説明
するが本発明はその要旨を超えない限り以下の実
施例に制約されるものではない。温度は全て特に
ことわらない限り℃で表わされる。
するが本発明はその要旨を超えない限り以下の実
施例に制約されるものではない。温度は全て特に
ことわらない限り℃で表わされる。
実施例 １
肝炎Ａの臨床症状が最初に発現した日の患者か
ら集めた糞便１ｇを生理的食塩水４ml中で10mlテ
ンブロエク組織ホモジナイザー（Ten Broeck
tissue homogenizer）で均質化した。スラリー
を５mlSW65管中10000rpmで30分間清澄化しペレ
ツトを捨てた。抽出物3.5mlを上述の特開昭51−
82721号〔対応する日本出願（特願昭50−146003
号）において、特開昭51−82721号、第122頁、左
下段第13行〜第123頁左上段第13行目〕に記載さ
れた免疫粘着分析による肝炎Ａ抗原の存在に関し
て試験され、肝炎抗原レベル１：８を有すること
がわかつた。抽出物は、それがCsCl中の密度
1.34に位置すること、回復期のきぬざる
（marmocet）の血清による受身赤血球凝集反応逆
検定（reverse passive hemagglutination
assay）における逆転、および免疫電子顕微鏡法
によつて抗原の存在することが確認された。便１
ｇは600の単一を行なう凹み検定（single well
assay）のに十分な抗原の免疫粘着使用レベル濃
度で試験溶液抗原16mlを生じた。この患者から
100ｇの糞試料が肝炎Ａの60000箇の単一凹み検定
を行なうのに十分な抗原を供給した。
ら集めた糞便１ｇを生理的食塩水４ml中で10mlテ
ンブロエク組織ホモジナイザー（Ten Broeck
tissue homogenizer）で均質化した。スラリー
を５mlSW65管中10000rpmで30分間清澄化しペレ
ツトを捨てた。抽出物3.5mlを上述の特開昭51−
82721号〔対応する日本出願（特願昭50−146003
号）において、特開昭51−82721号、第122頁、左
下段第13行〜第123頁左上段第13行目〕に記載さ
れた免疫粘着分析による肝炎Ａ抗原の存在に関し
て試験され、肝炎抗原レベル１：８を有すること
がわかつた。抽出物は、それがCsCl中の密度
1.34に位置すること、回復期のきぬざる
（marmocet）の血清による受身赤血球凝集反応逆
検定（reverse passive hemagglutination
assay）における逆転、および免疫電子顕微鏡法
によつて抗原の存在することが確認された。便１
ｇは600の単一を行なう凹み検定（single well
assay）のに十分な抗原の免疫粘着使用レベル濃
度で試験溶液抗原16mlを生じた。この患者から
100ｇの糞試料が肝炎Ａの60000箇の単一凹み検定
を行なうのに十分な抗原を供給した。
実施例 ２
ヒトの便を肝炎Ａ患者のグループ中病気の治療
開始の前後７日の間で集めた。便を機械的手段
〔テンブロエツグホモジナイガーまたはソーバル
オムニーミキサー（Sorvall omnimixer）〕で抽
出しリン酸緩衝塩中20％（Ｗ／Ｗ）均等質を得
た。均等質をベツクマン型30アングルヘツドロー
ターで30分間10000rpmで遠心分離した。上澄を
維持し免疫粘着（1A）分析によつて肝炎Ａ抗原
含有量を分析した。抗原力価１：４またはそれ以
上を示す抽出物は肝炎Ａ抗原として有用である。
上記の基準で試験した５便中約１〜10便中約１は
有用な抗原抽出物を得た。抗原製剤の一部を更に
等容のエーテルを用いて０℃で一晩抽出を行な
い、水相を回収した。抗原の他の一部を１時間56
℃で加熱した。エーテルで抽出した抗原のいくら
かをまたこの熱処理に委ねた。これらの操作は抗
原製剤の非特異的活性を減じる助けとなるもので
ある。エーテル及び加熱処理をしてまたはしない
上述の抗原製剤は特異性肝炎Ａ抗原活性を有する
ことが見出された。なぜならそれらは肝炎Ａ抗体
を含有することがわかつているヒトの血清と陽性
のIA反応を示し肝炎Ａ抗体が欠けていることが
わかつているヒトの血清と陰性のIA反応を示し
た。
開始の前後７日の間で集めた。便を機械的手段
〔テンブロエツグホモジナイガーまたはソーバル
オムニーミキサー（Sorvall omnimixer）〕で抽
出しリン酸緩衝塩中20％（Ｗ／Ｗ）均等質を得
た。均等質をベツクマン型30アングルヘツドロー
ターで30分間10000rpmで遠心分離した。上澄を
維持し免疫粘着（1A）分析によつて肝炎Ａ抗原
含有量を分析した。抗原力価１：４またはそれ以
上を示す抽出物は肝炎Ａ抗原として有用である。
上記の基準で試験した５便中約１〜10便中約１は
有用な抗原抽出物を得た。抗原製剤の一部を更に
等容のエーテルを用いて０℃で一晩抽出を行な
い、水相を回収した。抗原の他の一部を１時間56
℃で加熱した。エーテルで抽出した抗原のいくら
かをまたこの熱処理に委ねた。これらの操作は抗
原製剤の非特異的活性を減じる助けとなるもので
ある。エーテル及び加熱処理をしてまたはしない
上述の抗原製剤は特異性肝炎Ａ抗原活性を有する
ことが見出された。なぜならそれらは肝炎Ａ抗体
を含有することがわかつているヒトの血清と陽性
のIA反応を示し肝炎Ａ抗体が欠けていることが
わかつているヒトの血清と陰性のIA反応を示し
た。
実施例 ３
肝炎Ａ患者の病気の治療開始の前後７日の期間
内で集めたヒトの便100ｇを実施例２に記載した
通り抽出、均質化および遠心分離した。IA肝炎
Ａ抗原力価１：４またはそれ以上の抽出物をプー
ルした100mlを超音波（モデルW185、加熱システ
ム―超音波ベルカツプ付）で１分間フルパワーで
処理した。超音波処理した抽出物を３時間75000
ｇで遠心分離した。沈渣を超音波の助けで回収し
20mlに懸濁した。この物質をプレーフイルター付
0.45μミリポアフイルター（子牛肉浸出肉汁で前
処理した）で過した。次いで液を塩化セシウ
ム勾配（36ml容積、密度1.1〜1.4ｇｍ／cm3）に適
用し27000rpmで18時間SW27ベツクマンローター
で遠心分離した。
内で集めたヒトの便100ｇを実施例２に記載した
通り抽出、均質化および遠心分離した。IA肝炎
Ａ抗原力価１：４またはそれ以上の抽出物をプー
ルした100mlを超音波（モデルW185、加熱システ
ム―超音波ベルカツプ付）で１分間フルパワーで
処理した。超音波処理した抽出物を３時間75000
ｇで遠心分離した。沈渣を超音波の助けで回収し
20mlに懸濁した。この物質をプレーフイルター付
0.45μミリポアフイルター（子牛肉浸出肉汁で前
処理した）で過した。次いで液を塩化セシウ
ム勾配（36ml容積、密度1.1〜1.4ｇｍ／cm3）に適
用し27000rpmで18時間SW27ベツクマンローター
で遠心分離した。
ウイルス性抗原を含有するフラクシヨン（1.32
〜1.36ｇｍ／cm3の密度を有するカツト）を収集し
蒸留水で透析した。この段階での製剤の容積は60
mlである。次いで抗原製剤を等容のエテルエーテ
ルで４℃18時間抽出し水相を回収した。次に抗原
製剤を室温で３時間PH．3.0に酸性化した。次い
でPHを約7.0に再調整した。生成した抗原を１時
間60℃に加熱した。抗原製剤を2500rpm15分回転
し清澄化し上澄を保持した。この段階で抗原製剤
を37℃で72時間１：4000ホルマリンと反応させ
た。過剰のホルムアルデヒドを重亜硫酸塩で中和
した。生成した製剤は免疫化抗原（ワクチン）を
構成した。
〜1.36ｇｍ／cm3の密度を有するカツト）を収集し
蒸留水で透析した。この段階での製剤の容積は60
mlである。次いで抗原製剤を等容のエテルエーテ
ルで４℃18時間抽出し水相を回収した。次に抗原
製剤を室温で３時間PH．3.0に酸性化した。次い
でPHを約7.0に再調整した。生成した抗原を１時
間60℃に加熱した。抗原製剤を2500rpm15分回転
し清澄化し上澄を保持した。この段階で抗原製剤
を37℃で72時間１：4000ホルマリンと反応させ
た。過剰のホルムアルデヒドを重亜硫酸塩で中和
した。生成した製剤は免疫化抗原（ワクチン）を
構成した。
てんじくねずみ（モルモツト）およびきぬざる
の両種の動物に（ワクチン投与量４×１ml皮下
０，13，27，および59日に）この物質を皮下注射
することによつて肝炎Ａ抗体（IAで測定力値
１：10以上に相当（免疫粘着血球凝集反応分析に
より血中抗体として検出）が発現した。きぬざる
は次に肝炎Ａの公知の伝染服用量で免疫テストし
た時には肝炎Ａは発現しなかつた〔50％感染量
（ID50）10000〜100000での投与において、該ウイ
ルスの発現なし。〕。
の両種の動物に（ワクチン投与量４×１ml皮下
０，13，27，および59日に）この物質を皮下注射
することによつて肝炎Ａ抗体（IAで測定力値
１：10以上に相当（免疫粘着血球凝集反応分析に
より血中抗体として検出）が発現した。きぬざる
は次に肝炎Ａの公知の伝染服用量で免疫テストし
た時には肝炎Ａは発現しなかつた〔50％感染量
（ID50）10000〜100000での投与において、該ウイ
ルスの発現なし。〕。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 肝炎Ａの治療開始の前後約７日間の肝炎Ａ患
者の便を集め、便の生理的塩水均質抽出物を調整
し、混合物を遠心分離し、上澄液の肝炎Ａ抗原を
測定し、少なくとも１：４の肝炎Ａ抗原力値を有
する抽出物を選択し、選択した抽出物を超音波で
処理し、超音波処理抽出物を遠心分離してペレツ
トを生成し、超音波でペレツトを再懸濁させ、懸
濁液を過し、塩化セシウム密度勾配中で液を
遠心分離し、密度約1.32〜1.36ｇ／cm3を有するフ
ラクシヨンを集め、蒸留水に対して該フラクシヨ
ンを透析し、エーテルで該フラクシヨンを抽出
し、水性相を約PHを２〜４に酸性化し、周囲温度
で約１〜５時間維持し、PHを約７に調整し、約50
〜65℃に約0.5〜２時間加熱して、遠心分離で清
澄化し、上澄みをホルムアルデヒドで処理してな
ることを特徴とする肝炎Ａワクチン用免疫抗原。 ２ エーテル抽出を約４℃で約10〜30時間行う特
許請求の範囲第１項の肝炎Ａワクチン用免疫抗
原。 ３ フラクシヨンを等容積のエチルエーテルで抽
出する特許請求の範囲第１項の肝炎Ａワクチン用
免疫抗原。 ４ 水性相をPH３に酸性化する特許請求の範囲第
１項の肝炎Ａワクチン用免疫抗原。 ５ 周囲温度での維持が３時間である特許請求の
範囲第１項の肝炎Ａワクチン用免疫抗原。 ６ 加熱が１時間で60℃である特許請求の範囲第
１項の肝炎Ａワクチン用免疫抗原。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/623,184 US4017601A (en) | 1975-10-16 | 1975-10-16 | Hepatitis A antigen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5251019A JPS5251019A (en) | 1977-04-23 |
| JPS6242890B2 true JPS6242890B2 (ja) | 1987-09-10 |
Family
ID=24497099
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51123469A Granted JPS5251019A (en) | 1975-10-16 | 1976-10-16 | Hepatisis a antigen |
| JP62091857A Granted JPS62281822A (ja) | 1975-10-16 | 1987-04-14 | 肝炎ａ抗原を得る方法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62091857A Granted JPS62281822A (ja) | 1975-10-16 | 1987-04-14 | 肝炎ａ抗原を得る方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4017601A (ja) |
| JP (2) | JPS5251019A (ja) |
| BE (1) | BE847343A (ja) |
| DE (1) | DE2646625A1 (ja) |
| FR (1) | FR2327999A1 (ja) |
| GB (1) | GB1526529A (ja) |
| NL (1) | NL188982C (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4296024A (en) * | 1974-12-09 | 1981-10-20 | Merck & Co., Inc. | Human immune serum globulin with high hepatitis A antibody titer |
| US4395395A (en) * | 1979-05-21 | 1983-07-26 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Detection of non-A, non-B hepatitis associated antigen |
| JPH0751513B2 (ja) * | 1988-04-28 | 1995-06-05 | 国立予防衛生研究所長 | Ａ型肝炎ワクチン |
| HRP950097A2 (en) | 1994-03-08 | 1997-06-30 | Merck & Co Inc | Hepatitis a virus culture process |
| US6063038A (en) * | 1999-04-09 | 2000-05-16 | Clmp, Inc. | Devices and methods for collecting fecal antigen specimens |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4029764A (en) * | 1974-12-09 | 1977-06-14 | Merck & Co., Inc. | Hepatitis A antigen |
-
1975
- 1975-10-16 US US05/623,184 patent/US4017601A/en not_active Expired - Lifetime
-
1976
- 1976-09-24 NL NLAANVRAGE7610657,A patent/NL188982C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-10-11 GB GB42096/76A patent/GB1526529A/en not_active Expired
- 1976-10-14 FR FR7630909A patent/FR2327999A1/fr active Granted
- 1976-10-15 DE DE19762646625 patent/DE2646625A1/de active Granted
- 1976-10-15 BE BE171553A patent/BE847343A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-10-16 JP JP51123469A patent/JPS5251019A/ja active Granted
-
1987
- 1987-04-14 JP JP62091857A patent/JPS62281822A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2646625C2 (ja) | 1988-03-31 |
| DE2646625A1 (de) | 1977-04-28 |
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