JPS628425B2 - - Google Patents
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- JPS628425B2 JPS628425B2 JP56119041A JP11904181A JPS628425B2 JP S628425 B2 JPS628425 B2 JP S628425B2 JP 56119041 A JP56119041 A JP 56119041A JP 11904181 A JP11904181 A JP 11904181A JP S628425 B2 JPS628425 B2 JP S628425B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description
本発明はジアミンの製法に関する。更に詳細に
述べれば、本発明は非経口投与により動物にイン
ターフエロンを誘発させる置換アルカンジアミン
の製法に関する。 抗ウイルス性化合物の発見は抗細菌性および抗
カビ性薬剤の発見よりも極端に複雑かつ困難であ
る。その理由の１つはウイルスとリボ核酸および
デオキシリボ核酸の如きある種の主な細胞成分が
構造上非常に類似していること、および抗ウイル
ス剤を評価するための適当な試験法を確立するこ
とが困難であるためである。しかし、これらの困
難にかかわらず、動物におけるインターフエロン
形成を刺戟または誘発しうる多くの非ウイルス性
物質が発見されている。このような物質の中でも
特にバクテリア、寄生虫、細菌性エンドトキシ
ン、ピラン共重合体、ヘレニン、フイトヘマグル
チニン、ポリアクリル化合物、核酸およびポリヌ
クレオチドを挙げることができる。しかしこれら
の誘発剤の使用は１またはそれ以上の理由、例え
ば、毒性、抗原性、感染性により問題があり、こ
れらを臨床上使用するに至つていない（Zhdanov
ほかInternat′l.Virol.，1st Int.Congr.Virol.
Helsinki 1968，S.Karger，New York，pp 100
−１，1969）。 最近に至つて、比較的低分子量の純粋に合成物
質である２，７−ビス〔２−（ジエチルアミノ）
エトキシ〕フルオレン−９−オン・ジ塩酸塩がマ
ウスにおけるインターフエロンの経口誘発剤であ
ると報告されている（Abstracts Federation
Proceedings，第29巻、第２号、635頁、1970；
Abstracts2189および2190）。 本発明により、ある種のジアミン類が非経口投
与経路で脊椎動物においてインターフエロンの有
効な誘発剤であることが見出された。 多くのものが新規である本発明の化合物は下記
の一般式を有するものおよびそれらの無毒な酸付
加塩である。 R1は12ないし20個の炭素原子のアルキルであ
り； R3およびR4は水素または２ないし４個の炭素
原子のヒドロキシアルキルであり； ｎは、２〜４の整数である。 「無毒な」酸付加塩とは投与量において無毒で
ある塩を意味する。上記の塩基の無毒な酸付加塩
は塩酸塩、臭化水素酸塩、燐酸塩、硝酸塩、硫酸
塩、酢酸塩、ヘキサフルオロホスフエート、クエ
ン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、プロピオネ
ート、ブチレート、スルホサリシレート、マレエ
ート、ラウレート、リンゴ酸塩、フマレート、サ
クシネート、オキサレート、酒石酸塩、アムソネ
ート（４，4′−ジアミノスチルベン−２，2′−ジ
スルホネート）、パモエート（１，１−メチレン
−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）、
ステアレート、３−ヒドロキシ−２−ナフトエー
ト、ｐ−トルエンスルホネート、ピクレート、ラ
クテートおよびスラミン塩である。 ここに記載する化合物は、その動物における内
因性インターフエロンの生成を誘発する能力によ
り、投与した場合に生体内で種々のウイルスに対
して広いスペクトルの活性を示す。この有用性は
主としてウイルス感染の治療的制御よりもむしろ
予防にある。これらの化合物は組織培養ではイン
ターフエロンを生成せず、生体内においてのみ生
じ、従つて宿主の防禦機構の刺戟剤と考えること
ができる。 更に、これらの化合物は単独で投与した場合お
よび（または）酵母核酸である高度に重合した酵
母のリボ核酸（Calbiochem55712；米国カリホル
ニア州ロス・アンジエルス、Calbiochem社製）
の如き不活性な一本鎖（single−stranded）リボ
核酸と配合して投与した場合にこれらの化合物は
動物体を刺戟してインターフエロンを生じせしめ
る。単独投与の場合にはインターフエロンを誘発
するこれらの化合物の単鎖状リボ核酸と配合して
与える場合はかなり少量で投与される。 多くのものが周知である本発明の化合物は当業
者に周知の方法で製造される。 例えば、米国特許第3235501号には数種の置換
分のあらゆる組合せおよび置換を考慮した場合は
理論的に少なくとも数千の第１級および第２級モ
ノ−およびジアミンから誘導されるポリオキシア
ルキル化脂肪族アミンが記載されているこれらの
化合物は第１級および第２級モノ−およびジアミ
ンのアルコキシ化（エトキシ化またはプロポキシ
化）で製造されている。かかる場合においてはア
ルコキシ化は無差別に起り、１ないし25個のアル
キレンオキシド部分が存在しうるアルコキシ化化
合物の混合物が生成される。上記一般式の化合
物の多くはこの特許で包括される化合物の理論上
の群内に入る。しかし、極端に広範囲に、事実無
限にポリオキシ化脂肪族アミンを開示しているに
もかかわらず、その特許は上記一般式で包括され
る特定な化合物に関しては全く参照していない。
開示されている製造方法が不明瞭であることと合
せて、上記特許の技術内容の無数の可能性と当業
者に特定な化合物を示唆しているとは考えられな
い。 本発明の方法は次のとおりである。 一般式 の化合物と一般式 R1−ハロ （式中ハロは塩素または臭素）のアルキル化剤
とを反応させ、 そして所望ならば、生成物を適当な酸と反応さ
せてそれらの薬学上許容される酸付加塩を形成す
ることを特徴とする、一般式 の化合物およびそれらの無毒な酸付加塩の製造方
法。ただし、上記各式中、 R1は12ないし20個の炭素原子のアルキルであ
り； R3およびR4は各々２ないし４個の炭素原子の
ヒドロキシアルキルであり；ｎは２〜４の整数で
ある。上記の一般式の化合物を製造するための適
当な方法はZookおよびWagnerにより「シンセテ
イツク・オーガニツク・ケミストリー」
（Synthetic Organic Chemistry，John Wiley＆
Sons社、米国ニユーヨーク）1953、頁666670に
記載されている。 ここに記載する化合物の酸付加塩は、適当な溶
媒中アミン化合物と必要な酸とを混合しそして蒸
発させるかまたは塩に対して非溶媒を加えて析出
させて塩を回収する如き慣用の方法で製造され
る。塩酸塩はエーテルの如き有機溶媒に入れたア
ミン化合物の溶液中に乾燥塩化水素を通すことに
より容易に製造される。 上述の化合物の抗ウイルス作用は次の方法で決
定した。第１の方法においては、脳心筋炎ウイル
スの致死量でマウスを攻撃する18−24時間前に試
験化合物を腹腔内経路でマウスに投与し、そして
攻撃後10日間の生存率を測定する。薬剤を18−24
時間前に投与しかつウイルス注射部位と明らかに
異なる部位に投与するこの方法は、薬剤とウイル
スとの局部的な効果を避けかつ全身的なインター
フエロン反応を生じる化合物のみを選択すること
を目的としたものである。 第２の一般的方法は、非経口投与後にインター
フエロンの循環を刺戟する能力で示されるごとく
マウスにおいて抗ウイルス状態を生じる能力に関
して第１の方法で抗ウイルス作用を示した化合物
を判別するものである。両方の方法において、試
験化合物は単独で、および約２ないし約20倍（重
量）の不活性な（インターフエロン非誘発剤およ
び非抗ウイルス性）、単一要素の高度に重合した
酵母から得たリボ核酸（酵母核酸）と配合して投
与される。 人を含めた動物を感染性ウイルスにさらす以前
にこの動物に上述のアミンを非経口投与すればウ
イルスに対する抗抵性が敏速に与えられる。生じ
た抵抗は非特異的であり、非常に多くのウイルス
に対して有効である。このような投与はウイルス
にさらす７日前の如き長時間前に行つた場合でも
有効である。しかし、投与はウイルスに接する約
３日ないし約１日前に行うのが好ましいが、これ
は特定な動物の種類および特定な感染性ウイルス
により若干変化する。 非経口的に投与する場合、本発明の物質は約１
mg／Kg体重ないし約250mg／Kg体重のレベルで使
用される。良好な範囲は体重Kg当り約５mgないし
約100mgであり、更に好ましい範囲は体重Kg当り
約５mgないし約50mgである。薬用量は勿論処置さ
れる動物および用いる特定なアミンに左右され、
その投与に対する個々の反応により決定される。
一般に、少量を最初に投与し、そして処置される
特定な被検体に対する最適量が決定されるまで
徐々に投薬量を増加させる。 腹腔内投与は、簡単であり、便利でありかつ化
合物の毒性がより低いと思われる理由で非経口注
射の好ましい方法である。非経口注射に適したビ
ヒクルは水、等張性食塩水、等張性デキストロー
ス、リンゲル液のごとき水性のもの、或いは植物
性の油脂（綿実、落花生、とうもろこし、ゴマ）
のごとき非水性のもの、および製剤の効果を妨げ
ずかつ使用する容量または割合で無毒なその他の
非水性ビヒクル（グリセロール、エタノール、プ
ロピレングリコール、ソルビトール）である。さ
らに投与前に溶液を即座に調製するのに適した組
製物も有利に製造できる。このような組成物には
希釈剤、例えばプロピレングリコール、ジエチル
カーボネート、グリセロール、ソルビトールを含
有させればよい。 本発明の化合物を投与する場合、これらは許容
される担体に分散させた形態で最も容易かつ経済
的に使用される。この物質を分散させるというこ
とは、分子が寸法上分子状態となりかつ適当な溶
媒中の真の溶液に維持されていること、あるいは
粒子が寸法上コロイド状態でありかつ懸濁液また
はエマルジヨンの形態で液相中に分散しているこ
とを意味する。「分散させた」なる用語または固
体の担体と混合されかつ担体中に拡散させて混合
物が粉末または噴霧剤の形態であつてもよいこと
を意味する。 局所的な適用には、この誘発剤は適用の調節を
容易にしかつ良好な吸収が得られるように許容さ
れる担体に入れて最も便利に使用される。ここで
もまた約1.0mg／mlないし約250mg／mlの範囲の濃
度が良好である。一般に、上記の２種類の投与方
法において、薬用量は体重Kg当り約1.0mg／Kgな
いし約250mg／Kgの範囲内であり、好ましくは体
重Kg当り約5.0mg／Kgないし約50mg／Kgである。 本発明で使用される化合物は単独、すなわち他
の医薬と併用することなく使用でき、またここに
記載する化合物の２種以上の混合物として、ある
いは鎮痛剤、麻酔剤、殺菌剤、充血除去剤、抗生
物質、ワクチン、緩衝剤および無機塩のごとき他
の医薬と所望の薬理特定を得るように配合して使
用できる。 水における溶解度が低いもの、および（また
は）水に難溶性のものを含めた水不溶性である本
発明の物質は、最適な結果を得る目的で約20μ以
下の粒子寸法の処方を可能ならしめる処方、例え
ば懸濁液、エマルジヨンで投与される。配合物に
おける粒子寸法は、明らかに活性物質のより良好
な吸収によつてそれらの生物学的活性に影響す
る。これらの物質を配合するに当つては種々な界
面活性剤および保護コロイドが使用される。 ここに記載する水溶性物質は水溶液として投与
する場合に最も良好な結果が得られる。 ここに記載する化合物の投与によるインターフ
エロンの生成は、初期の試験動物としてのマウス
が一般的である動物のウイルス感染に対する保護
作用で示される。脳心筋炎ウイルスが便利な試験
微生物である。攻撃用ウイルスは脳心筋炎ウイル
スの向神経性株で少なくとも５継代マウスに接種
することにより調製される（感染マウス脳）。感
染した脳組織の10％懸濁物を感染マウスから調製
し、必要になるまで−70℃で貯蔵する（Takano
ほか、J.Bact.90，1542，1965）。これを未保護の
動物に攻撃した後５日ないし７日内に死亡させる
量に対して滴定する。これを項（うなじ）に皮下
注射する。適当な薬用量を0.1ml中に含有させ
る。一般に、動物に投与される量はLD50（動物
の50％の死亡を生じる薬用量）の10ないし25培で
ある。 抗ウイルス作用の測定には、ウイルス攻撃の18
ないし24時間前に体重Kg当り５または10mg／Kgお
よび50mg／Kgのレベルで試験化合物をマウスに非
経口（腹腔内）注射し、攻撃後10日の生存数を決
定する。インターフエロンの生成はWheelockに
よりProc.Soc.Exptl.Biol.Med.124，855−85
（1967）に記載された方法に従つて試験化合物の
注射後に観察される。 ある化合物によりインターフエロン生成が観察
されたならば、この化合物を攻撃前に種々な間
隔、例えば６，36，48および72時間および他の非
経口経路、例えば筋肉内および皮下投与で試験動
物に投与する。 インターフエロンの生成は次の方法で証明され
る。誘発剤としてＮ，Ｎ−ジオクタデシル−
N′，N′−ビス（２−ヒドロキシエチル）−１，３
−プロパンジアミンを含有する代表的な処方を例
として示す。 誘発剤（100mg）とポリソルベート80（トウイ
ーン80；0.1ml）の混合物を沸騰水浴中で加熱す
る。このアミンは溶融し、ポリソルベート80と完
全に混和する。この混合物に予め約55℃に温めた
下記の組成物を激しくうづ巻かせながら加える。 メトセル−15（ダウ・ケミカル社製） 0.50ｇ トウイーン80 1.00ｇ CMC−70※ 10.00ｇ 塩化ナトリウム 9.00ｇ 蒸留水 984.80ｇ ※ 米国デラウエア、ウイルミントンのハーキ
ユレス・パウダー社製のナトリウム カル
ボキシメチルセルロース。 次いで55℃に温めたPH7.0の0.14M塩化ナトリ
ウム−0.01M燐酸ナトリウム溶液の7.28mlを連続
的に激しくうず巻かせながら加える。このように
して生成させた配合物は懸濁液のml当り誘発剤の
10mgを含有する。 Ｎ，Ｎ−ジオクタデシル−N′，N′−ビス（２
−ヒドロキシエチル）−１，３−プロパンジアミ
ンの塩酸塩はPH7.0の温0.14M塩化ナトリウム−
0.01M燐酸ナトリウム中にこの塩を激しくうづ巻
かせることにより容委に配合される。 インターフエロン生成は試験動物として雌の白
スイスマウス（チヤールス・リバー種）を用いて
決定される。20ないし25ｇの体重の５匹を群とし
て飼育し、食物および水を任意に与える。試験物
質を５mg／Kgおよび50mg／Kg体重で評価し、排血
前18ないし20時間に単一の腹腔内注射（0.5ml）
を与える。マウスをエーテル麻酔条件下で腕の動
脈から排血させ、血液をヘパリン処理したピペツ
トと試験管中に集め、５匹のマウスからプールし
た血漿を2.000ppmで血液を遠心分離して調製す
る。血漿の希釈物をＬ−929マウス線維芽細胞の
シート（米国メリーランド州ロツクビル、Flow
Laboratories社製）を含有するプラスチツク製の
管にピペツトで入れる。上記の細胞は10％胎児の
子牛血清と抗生物質を含むＬ−15培地（米国ニユ
ーヨーク州グランド・アイランド、Grand
Island Biological社製）における24時間培養物で
ある。培養物を100000細胞／mlの１mlの最初の移
植物から生育させる。血漿と共に24時間インキユ
ベイシヨンした後、培養物を培地で洗浄し、24な
いし48時間に細胞シートの完全な死滅を生じるよ
うに滴定した小水泡性口内炎ウイルスの希釈物の
0.2mlで攻撃する。培養物を蛋白質を含まない培
地においてウイルス希釈物と１時間接触させて細
胞にウイルスを吸収させ、次いで管に完全な培地
の１mlを入れる。37℃で24ないし48時間インキユ
ーベイシヨンした後、管をウイルスの細胞病理効
果について評価し、標準のインターフエロン試料
と比較する。インターフエロン単位は細胞シート
に対して50％の防禦率を与える血漿濃度の逆数と
して記録する。 Ｎ，Ｎ−ジオクタデシル−N′，N′−ビス（２
−ヒドロキシエチル）−１，３−プロパンジアミ
ンの抗ウイルス作用は試験動物として雌の白スイ
スマウス（チヤールス・リバー種）を用いて決定
する。体重20−25ｇのマウスを５匹１群で飼育
し、食物および水を任意に与える。試験物質を２
種の用量レベル（５mg／Kgおよび50mg／Kg体重）
で評価し、ウイルス攻撃前18ないし20時間に単一
の0.5ml腹腔内注射で投与する。翌日（注射後18
ないし24時間）に、未保護の動物において５日な
いし６日の死亡時点を与えるように滴定した希釈
度の脳心筋炎ウイルスの0.2ml注射で皮下投与で
攻撃する。その後10日間の生存データを記録し、
この10日間の生存数を効果の指数として使用す
る。各々の試験の有効性を未保護の群および実験
的対照としてピラン共重合体100mg／Kgを与えた
群を考慮して確認する。 本発明の水溶性化合物は燐酸塩緩衝塩溶液に入
れて便利に投与される。水不溶性の水合物は上記
のタイプの処方、または前述の如きその他の種々
な処方で投与される。水不溶性化合物にはジメチ
ルスルマキシドが適当なビヒクルである。このよ
うな化合物の代表的な処方は選択した薬剤の25な
いし100mg、ジメチルスルホキシド（１ml）、ポリ
ソルベート80（１ml）および下記組成物の８mlか
らなる： メトセル−15 0.50ｇ／ ポリソルベート80 1.00ｇ／ CMC−70 10.00ｇ／ 塩化ナトリウム 9.00ｇ／ メチルｐ−ヒドロキシベンゾエート 1.80ｇ／ プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート
0.20ｇ／ 蒸 留 水 984.00ｇ／ 薬剤の粒子の塊りが生じるような場合は、超音波
処理を用いて均質な系を得ることができる。 例 １ Ｎ，Ｎ−ジオクタデシル−N′，N′−ビス（２
−ヒドロキシエチル）−１，３−プロパンジア
ミン オクタデシルブロマイド（666ｇ、2.0モル）、
Ｎ−（３−アミノプロピル）ジエタノールアミン
（162ｇ、1.0モル）および炭酸カリウム（276ｇ、
2.0モル）の混合物を激しく撹拌し、徐々に120℃
まで加熱し、この温度で30分間維持した。混合物
を70℃まで放冷し、次いでメチレンクロライド
（9.75）−水（9.75）の１：１メチレンクロラ
イド−水混合物の500mlを加えた。メチレンクロ
ライド相を15分後に分離し、残留する水性相をメ
チレンクロライド（４）で抽出した。合せたメ
チレンクロライド抽出物を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、次いで減圧下で半分の容積になるまで
ストリツピングした。この濃縮物を次いでケイ酸
（300ｇ）と共に30分間撹拌し、ケイ酸を除去し、
清澄な溶液をコハク酸（300ｇ）を含有するアセ
トン（16）中に徐々に注加した。混合物を徐々
に10℃まで冷却し、コハク酸塩を取した。615
ｇ（理論値の68％）；融点78−90℃。 これをアセトン−メチレンクロライド（２−
１）から再結晶して精製した。 遊離塩基はこのコハク酸塩（420ｇ）をメチレ
ンクロライド（４）と水性水酸化ナトリウム
（５％溶液の2.5）に溶かすことにより得られ
た。混合物を15分間撹拌し、メチレンクロライド
相を分離し、水性水酸化ナトリウム（５％溶液の
１×18）、水（３×６）および飽和水性塩化
ナトリウム（１×６）で順次洗浄した。これを
次いで乾燥させ（MgSO4）、過し、真空中で油
になるまで蒸発させた。この油を50℃のアセトン
（５）に溶かし、この溶液を徐々に放冷すれば
融点39−41℃の白色析出物（267ｇ）が得られ
た。 液を０℃に冷却することにより更に生成物
（20ｇ）が得られた。全収量は667ｇであり、理論
値の43％であつた。 ジ乳酸塩は、塩基のエーテル溶液にエーテルに
溶かした乳酸の２当量を加え、次いでエーテルを
蒸発させて製造した。融点は50−52℃で粘稠性と
なり、60−62℃で溶融した。 ジ燐酸塩は、ヘキサン中の塩基の溶液に過剰の
燐酸を加えて製造した。これを大量のメタノール
から再結晶した。融点は140℃でゲルとなり、175
−190℃で褐色となり、245−247℃で溶融した。 ジ塩酸塩は塩基のエーテル溶液中に乾燥塩化水
素ガスを通泡して製造した。エーテルを除去して
得た残渣をアセトン中にスラリーとなし、過
し、若干のメタノールを含むエーテルから再結晶
した。融点は180−182℃でゲルとなり、238−240
℃で完全に溶融した。 例 ２ Ｎ，Ｎ−ジオクタデシル−N′，N′−ビス（２
−ヒドロキシエチル）エタンジアミン オクタデシルブロマイド（6.66ｇ、0.02モ
ル）、Ｎ−（２−アミノエチル）ジエタノールアミ
ン（1.48ｇ、0.01モル）および炭酸カリウム
（2.26ｇ、0.02モル）の混合物を窒素雰囲気下で
還流点において２時間加熱した。反応混合物を次
いで冷却し、水性水酸化ナトリウム（10％溶液の
50ml）で処理した。エチルアセテート（50ml）を
加え、混合物を充分撹拌し、エチルアセテートを
分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を蒸発除去すれば粗製生成物が得ら
れ、これをエチルアセテートまたはアセトンから
再結晶した。融点33−34℃。 塩酸塩、燐酸塩、コハク酸塩およびピクリン酸
塩はそれぞれの酸の化学量論理を含有するエチル
アセテートに上記の塩基を加えて製造した。塩を
過で回収し、冷エチルアセテートで洗浄し、乾
燥した。 塩 融点（℃） ジ塩酸塩 228−30 ジ燐酸塩 102− ３ ジコハク酸塩 155− ６ ジピクリン酸塩 84− ６ 適当な（２−ヒドロキシアルキル）アルカンジ
アミン誘導体と適当なアルキルブロマイドを用い
て上記の方法を繰返して下記の化合物を生成し
た。
述べれば、本発明は非経口投与により動物にイン
ターフエロンを誘発させる置換アルカンジアミン
の製法に関する。 抗ウイルス性化合物の発見は抗細菌性および抗
カビ性薬剤の発見よりも極端に複雑かつ困難であ
る。その理由の１つはウイルスとリボ核酸および
デオキシリボ核酸の如きある種の主な細胞成分が
構造上非常に類似していること、および抗ウイル
ス剤を評価するための適当な試験法を確立するこ
とが困難であるためである。しかし、これらの困
難にかかわらず、動物におけるインターフエロン
形成を刺戟または誘発しうる多くの非ウイルス性
物質が発見されている。このような物質の中でも
特にバクテリア、寄生虫、細菌性エンドトキシ
ン、ピラン共重合体、ヘレニン、フイトヘマグル
チニン、ポリアクリル化合物、核酸およびポリヌ
クレオチドを挙げることができる。しかしこれら
の誘発剤の使用は１またはそれ以上の理由、例え
ば、毒性、抗原性、感染性により問題があり、こ
れらを臨床上使用するに至つていない（Zhdanov
ほかInternat′l.Virol.，1st Int.Congr.Virol.
Helsinki 1968，S.Karger，New York，pp 100
−１，1969）。 最近に至つて、比較的低分子量の純粋に合成物
質である２，７−ビス〔２−（ジエチルアミノ）
エトキシ〕フルオレン−９−オン・ジ塩酸塩がマ
ウスにおけるインターフエロンの経口誘発剤であ
ると報告されている（Abstracts Federation
Proceedings，第29巻、第２号、635頁、1970；
Abstracts2189および2190）。 本発明により、ある種のジアミン類が非経口投
与経路で脊椎動物においてインターフエロンの有
効な誘発剤であることが見出された。 多くのものが新規である本発明の化合物は下記
の一般式を有するものおよびそれらの無毒な酸付
加塩である。 R1は12ないし20個の炭素原子のアルキルであ
り； R3およびR4は水素または２ないし４個の炭素
原子のヒドロキシアルキルであり； ｎは、２〜４の整数である。 「無毒な」酸付加塩とは投与量において無毒で
ある塩を意味する。上記の塩基の無毒な酸付加塩
は塩酸塩、臭化水素酸塩、燐酸塩、硝酸塩、硫酸
塩、酢酸塩、ヘキサフルオロホスフエート、クエ
ン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、プロピオネ
ート、ブチレート、スルホサリシレート、マレエ
ート、ラウレート、リンゴ酸塩、フマレート、サ
クシネート、オキサレート、酒石酸塩、アムソネ
ート（４，4′−ジアミノスチルベン−２，2′−ジ
スルホネート）、パモエート（１，１−メチレン
−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）、
ステアレート、３−ヒドロキシ−２−ナフトエー
ト、ｐ−トルエンスルホネート、ピクレート、ラ
クテートおよびスラミン塩である。 ここに記載する化合物は、その動物における内
因性インターフエロンの生成を誘発する能力によ
り、投与した場合に生体内で種々のウイルスに対
して広いスペクトルの活性を示す。この有用性は
主としてウイルス感染の治療的制御よりもむしろ
予防にある。これらの化合物は組織培養ではイン
ターフエロンを生成せず、生体内においてのみ生
じ、従つて宿主の防禦機構の刺戟剤と考えること
ができる。 更に、これらの化合物は単独で投与した場合お
よび（または）酵母核酸である高度に重合した酵
母のリボ核酸（Calbiochem55712；米国カリホル
ニア州ロス・アンジエルス、Calbiochem社製）
の如き不活性な一本鎖（single−stranded）リボ
核酸と配合して投与した場合にこれらの化合物は
動物体を刺戟してインターフエロンを生じせしめ
る。単独投与の場合にはインターフエロンを誘発
するこれらの化合物の単鎖状リボ核酸と配合して
与える場合はかなり少量で投与される。 多くのものが周知である本発明の化合物は当業
者に周知の方法で製造される。 例えば、米国特許第3235501号には数種の置換
分のあらゆる組合せおよび置換を考慮した場合は
理論的に少なくとも数千の第１級および第２級モ
ノ−およびジアミンから誘導されるポリオキシア
ルキル化脂肪族アミンが記載されているこれらの
化合物は第１級および第２級モノ−およびジアミ
ンのアルコキシ化（エトキシ化またはプロポキシ
化）で製造されている。かかる場合においてはア
ルコキシ化は無差別に起り、１ないし25個のアル
キレンオキシド部分が存在しうるアルコキシ化化
合物の混合物が生成される。上記一般式の化合
物の多くはこの特許で包括される化合物の理論上
の群内に入る。しかし、極端に広範囲に、事実無
限にポリオキシ化脂肪族アミンを開示しているに
もかかわらず、その特許は上記一般式で包括され
る特定な化合物に関しては全く参照していない。
開示されている製造方法が不明瞭であることと合
せて、上記特許の技術内容の無数の可能性と当業
者に特定な化合物を示唆しているとは考えられな
い。 本発明の方法は次のとおりである。 一般式 の化合物と一般式 R1−ハロ （式中ハロは塩素または臭素）のアルキル化剤
とを反応させ、 そして所望ならば、生成物を適当な酸と反応さ
せてそれらの薬学上許容される酸付加塩を形成す
ることを特徴とする、一般式 の化合物およびそれらの無毒な酸付加塩の製造方
法。ただし、上記各式中、 R1は12ないし20個の炭素原子のアルキルであ
り； R3およびR4は各々２ないし４個の炭素原子の
ヒドロキシアルキルであり；ｎは２〜４の整数で
ある。上記の一般式の化合物を製造するための適
当な方法はZookおよびWagnerにより「シンセテ
イツク・オーガニツク・ケミストリー」
（Synthetic Organic Chemistry，John Wiley＆
Sons社、米国ニユーヨーク）1953、頁666670に
記載されている。 ここに記載する化合物の酸付加塩は、適当な溶
媒中アミン化合物と必要な酸とを混合しそして蒸
発させるかまたは塩に対して非溶媒を加えて析出
させて塩を回収する如き慣用の方法で製造され
る。塩酸塩はエーテルの如き有機溶媒に入れたア
ミン化合物の溶液中に乾燥塩化水素を通すことに
より容易に製造される。 上述の化合物の抗ウイルス作用は次の方法で決
定した。第１の方法においては、脳心筋炎ウイル
スの致死量でマウスを攻撃する18−24時間前に試
験化合物を腹腔内経路でマウスに投与し、そして
攻撃後10日間の生存率を測定する。薬剤を18−24
時間前に投与しかつウイルス注射部位と明らかに
異なる部位に投与するこの方法は、薬剤とウイル
スとの局部的な効果を避けかつ全身的なインター
フエロン反応を生じる化合物のみを選択すること
を目的としたものである。 第２の一般的方法は、非経口投与後にインター
フエロンの循環を刺戟する能力で示されるごとく
マウスにおいて抗ウイルス状態を生じる能力に関
して第１の方法で抗ウイルス作用を示した化合物
を判別するものである。両方の方法において、試
験化合物は単独で、および約２ないし約20倍（重
量）の不活性な（インターフエロン非誘発剤およ
び非抗ウイルス性）、単一要素の高度に重合した
酵母から得たリボ核酸（酵母核酸）と配合して投
与される。 人を含めた動物を感染性ウイルスにさらす以前
にこの動物に上述のアミンを非経口投与すればウ
イルスに対する抗抵性が敏速に与えられる。生じ
た抵抗は非特異的であり、非常に多くのウイルス
に対して有効である。このような投与はウイルス
にさらす７日前の如き長時間前に行つた場合でも
有効である。しかし、投与はウイルスに接する約
３日ないし約１日前に行うのが好ましいが、これ
は特定な動物の種類および特定な感染性ウイルス
により若干変化する。 非経口的に投与する場合、本発明の物質は約１
mg／Kg体重ないし約250mg／Kg体重のレベルで使
用される。良好な範囲は体重Kg当り約５mgないし
約100mgであり、更に好ましい範囲は体重Kg当り
約５mgないし約50mgである。薬用量は勿論処置さ
れる動物および用いる特定なアミンに左右され、
その投与に対する個々の反応により決定される。
一般に、少量を最初に投与し、そして処置される
特定な被検体に対する最適量が決定されるまで
徐々に投薬量を増加させる。 腹腔内投与は、簡単であり、便利でありかつ化
合物の毒性がより低いと思われる理由で非経口注
射の好ましい方法である。非経口注射に適したビ
ヒクルは水、等張性食塩水、等張性デキストロー
ス、リンゲル液のごとき水性のもの、或いは植物
性の油脂（綿実、落花生、とうもろこし、ゴマ）
のごとき非水性のもの、および製剤の効果を妨げ
ずかつ使用する容量または割合で無毒なその他の
非水性ビヒクル（グリセロール、エタノール、プ
ロピレングリコール、ソルビトール）である。さ
らに投与前に溶液を即座に調製するのに適した組
製物も有利に製造できる。このような組成物には
希釈剤、例えばプロピレングリコール、ジエチル
カーボネート、グリセロール、ソルビトールを含
有させればよい。 本発明の化合物を投与する場合、これらは許容
される担体に分散させた形態で最も容易かつ経済
的に使用される。この物質を分散させるというこ
とは、分子が寸法上分子状態となりかつ適当な溶
媒中の真の溶液に維持されていること、あるいは
粒子が寸法上コロイド状態でありかつ懸濁液また
はエマルジヨンの形態で液相中に分散しているこ
とを意味する。「分散させた」なる用語または固
体の担体と混合されかつ担体中に拡散させて混合
物が粉末または噴霧剤の形態であつてもよいこと
を意味する。 局所的な適用には、この誘発剤は適用の調節を
容易にしかつ良好な吸収が得られるように許容さ
れる担体に入れて最も便利に使用される。ここで
もまた約1.0mg／mlないし約250mg／mlの範囲の濃
度が良好である。一般に、上記の２種類の投与方
法において、薬用量は体重Kg当り約1.0mg／Kgな
いし約250mg／Kgの範囲内であり、好ましくは体
重Kg当り約5.0mg／Kgないし約50mg／Kgである。 本発明で使用される化合物は単独、すなわち他
の医薬と併用することなく使用でき、またここに
記載する化合物の２種以上の混合物として、ある
いは鎮痛剤、麻酔剤、殺菌剤、充血除去剤、抗生
物質、ワクチン、緩衝剤および無機塩のごとき他
の医薬と所望の薬理特定を得るように配合して使
用できる。 水における溶解度が低いもの、および（また
は）水に難溶性のものを含めた水不溶性である本
発明の物質は、最適な結果を得る目的で約20μ以
下の粒子寸法の処方を可能ならしめる処方、例え
ば懸濁液、エマルジヨンで投与される。配合物に
おける粒子寸法は、明らかに活性物質のより良好
な吸収によつてそれらの生物学的活性に影響す
る。これらの物質を配合するに当つては種々な界
面活性剤および保護コロイドが使用される。 ここに記載する水溶性物質は水溶液として投与
する場合に最も良好な結果が得られる。 ここに記載する化合物の投与によるインターフ
エロンの生成は、初期の試験動物としてのマウス
が一般的である動物のウイルス感染に対する保護
作用で示される。脳心筋炎ウイルスが便利な試験
微生物である。攻撃用ウイルスは脳心筋炎ウイル
スの向神経性株で少なくとも５継代マウスに接種
することにより調製される（感染マウス脳）。感
染した脳組織の10％懸濁物を感染マウスから調製
し、必要になるまで−70℃で貯蔵する（Takano
ほか、J.Bact.90，1542，1965）。これを未保護の
動物に攻撃した後５日ないし７日内に死亡させる
量に対して滴定する。これを項（うなじ）に皮下
注射する。適当な薬用量を0.1ml中に含有させ
る。一般に、動物に投与される量はLD50（動物
の50％の死亡を生じる薬用量）の10ないし25培で
ある。 抗ウイルス作用の測定には、ウイルス攻撃の18
ないし24時間前に体重Kg当り５または10mg／Kgお
よび50mg／Kgのレベルで試験化合物をマウスに非
経口（腹腔内）注射し、攻撃後10日の生存数を決
定する。インターフエロンの生成はWheelockに
よりProc.Soc.Exptl.Biol.Med.124，855−85
（1967）に記載された方法に従つて試験化合物の
注射後に観察される。 ある化合物によりインターフエロン生成が観察
されたならば、この化合物を攻撃前に種々な間
隔、例えば６，36，48および72時間および他の非
経口経路、例えば筋肉内および皮下投与で試験動
物に投与する。 インターフエロンの生成は次の方法で証明され
る。誘発剤としてＮ，Ｎ−ジオクタデシル−
N′，N′−ビス（２−ヒドロキシエチル）−１，３
−プロパンジアミンを含有する代表的な処方を例
として示す。 誘発剤（100mg）とポリソルベート80（トウイ
ーン80；0.1ml）の混合物を沸騰水浴中で加熱す
る。このアミンは溶融し、ポリソルベート80と完
全に混和する。この混合物に予め約55℃に温めた
下記の組成物を激しくうづ巻かせながら加える。 メトセル−15（ダウ・ケミカル社製） 0.50ｇ トウイーン80 1.00ｇ CMC−70※ 10.00ｇ 塩化ナトリウム 9.00ｇ 蒸留水 984.80ｇ ※ 米国デラウエア、ウイルミントンのハーキ
ユレス・パウダー社製のナトリウム カル
ボキシメチルセルロース。 次いで55℃に温めたPH7.0の0.14M塩化ナトリ
ウム−0.01M燐酸ナトリウム溶液の7.28mlを連続
的に激しくうず巻かせながら加える。このように
して生成させた配合物は懸濁液のml当り誘発剤の
10mgを含有する。 Ｎ，Ｎ−ジオクタデシル−N′，N′−ビス（２
−ヒドロキシエチル）−１，３−プロパンジアミ
ンの塩酸塩はPH7.0の温0.14M塩化ナトリウム−
0.01M燐酸ナトリウム中にこの塩を激しくうづ巻
かせることにより容委に配合される。 インターフエロン生成は試験動物として雌の白
スイスマウス（チヤールス・リバー種）を用いて
決定される。20ないし25ｇの体重の５匹を群とし
て飼育し、食物および水を任意に与える。試験物
質を５mg／Kgおよび50mg／Kg体重で評価し、排血
前18ないし20時間に単一の腹腔内注射（0.5ml）
を与える。マウスをエーテル麻酔条件下で腕の動
脈から排血させ、血液をヘパリン処理したピペツ
トと試験管中に集め、５匹のマウスからプールし
た血漿を2.000ppmで血液を遠心分離して調製す
る。血漿の希釈物をＬ−929マウス線維芽細胞の
シート（米国メリーランド州ロツクビル、Flow
Laboratories社製）を含有するプラスチツク製の
管にピペツトで入れる。上記の細胞は10％胎児の
子牛血清と抗生物質を含むＬ−15培地（米国ニユ
ーヨーク州グランド・アイランド、Grand
Island Biological社製）における24時間培養物で
ある。培養物を100000細胞／mlの１mlの最初の移
植物から生育させる。血漿と共に24時間インキユ
ベイシヨンした後、培養物を培地で洗浄し、24な
いし48時間に細胞シートの完全な死滅を生じるよ
うに滴定した小水泡性口内炎ウイルスの希釈物の
0.2mlで攻撃する。培養物を蛋白質を含まない培
地においてウイルス希釈物と１時間接触させて細
胞にウイルスを吸収させ、次いで管に完全な培地
の１mlを入れる。37℃で24ないし48時間インキユ
ーベイシヨンした後、管をウイルスの細胞病理効
果について評価し、標準のインターフエロン試料
と比較する。インターフエロン単位は細胞シート
に対して50％の防禦率を与える血漿濃度の逆数と
して記録する。 Ｎ，Ｎ−ジオクタデシル−N′，N′−ビス（２
−ヒドロキシエチル）−１，３−プロパンジアミ
ンの抗ウイルス作用は試験動物として雌の白スイ
スマウス（チヤールス・リバー種）を用いて決定
する。体重20−25ｇのマウスを５匹１群で飼育
し、食物および水を任意に与える。試験物質を２
種の用量レベル（５mg／Kgおよび50mg／Kg体重）
で評価し、ウイルス攻撃前18ないし20時間に単一
の0.5ml腹腔内注射で投与する。翌日（注射後18
ないし24時間）に、未保護の動物において５日な
いし６日の死亡時点を与えるように滴定した希釈
度の脳心筋炎ウイルスの0.2ml注射で皮下投与で
攻撃する。その後10日間の生存データを記録し、
この10日間の生存数を効果の指数として使用す
る。各々の試験の有効性を未保護の群および実験
的対照としてピラン共重合体100mg／Kgを与えた
群を考慮して確認する。 本発明の水溶性化合物は燐酸塩緩衝塩溶液に入
れて便利に投与される。水不溶性の水合物は上記
のタイプの処方、または前述の如きその他の種々
な処方で投与される。水不溶性化合物にはジメチ
ルスルマキシドが適当なビヒクルである。このよ
うな化合物の代表的な処方は選択した薬剤の25な
いし100mg、ジメチルスルホキシド（１ml）、ポリ
ソルベート80（１ml）および下記組成物の８mlか
らなる： メトセル−15 0.50ｇ／ ポリソルベート80 1.00ｇ／ CMC−70 10.00ｇ／ 塩化ナトリウム 9.00ｇ／ メチルｐ−ヒドロキシベンゾエート 1.80ｇ／ プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート
0.20ｇ／ 蒸 留 水 984.00ｇ／ 薬剤の粒子の塊りが生じるような場合は、超音波
処理を用いて均質な系を得ることができる。 例 １ Ｎ，Ｎ−ジオクタデシル−N′，N′−ビス（２
−ヒドロキシエチル）−１，３−プロパンジア
ミン オクタデシルブロマイド（666ｇ、2.0モル）、
Ｎ−（３−アミノプロピル）ジエタノールアミン
（162ｇ、1.0モル）および炭酸カリウム（276ｇ、
2.0モル）の混合物を激しく撹拌し、徐々に120℃
まで加熱し、この温度で30分間維持した。混合物
を70℃まで放冷し、次いでメチレンクロライド
（9.75）−水（9.75）の１：１メチレンクロラ
イド−水混合物の500mlを加えた。メチレンクロ
ライド相を15分後に分離し、残留する水性相をメ
チレンクロライド（４）で抽出した。合せたメ
チレンクロライド抽出物を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、次いで減圧下で半分の容積になるまで
ストリツピングした。この濃縮物を次いでケイ酸
（300ｇ）と共に30分間撹拌し、ケイ酸を除去し、
清澄な溶液をコハク酸（300ｇ）を含有するアセ
トン（16）中に徐々に注加した。混合物を徐々
に10℃まで冷却し、コハク酸塩を取した。615
ｇ（理論値の68％）；融点78−90℃。 これをアセトン−メチレンクロライド（２−
１）から再結晶して精製した。 遊離塩基はこのコハク酸塩（420ｇ）をメチレ
ンクロライド（４）と水性水酸化ナトリウム
（５％溶液の2.5）に溶かすことにより得られ
た。混合物を15分間撹拌し、メチレンクロライド
相を分離し、水性水酸化ナトリウム（５％溶液の
１×18）、水（３×６）および飽和水性塩化
ナトリウム（１×６）で順次洗浄した。これを
次いで乾燥させ（MgSO4）、過し、真空中で油
になるまで蒸発させた。この油を50℃のアセトン
（５）に溶かし、この溶液を徐々に放冷すれば
融点39−41℃の白色析出物（267ｇ）が得られ
た。 液を０℃に冷却することにより更に生成物
（20ｇ）が得られた。全収量は667ｇであり、理論
値の43％であつた。 ジ乳酸塩は、塩基のエーテル溶液にエーテルに
溶かした乳酸の２当量を加え、次いでエーテルを
蒸発させて製造した。融点は50−52℃で粘稠性と
なり、60−62℃で溶融した。 ジ燐酸塩は、ヘキサン中の塩基の溶液に過剰の
燐酸を加えて製造した。これを大量のメタノール
から再結晶した。融点は140℃でゲルとなり、175
−190℃で褐色となり、245−247℃で溶融した。 ジ塩酸塩は塩基のエーテル溶液中に乾燥塩化水
素ガスを通泡して製造した。エーテルを除去して
得た残渣をアセトン中にスラリーとなし、過
し、若干のメタノールを含むエーテルから再結晶
した。融点は180−182℃でゲルとなり、238−240
℃で完全に溶融した。 例 ２ Ｎ，Ｎ−ジオクタデシル−N′，N′−ビス（２
−ヒドロキシエチル）エタンジアミン オクタデシルブロマイド（6.66ｇ、0.02モ
ル）、Ｎ−（２−アミノエチル）ジエタノールアミ
ン（1.48ｇ、0.01モル）および炭酸カリウム
（2.26ｇ、0.02モル）の混合物を窒素雰囲気下で
還流点において２時間加熱した。反応混合物を次
いで冷却し、水性水酸化ナトリウム（10％溶液の
50ml）で処理した。エチルアセテート（50ml）を
加え、混合物を充分撹拌し、エチルアセテートを
分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を蒸発除去すれば粗製生成物が得ら
れ、これをエチルアセテートまたはアセトンから
再結晶した。融点33−34℃。 塩酸塩、燐酸塩、コハク酸塩およびピクリン酸
塩はそれぞれの酸の化学量論理を含有するエチル
アセテートに上記の塩基を加えて製造した。塩を
過で回収し、冷エチルアセテートで洗浄し、乾
燥した。 塩 融点（℃） ジ塩酸塩 228−30 ジ燐酸塩 102− ３ ジコハク酸塩 155− ６ ジピクリン酸塩 84− ６ 適当な（２−ヒドロキシアルキル）アルカンジ
アミン誘導体と適当なアルキルブロマイドを用い
て上記の方法を繰返して下記の化合物を生成し
た。
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 の化合物と一般式 R1−ハロ （式中ハロは塩素または臭素）のアルキル化剤
とを反応させ、 そして所望ならば、生成物を適当な酸と反応さ
せてそれらの薬学上許容される酸付加塩を形成す
ることを特徴とする、一般式 の化合物およびそれらの無毒な酸付加塩の製造方
法。ただし、上記各式中、 R1は12ないし20個の炭素原子のアルキルであ
り； R3およびR4は各々２ないし４個の炭素原子の
ヒドロキシアルキルであり；ｎは２〜４の整数で
ある。
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|
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