JPS631059B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、インスリ注入量のコントロールに加
えて、さらに一定のグルコース注入プログラムに
基づきグルコース注入量のコントロールをも可能
にする改良人工膵臓装置に関する。 糖尿病患者などのインスリン分泌機能障害を有
する患者に対し、人工的にインスリンを一定プロ
グラムに基づいて注入する方法および装置は種々
知られている。本出願人に係る特開昭53−47195
号（特公昭58−44382号）もその１例であつて、
この特許出願は本発明の基礎となるものであり、
以下本明細書中に詳細に引用する。 従来、糖尿病患者に対するインスリン療法は１
日１回デポ型インスリンを皮下注射することによ
つて行われていることが多い。しかるに、生体内
の血糖値あるいはインスリンの分泌は一定のバイ
オリズムに基づいて変動しているため、１日１回
インスリンを大量投与しても正常の血糖値を維持
することは不可能である。さらに、現在の治療法
では、血糖値の変動幅が大きく、糖尿病血管病変
の進展を阻止し得ないのが現状である。 そこで、グルコースセンサ等を使用して血糖の
連続測定を行い、得られた血糖値に基づいて適正
なインスリンの注入量を算出し、これらのデータ
に基づいてインスリンを定量ポンプの作用下に所
定の時間間隔をもつて注入するいわゆるバツチ方
式のインスリン注入量制御方法を採用した人工膵
臓が種々提案されている。 しかしながら、この種の人工膵臓においては、
刻々と変化する血糖値に基づいて過不足なく適量
のインスリンを投与することが困難であつた。 そこで前記特公昭58−44382号において、本出
願人は糖尿病患者に刻々と変化する血糖値に即応
して外来性のインスリンを注入し、正常者にみら
れると同じ糖代謝状態を再現するため、特定のプ
ログラムすなわち演算式に基づいてインスリンを
注入する方法を提案した。すなわち、末梢血、血
清インスリン値IRIを目的変数、血糖値BS（mg／
100ml）及び血糖値の変化率ΔBS（mg／100ml・
min）を独立変数とした場合の関係式は、次式で
求められる。 ＝ａ×＋ｂ×Δ＋ｃ ………（） 〔但し、ａ、ｂ、ｃは常数であつて、各個体に特
有な数値となる。〕 内因性のインスリンの少ない又は消失した糖尿
病患者に、外来性インスリンを静脈内に投与する
と、そのインスリン注入量I.I.A.と末梢血、血清
インスリン値の関係は次式のようになる。 ｄ（θ・IRI）／dt＝I.I.A.−Ｋ・θ・・〓 ………（） ：末梢血、血清インスリン値（μU／ml） θ：インスリンスペース（体重×15.7／100（ml）） 〓：インスリン組織へ毎分取込まれる率（１／
min） Ｋ：拡散常数（無次元） I.I.A.：インスリン注入量（μU／min） 従つて、前記（）、（）式より短時間では測
定不能であるを消去してインスリン注入量を
求めると、次式が得られる。 I.I.A.＝θ｛Ｋ〓×ａ×＋（ａ＋ｂ×Ｋ〓）Δ
＋ｃ×Ｋ〓｝………（）

〔式中、 I.I.A.…インスリン注入量（μU／min） θ…インスリンスペース（体重×15.7／100（ml）） 〓…インスリンの組織へ毎分取込まれる率（１／min） Ｋ…拡散常数（無次元） …血糖値（mg／100ml） Δ…血糖値の変化率（mg／100ml・min） ａ、ｂ、ｃ…患者の病状に特有な常数〕

からなる演算を行なうよう構成した人工膵臓にお
けるインスリン注入量の制御方法を開示し、さら
に前記演算式（）において正常な糖代謝を行う
に必要な基礎インスリン注入量の30倍をインスリ
ン注入量I.I.A.の最大値として設定することによ
りインスリン消費量を大巾に節約しうることをも
開示した。またさらに、前記演算式（）におけ
る各種の係数を下記のようにして算出した。すな
わち、正常犬にパルス状グルコース負荷を行い、
Δ＜０の場合と20mg／Kgminのグルコースを
60分持続注入してΔ＞０の場合とについて、
末梢血、血清インスリン及び血糖を測定し多重回
帰分析を行い、統計的処理により、 Δ＞０…ａ＝0.137、ｂ＝4.10、ｃ＝−1.95 Δ＜０…ａ＝0.088、ｂ＝−1.29、ｃ＝2.20 を得た。 インスリンスペースθは、シエアウイン等
（Sherwin et al）の方法より、θ＝0.157×体重
（ｇ）を求めた。 〓は、ステイムラー（Stimmler）の方法によ
り〓＝0.1481／minを求めた。 膵摘出犬を用いてインスリン注入量と末梢血イ
ンスリンレベルの関係を求めて統計的に処理した
結果、Ｋ＝1.46を求めた。しかしながら、臨床的
にはＫ＝1.2が適当であることも実証した。 今回、本発明は、前記の人工膵臓において、イ
ンスリン注入系統の万一の事故に備えると共に不
安定型糖尿病患者或いは各種低血糖症患者に対し
ても適用しうる臨床応用範囲の広い人工膵臓装置
を提供するものである。 本発明者等は、この種の人工膵臓装置につきグ
ルカゴンを使用せずにグルコースの直接注入によ
つて改良すべく鋭意研究を重ねた結果、血糖値と
コントロール目標血糖値との差に対応する注入量
（血糖値の比例動作）と、血糖の変化率に対応す
る注入量（血糖値の微分動作）との和からグルコ
ースの全注入量を求めるならば、極めて満足でき
るグルコース注入プログラムが得られることを突
き止めた。 そこで本発明の主たる目的は、血糖値を連続測
定するグルコースセンサと、測定血糖値に応じて
インスリン注入量およびグルコース注入量を算出
する演算回路と、インスリン注入装置およびグル
コース注入装置と、前記演算回路で算出された演
算値に基づいてインスリン注入装置およびグルコ
ース注入装置を制御するコントローラとからなる
人工膵臓装置において、前記演算回路は測定血糖
値とコントロール目標値との差に対応するグルコ
ース注入量と血糖値の変化率に対応するグルコー
ス注入量との和に基づいて全グルコース注入量を
コントロールすることを特徴とする改良人工膵臓
装置を提供するにある。 本発明の改良人工膵臓装置において、コントロ
ーラは算出グルコール注入量を一定の時間遅れで
患者に注入するようグルコース注入装置を制御す
る。この時間遅れによる注入は本発明において重
要である。一般に、生理的条件下では、低血糖が
発現すると種々の抗インスリン作用を示すホルモ
ンが速やかに分泌され、肝臓や末梢組織に作用し
てグルコースの産生亢進やグルコース取込みの制
限を行なう結果、血糖の上昇が認められるまでに
は一定の時間を要する。本発明の一特徴である時
間遅れの注入はこのような知見に基づいている。 上記の本発明の目的は、グルコース注入プログ
ラムとして下記式により１分間当りのグルコース
注入量を算出することにより達成される。 GIR（ｔ）＝Cp｛BGp−BG（ｔ−τ）｝＋Cd｛−ΔBG（
ｔ−τ）｝ 式中、各信号は次の意味を有する。 GIR（ｔ）：時刻ｔにおける１分間Kg体重当りのグ
ルコース注入量 （mg／min・Kg） Cp：係数 （１／min） Cd：係数 （無次元） BGp：コントロール目標血糖値 （mg／100ml） BG（ｔ−τ）：時刻ｔよりτ分前における血糖値 （mg×100ml） ΔBG（ｔ−τ）：時刻ｔよりτ分前の血糖値の変
化率 （mg／100ml・min） τ：時間遅れ （min） ただし、上記式において、GIR（ｔ）≠０とす
る。 前記式に基づくグルコース注入プログラムを人
工膵臓装置に内臓することにより、本発明の改良
人工膵臓装置は各パラメータの変更により低血糖
に対して様々な制御が可能となり、医療機器とし
ての人工膵臓の安全性向上に役立つばかりでな
く、不安定型糖尿病および各種低血糖症に対して
もその機能を充分に発揮する。さらに、本発明に
よるグルコース注入方式はグルカゴン注入方式と
比較してその血糖上昇作用が迅速かつ確実であ
り、またグルカゴン反応性の低い患者に対しても
適用可能であるため、臨床応用の拡大が大いに期
待できる。 以下、実施例につき添付図面を参照しながら本
発明を説明する。 第１図は、本発明方法を実施する人工膵臓装置
の基本構成を示すもので、インスリン分泌機能障
害のある糖尿病患者または低血糖症患者１０に対
し、グルコースセンサ１２を用いて血糖値を測定
し、このグルコースセンサ１２で測定された血糖
値信号はコントローラ１４に伝達されるよう構成
されている。次いで、コントローラ１４の出力は
インスリン注入量、グルコース注入量を血糖値信
号に基づいて算出するプログムが組込まれた演算
回路１６を作動して、生体内に注入すべきグルコ
ース量を算出し、その算出結果を再びコントロー
ラ１４に伝達する。 そこで、コントローラ１４はグルコース量を注
入するためのグルコース注入ポンプ２２を駆動制
御することにより、グルコース貯槽２６から生体
１０へ適正量のグルコースを注入するように構成
されている。 しかるに、本発明においては、グルコースセン
サ１２で測定された血糖値に基づいて、グルコー
ス注入量は式 GIR（ｔ）＝Cp｛BGp−BG（ｔ−τ）｝＋Cd｛−ΔBG（
ｔ−τ）｝ 式中、各信号は次の意味を有する。 GIR（ｔ）：時刻ｔにおける１分間Kg体重当りのグ
ルコース注入量 （mg／min・Kg） Cp：係数 （１／min） Cd：係数 （無次元） BGp：コントロール目標血糖値 （mg／100ml） BG（ｔ−τ）：時刻ｔよりτ分前における血糖値 （mg×100ml） ΔBG（ｔ−τ）：時刻ｔよりτ分前の血糖値の変
化率 （mg／100ml・min） τ：時間遅れ （min） によつて算出される。 なお、本発明の改良人工膵臓装置は、上記した
ようにグルコース注入量をコントロールしうるよ
う改良した装置であるが、この装置は本出願人に
より特公昭58−44382号公報に提案されたインス
リン注入量の制御をも同時に行ない得ることは勿
論である。 次に、前記グルコース注入量演算式の妥当性に
つき膵摘出犬を使用した実験例を説明する。 実験例 １ 膵摘出犬の血糖をインスリン静脈内注入により
正常血糖域にコントロールした後、インスリンア
クトラピツド0.1U／Kgを静脈内にパルス負荷し
て低血糖を惹起せしめ、本発明のプログラムによ
るインスリンおよびグルコース注入によつて血糖
制御を行なつた。 (1) Cp＝0.2、Cd＝０、τ＝20としてグルコース
を注入した結果を第２図に示す。 膵摘出犬の血糖応答曲線は、斜線で示した正
常犬５例にインスリン負荷を行つた後の血糖応
答曲線によく一致した。すなわち、膵摘出犬５
例の血糖応答曲線は正常犬５例のそれと比較し
て推計学的に有意差は認められなかつた。 (2) Cp＝0.5、Cd＝0.5、τ＝４としてグルコース
を注入した結果を第３図に示す。 膵摘出犬の血糖は正常犬の血糖応答曲線と比
較して血糖の低血糖からの回復が速やかであ
り、回復後の血糖値の動揺は少なく、良好な血
糖制御が得られた。 以上、本発明を好適実施例につき説明したが、
本発明のグルコース注入プログラムは他の任意の
インスリン注入プログラムと組合せて使用するこ
ともでき、本発明の思想を逸脱することなく種々
の改良および変更をなしうることは勿論である。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の改良人工膵臓装置の系統図、
第２図および第３図は本発明のプログラムによる
グルコース注入の血糖応答特性曲線図である。 １０……患者、１２……グルコースセンサ、１
４……コントローラ、１６……インスリン量およ
びグルコース量演算回路、２０……インスリン注
入ポンプ、２２……グルコース注入ポンプ、２４
……インスリン貯槽、２６……グルコース貯槽。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 血糖値を連続測定するグルコースセンサと、
   測定血糖値に応じてインスリン注入量およびグル
   コース注入量を算出する演算回路と、インスリン
   注入装置およびグルコース注入装置と、前記演算
   回路で算出された演算値に基づいてインスリン注
   入装置およびグルコース注入装置を制御するコン
   トローラとからなる人工膵臓装置において、グル
   コース注入量を算出する演算回路は１分間当りの
   グルコース注入量を次式 GIR（ｔ）＝Cp｛BGp−BG（ｔ−τ）｝＋Cd｛−ΔBG（
   ｔ−τ）｝ 式中、各信号は次の意味を有する。 GIR（ｔ）：時刻ｔにおける１分間Kg体重当りのグ
   ルコース注入量 （mg／min・Kg） Cp：係数 （１／min） Cd：係数 （無次元） BGp：コントロール目標血糖値 （mg／100ml） BG（ｔ−τ）：時刻ｔよりτ分前における血糖値 （mg×100ml） ΔBG（ｔ−τ）：時刻ｔよりτ分前の血糖値の変
   化率 （mg／100ml・min） τ：時間遅れ （min） に基づいて演算を行うよう構成したことを特徴と
   する人工膵臓装置。