JPS6312447B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS6312447B2 JPS6312447B2 JP5596582A JP5596582A JPS6312447B2 JP S6312447 B2 JPS6312447 B2 JP S6312447B2 JP 5596582 A JP5596582 A JP 5596582A JP 5596582 A JP5596582 A JP 5596582A JP S6312447 B2 JPS6312447 B2 JP S6312447B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- mice
- test
- formula
- isopropylidene
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は下記の式（）で示される糖ニトロソ
尿素誘導体、３―〔３―（２―クロロエチル）―
３―ニトロソウレイド〕―３―デオキシ―１，
２：５，６―ジ―Ｏ―イソプロピリデン―α―Ｄ
―アロフラノーズを有効成分として含有すること
を特徴とする新規抗腫瘍剤に関する。 従来より抗腫瘍作用及び抗白血病作用を有する
糖ニトロソ尿素誘導体は数多く知られているが、
一般に、化合物自体不安定で製剤化困難なものが
多く、しかも効果に比し副作用が大きい等、医薬
品として問題が多く、かならずしも満足出来るも
のは無い。 本発明者等は、これらの問題を解決するため鋭
意研究の結果、先に式（）の優れた抗腫瘍作用
を示すＤ―アロースニトロソ尿素誘導体を発明
し、特許出願（特願昭55―36200号）した。 この先願発明に於ては、式（）の化合物、３
―〔３―（２―クロロエチル）ウレイド〕―３―
デオキシ―１，２：５，６―ジ―Ｏ―イソプロピ
リデン―α―Ｄ―アロフラノーズを酸の存在下ニ
トロソ化剤で処理し、ニトロソ化と同時に加水分
解してイソプロピリデン基を離脱させて直接式
（）の化合物を製造した。 本発明は式（）の化合物を酸を含まない溶媒
中でニトロソ化して得られるイソプロピリデン基
の離脱していない式（）の化合物が優れた抗腫
瘍剤であることを見出したことに基くものであ
る。 本発明に係る式（）の化合物は本発明者等に
より始めて単離された新規化合物であり、式
（）の化合物を酸を含まない有機溶媒例えばエ
ーテル、クロロホルム、アセトン等の中で三二酸
化窒素でニトロソ化することにより製造すること
が出来る。 又、別の製造法として、例えば（）式の３―
アミノ―３―デオキシ―１，２：５，６―ジ―Ｏ
―イソプロピリデン―α―Ｄ―アロフラノーズ
（Carbohydr.Res.第６巻276頁，1968年）と（）
式のＰ―ニトロフエニル―Ｎ―（２―クロロエチ
ル）―Ｎ―ニトロソカルバメート〔薬学雑誌第94
巻８号1032〜1037頁（1974年）〕とをテトラヒド
ロフラン中で反応させることにより式（）の化
合物を製造することが出来る。 以下本発明に係る化合物の製造法及び抗腫瘍作
用について詳細に説明する。 製造例 １ ３―〔３―（２―クロロエチル）ウレイド〕―
３―デオキシ―１，２：５，６―ジ―Ｏ―イソプ
ロピリデン―α―Ｄ―アロフラノース３ｇをクロ
ロホルム50mlに溶解し、氷冷撹拌下、三二酸化窒
素エーテル溶液を色が消えなくなるまで加える。
次に冷却下で15分撹拌後、40℃以下で減圧濃縮す
る。得られたシラツプをイソプロピルアルコール
から結晶化させ、さらにエタノールから再結晶
し、３―〔３―（２―クロロエチル）―３―ニト
ロソウレイド〕―３―デオキシ―１，２：５，６
―ジ―Ｏ―イソプロピリデン―α―Ｄ―アロフラ
ノースを2.7ｇ（収率83％）得た。 m.p. 94―95゜ 〔α〕D＝75.7（Ｃ＝１，クロロホルム） 元素分析値 C15H24N3O7Cl （分子量 393.638）として 実測値：Ｃ 45.68，Ｈ 6.12，Ｎ 10.65， Cl 9.03 計算値：Ｃ 45.77，Ｈ 6.10，Ｎ 10.67， Cl 9.01 N.M.R.スペクトル （CDCl3―TMS） δ 7.3 1H ｄ （NH） 5.95 1H ｄ （Ｃ−１） 4.8 1H ｔ （Ｃ−２） 3.6 2H ｔ （NCH2） 1.25〜1.5 12H ｓ×４
尿素誘導体、３―〔３―（２―クロロエチル）―
３―ニトロソウレイド〕―３―デオキシ―１，
２：５，６―ジ―Ｏ―イソプロピリデン―α―Ｄ
―アロフラノーズを有効成分として含有すること
を特徴とする新規抗腫瘍剤に関する。 従来より抗腫瘍作用及び抗白血病作用を有する
糖ニトロソ尿素誘導体は数多く知られているが、
一般に、化合物自体不安定で製剤化困難なものが
多く、しかも効果に比し副作用が大きい等、医薬
品として問題が多く、かならずしも満足出来るも
のは無い。 本発明者等は、これらの問題を解決するため鋭
意研究の結果、先に式（）の優れた抗腫瘍作用
を示すＤ―アロースニトロソ尿素誘導体を発明
し、特許出願（特願昭55―36200号）した。 この先願発明に於ては、式（）の化合物、３
―〔３―（２―クロロエチル）ウレイド〕―３―
デオキシ―１，２：５，６―ジ―Ｏ―イソプロピ
リデン―α―Ｄ―アロフラノーズを酸の存在下ニ
トロソ化剤で処理し、ニトロソ化と同時に加水分
解してイソプロピリデン基を離脱させて直接式
（）の化合物を製造した。 本発明は式（）の化合物を酸を含まない溶媒
中でニトロソ化して得られるイソプロピリデン基
の離脱していない式（）の化合物が優れた抗腫
瘍剤であることを見出したことに基くものであ
る。 本発明に係る式（）の化合物は本発明者等に
より始めて単離された新規化合物であり、式
（）の化合物を酸を含まない有機溶媒例えばエ
ーテル、クロロホルム、アセトン等の中で三二酸
化窒素でニトロソ化することにより製造すること
が出来る。 又、別の製造法として、例えば（）式の３―
アミノ―３―デオキシ―１，２：５，６―ジ―Ｏ
―イソプロピリデン―α―Ｄ―アロフラノーズ
（Carbohydr.Res.第６巻276頁，1968年）と（）
式のＰ―ニトロフエニル―Ｎ―（２―クロロエチ
ル）―Ｎ―ニトロソカルバメート〔薬学雑誌第94
巻８号1032〜1037頁（1974年）〕とをテトラヒド
ロフラン中で反応させることにより式（）の化
合物を製造することが出来る。 以下本発明に係る化合物の製造法及び抗腫瘍作
用について詳細に説明する。 製造例 １ ３―〔３―（２―クロロエチル）ウレイド〕―
３―デオキシ―１，２：５，６―ジ―Ｏ―イソプ
ロピリデン―α―Ｄ―アロフラノース３ｇをクロ
ロホルム50mlに溶解し、氷冷撹拌下、三二酸化窒
素エーテル溶液を色が消えなくなるまで加える。
次に冷却下で15分撹拌後、40℃以下で減圧濃縮す
る。得られたシラツプをイソプロピルアルコール
から結晶化させ、さらにエタノールから再結晶
し、３―〔３―（２―クロロエチル）―３―ニト
ロソウレイド〕―３―デオキシ―１，２：５，６
―ジ―Ｏ―イソプロピリデン―α―Ｄ―アロフラ
ノースを2.7ｇ（収率83％）得た。 m.p. 94―95゜ 〔α〕D＝75.7（Ｃ＝１，クロロホルム） 元素分析値 C15H24N3O7Cl （分子量 393.638）として 実測値：Ｃ 45.68，Ｈ 6.12，Ｎ 10.65， Cl 9.03 計算値：Ｃ 45.77，Ｈ 6.10，Ｎ 10.67， Cl 9.01 N.M.R.スペクトル （CDCl3―TMS） δ 7.3 1H ｄ （NH） 5.95 1H ｄ （Ｃ−１） 4.8 1H ｔ （Ｃ−２） 3.6 2H ｔ （NCH2） 1.25〜1.5 12H ｓ×４
【式】
IRスペクトル（cm-1）
1710（Ｃ＝０） 1530（Ｎ−Ｈ）
1500（Ｎ−NO）
製造例 ２
３―アミノ―３―デオキシ―１，２：５，６―
ジ―Ｏ―イソプロピリデン―α―Ｄ―アロフラノ
ース2.6ｇ（10ｍMol）をテトラヒドロフラン2.0
mlに溶解し、Ｐ―ニトロフエニール―Ｎ―（２―
クロロエチル）―Ｎ―ニトロソカルバメート3.0
ｇ（11.6ｍMol）のテトラヒドロフラン30mlの溶
液に撹拌下、室温で滴加する。滴加終了後、室温
で７〜15時間撹拌後、40℃以下で減圧濃縮し、得
られたシラツプをクロロホルムで溶解し、飽和炭
酸水素ナトリウム、水の順序で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。次に、乾燥剤を濾別後、
40℃以下で減圧濃縮し、得られたシラツプをイソ
プロピルアルコールから結晶させ、さらにエタノ
ールから再結晶し、３―〔３―（２―クロロエチ
ル）―３―ニトロソウレイド〕―３―デオキシ―
３―１，２：５，６―ジ―Ｏ―イソプロピリデン
―α―Ｄ―アロフラノースを2.0ｇ（収率51％）
得た。 製造例１の方法で得たものと比較し、諸性状は
一致する。 次に本発明に係る化合物〔〕の抗腫瘍作用を
説明するため試験例を示す。 試験例１ （抗白血病効果試験） 供試動物としてCDF1マウス、オス６週令、体
重22±１ｇを使用した。腹腔内投与試験では１群
７匹とし、経口投与試験では１群５匹とした。ロ
イケミヤＬ―1210結胞１×105細胞／マウスをマ
ウス腹腔内に移植し、その24時間後に化合物
〔〕を0.5％CMC水溶液に懸濁してマウスに腹
腔内投与又は経口投与した。 マウスの中間生存日数（１群７匹のときは４匹
目、１群５匹のときは３匹目が死亡するまでに要
した日数、以下MSDと略称する）及び60日間生
存した数を調査し、薬剤を投与しない群を対照と
して延命率（以下ILSと略称する）を算出した。 ILS（％） ＝薬剤投与群のMSD−対照のMSD／対照のMSD×100 本試験結果は第１表に示す。
ジ―Ｏ―イソプロピリデン―α―Ｄ―アロフラノ
ース2.6ｇ（10ｍMol）をテトラヒドロフラン2.0
mlに溶解し、Ｐ―ニトロフエニール―Ｎ―（２―
クロロエチル）―Ｎ―ニトロソカルバメート3.0
ｇ（11.6ｍMol）のテトラヒドロフラン30mlの溶
液に撹拌下、室温で滴加する。滴加終了後、室温
で７〜15時間撹拌後、40℃以下で減圧濃縮し、得
られたシラツプをクロロホルムで溶解し、飽和炭
酸水素ナトリウム、水の順序で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。次に、乾燥剤を濾別後、
40℃以下で減圧濃縮し、得られたシラツプをイソ
プロピルアルコールから結晶させ、さらにエタノ
ールから再結晶し、３―〔３―（２―クロロエチ
ル）―３―ニトロソウレイド〕―３―デオキシ―
３―１，２：５，６―ジ―Ｏ―イソプロピリデン
―α―Ｄ―アロフラノースを2.0ｇ（収率51％）
得た。 製造例１の方法で得たものと比較し、諸性状は
一致する。 次に本発明に係る化合物〔〕の抗腫瘍作用を
説明するため試験例を示す。 試験例１ （抗白血病効果試験） 供試動物としてCDF1マウス、オス６週令、体
重22±１ｇを使用した。腹腔内投与試験では１群
７匹とし、経口投与試験では１群５匹とした。ロ
イケミヤＬ―1210結胞１×105細胞／マウスをマ
ウス腹腔内に移植し、その24時間後に化合物
〔〕を0.5％CMC水溶液に懸濁してマウスに腹
腔内投与又は経口投与した。 マウスの中間生存日数（１群７匹のときは４匹
目、１群５匹のときは３匹目が死亡するまでに要
した日数、以下MSDと略称する）及び60日間生
存した数を調査し、薬剤を投与しない群を対照と
して延命率（以下ILSと略称する）を算出した。 ILS（％） ＝薬剤投与群のMSD−対照のMSD／対照のMSD×100 本試験結果は第１表に示す。
【表】
【表】
試験例２ （抗ルイス肺癌効果試験）
供試動物としてBDF1マウス、オス６週令、体
重22±１ｇを１群５匹使用した。 ルイス肺癌細胞５×105／マウスを皮下に移植
し、24時間後に化合物（）を0.5％CMC水溶液
に懸濁して経口投与した。 マウスの中間生存日数及び60日間生存した数を
調査し、試験例１と同様な方法で、本発明薬剤の
効果を評価した。 本試験の結果は第２表に示す。
重22±１ｇを１群５匹使用した。 ルイス肺癌細胞５×105／マウスを皮下に移植
し、24時間後に化合物（）を0.5％CMC水溶液
に懸濁して経口投与した。 マウスの中間生存日数及び60日間生存した数を
調査し、試験例１と同様な方法で、本発明薬剤の
効果を評価した。 本試験の結果は第２表に示す。
【表】
試験例３ （抗肺自家腫瘍効果試験）
妊娠後15〜16日目のddy系マウスにエチルニト
ロソウレア100mg／Kgを腹腔内投与し、その後出
産した仔が５週令に達した時より１群７匹（オ
ス）に対し、週２回、３週にわたつて化合物
（）を経口投与した。 ９週目に解剖し、立体顕微鏡下で肺表面を観察
し、腫瘍数及び腫瘍面積を測定した。 本試験の結果は第３表に示す。
ロソウレア100mg／Kgを腹腔内投与し、その後出
産した仔が５週令に達した時より１群７匹（オ
ス）に対し、週２回、３週にわたつて化合物
（）を経口投与した。 ９週目に解剖し、立体顕微鏡下で肺表面を観察
し、腫瘍数及び腫瘍面積を測定した。 本試験の結果は第３表に示す。
【表】
以上の試験結果から明らかなように、本発明に
係る化合物（）は白血病、ルイス肺癌及びマウ
ス肺自家腫瘍に対して強力な抗腫瘍作用を発揮
し、これら腫瘍に羅患した混血動物の生存期間を
延長し、腫瘍細胞の増殖を抑制した。 なお、本発明に係る化合物（）の急性毒性
LD50は腹腔内投与で89mg／Kg、経口投与で310
mg／Kg（いづれもDDY系オスマウス体重20〜
22.5ｇを使用した。）である。 又、化合物自体経時的に安定であり、30℃に保
存した場合数ケ月間ほとんど分解が認められず、
医薬品としての製剤化が容易である。
係る化合物（）は白血病、ルイス肺癌及びマウ
ス肺自家腫瘍に対して強力な抗腫瘍作用を発揮
し、これら腫瘍に羅患した混血動物の生存期間を
延長し、腫瘍細胞の増殖を抑制した。 なお、本発明に係る化合物（）の急性毒性
LD50は腹腔内投与で89mg／Kg、経口投与で310
mg／Kg（いづれもDDY系オスマウス体重20〜
22.5ｇを使用した。）である。 又、化合物自体経時的に安定であり、30℃に保
存した場合数ケ月間ほとんど分解が認められず、
医薬品としての製剤化が容易である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ３―〔３―（２―クロロエチル）―３―ニト
ロソウレイド〕―３―デオキシ―１，２：５，６
―ジ―Ｏ―イソプロピリデン―α―Ｄ―アロフラ
ノーズを有効成分として含有することを特徴とす
る抗腫瘍剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5596582A JPS58174325A (ja) | 1982-04-06 | 1982-04-06 | 抗腫瘍剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5596582A JPS58174325A (ja) | 1982-04-06 | 1982-04-06 | 抗腫瘍剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58174325A JPS58174325A (ja) | 1983-10-13 |
| JPS6312447B2 true JPS6312447B2 (ja) | 1988-03-18 |
Family
ID=13013787
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5596582A Granted JPS58174325A (ja) | 1982-04-06 | 1982-04-06 | 抗腫瘍剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58174325A (ja) |
-
1982
- 1982-04-06 JP JP5596582A patent/JPS58174325A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58174325A (ja) | 1983-10-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU183130B (en) | Process for producing antracene-9,10-bis-aracket-carbonyl-hydrazon-bracket closed derivatives | |
| US4886818A (en) | Inhibiting growth of tumors with certain substituted phenoxy dimethyl acids, esters or salts | |
| PL149311B1 (en) | Method of obtaining novel complex compounds of platinum with amines and aliphatic tricarboxylic acids | |
| OA10242A (fr) | Sels de céphème cristallins d'addition avec des acides procédés pour leur préparation médicaments les contenant et leur utilisation | |
| EP0330629A2 (en) | Guanidine derivatives having hypotensive activity, composition containing them, and process for obtaining them | |
| JPS6312447B2 (ja) | ||
| EP0021991B1 (fr) | Dérivés de la cystamine, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| WO1995018817A1 (fr) | Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JPS6363547B2 (ja) | ||
| EP0073155B1 (en) | Compounds having antitumour activity | |
| JPS6041670B2 (ja) | ２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エステルおよびその製造方法 | |
| CA2478867A1 (en) | Formulations of anthraquinone derivatives | |
| JPS6312476B2 (ja) | ||
| JPS6310958B2 (ja) | ||
| JPH11505240A (ja) | 減量用薬剤 | |
| US3810883A (en) | Adenosine 3,5-cyclic monophosphate palmitates | |
| JPS6348877B2 (ja) | ||
| CN111499623B (zh) | 一类非核苷抗肿瘤药物的噻唑酮脲衍生物及其药物用途 | |
| PL81391B1 (ja) | ||
| JPH06199749A (ja) | Ｎ−メチルデアセチルコルヒセインアミド誘導体 | |
| US3041345A (en) | Process of preparation of isonicotinyl hydrazones and hydrazides | |
| EP1409461B1 (fr) | Nouveaux derives d'azole ou de triazole, leur procede de preparation et leur application comme fongicides | |
| JPS6310717B2 (ja) | ||
| EP0087951A2 (en) | Phenanthroline derivatives | |
| HU188152B (en) | Process for the preparation of anticancer n-phthalidyl-5-fluoro-uracile derivatives |