JPS6312476B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPS6312476B2 JPS6312476B2 JP5596682A JP5596682A JPS6312476B2 JP S6312476 B2 JPS6312476 B2 JP S6312476B2 JP 5596682 A JP5596682 A JP 5596682A JP 5596682 A JP5596682 A JP 5596682A JP S6312476 B2 JPS6312476 B2 JP S6312476B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mice
- compound
- test
- altropyranoside
- deoxy
- Prior art date
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- Expired
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- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は式〔〕で示されるＤ―アルトロピラ
ノシド誘導体即ち、メチル―４，６―Ｏ―ベンジ
リデン―３―〔３―（２―クロロエチル）―３―
ニトロソウレイド〕―３―デオキシ―α―Ｄ―ア
ルトロピラノシド及びこれを有効成分とする抗腫
瘍剤に関する。 従来より抗腫瘍作用及び抗白血病作用を有する
糖ニトロソ尿素誘導体は数多く知られているが、
化合物自体不安定で製剤化困難なものや、効果に
比し、毒性や副作用の大きいものが多く、医薬品
として問題が多く、かならずしも満足出来るもの
は無い。 本発明者等はこれらの問題を解決するため多数
の化合物を合成し鋭意研究の結果、先に優れた抗
腫瘍作用を示すＤ―アロースニトロソ尿素誘導
体、３―〔３―（２―クロロエチル）―３―ニト
ロソウレイド〕―３―デオキシ―Ｄ―アロースを
発明し特許出願（特願昭55―36200号）した。 本発明者等はさらに研究を進め、著しく高い抗
腫瘍活性を有し且つ低毒性の化合物を創製し本発
明を完成した。 本発明の化合物は式〔〕の化合物、メチル―
４，６―Ｏ―ベンジリデン―３―〔３―（２―ク
ロロエチル）ウレイド〕―３―デオキシ―α―Ｄ
―アルトロピラノシドをクロロホルム、アセト
ン，エーテル等の有機溶媒中で三二酸化窒素でニ
トロソ化することにより製造出来る。 式〔〕の化合物は、メチル―３―アミノ―
４，６―Ｏ―ベンジリデン―３―デオキシ―α―
Ｄ―アルトロピラノシド〔J.Chem.Soc.5288
（1963）．〕をアセトン，アルコール等の有機溶媒
中で２―クロロエチルイソシアネートと反応させ
ることにより容易に製造出来る。 以下、本発明化合物の製造法及び抗腫瘍作用に
ついて詳細に説明する。 実施例 メチル４，６―Ｏ―ベンジリデン―３―〔３―
（２―クロロエチル）ウレイド〕―３―デオキシ
―α―Ｄ―アルトロピラノシド1.0ｇをクロロホ
ルム20mlに溶解し、０〜５℃に冷却し、ついで三
二酸化窒素のエーテル溶液を反応液が緑色になる
まで加え、30分間撹拌した後、室温で減圧濃縮す
る。濃縮残査に２―プロパノール10mlを加え、析
出した粉末をろ取する。このものを減圧乾燥して
淡黄色のメチル４，６―Ｏ―ベンジリデン―３―
〔３―（２―クロロエチル）―３―ニトロソウレ
イド〕―３―デオキシ―α―Ｄ―アルトロピラノ
シド0.8ｇを得た。 収 率 74％ 融 点 130−131℃ 比旋光度 〔α〕22 D84.6（Ｃ＝１，CHCl3） 元素分析値 C17H22N3O7Cl Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 49.09 5.33 10.11 実測値 49.21 5.39 10.02 IRスペクトル（KBr） 3480cm-1（νOH），3370cm-1（νNH） 1710cm-1（νC=O），1490cm-1（νNO） NMRスペクトル（CDCl3―TMS） δ 3.50（3H，ｓ，CH3） δ 4.80（1H，ｓ，Ｈ―１） δ 5.73（1H，ｓ，ＣＨPh） δ 7.50（5H，ｓ，CHＰｈ） δ 8.30（1H，ｄ，NH，JNH,3＝９Hz） 次に、本発明化合物の製造に使用する、原料化
合物〔〕の製法を参考例により具体的に説明す
る。 参考例 メチル３―アミノ―４，６―Ｏ―ベンジリデン
―３―デオキシ―α―Ｄ―アルトロピラノシド
2.0ｇを無水メタノール30mlに溶解し、０〜５℃
に冷却した後、撹拌しながら、２―クロロエチル
イソシアネート1.0mlを加え、30分間撹拌した後、
減圧濃縮する。得られた油状物質をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（Wako，c300，50ｇ；
流出溶媒クロロホルム―メタノール95：5v／ｖ）
で精製し、メチル４，６―Ｏ―ベンジリデン―３
―〔３―（２―クロロエチル）ウレイド〕―３―
デオキシ―α―Ｄ―アルトロピラノシド1.8ｇを
得る。 収 率 65％ 比旋光度 〔α〕22 D48.8（Ｃ＝１，CHCl3） 元素分析値 C17H23N2O6Cl Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 52.78 5.99 7.25 実測値 52.57 5.91 7.05 IRスペクトル 3350cm-1（νOH,NH），1640cm-1（νC=0） NMRスペクトル（CDCl3―TMS） δ 3.40（3H，ｓ，CH3） δ 3.45（4H，bs，CH2CH2） δ 4.70（1H，ｓ，Ｈ―１） δ 5.10（1H，bs，OH） δ 5.60（1H，ｓ，ＣＨPh） δ 6.05（2H，ｍ，NH） δ 7.50（5H，ｓ，Ph） 次に本発明化合物の抗腫瘍作用を説明するため
試験例を示す。 試験例１ （抗白血病効果試験） 供試動物としてCDF1マウス、オス６週令、体
重22±１ｇを使用した。腹腔内投与試験では１群
７匹とし、経口投与試験では１群５匹とした。ロ
イケミヤＬ―1210結胞１×105細胞／マウスをマ
ウス腹腔内に移植し、その24時間後に化合物
〔〕を0.5％CMC水溶液に懸濁してマウスに腹
腔内投与又は経口投与した。 マウスの中間生存日数（１群７匹のときは４匹
目，１群５匹のときは３匹目が死亡するまでに要
した日数、以下MSDと略称する）及び60日間生
存した数を調査し、薬剤を投与しない群を対照と
して延命率（以下ILSと略称する）を算出した。 ILS（％） ＝薬剤投与群のMSD―対照のMSD／対照のMSD×100 本試験結果は第１表に示す。
ノシド誘導体即ち、メチル―４，６―Ｏ―ベンジ
リデン―３―〔３―（２―クロロエチル）―３―
ニトロソウレイド〕―３―デオキシ―α―Ｄ―ア
ルトロピラノシド及びこれを有効成分とする抗腫
瘍剤に関する。 従来より抗腫瘍作用及び抗白血病作用を有する
糖ニトロソ尿素誘導体は数多く知られているが、
化合物自体不安定で製剤化困難なものや、効果に
比し、毒性や副作用の大きいものが多く、医薬品
として問題が多く、かならずしも満足出来るもの
は無い。 本発明者等はこれらの問題を解決するため多数
の化合物を合成し鋭意研究の結果、先に優れた抗
腫瘍作用を示すＤ―アロースニトロソ尿素誘導
体、３―〔３―（２―クロロエチル）―３―ニト
ロソウレイド〕―３―デオキシ―Ｄ―アロースを
発明し特許出願（特願昭55―36200号）した。 本発明者等はさらに研究を進め、著しく高い抗
腫瘍活性を有し且つ低毒性の化合物を創製し本発
明を完成した。 本発明の化合物は式〔〕の化合物、メチル―
４，６―Ｏ―ベンジリデン―３―〔３―（２―ク
ロロエチル）ウレイド〕―３―デオキシ―α―Ｄ
―アルトロピラノシドをクロロホルム、アセト
ン，エーテル等の有機溶媒中で三二酸化窒素でニ
トロソ化することにより製造出来る。 式〔〕の化合物は、メチル―３―アミノ―
４，６―Ｏ―ベンジリデン―３―デオキシ―α―
Ｄ―アルトロピラノシド〔J.Chem.Soc.5288
（1963）．〕をアセトン，アルコール等の有機溶媒
中で２―クロロエチルイソシアネートと反応させ
ることにより容易に製造出来る。 以下、本発明化合物の製造法及び抗腫瘍作用に
ついて詳細に説明する。 実施例 メチル４，６―Ｏ―ベンジリデン―３―〔３―
（２―クロロエチル）ウレイド〕―３―デオキシ
―α―Ｄ―アルトロピラノシド1.0ｇをクロロホ
ルム20mlに溶解し、０〜５℃に冷却し、ついで三
二酸化窒素のエーテル溶液を反応液が緑色になる
まで加え、30分間撹拌した後、室温で減圧濃縮す
る。濃縮残査に２―プロパノール10mlを加え、析
出した粉末をろ取する。このものを減圧乾燥して
淡黄色のメチル４，６―Ｏ―ベンジリデン―３―
〔３―（２―クロロエチル）―３―ニトロソウレ
イド〕―３―デオキシ―α―Ｄ―アルトロピラノ
シド0.8ｇを得た。 収 率 74％ 融 点 130−131℃ 比旋光度 〔α〕22 D84.6（Ｃ＝１，CHCl3） 元素分析値 C17H22N3O7Cl Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 49.09 5.33 10.11 実測値 49.21 5.39 10.02 IRスペクトル（KBr） 3480cm-1（νOH），3370cm-1（νNH） 1710cm-1（νC=O），1490cm-1（νNO） NMRスペクトル（CDCl3―TMS） δ 3.50（3H，ｓ，CH3） δ 4.80（1H，ｓ，Ｈ―１） δ 5.73（1H，ｓ，ＣＨPh） δ 7.50（5H，ｓ，CHＰｈ） δ 8.30（1H，ｄ，NH，JNH,3＝９Hz） 次に、本発明化合物の製造に使用する、原料化
合物〔〕の製法を参考例により具体的に説明す
る。 参考例 メチル３―アミノ―４，６―Ｏ―ベンジリデン
―３―デオキシ―α―Ｄ―アルトロピラノシド
2.0ｇを無水メタノール30mlに溶解し、０〜５℃
に冷却した後、撹拌しながら、２―クロロエチル
イソシアネート1.0mlを加え、30分間撹拌した後、
減圧濃縮する。得られた油状物質をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（Wako，c300，50ｇ；
流出溶媒クロロホルム―メタノール95：5v／ｖ）
で精製し、メチル４，６―Ｏ―ベンジリデン―３
―〔３―（２―クロロエチル）ウレイド〕―３―
デオキシ―α―Ｄ―アルトロピラノシド1.8ｇを
得る。 収 率 65％ 比旋光度 〔α〕22 D48.8（Ｃ＝１，CHCl3） 元素分析値 C17H23N2O6Cl Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 52.78 5.99 7.25 実測値 52.57 5.91 7.05 IRスペクトル 3350cm-1（νOH,NH），1640cm-1（νC=0） NMRスペクトル（CDCl3―TMS） δ 3.40（3H，ｓ，CH3） δ 3.45（4H，bs，CH2CH2） δ 4.70（1H，ｓ，Ｈ―１） δ 5.10（1H，bs，OH） δ 5.60（1H，ｓ，ＣＨPh） δ 6.05（2H，ｍ，NH） δ 7.50（5H，ｓ，Ph） 次に本発明化合物の抗腫瘍作用を説明するため
試験例を示す。 試験例１ （抗白血病効果試験） 供試動物としてCDF1マウス、オス６週令、体
重22±１ｇを使用した。腹腔内投与試験では１群
７匹とし、経口投与試験では１群５匹とした。ロ
イケミヤＬ―1210結胞１×105細胞／マウスをマ
ウス腹腔内に移植し、その24時間後に化合物
〔〕を0.5％CMC水溶液に懸濁してマウスに腹
腔内投与又は経口投与した。 マウスの中間生存日数（１群７匹のときは４匹
目，１群５匹のときは３匹目が死亡するまでに要
した日数、以下MSDと略称する）及び60日間生
存した数を調査し、薬剤を投与しない群を対照と
して延命率（以下ILSと略称する）を算出した。 ILS（％） ＝薬剤投与群のMSD―対照のMSD／対照のMSD×100 本試験結果は第１表に示す。
【表】
試験例２ （抗ルイス肺癌効果試験）
供試動物としてBDF1マウス、オス６週令、体
重22±１ｇを１群５匹使用した。 ルイス肺癌細胞５×105／マウスを皮下に移植
し、24時間後に化合物〔〕を0.5％CMC水溶液
に懸濁して経口投与した。 マウスの中間生存日数及び60日間生存した数を
調査し、試験例１と同様な方法で本発明薬剤の効
果を評価した。 本試験の結果は第２表に示す。
重22±１ｇを１群５匹使用した。 ルイス肺癌細胞５×105／マウスを皮下に移植
し、24時間後に化合物〔〕を0.5％CMC水溶液
に懸濁して経口投与した。 マウスの中間生存日数及び60日間生存した数を
調査し、試験例１と同様な方法で本発明薬剤の効
果を評価した。 本試験の結果は第２表に示す。
【表】
試験例３ （抗肺自家腫瘍効果試験）
妊娠後15〜16日目のddy系マウスにエチルニト
ロソウレア100mg／Kgを腹腔内投与し、その後出
産した仔が５週令に達した時より１群７匹（オ
ス）に対し、週２回，３週にわたつて化合物
〔〕を経口投与した。 ９週目に解剖し、立体顕微鏡下で肺表面を観察
し、腫瘍数及び腫瘍面積を測定した。 本試験の結果は第３表に示す。
ロソウレア100mg／Kgを腹腔内投与し、その後出
産した仔が５週令に達した時より１群７匹（オ
ス）に対し、週２回，３週にわたつて化合物
〔〕を経口投与した。 ９週目に解剖し、立体顕微鏡下で肺表面を観察
し、腫瘍数及び腫瘍面積を測定した。 本試験の結果は第３表に示す。
【表】
以上の試験結果から明らかなように、本発明に
係る化合物〔〕は白血病、ルイス肺癌及びマウ
ス肺自家腫瘍に対して強力な抗腫瘍作用を発揮
し、これらの腫瘍に羅患した温血動物の生存期間
を延長し、腫瘍細胞の増殖を抑制した。 なお、本発明に係る化合物〔〕の急性毒性
LD50は腹腔内投与で192mg／Kg、経口投与で500
mg／Kg（いづれもDDY系オスマウス、体重20〜
22.5ｇを使用）であつた。
係る化合物〔〕は白血病、ルイス肺癌及びマウ
ス肺自家腫瘍に対して強力な抗腫瘍作用を発揮
し、これらの腫瘍に羅患した温血動物の生存期間
を延長し、腫瘍細胞の増殖を抑制した。 なお、本発明に係る化合物〔〕の急性毒性
LD50は腹腔内投与で192mg／Kg、経口投与で500
mg／Kg（いづれもDDY系オスマウス、体重20〜
22.5ｇを使用）であつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式〔〕で示されるＤ―アルトロピラノシド
誘導体。 ２ 式〔〕で示されるＤ―アルトロピラノシド
誘導体を有効成分として含有することを特徴とす
る抗腫瘍剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5596682A JPS58174326A (ja) | 1982-04-06 | 1982-04-06 | 新規なアルトロピラノシド誘導体及びこれを有効成分とする抗腫瘍剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5596682A JPS58174326A (ja) | 1982-04-06 | 1982-04-06 | 新規なアルトロピラノシド誘導体及びこれを有効成分とする抗腫瘍剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58174326A JPS58174326A (ja) | 1983-10-13 |
| JPS6312476B2 true JPS6312476B2 (ja) | 1988-03-18 |
Family
ID=13013811
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5596682A Granted JPS58174326A (ja) | 1982-04-06 | 1982-04-06 | 新規なアルトロピラノシド誘導体及びこれを有効成分とする抗腫瘍剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58174326A (ja) |
-
1982
- 1982-04-06 JP JP5596682A patent/JPS58174326A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58174326A (ja) | 1983-10-13 |
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