JPS6320813B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、DL−セリンの新規な製造法に関す
るものである。 さらに詳しくは、α−ハロゲノ−β−アミノプ
ロピオニトリルまたはその鉱酸塩を水または含水
有機溶媒中でアルカリ金属またはアルカリ土類金
属の水酸化物で処理してアジリジン−２−カルボ
ン酸を生成させ、ついでこの生成物を反応系より
単離することなく、反応液を強酸性型カチオン交
換樹脂に通して、アジリジン−２−カルボン酸を
吸着させ、さらに水洗によつてハロゲンイオンを
除去したのち、該イオン交換樹脂を加熱すること
よりなる新規なDL−セリンの製造法に関するも
のである。 セリンは、α−アミノ酸の一種であり、Ｌ−セ
リンがアミノ酸輸液として、またＤ−セリンが抗
生物質のシクロセリンの原料として有用な化合物
である。また、セリンは飼料用添加剤として将来
的にその伸長が期持されているＬ−トリプトフア
ンを酵素法により製造する場合の原料としても有
用な化合物である。従来、セリンの製造法に関し
ては多くの方法が提案されているが、原料面、反
応工程数や収率面等で一長一短があり工業的に満
足し得る方法はなかつた。 本発明者等は、α，β−シハロゲノプロピオニ
トリルまたはα−ハロゲノアクリロニトリルとア
ンモニアの反応によつて容易に製造できるα−ハ
ロゲノ−β−アミノプロピオニトリルまたはその
鉱酸塩を原料とし、この化合物からセリンを高収
率に製造する方法を鋭意検討し、その結果、α−
クロロ−β−アミノプロピオニトリルまたはその
鉱酸塩の水溶液を水酸化ナトリウムと加熱処理す
ると、アジリジン−２−カルボン酸ナトリウムを
生成し、この生成物を反応液から単離しなくて
も、アジリジン−２−カルボン酸ナトリウムを含
む反応液を強酸性型カチオン交換樹脂に通すこと
により、アジリジン−２−カルボン酸をイオン交
換樹脂に吸着させ、反応により副生する塩化物を
除去して、そのイオン交換樹脂を湿潤状態で加熱
処理すると、吸着状態でアジリジン−２−カルボ
ン酸がDL−セリンとなり、これを単離すること
によつて高収率でDL−セリンが得られことを見
出し、本発明を完成するに至つた。 すなわち、本発明の方法は、α−ハロゲノ−β
−アミノプロピオニトリルまたはその鉱酸塩を水
または含水有機溶媒中、アルカリ金属またはアル
カリ土類金属の水酸化物にて、必要に応じて加熱
下に処理することによつてアジリジン−２−カル
ボン酸を生成させ、生成したアジリジン−２−カ
ルボン酸を単離することなく、引きつづき反応溶
液を強酸性型カチオン交換樹脂に通して、アジリ
ジン−２−カルボン酸を吸着させ、水洗してハロ
ゲンイオンを除去したのち、該イオン交換樹脂を
湿潤状態、すなわち水の存在下で加熱することに
よつて高収率にDL−セリンを製造する方法であ
る。 従来、アジリジン−２−カルボン酸からDL−
セリンを製造する方法は、アジリジン−２−カル
ボン酸エチルエステルの水酸化リチウムによる加
水分解反応によつて合成したアジリジン−２−カ
ルボン酸リチウム塩を15％硫酸中で加熱処理する
方法（K.D.Gundermann、Chem.Ber.、93、1639
（1960））が知られている。しかし、この方法で
は、硫酸使用量が原料のアジリジン−２−カルボ
ン酸リチウム塩に対して大過剰（約12モル比）を
要し、反応後、生成したDL−セリンを反応系よ
り分離するためには、過剰の硫酸を水酸化カルシ
ウムまたは水酸化バリウムで中和し、硫酸カルシ
ウムまたは硫酸バリウムの形で沈澱させ別分離
する必要があり、工程が煩雑となる欠点を有する
とともに、反応の容積効率も良くない。また、ア
ジリジン−２−カルボン酸の硫酸中での加水分解
によるセリン製造法においては反応系にハロゲン
イオンが共存すると、多量のα−ハロゲノ−β−
アラニンおよびβ−ハロゲノアラニン等の副生を
伴ない、DL−セリンの収率が低下する欠点があ
る。 これに対して本発明の方法は従来全く知られて
いない新規な製法であり、上記の硫酸中での加水
分解法に比較して、工程が著しく簡略化されると
同時に、アジリジン−２−カルボン酸塩の製造時
に副生するハロゲンイオンは容易に除去できるた
め、ほとんど副生物を伴なうこともなく、原料の
α−ハロゲノ−β−アミノプロピオニトリルまた
はその鉱酸塩に対して高収率にDL−セリンが得
られる利点がある。さらに、反応によつて生成し
たDL−セリンの単離は該イオン交換樹脂にアン
モニア水を流してDL−セリンを溶離したのち溶
離液を濃縮乾固するか、あるいは溶離液を濃縮後
等電点晶折するなどの方法で容易に単離すること
ができこのことも本発明の特徴の一つである。 本発明の方法においては、まずα−ハロゲノ−
β−アミノプロピオニトリルまたはその鉱酸塩を
水または含水有機溶媒中でアルカリ金属またはア
ルカリ土類金属の水酸化物で処理してアジリジン
−２−カルボン酸のアルカリまたはアルカリ土類
金属塩を生成させる。 原料として使用するα−ハロゲノ−β−アミノ
プロピオニトリルまたはその鉱酸塩は、α−クロ
ロ−β−アミノプロピオニトリル、α−ブロム−
β−アミノプロピオニトリル、α−クロロ−β−
アミノプロピオニトリル塩酸塩、α−ブロム−β
−アミノプロピオニトリル塩酸塩、α−クロロ−
β−アミノプロピオニトリル硫酸塩またはα−ブ
ロム−β−アミノプロピオニトリル硫酸塩等を挙
げることができる。これらのα−ハロゲノ−β−
アミノプロピオニトリルまたはその鉱酸塩はつぎ
のような方法で製造することができる。すなわ
ち、α，β−ジハロゲノプロピオニトリルまたは
α−ハロゲノアクリロニトリルとアンモニアとを
水または有機溶媒中にて反応させたのち、必要に
応じて水と非混和性の有機溶媒にて反応生成物を
軸出し減圧蒸留すれば遊離のα−ハロゲノ−β−
アミノプロピオニトリルが得られる。また、反応
液または抽出溶液に塩化水素または硫酸を作用さ
せれば、それぞれα−ハロゲノ−β−アミノプロ
ピオニトリル塩酸塩または硫酸塩が得られる。例
えば、α−クロロ−β−アミノプロピオニトリル
塩酸塩は、アンモニアガスをイソプロパノールに
溶解した溶液中に０℃近傍でα−クロロアクリロ
ニトリルを滴下装入し、同温度で２〜４時間反応
させたのち、塩化水素のイソプロパノ−ル溶液を
装入することによつて80％以上の収率で単離でき
る。 本発明の方法で用いられるアルカリ金属または
アルカリ土類金属の水酸化物は、リチウム、ナト
リウム、カリウム、ルビジウム等のアルカリ金属
の水酸化物、またはベリリウム、マグネシウム、
カルシウム、ストロンチウム、バリウム等のアル
カリ土類金属の水酸化物である。具体的には、水
酸化リチウム、水酸ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化ベリリウム、水酸化マグネシウム、水
酸化カルシウムまたは水酸化バリウム等である。 本発明の方法において、アルカリ金属またはア
ルカリ土類金属水酸化物の使用量は、遊離のα−
ハロゲノ−β−アミノプロピオニトリルを原料と
する場合には、原料に対して２当量以上、またα
−ハロゲノ−β−アミノプロピオニトリル鉱酸塩
を原料とする場合には、原料に対して３当量以上
である。この使用量の上限には、特に限定はない
が、著しく過剰に用いる必要はなく、通常、５当
量までの範囲で十分である。 反応は、水または含水有機溶媒中で実施する。
すなわち、水溶液中、または水および水と混和性
の有機溶媒を併用した溶媒中で反応させる。水と
混和性の有機溶媒としては、メタノール、エタノ
ール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、
tert−ブタノール、セロソルブまたはメチルセロ
ソルブ等のアルコール類、アセトン、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミドまたは
ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。
反応に水と有機溶媒を併用する場合、水と有機溶
媒の比は任意に選ぶことができる。これら溶媒の
使用量は、原料のα−ハロゲノ−β−アミノプロ
ピオニトリルに対して、３〜200倍量、好ましく
は５〜100倍量である。 反応の方法はα−ハロゲノ−β−アミノプロピ
オニトリルまたはその鉱酸塩を水に溶解し、撹拌
しながら該溶液中に前述のアルカリ金属またはア
ルカリ土類金属の水酸物を水溶液の形態でまたは
固形のままで加えたのち０〜100℃、0.5〜50時
間、好ましくは20〜80℃、１〜30時間反応させれ
ばよい。原料およびアルカリの装入順序は、特に
上記方法に限定されるものではなく、アルカリ金
属またはアルカリ土類金属の水酸化物の水溶液ま
たは懸濁液中にα−ハロゲノ−β−アミノプロピ
オニトリルまたはその鉱酸塩を加えてもよい。反
応の終点は薄層クロマトグラフイー等の手段によ
つて容易に知ることができる。 以上の反応によつて生成するアジリジン−２−
カルボン酸は反応に使用したアルカリに対応して
アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩の形で溶
液状態で得られる。このアジリジン−２−カルボ
ン酸のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を
反応系より単離することなく、この反応生成溶液
ついで純水を強酸性型のカチオン交換樹脂に通し
て、アジリジン−２−カルボン酸をイオン交換樹
脂に吸着させ、アジリジン−２−カルボン酸生成
反応で副生するハロゲン化金属のハロゲンイオン
を除去する。その後アジリジン−２−カルボン酸
を吸着したイオン交換樹脂を湿潤状態で加熱する
ことによつて吸着状態でDL−セリンが生成する。 使用する強酸性型のカチオン交換樹脂は、Ｈ
型、Na型またはNH₄型等いずれの型でもよいが
好ましくはＨ型で使用する。また、イオン交換樹
脂の基体はゲル型、ポーラス型またはマクロポー
ラス型等あらゆる基体のものを使用することがで
きる。したがつて、強酸性型カチオン交換樹脂で
あればその銘柄は特に限定されるものではない。
また、２銘柄以上の強酸性型カチオン交換樹脂を
併用することも何ら差支えない。イオン交換樹脂
の使用量は本発明の出発原料であるα−ハロゲノ
−β−アミノプロピオニトリルまたはその鉱酸塩
と該化合物より製造されるアジリジン−２−カル
ボン酸水溶液中のアルカリ金属またはアルカリ土
類金属のカチオンならびに反応によつて生成した
アンモニアとの総和量に対して湿潤状態での交換
容量で１当量以上、好ましくは1.2当量以上であ
る。 例えば、１モルのα−クロロ−β−アミノプロ
ピオニトリル塩酸塩を水中、３モルの水酸化ナト
リウムで処理してアジリジン−２−カルボン酸を
製造し、総交換容量が2.2meq／mlの強酸性型カ
チオン交換樹脂を使用する場合には、その樹脂量
は2.3以上、好ましくは2.7以上である。 樹脂量が少ない場合にはアジリジン−２−カル
ボン酸の漏出が起こる。またアジリジン−２−カ
ルボン酸塩の反応生成液を減圧下に濃縮し、折出
したハロゲン化金属を別除去した水溶液を用い
れば、イオン交換樹脂の使用量を減らすことも可
能である。 本発明において、α−ハロゲノ−β−アミノプ
ロピオニトリルまたはその鉱酸塩から製造したア
ジリジン−２−カルボン酸を前述の強酸性型カチ
オン交換樹脂に吸着させるには、通常、該イオン
交換樹脂を充填したカラムに、アジリジン−２−
カルボン酸の生成溶液をアルカリ性のままで通す
か、あるいは硫酸、塩酸等の鉱酸にて該反応液を
中和し、反応液のPHを中性乃至弱酸性にしてから
通すか、いずれの方法でもよい。この際、アジリ
ジン−２−カルボン酸水溶液中のアジリジン−２
−カルボン酸の濃度には特に限定はない。反応に
水と混和性の有機溶媒を併用した場合には、有機
溶媒を含んだままでもよいが、好ましくは、有機
溶媒を留去したのち水溶液の形でイオン交換樹脂
に通すのがよい。アジリジン−２−カルボン酸の
水溶液をイオン交換樹脂に通したのち、さらに、
留出液中にハロゲンイオンが検出されなくなるま
で水洗する。アジリジン−２−カルボン酸を吸着
させたイオン交換樹脂カラム中にハロゲンイオン
が共存すると、引きつづいて行うイオン交換樹脂
の加熱によるセリン製造工程において目的のセリ
ンのほかに、α−ハロゲノ−β−アラニンまたは
β−ハロゲノアラニンの副生を伴い、セリン収率
が低下する。 本発明の方法では、アジリジン−２−カルボン
酸を吸着させハロゲンイオンを除去した強酸性型
カチオン交換樹脂は湿潤状態、すなわち、水の存
在下で加熱する。イオン交換樹脂の加熱方法には
特に限定はなく、例えば加熱された水をイオン交
換樹脂充填カラムに連続して流してもよく、また
イオン交換樹脂を充填したカラムを外部から加熱
してもよい。あるいは、アジリジン−２−カルボ
ン酸を吸着させた該イオン交換樹脂を別の加熱容
器に移し、撹拌下に加熱することもできる。 加熱する条件は40〜120℃、１〜100時間、好ま
しくは50〜100℃、２〜50時間である。反応は40
℃以下の温度、例えば室温でも進行するが、反応
の完結に著しく長時間を要し、、実際的ではない。 本発明の方法において、生成するDL−セリン
はイオン交換樹脂に吸着された状態にある。した
がつて、DL−セリンをイオン交換樹脂から分離
して単離するには、常法により、例えば、アンモ
ニア水で吸着されているDL−セリンを溶離し、
その溶離液を濃縮乾固するか、または溶離を濃縮
したのち、必要に応じて等電点１＝PHを調整し
晶折させればよい。 以下、実施例によつて本発明を説明する。 実施例 １ 水160ｇ中にα−クロロ−β−アミノプロピオ
ニトリル塩酸塩14.1ｇを加え溶解した後、撹拌下
に水酸化ナトリウム12.8ｇを90ｇの水に溶解した
水溶液を徐々に滴下する。ついで、該反応混合物
を60℃に昇温し60〜65℃で４時間反応させる。 次にこの反応液を冷却し５％の硫酸水溶液で中
和し、強酸性型カチオン交換樹脂LewatitS−100
（Ｈタイプ）600mlを充填したカラムに通した。さ
らにカラムからの留出液中に塩素イオンが検出さ
れなくなるまで浄留水を通した。その後、アジリ
ジン−２−カルボン酸を吸着した該イオン交換樹
脂カラムに90〜95℃に加熱された熱水を６時間循
環させ反応させる。反応後イオン交換樹脂カラム
を冷却し、3Nのアンモニア水１ならびに蒸留
水１で反応生成物を溶離し、溶離液を濃縮乾固
して10.2ｇ（純度90％）のDL−セリンを得た。
DL−セリン収率は87.4％／（対α−クロロ−β
−アミノプロピオニトリル塩酸塩）であつた。ま
たイソセリン副生率は４％／（対α−クロロ−β
−アミノプロピオニトリル）であつた。 なお、中間段階に生成したアジリジン−２−カ
ルボン酸ナトリウムは高速液体クロマトグラフイ
ーにて分折の結果、その生成率は95.8％／（対α
クロロ−β−アミノプロピオニトリル塩酸塩）で
あつた。 実施例 ２〜５ 強酸性型カチオン交換樹脂をLewatitS−100の
かわりに他の樹脂にかえ、他は実施例１と同様に
反応を行ない表−１に示す結果を得た。

【表】 実施例 ６ 実施例１において、α−クロロ−β−アミノプ
ロピオニトリル塩酸塩のかわりにα−クロロ−β
−アミノプロピオニトリル硫酸塩15.4ｇを用い、
また水酸化ナトリウムのかわりに水酸化カリウム
22.4ｇを用い、他は実施例１と同様に反応を行な
い、10.3ｇ（純度90.3％）のDL−セリンを得た。
収率88.6％／（対α−クロロ−β−アミノプロピ
オニトリル硫酸塩） 実施例 ７ 遊離のα−クロロ−β−アミノプロピオニトリ
ル10.5ｇを水100ｇに加え、さらに8.8ｇの水酸化
リチウムを水80ｇに溶解した水溶液を滴下し、室
温で24時間反応させる。 得られた反応液を強酸性型カチオン交換樹脂
LewatitS−100（Ｈ型）400mlに通し、さらに留出
液中に塩素イオンが検出されなくなるまで蒸留水
で洗浄する。その後、該イオン交換樹脂を500ml
のフラスコに移し、撹拌しながら50〜60℃で20時
間反応させる。反応後イオン交換樹脂を滴下ロー
トに充填し、3Nアンモニア水800mlならびに蒸留
水800mlで溶離し、溶離液を濃縮乾固することに
よつて10.2ｇ（純度92％）のDL−セリンを得た。
収率89.4％／対α−クロロ−β−アミノプロピオ
ニトリル。 実施例 ８ 水160ｇ中にα−クロロ−β−アミノプロピオ
ニトリル塩酸塩14.1ｇを加え、溶解したのち撹拌
下に12ｇの水酸化カルシウムを除々に加える。つ
いで60℃に昇温し60〜65℃で８時間反応させる。
反応後過剰の水酸化カルシウムを別除去した反
応液を実施例１と同様にして強酸性型カチオン交
換樹脂LewatitS−100（Ｈ型）600mlに吸着、塩素
イオンを除去したのち、80〜90℃の熱水を10時間
循環させる。その後3Nのアンモニア水１なら
びに蒸留水１で溶離し、溶離液を減圧下に濃縮
乾固することによつて10.4ｇ（純度90.5％）のDL
−セリンを得た。収率89.6％／対α−クロロ−β
−アミノプロピオニトリル塩酸塩 実施例 ９ 水160ｇ中にα−クロロ−３−アミノプロピオ
ニトリル塩酸塩14.1ｇを加え溶解したのち撹拌下
に水酸化ナトリウム12.8ｇを90ｇの水に溶解した
水溶液を徐々に滴下した。ついで反応混合物を60
℃に昇温し60〜65℃で４時間反応させた。 次にこの反応液を冷却し、強酸性型カチオン交
換樹脂LewatitS−100（Ｈ型）600mlを充填したカ
ラムに通し、さらに純水600mlを流してアジリジ
ン−２−カルボンをイオン交換樹脂に吸着させ
た。その後該イオン交換樹脂カラムに70〜75℃に
加熱された温水を８時間循環させて反応させた。
反応後イオン交換樹脂カラムを冷却し、3Nアン
モニア水１ならびに蒸留水１で反応生成物を
溶離し、溶離液は減圧下に液量が約30ｇになるま
で濃縮した。その後濃塩酸でPHを5.6に調整し５
℃に冷却し、折出している結晶を過し、少量の
冷水で洗浄してから真空乾燥することによつて
7.8ｇのDL−セリンの白色結晶を得た。高速液体
クロマトグラフイーでの純度分折の結果、純度
98.8％であつた。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 強酸性カチオン交換樹脂に吸着させたアジリ
   ジン−２−カルボン酸を水の存在下に加熱して
   DL−セリンを製造する方法において、α−ハロ
   ゲノ−β−アミノプロピオニトリルまたはその鉱
   酸塩を水または含水有機溶媒中、アルカリ金属ま
   たはアルカリ土類金属の水酸化物で処理してアジ
   リジン−２−カルボン酸のアルカリ金属またはア
   ルカリ土類金属塩を生成させ、得られた反応液つ
   いで水を強酸性カチオン交換樹脂に通してアジリ
   ジン−２−カルボン酸を吸着させ、ハロゲンイオ
   ンを除去したのちイオン交換樹脂を水の存在下に
   加熱することを特徴とするDL−セリンの製造法。