JPS6320824B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS6320824B2 JPS6320824B2 JP58170061A JP17006183A JPS6320824B2 JP S6320824 B2 JPS6320824 B2 JP S6320824B2 JP 58170061 A JP58170061 A JP 58170061A JP 17006183 A JP17006183 A JP 17006183A JP S6320824 B2 JPS6320824 B2 JP S6320824B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- methyl
- indole
- piperidyl
- phenethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
本発明は、新規かつ医薬として有用な、一般式
で表わされる３−インドールカルボキサミド類お
よびその酸付加塩に関する。 上記式中、R1は炭素数１〜８のアルキル基
（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、アミル、イソアミル、ヘキシ
ル、ヘプチル、オクチルなど）、炭素数１〜８の
シクロアルキル基（シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチルなど）、炭素数１〜８のシクロアルキルア
ルキル基（シクロプロピルメチル、シクロブチル
メチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル
メチル、シクロヘプチルメチルなど）、アリル基、
プロパルギル基、またはベンゼン環上ハロゲン
（フツ素、塩素、臭素など）、トリフルオロメチル
基、低級アルキル基（メチル、エチル、第三ブチ
ルなど）、低級アルコキシ基（メトキシ、エトキ
シなど）で置換されていてもよいフエニル基もし
くは低級アルキル基（フエニル、ｏ−クロロフエ
ニル、ｍ−クロロフエニル、ｐ−クロロフエニ
ル、ｐ−フルオロフエニル、ｐ−ブロモフエニ
ル、ｍ−トリフルオロメチルフエニル、ｐ−トリ
ル、ｐ−第三ブチルフエニル、ｐ−メトキシフエ
ニル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、ｐ−ク
ロロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、フエネチ
ル、ｐ−フルオロフエネチル、ｐ−メトキシフエ
ネチルなど）を、R2は水素または炭素数１〜６
のアルキル基（メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、イソブチル、アミル、イソアミル、ヘキシル
など）を、R3は水素、ハロゲン（フツ素、塩素、
臭素、ヨウ素）、低級アルカノイルオキシ基（ア
セトキシ、プロパノイルオキシ、イソブチリルオ
キシ、ピバロイルオキシなど）、ベンゾイルオキ
シ基、低級アルコキシ基（メトキシ、エトキシな
ど）、ベンジルオキシ基、水酸基または低級アル
キル基（メチル、エチル、プロピル、ブチル、第
三ブチルなど）を、R4は水素、ハロゲン（フツ
素、塩素、臭素、ヨウ素）、低級アルキル基（メ
チル、エチル、プロピル、ブチル、第三ブチルな
ど）、低級アルコキシ基（メトキシ、エトキシな
ど）または水酸基を、R5は水素または低級アル
コキシ基（メトキシ、エトキシなど）を、Ａは低
級アルキル基（メチル、エチルなど）で置換され
ていてもよいエチレンまたはトリメチレン基を、
ｎは０、１または２を、ｍは０または１を示す。 一般式（）の本発明化合物は、たとえば、一
般式 （式中、各記号は前記と同義である。） で表わされるカルボン酸またはその反応性誘導体
と、一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） で表わされる化合物を反応させることにより製造
される。 本発明は本質的にはアミド化に属するものであ
るから、それ自体公知のアミド化法、ペプチド合
成法などが準用できる。 たとえば、一般式（）の化合物が遊離のカル
ボン酸である場合、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、四塩化チタン、ハロゲン化リン（たとえ
ば、三塩化リン、オキシ塩化リン）、ジフエニル
ホスホリルアミドなどの縮合剤の存在下に、不活
性溶媒中、冷却下または室温ないし加温下に反応
させる。 一般式（）のカルボン酸の反応性誘導体とし
て、酸ハライド（酸クロリド、酸ブロミドなど）
あるいは混合酸無水物（低級アルキル炭酸混合酸
無水物、アルキルリン酸混合酸無水物など）を用
いる場合、反応は、不活性溶媒中で、好ましくは
トリエチルアミン、ピリジンなどの有機酸基ある
いは重曹、炭酸アルカリ、苛性アルカリなどの無
機塩基の脱酸剤の存在下に、冷却下〜加温下に行
なわれる。その他該反応性誘導体として低級アル
キルエステルあるいは、いわゆる活性エステル
（ｐ−ニトロフエニルエステル、ｐ−ニトロベン
ジルエステル、ｐ−クロロフエニルエステルな
ど）を用いる場合、反応は、不活性溶媒中、所望
によつてはナトリウムアルコキサイドなどの強塩
基触媒の存在下に、室温〜加熱還流下に行なわれ
る。 R3あるいはR4の少くとも一方が水酸基である
一般式（）の化合物にあつては、あらかじめ該
水酸基を、低級アルコキシ基、ベンジルオキシ
基、ジヒドロピラニルオキシ基、低級アルカノイ
ルオキシ基、ベンゾイルオキシ基などの保護され
た型に誘導したのち、前述のアミド化反応を行
い、次いで適宜、酸あるいはアルカリで処理する
か、パラジウム炭素、酸化白金などを触媒として
接触的水素化分解を行なうことにより水酸基を有
する目的物を得ることができる。 かくして得られる一般式（）の化合物は、生
理学的に許容しうる酸類と、たとえば、塩酸、臭
化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸などの無機酸ある
いはｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマール酸、
酒石酸などの有機酸と酸付加塩とすることができ
る。 本発明の前記一般式（）の３−インドールカ
ルボキサミド類ならびにその酸付加塩は、５−リ
ポキシゲネース阻害作用ならびに抗ヒスタミン作
用を有し、抗喘息薬あるいは鼻アレルギーその他
のアレルギー性疾患の予防あるいは治療薬として
有用なものである。 さらに詳しく説明すると、免疫反応の異常によ
つて発現するアレルギー反応のうち、IgE抗体に
よつてひき起される、いわゆるＩ型反応は、喘息
発作の病因の一つでもあり、これは抗原抗体反応
の結果、種々の細胞からヒスタミンや、SRS−Ａ
（slow reacting substance of anaphylaxis）な
どの物質が放出されることによつて起るとされて
いる。また、近年アラキドン酸の代謝経路ならび
にその化学についての解明が著しく進展し、なか
でも、５−リポキシゲースによる代謝産物である
過酸化脂肪酸やロイコトリエン（LT）類が炎症
やアレルギーに重要な役割をはたしていることが
知られてきた。特にLTC4、LTD4、LTE4などの
ロイコトリエン類が強い気管支収縮作用を有し、
これらが従来から言われていたSRS−Ａと同一で
あることが証明された。このロイコトリエン類の
関与する反応は、抗ヒスタミン剤では拮抗されな
いことから、アレルギー性の気管および気管支、
または肺の疾患、アレルギー性シヨツクあるいは
その他のアレルギー性の各種疾患の治療には、５
−リポキシゲネース抑制作用のある化合物が有用
であると考えられる。一方感作された動物に抗原
をチヤレンジした場合に、抗SRS−Ａ作用を有す
る化合物と抗ヒスタミン剤を同時に投与すると、
抗喘息作用に相乗的効果を示すことも知られてき
た。 そこで本発明者らは、喘息をはじめ各種アレル
ギー性疾患の予防や治療に有効な、５−リポキシ
ゲネース阻害活性を有すると共に、抗ヒスタミン
活性を有する化合物を見い出すべく鋭意研究の結
果、本発明を完成した。 一般式〔〕で表わされる本発明化合物のう
ち、特に好ましいのは、R3が５−ヒドロキシ基、
Ａがエチレン、ｍが０で示される化合物群であ
る。これらは５−リポキシゲネースの50％阻害活
性が0.1〜100μMの濃度であり、pA2が７〜９の
強い抗ヒスタミン活性を有する。また、抗ヒスタ
ミン作用は持続的であり、従来の抗ヒスタミン剤
にみられる、ねむけ、鎮静などの中枢抑制作用が
非常に弱いことも特長の一つである。さらに後述
する公知類似化合物にみられるような、本発明の
目的には幅作用に関連する血圧低下作用を持たな
いことも利点である。 本発明の化合物に関連する先行技術としては、
米国特許第3527761号あるいはJ.Med.Chem.、14、
1054（1971）があり、降圧作用を示す３−インド
ールエチルアミン誘導体を主として開示してい
る。なかでも３−〔２−（４−〔３−インドールカ
ルボキサミド〕ピペリジノ）エチル〕インドール
が近似するものであるが、この化合物は降圧作
用、抗ヒスタミン作用は有するものの、実際上リ
ポキシゲネース抑制作用を有さない。 次に本発明化合物のすぐれた薬理効果を示す。 １ ５−リポキシゲネース阻害活性 （アラキドン酸添加によるモルモツト白血球の
化学発光に対する作用） (1) 白血球の分離および白血球懸濁液の調製 モルモツトをエーテル麻酔下で腹部大動脈
からヘパリン加（10U／ml）血液を採取し
た。この血液100mlに、６％デキストラン
（半井化学薬品(株)、分子量177000）50ml溶液
を加え、よく混和したのち、室温で60分間放
置した。上層の白血球層を400×ｇで10分間
室温で遠心分離した。沈渣に0.83％塩化アン
モニウム溶液5.0mlを含むトリス緩衝液（PH
7.65）を加えて赤血球を溶血させた。この懸
濁液を150×ｇで10分間４℃で遠心分離し、
上清を除去した。沈渣に10％牛胎児血清（フ
ロウ・ラボラトリーズ社）10ml加イーグルの
MEM溶液を加えて懸濁後、同一条件で遠心
分離した。さらに、この沈渣に0.2％グルコ
ースおよび0.2％牛血清アルブミン加リン酸
緩衝生理食塩溶液（PH7.4）で懸濁後、同一
条件で遠心分離した。この操作を２回くり返
し行なつたのち、沈渣に上記リン酸緩衝生理
食塩溶液を加え、細胞数を５×106個／mlと
した。 (2) 白血球の化学発光の測定 吉本らの方法（Biochem.Biophys.Res.
Commun.、107、779〜784（1982））により行
なつた。すなわち、白血球懸濁液0.3mlに、
被検液（対照：リン酸緩衝生理食塩溶液）
5μ、１ｍＭルミノール溶液（半井化学薬
品）および100μMインドメタシン0.05mlを加
え、26℃で２分間培養したのち、２ｍＭアラ
キドン酸（シグマ社）100μを加え、ATP
光度計（アミンコ社、J4−7441S型）で白血
球の化学発光の最高値を記録した。結果は対
照群の化学発光を100％として、被検化合物
の抑制率を求め、結果はIC50（μM）値で示し
た。 (3) 結果
よびその酸付加塩に関する。 上記式中、R1は炭素数１〜８のアルキル基
（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、アミル、イソアミル、ヘキシ
ル、ヘプチル、オクチルなど）、炭素数１〜８の
シクロアルキル基（シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチルなど）、炭素数１〜８のシクロアルキルア
ルキル基（シクロプロピルメチル、シクロブチル
メチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル
メチル、シクロヘプチルメチルなど）、アリル基、
プロパルギル基、またはベンゼン環上ハロゲン
（フツ素、塩素、臭素など）、トリフルオロメチル
基、低級アルキル基（メチル、エチル、第三ブチ
ルなど）、低級アルコキシ基（メトキシ、エトキ
シなど）で置換されていてもよいフエニル基もし
くは低級アルキル基（フエニル、ｏ−クロロフエ
ニル、ｍ−クロロフエニル、ｐ−クロロフエニ
ル、ｐ−フルオロフエニル、ｐ−ブロモフエニ
ル、ｍ−トリフルオロメチルフエニル、ｐ−トリ
ル、ｐ−第三ブチルフエニル、ｐ−メトキシフエ
ニル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、ｐ−ク
ロロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、フエネチ
ル、ｐ−フルオロフエネチル、ｐ−メトキシフエ
ネチルなど）を、R2は水素または炭素数１〜６
のアルキル基（メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、イソブチル、アミル、イソアミル、ヘキシル
など）を、R3は水素、ハロゲン（フツ素、塩素、
臭素、ヨウ素）、低級アルカノイルオキシ基（ア
セトキシ、プロパノイルオキシ、イソブチリルオ
キシ、ピバロイルオキシなど）、ベンゾイルオキ
シ基、低級アルコキシ基（メトキシ、エトキシな
ど）、ベンジルオキシ基、水酸基または低級アル
キル基（メチル、エチル、プロピル、ブチル、第
三ブチルなど）を、R4は水素、ハロゲン（フツ
素、塩素、臭素、ヨウ素）、低級アルキル基（メ
チル、エチル、プロピル、ブチル、第三ブチルな
ど）、低級アルコキシ基（メトキシ、エトキシな
ど）または水酸基を、R5は水素または低級アル
コキシ基（メトキシ、エトキシなど）を、Ａは低
級アルキル基（メチル、エチルなど）で置換され
ていてもよいエチレンまたはトリメチレン基を、
ｎは０、１または２を、ｍは０または１を示す。 一般式（）の本発明化合物は、たとえば、一
般式 （式中、各記号は前記と同義である。） で表わされるカルボン酸またはその反応性誘導体
と、一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） で表わされる化合物を反応させることにより製造
される。 本発明は本質的にはアミド化に属するものであ
るから、それ自体公知のアミド化法、ペプチド合
成法などが準用できる。 たとえば、一般式（）の化合物が遊離のカル
ボン酸である場合、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、四塩化チタン、ハロゲン化リン（たとえ
ば、三塩化リン、オキシ塩化リン）、ジフエニル
ホスホリルアミドなどの縮合剤の存在下に、不活
性溶媒中、冷却下または室温ないし加温下に反応
させる。 一般式（）のカルボン酸の反応性誘導体とし
て、酸ハライド（酸クロリド、酸ブロミドなど）
あるいは混合酸無水物（低級アルキル炭酸混合酸
無水物、アルキルリン酸混合酸無水物など）を用
いる場合、反応は、不活性溶媒中で、好ましくは
トリエチルアミン、ピリジンなどの有機酸基ある
いは重曹、炭酸アルカリ、苛性アルカリなどの無
機塩基の脱酸剤の存在下に、冷却下〜加温下に行
なわれる。その他該反応性誘導体として低級アル
キルエステルあるいは、いわゆる活性エステル
（ｐ−ニトロフエニルエステル、ｐ−ニトロベン
ジルエステル、ｐ−クロロフエニルエステルな
ど）を用いる場合、反応は、不活性溶媒中、所望
によつてはナトリウムアルコキサイドなどの強塩
基触媒の存在下に、室温〜加熱還流下に行なわれ
る。 R3あるいはR4の少くとも一方が水酸基である
一般式（）の化合物にあつては、あらかじめ該
水酸基を、低級アルコキシ基、ベンジルオキシ
基、ジヒドロピラニルオキシ基、低級アルカノイ
ルオキシ基、ベンゾイルオキシ基などの保護され
た型に誘導したのち、前述のアミド化反応を行
い、次いで適宜、酸あるいはアルカリで処理する
か、パラジウム炭素、酸化白金などを触媒として
接触的水素化分解を行なうことにより水酸基を有
する目的物を得ることができる。 かくして得られる一般式（）の化合物は、生
理学的に許容しうる酸類と、たとえば、塩酸、臭
化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸などの無機酸ある
いはｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマール酸、
酒石酸などの有機酸と酸付加塩とすることができ
る。 本発明の前記一般式（）の３−インドールカ
ルボキサミド類ならびにその酸付加塩は、５−リ
ポキシゲネース阻害作用ならびに抗ヒスタミン作
用を有し、抗喘息薬あるいは鼻アレルギーその他
のアレルギー性疾患の予防あるいは治療薬として
有用なものである。 さらに詳しく説明すると、免疫反応の異常によ
つて発現するアレルギー反応のうち、IgE抗体に
よつてひき起される、いわゆるＩ型反応は、喘息
発作の病因の一つでもあり、これは抗原抗体反応
の結果、種々の細胞からヒスタミンや、SRS−Ａ
（slow reacting substance of anaphylaxis）な
どの物質が放出されることによつて起るとされて
いる。また、近年アラキドン酸の代謝経路ならび
にその化学についての解明が著しく進展し、なか
でも、５−リポキシゲースによる代謝産物である
過酸化脂肪酸やロイコトリエン（LT）類が炎症
やアレルギーに重要な役割をはたしていることが
知られてきた。特にLTC4、LTD4、LTE4などの
ロイコトリエン類が強い気管支収縮作用を有し、
これらが従来から言われていたSRS−Ａと同一で
あることが証明された。このロイコトリエン類の
関与する反応は、抗ヒスタミン剤では拮抗されな
いことから、アレルギー性の気管および気管支、
または肺の疾患、アレルギー性シヨツクあるいは
その他のアレルギー性の各種疾患の治療には、５
−リポキシゲネース抑制作用のある化合物が有用
であると考えられる。一方感作された動物に抗原
をチヤレンジした場合に、抗SRS−Ａ作用を有す
る化合物と抗ヒスタミン剤を同時に投与すると、
抗喘息作用に相乗的効果を示すことも知られてき
た。 そこで本発明者らは、喘息をはじめ各種アレル
ギー性疾患の予防や治療に有効な、５−リポキシ
ゲネース阻害活性を有すると共に、抗ヒスタミン
活性を有する化合物を見い出すべく鋭意研究の結
果、本発明を完成した。 一般式〔〕で表わされる本発明化合物のう
ち、特に好ましいのは、R3が５−ヒドロキシ基、
Ａがエチレン、ｍが０で示される化合物群であ
る。これらは５−リポキシゲネースの50％阻害活
性が0.1〜100μMの濃度であり、pA2が７〜９の
強い抗ヒスタミン活性を有する。また、抗ヒスタ
ミン作用は持続的であり、従来の抗ヒスタミン剤
にみられる、ねむけ、鎮静などの中枢抑制作用が
非常に弱いことも特長の一つである。さらに後述
する公知類似化合物にみられるような、本発明の
目的には幅作用に関連する血圧低下作用を持たな
いことも利点である。 本発明の化合物に関連する先行技術としては、
米国特許第3527761号あるいはJ.Med.Chem.、14、
1054（1971）があり、降圧作用を示す３−インド
ールエチルアミン誘導体を主として開示してい
る。なかでも３−〔２−（４−〔３−インドールカ
ルボキサミド〕ピペリジノ）エチル〕インドール
が近似するものであるが、この化合物は降圧作
用、抗ヒスタミン作用は有するものの、実際上リ
ポキシゲネース抑制作用を有さない。 次に本発明化合物のすぐれた薬理効果を示す。 １ ５−リポキシゲネース阻害活性 （アラキドン酸添加によるモルモツト白血球の
化学発光に対する作用） (1) 白血球の分離および白血球懸濁液の調製 モルモツトをエーテル麻酔下で腹部大動脈
からヘパリン加（10U／ml）血液を採取し
た。この血液100mlに、６％デキストラン
（半井化学薬品(株)、分子量177000）50ml溶液
を加え、よく混和したのち、室温で60分間放
置した。上層の白血球層を400×ｇで10分間
室温で遠心分離した。沈渣に0.83％塩化アン
モニウム溶液5.0mlを含むトリス緩衝液（PH
7.65）を加えて赤血球を溶血させた。この懸
濁液を150×ｇで10分間４℃で遠心分離し、
上清を除去した。沈渣に10％牛胎児血清（フ
ロウ・ラボラトリーズ社）10ml加イーグルの
MEM溶液を加えて懸濁後、同一条件で遠心
分離した。さらに、この沈渣に0.2％グルコ
ースおよび0.2％牛血清アルブミン加リン酸
緩衝生理食塩溶液（PH7.4）で懸濁後、同一
条件で遠心分離した。この操作を２回くり返
し行なつたのち、沈渣に上記リン酸緩衝生理
食塩溶液を加え、細胞数を５×106個／mlと
した。 (2) 白血球の化学発光の測定 吉本らの方法（Biochem.Biophys.Res.
Commun.、107、779〜784（1982））により行
なつた。すなわち、白血球懸濁液0.3mlに、
被検液（対照：リン酸緩衝生理食塩溶液）
5μ、１ｍＭルミノール溶液（半井化学薬
品）および100μMインドメタシン0.05mlを加
え、26℃で２分間培養したのち、２ｍＭアラ
キドン酸（シグマ社）100μを加え、ATP
光度計（アミンコ社、J4−7441S型）で白血
球の化学発光の最高値を記録した。結果は対
照群の化学発光を100％として、被検化合物
の抑制率を求め、結果はIC50（μM）値で示し
た。 (3) 結果
【表】
比較Ａ：ノルジヒドログアイアレチン酸（非
特異的リポキシゲネース阻害薬）
２ モルモツトヒスタミン喘息に対する作用 (1) 方法 須山らの方法（アレルギー、15、549〜556
（1966））より行なつた。体重300〜400ｇの雌
性ハートレイモルモツトを１群５匹以上用い
た。被検液を経口投与して１時間後、動物を
透明なエアゾール噴霧箱内に入れ、0.2％ヒ
スタミン塩酸塩（半井化学薬品）生理食塩溶
液を、超音波ネブライザー（日本光電、
TUR−3000）を用いて５分間噴霧した。結
果は呼吸困難による横転を指標に、防禦効果
（有効匹数／使用匹数）を求めた。 (2) 結果
特異的リポキシゲネース阻害薬）
２ モルモツトヒスタミン喘息に対する作用 (1) 方法 須山らの方法（アレルギー、15、549〜556
（1966））より行なつた。体重300〜400ｇの雌
性ハートレイモルモツトを１群５匹以上用い
た。被検液を経口投与して１時間後、動物を
透明なエアゾール噴霧箱内に入れ、0.2％ヒ
スタミン塩酸塩（半井化学薬品）生理食塩溶
液を、超音波ネブライザー（日本光電、
TUR−3000）を用いて５分間噴霧した。結
果は呼吸困難による横転を指標に、防禦効果
（有効匹数／使用匹数）を求めた。 (2) 結果
【表】
比較Ｂ：ジフエンヒドラミン
本発明化合物を医薬として用いる場合には、適
宜、賦型剤、増量剤、稀釈剤、溶解補助剤などを
用いて、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、液剤あ
るいは注射剤として投与される。 その用量は選択する化合物、疾病の重症度、年
齢などにより異るが、通常成人１回あたり0.01〜
10mg／Kgである。 次に実施例により本発明をより一層詳細に説明
するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。 実施例 １ ５−アセトキシ−１−ブチル−２−メチル−３
−インドールカルボン酸26ｇをベンゼン300mlに
懸濁し、チオニルクロリド13mlを加えて、3.5時
間還流した。減圧で溶媒および過剰のチオニルク
ロリドを留去後、残つた結晶性の酸クロリドを、
トルエン400mlに溶かし、これに、氷冷撹拌下、
４−アミノ−１−フエネチルピペリジン18ｇ、ピ
リジン20mlをトルエン80mlに溶かして滴下した。
次いで室温で2.5時間撹拌し、析出した結晶を吸
引取した。酢酸エチルでよく洗浄して、粗製の
５−アセトキシ−１−ブチル−２−メチル−Ｎ−
（１−フエネチル−４−ピペリジル）インドール
−３−カルボキサミド・塩酸塩を得る。これの遊
離塩基を少量のメタノールを含む酢酸エチルから
再結晶すると、融点170〜174℃を示す。 実施例 ２ ５−アセトキシ−１−ブチル−２−メチル−Ｎ
−（１−フエネチル−４−ピペリジル）インドー
ル−３−カルボキサミド・塩酸塩2.3ｇをメタノ
ール30mlに溶かし、水酸化カリウム0.5ｇのメタ
ノール溶液を加えて加温下に１時間撹拌した。冷
後、析出した無機物を去し、液を減圧濃縮し
た。残渣に水と少量のエタノールを加えて撹拌
し、析出した結晶を取した。これを酢酸エチル
から再結晶して、融点178〜181℃の白色結晶とし
て、１−ブチル−５−ヒドロキシ−２−メチル−
Ｎ−（１−フエネチル−４−ピペリジル）インド
ール−３−カルボキサミドを得る。塩酸塩・１水
和物の融点244〜247℃（分解）。 実施例 ３ ５−アセトキシ−１−ベンジル−２−メチル−
３−インドールカルボン酸25ｇをトルエン400ml
に懸濁し、チオニルクロリド11mlを加えて70〜80
℃で５時間反応させる。反応終了後、濃縮乾固し
たのち、残渣にトルエン400mlを加え、氷令下に、
４−アミノ−１−フエネチルピペリジン16ｇをピ
リジン35mlに溶かして滴下する。滴下終了後、室
温で３時間撹拌し、析出した結晶を取する。こ
の結晶を酢酸エチル250mlに懸濁し、２時間還流
し、放冷後、吸引取すると、ほぼ純品の５−ア
セトキシ−１−ベンジル−２−メチル−Ｎ−（１
−フエネチル−４−ピペリジル）インドール−３
−カルボキサミド・塩酸塩を得る。 実施例 ４ 水酸化カリウム7.6ｇをメタノール500mlに溶か
し、実施例３で得た塩酸塩37ｇを加えて室温で２
時間撹拌する。不溶物を去し、液を濃縮す
る。残渣に水２を加えて撹拌し、析出した結晶
を吸引取する。これを酢酸エチル−メタノール
の混合溶媒から再結精製したのち、12.5ｇをメタ
ノール350mlに加温下、再溶解し、18％塩酸８ml
を加えて氷令し、析出した結晶を吸引取すれ
ば、融点210〜212℃の白色結晶として、１−ベン
ジル−５−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（１−
フエネチル−４−ピペリジル）インドール−３−
カルボキサミド塩酸塩を得る。 実施例 ５ ５−ヒドロキシ−１−イソプロピル−２−メチ
ル−３−インドールカルボン酸10ｇを酢酸エチル
100mlに懸濁し、ピリジン15mlを加え、次いで無
水酢酸10mlを加えて室温で３時間撹拌する。氷水
200mlを加え、10％塩酸にて酸性にしたのち、析
出した結晶を取し、水次いで酢酸エチルで洗浄
して、５−アセトキシ−１−イソプロピル−２−
メチル−３−インドールカルボン酸6.4ｇを得る。
この全量をベンゼン100mlに懸濁し、チオニルク
ロリド３mlを加えて3.5時間還流下に反応させた
のち、溶媒を留去する。トルエン50mlを加えて再
び濃縮し、過剰のチオニルクロリドを留去したの
ち、残油状物をトルエン100mlに溶かし、４−ア
ミノ−１−フエネチルピペリジン５ｇ、ピリジン
10mlを加えて、室温で４時間撹拌して反応させ
る。反応完結後、析出した結晶を吸引取し、水
次いで酢酸エチルでよく洗えば、５−アセトキシ
−１−イソプロピル−２−メチル−Ｎ−（１−フ
エネチル−４−ピペリジル）インドール−３−カ
ルボキサミド・塩酸塩８ｇを得る。（融点、242〜
245℃（分解））。この全量をメタノール80mlに溶
かし、水酸化ナトリウム２ｇを水10mlに溶かして
加え、10分間かきまぜる。メタノールを濃縮し、
残渣に水を加えると油が分離する。氷酢酸３mlと
酢酸エチルを加えて、よく振盪したのち、有機層
を分取し、水、重曹水で洗浄すると、結晶が析出
するのでこれを取する。エタノール含有アセト
ンに、これを溶かし、濃塩酸で処理すると塩酸塩
が析出する。取後、含水エタノールから再結し
て、５−ヒドロキシ−１−イソピロピル−２−メ
チル−Ｎ−（１−フエネチル−４−ピペリジル）
インドール−３−カルボキサミド・塩酸塩を得
る。融点271〜276℃（分解）。 上記実施例１〜５と同様にして、たとえば次の
化合物が製造される。 (6) ５−ヒドロキシ−１−イソブチル−２−メチ
ル−Ｎ−（１−フエネチル−４−ピペリジル）
インドール−３−カルボキサミド・塩酸塩、融
点270〜271℃（分解） (7) ５−アセトキシ−１−ベンジル−２−ペンチ
ル−Ｎ−（１−フエネチル−４−ピペリジル）
インドール−３−カルボキサミド、融点165〜
168℃ (8) １−ベンジル−５−ヒドロキシ−２−ペンチ
ル−Ｎ−（１−フエネチル−４−ピペリジル）
インドール−３−カルボキサミド・塩酸塩・１
水和物、融点213〜215℃（分解） (9) ５−アセトキシ−１−ヘキシル−２−メチル
−Ｎ−（１−フエネチル−４−ピペリジル）イ
ンドール−３−カルボキサミド・塩酸塩、融点
230〜235℃ (10) １−ヘキシル−５−ヒドロキシ−２−メチル
−Ｎ−（１−フエネチル−４−ピペリジル）イ
ンドール−３−カルボキサミド・塩酸塩・１水
和物、融点238〜240℃ (11) ５−アセトキシ−１−シクロヘキシル−２−
メチル−Ｎ−（１−フエネチル−４−ピペリジ
ル）インドール−３−カルボキサミド・塩酸
塩、融点258〜260℃（分解） (12) １−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−２−
メチル−Ｎ−（１−フエネチル−４−ピペリジ
ル）インドール−３−カルボキサミド・塩酸
塩・1/2水和物、融点238〜242℃（分解） (13) １−（ｐ−フルオロベンジル）−５−ヒドロ
キシ−２−メチル−Ｎ−（１−フエネチル−４
−ピペリジル）インドール−３−カルボキサミ
ド、融点178〜181℃ (14) １−（ｐ−クロロベンジル）−５−ヒドロキ
シ−２−メチル−Ｎ−（１−フエネチル−４−
ピペリジル）インドール−３−カルボキサミ
ド・塩酸塩・１水和物、融点262〜265℃（分
解） (15) １−エチル−５−ヒドロキシ−２−メチル
−Ｎ−（１−フエネチル−４−ピペリジル）イ
ンドール−３−カルボキサミド、融点162〜165
℃ (16) ５−ヒドロキシ−２−メチル−１−フエネ
チル−Ｎ−（１−フエネチル−４−ピペリジル）
インドール−３−カルボキサミド・塩酸塩、融
点142〜146℃ (17) ５−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（１−
フエネチル−４−ピペリジル）−１−（ｐ−トリ
ル）インドール−３−カルボキサミド・塩酸
塩、融点272〜276℃（分解） (18) ５−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−〔１−
（２−フエノキシエチル）−４−ピペリジル〕−
１−フエニルインドール−３−カルボキサミ
ド・塩酸塩1/2水和物、融点162〜166℃ (16) ５−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（１−
フエネチル−４−ピペリジル）−１−（ｍ−トリ
フルオロメチルフエニル）インドール−３−カ
ルボキサミド、融点209〜210℃ (20) ５−アセトキシ−２−メチル−Ｎ−（１−
フエネチル−４−ピペリジル）−１−（ｍ−トリ
フルオロメチルフエニル）インドール−３−カ
ルボキサミド・塩酸塩、融点285〜292℃（分
解） (21) ５−アセトキシ−１−（ｐ−メトキシフエ
ニル）−２−メチル−Ｎ−（１−フエネチル−４
−ピペリジル）インドール−３−カルボキサミ
ド、融点194〜197℃ (22) ５−ヒドロキシ−１−（ｐ−メトキシフエ
ニル）−２−メチル−Ｎ−（１−フエネチル−４
−ピペリジル）インドール−３−カルボキサミ
ド・塩酸塩、融点257〜262℃（分解） (23) ５−アセトキシ−１−（ｐ−クロロフエニ
ル）−２−メチル−Ｎ−（１−フエネチル−４−
ピペリジル）インドール−３−カルボキサミ
ド、融点172〜175℃ (24) １−（ｐ−クロロフエニル）−５−ヒドロキ
シ−２−メチル−Ｎ−（１−フエネチル−４−
ピペリジル）インドール−３−カルボキサミ
ド・塩酸塩、融点256〜259℃（分解） (25) ５−アセトキシ−２−メチル−１−フエニ
ル−Ｎ−〔１−（３−フエニルプロピル）−１−
ピペリジル〕インドール−３−カルボキサミ
ド、融点10〜133℃ (26) ５−ヒドロキシ−２−メチル−１−フエニ
ル−Ｎ−〔１−（３−フエニルプロピル）−１−
ピペリジル〕インドール−３−カルボキサミ
ド・塩酸塩・１水和物、融点162〜168℃ (27) ５−ヒドロキシ−Ｎ−〔１−（ｐ−メトキシ
フエネチル）−４−ピペリジル〕−２−メチル−
１−フエニルインドール−３−カルボキサミ
ド・塩酸塩、融点258〜263℃（分解） (28) ５−アセトキシ−２−メチル−Ｎ−（１−
フエネチル−４−ピペリジル）−１−フエニル
インドール−３−カルボキサミド、融点168〜
171℃ (29) ５−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（１−
フエネチル−４−ピペリジル）−１−フエニル
インドール−３−カルボキサミド・塩酸塩、融
点255〜258℃（分解） (30) ５−アセトキシ−１−ブチル−２−メチル
−Ｎ−〔１−（２−フエノキシエチル）−４−ピ
ペリジル〕インドール−３−カルボキサミド、
融点139〜142℃ (31) １−ブチル−５−ヒドロキシ−２−メチル
−Ｎ−〔１−（２−フエノキシエチル）−４−ピ
ペリジル〕インドール−３−カルボキサミド、
融点124〜126℃ (32) ５−ベンゾイルオキシ−１−ブチル−２−
メチル−Ｎ−（１−フエネチル−４−ピペリジ
ル）インドール−３−カルボキサミド・塩酸
塩・1/2水和物融点192〜194℃ (33) １−ベンジル−２−メチル−Ｎ−（１−フ
エネチル−４−ピペリジル）−５−ピバロイル
オキシインドール−３−カルボキサミド (34) １−アリル−５−ヒドロキシ−２−メチル
−Ｎ−（１−フエネチル−４−ピペリジル）イ
ンドール−３−カルボキサミド・塩酸塩、融点
269〜273℃ (35) ５−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（１−
フエネチル−４−ピペリジル）−１−プロパル
ギルインドール−３−カルボキサミド (36) １−シクロヘキシルメチル−５−ヒドロキ
シ−２−メチル−Ｎ−（１−フエネチル−４−
ピペリジル）インドール−３−カルボキサミド (37) １−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−２
−メチル−Ｎ−（１−フエネチル−４−ピペリ
ジル）インドール−３−カルボキサミド (38) １−ベンジル−２−メチル−Ｎ−（１−フ
エネチル−４−ピペリジル）インドール−３−
カルボキサミド、融点177〜178℃ (39) １−ベンジル−Ｎ−（１−フエネチル−４
−ピペリジル）インドール−３−カルボキサミ
ド・塩酸塩、融点244−247℃（分解） (40) １−ベンジル−５−フルオロ−２−メチル
−Ｎ−（１−フエネチル−４−ピペリジル）イ
ンドール−３−カルボキサミド・塩酸塩、融点
254−257℃（分解） (41) １−ベンジル−２，５−ジメチル−Ｎ−
（１−フエネチル−４−ピペリジル）インドー
ル−３−カルボキサミド (42) １−ベンジル−５−メトキシ−２−メチル
−Ｎ−（１−フエネチル−４−ピペリジル）イ
ンドール−３−カルボキサミド（融点196〜198
℃） (43) １−ベンジル−５−ベンジルオキシ−２−
メチル−Ｎ−（１−フエネチル−４−ピペリジ
ル）インドール−３−カルボキサミド・塩酸
塩、融点184〜189℃ (44) ５−ヒドロキシ−１−イソプロピル−２，
６−ジメチル−Ｎ−（１−フエネチル−４−ピ
ペリジル）インドール−３−カルボキサミド・
塩酸塩・1/2水和物融点264−269℃（分解） (45) １−ベンジル−５−ヒドロキシ−２，７−
ジメチル−Ｎ−（１−フエネチル−４−ピペリ
ジル）インドール−３−カルボキサミド (46) １−ベンジル−５−ヒドロキシ−２−メチ
ル−Ｎ−（１−フエネチル−３−ピロリジニル）
インドール−３−カルボキサミド (47) １−ベンジル−５−ヒドロキシ−２−メチ
ル−Ｎ−（１−フエネチル−４−ヘキサヒドロ
アゼピニル）インドール−３−カルボキサミド (48) ６−ブロモ−１−ブチル−５−ヒドロキシ
−２−メチル−Ｎ−（１−フエネチル−４−ピ
ペリジル）インドール−３−カルボキサミド・
塩酸塩、融点263〜265℃ (49) １−ベンジル−６−クロロ−５−ヒドロキ
シ−２−メチル−Ｎ−（１−フエネチル−４−
ピペリジル）インドール−３−カルボキサミド (50) ５−ヒドロキシ−１−イソプロピル−６−
メトキシ−２−メチル−Ｎ−（１−フエネチル
−４−ピペリジル）インドール−３−カルボキ
サミド
本発明化合物を医薬として用いる場合には、適
宜、賦型剤、増量剤、稀釈剤、溶解補助剤などを
用いて、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、液剤あ
るいは注射剤として投与される。 その用量は選択する化合物、疾病の重症度、年
齢などにより異るが、通常成人１回あたり0.01〜
10mg／Kgである。 次に実施例により本発明をより一層詳細に説明
するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。 実施例 １ ５−アセトキシ−１−ブチル−２−メチル−３
−インドールカルボン酸26ｇをベンゼン300mlに
懸濁し、チオニルクロリド13mlを加えて、3.5時
間還流した。減圧で溶媒および過剰のチオニルク
ロリドを留去後、残つた結晶性の酸クロリドを、
トルエン400mlに溶かし、これに、氷冷撹拌下、
４−アミノ−１−フエネチルピペリジン18ｇ、ピ
リジン20mlをトルエン80mlに溶かして滴下した。
次いで室温で2.5時間撹拌し、析出した結晶を吸
引取した。酢酸エチルでよく洗浄して、粗製の
５−アセトキシ−１−ブチル−２−メチル−Ｎ−
（１−フエネチル−４−ピペリジル）インドール
−３−カルボキサミド・塩酸塩を得る。これの遊
離塩基を少量のメタノールを含む酢酸エチルから
再結晶すると、融点170〜174℃を示す。 実施例 ２ ５−アセトキシ−１−ブチル−２−メチル−Ｎ
−（１−フエネチル−４−ピペリジル）インドー
ル−３−カルボキサミド・塩酸塩2.3ｇをメタノ
ール30mlに溶かし、水酸化カリウム0.5ｇのメタ
ノール溶液を加えて加温下に１時間撹拌した。冷
後、析出した無機物を去し、液を減圧濃縮し
た。残渣に水と少量のエタノールを加えて撹拌
し、析出した結晶を取した。これを酢酸エチル
から再結晶して、融点178〜181℃の白色結晶とし
て、１−ブチル−５−ヒドロキシ−２−メチル−
Ｎ−（１−フエネチル−４−ピペリジル）インド
ール−３−カルボキサミドを得る。塩酸塩・１水
和物の融点244〜247℃（分解）。 実施例 ３ ５−アセトキシ−１−ベンジル−２−メチル−
３−インドールカルボン酸25ｇをトルエン400ml
に懸濁し、チオニルクロリド11mlを加えて70〜80
℃で５時間反応させる。反応終了後、濃縮乾固し
たのち、残渣にトルエン400mlを加え、氷令下に、
４−アミノ−１−フエネチルピペリジン16ｇをピ
リジン35mlに溶かして滴下する。滴下終了後、室
温で３時間撹拌し、析出した結晶を取する。こ
の結晶を酢酸エチル250mlに懸濁し、２時間還流
し、放冷後、吸引取すると、ほぼ純品の５−ア
セトキシ−１−ベンジル−２−メチル−Ｎ−（１
−フエネチル−４−ピペリジル）インドール−３
−カルボキサミド・塩酸塩を得る。 実施例 ４ 水酸化カリウム7.6ｇをメタノール500mlに溶か
し、実施例３で得た塩酸塩37ｇを加えて室温で２
時間撹拌する。不溶物を去し、液を濃縮す
る。残渣に水２を加えて撹拌し、析出した結晶
を吸引取する。これを酢酸エチル−メタノール
の混合溶媒から再結精製したのち、12.5ｇをメタ
ノール350mlに加温下、再溶解し、18％塩酸８ml
を加えて氷令し、析出した結晶を吸引取すれ
ば、融点210〜212℃の白色結晶として、１−ベン
ジル−５−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（１−
フエネチル−４−ピペリジル）インドール−３−
カルボキサミド塩酸塩を得る。 実施例 ５ ５−ヒドロキシ−１−イソプロピル−２−メチ
ル−３−インドールカルボン酸10ｇを酢酸エチル
100mlに懸濁し、ピリジン15mlを加え、次いで無
水酢酸10mlを加えて室温で３時間撹拌する。氷水
200mlを加え、10％塩酸にて酸性にしたのち、析
出した結晶を取し、水次いで酢酸エチルで洗浄
して、５−アセトキシ−１−イソプロピル−２−
メチル−３−インドールカルボン酸6.4ｇを得る。
この全量をベンゼン100mlに懸濁し、チオニルク
ロリド３mlを加えて3.5時間還流下に反応させた
のち、溶媒を留去する。トルエン50mlを加えて再
び濃縮し、過剰のチオニルクロリドを留去したの
ち、残油状物をトルエン100mlに溶かし、４−ア
ミノ−１−フエネチルピペリジン５ｇ、ピリジン
10mlを加えて、室温で４時間撹拌して反応させ
る。反応完結後、析出した結晶を吸引取し、水
次いで酢酸エチルでよく洗えば、５−アセトキシ
−１−イソプロピル−２−メチル−Ｎ−（１−フ
エネチル−４−ピペリジル）インドール−３−カ
ルボキサミド・塩酸塩８ｇを得る。（融点、242〜
245℃（分解））。この全量をメタノール80mlに溶
かし、水酸化ナトリウム２ｇを水10mlに溶かして
加え、10分間かきまぜる。メタノールを濃縮し、
残渣に水を加えると油が分離する。氷酢酸３mlと
酢酸エチルを加えて、よく振盪したのち、有機層
を分取し、水、重曹水で洗浄すると、結晶が析出
するのでこれを取する。エタノール含有アセト
ンに、これを溶かし、濃塩酸で処理すると塩酸塩
が析出する。取後、含水エタノールから再結し
て、５−ヒドロキシ−１−イソピロピル−２−メ
チル−Ｎ−（１−フエネチル−４−ピペリジル）
インドール−３−カルボキサミド・塩酸塩を得
る。融点271〜276℃（分解）。 上記実施例１〜５と同様にして、たとえば次の
化合物が製造される。 (6) ５−ヒドロキシ−１−イソブチル−２−メチ
ル−Ｎ−（１−フエネチル−４−ピペリジル）
インドール−３−カルボキサミド・塩酸塩、融
点270〜271℃（分解） (7) ５−アセトキシ−１−ベンジル−２−ペンチ
ル−Ｎ−（１−フエネチル−４−ピペリジル）
インドール−３−カルボキサミド、融点165〜
168℃ (8) １−ベンジル−５−ヒドロキシ−２−ペンチ
ル−Ｎ−（１−フエネチル−４−ピペリジル）
インドール−３−カルボキサミド・塩酸塩・１
水和物、融点213〜215℃（分解） (9) ５−アセトキシ−１−ヘキシル−２−メチル
−Ｎ−（１−フエネチル−４−ピペリジル）イ
ンドール−３−カルボキサミド・塩酸塩、融点
230〜235℃ (10) １−ヘキシル−５−ヒドロキシ−２−メチル
−Ｎ−（１−フエネチル−４−ピペリジル）イ
ンドール−３−カルボキサミド・塩酸塩・１水
和物、融点238〜240℃ (11) ５−アセトキシ−１−シクロヘキシル−２−
メチル−Ｎ−（１−フエネチル−４−ピペリジ
ル）インドール−３−カルボキサミド・塩酸
塩、融点258〜260℃（分解） (12) １−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−２−
メチル−Ｎ−（１−フエネチル−４−ピペリジ
ル）インドール−３−カルボキサミド・塩酸
塩・1/2水和物、融点238〜242℃（分解） (13) １−（ｐ−フルオロベンジル）−５−ヒドロ
キシ−２−メチル−Ｎ−（１−フエネチル−４
−ピペリジル）インドール−３−カルボキサミ
ド、融点178〜181℃ (14) １−（ｐ−クロロベンジル）−５−ヒドロキ
シ−２−メチル−Ｎ−（１−フエネチル−４−
ピペリジル）インドール−３−カルボキサミ
ド・塩酸塩・１水和物、融点262〜265℃（分
解） (15) １−エチル−５−ヒドロキシ−２−メチル
−Ｎ−（１−フエネチル−４−ピペリジル）イ
ンドール−３−カルボキサミド、融点162〜165
℃ (16) ５−ヒドロキシ−２−メチル−１−フエネ
チル−Ｎ−（１−フエネチル−４−ピペリジル）
インドール−３−カルボキサミド・塩酸塩、融
点142〜146℃ (17) ５−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（１−
フエネチル−４−ピペリジル）−１−（ｐ−トリ
ル）インドール−３−カルボキサミド・塩酸
塩、融点272〜276℃（分解） (18) ５−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−〔１−
（２−フエノキシエチル）−４−ピペリジル〕−
１−フエニルインドール−３−カルボキサミ
ド・塩酸塩1/2水和物、融点162〜166℃ (16) ５−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（１−
フエネチル−４−ピペリジル）−１−（ｍ−トリ
フルオロメチルフエニル）インドール−３−カ
ルボキサミド、融点209〜210℃ (20) ５−アセトキシ−２−メチル−Ｎ−（１−
フエネチル−４−ピペリジル）−１−（ｍ−トリ
フルオロメチルフエニル）インドール−３−カ
ルボキサミド・塩酸塩、融点285〜292℃（分
解） (21) ５−アセトキシ−１−（ｐ−メトキシフエ
ニル）−２−メチル−Ｎ−（１−フエネチル−４
−ピペリジル）インドール−３−カルボキサミ
ド、融点194〜197℃ (22) ５−ヒドロキシ−１−（ｐ−メトキシフエ
ニル）−２−メチル−Ｎ−（１−フエネチル−４
−ピペリジル）インドール−３−カルボキサミ
ド・塩酸塩、融点257〜262℃（分解） (23) ５−アセトキシ−１−（ｐ−クロロフエニ
ル）−２−メチル−Ｎ−（１−フエネチル−４−
ピペリジル）インドール−３−カルボキサミ
ド、融点172〜175℃ (24) １−（ｐ−クロロフエニル）−５−ヒドロキ
シ−２−メチル−Ｎ−（１−フエネチル−４−
ピペリジル）インドール−３−カルボキサミ
ド・塩酸塩、融点256〜259℃（分解） (25) ５−アセトキシ−２−メチル−１−フエニ
ル−Ｎ−〔１−（３−フエニルプロピル）−１−
ピペリジル〕インドール−３−カルボキサミ
ド、融点10〜133℃ (26) ５−ヒドロキシ−２−メチル−１−フエニ
ル−Ｎ−〔１−（３−フエニルプロピル）−１−
ピペリジル〕インドール−３−カルボキサミ
ド・塩酸塩・１水和物、融点162〜168℃ (27) ５−ヒドロキシ−Ｎ−〔１−（ｐ−メトキシ
フエネチル）−４−ピペリジル〕−２−メチル−
１−フエニルインドール−３−カルボキサミ
ド・塩酸塩、融点258〜263℃（分解） (28) ５−アセトキシ−２−メチル−Ｎ−（１−
フエネチル−４−ピペリジル）−１−フエニル
インドール−３−カルボキサミド、融点168〜
171℃ (29) ５−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（１−
フエネチル−４−ピペリジル）−１−フエニル
インドール−３−カルボキサミド・塩酸塩、融
点255〜258℃（分解） (30) ５−アセトキシ−１−ブチル−２−メチル
−Ｎ−〔１−（２−フエノキシエチル）−４−ピ
ペリジル〕インドール−３−カルボキサミド、
融点139〜142℃ (31) １−ブチル−５−ヒドロキシ−２−メチル
−Ｎ−〔１−（２−フエノキシエチル）−４−ピ
ペリジル〕インドール−３−カルボキサミド、
融点124〜126℃ (32) ５−ベンゾイルオキシ−１−ブチル−２−
メチル−Ｎ−（１−フエネチル−４−ピペリジ
ル）インドール−３−カルボキサミド・塩酸
塩・1/2水和物融点192〜194℃ (33) １−ベンジル−２−メチル−Ｎ−（１−フ
エネチル−４−ピペリジル）−５−ピバロイル
オキシインドール−３−カルボキサミド (34) １−アリル−５−ヒドロキシ−２−メチル
−Ｎ−（１−フエネチル−４−ピペリジル）イ
ンドール−３−カルボキサミド・塩酸塩、融点
269〜273℃ (35) ５−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（１−
フエネチル−４−ピペリジル）−１−プロパル
ギルインドール−３−カルボキサミド (36) １−シクロヘキシルメチル−５−ヒドロキ
シ−２−メチル−Ｎ−（１−フエネチル−４−
ピペリジル）インドール−３−カルボキサミド (37) １−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−２
−メチル−Ｎ−（１−フエネチル−４−ピペリ
ジル）インドール−３−カルボキサミド (38) １−ベンジル−２−メチル−Ｎ−（１−フ
エネチル−４−ピペリジル）インドール−３−
カルボキサミド、融点177〜178℃ (39) １−ベンジル−Ｎ−（１−フエネチル−４
−ピペリジル）インドール−３−カルボキサミ
ド・塩酸塩、融点244−247℃（分解） (40) １−ベンジル−５−フルオロ−２−メチル
−Ｎ−（１−フエネチル−４−ピペリジル）イ
ンドール−３−カルボキサミド・塩酸塩、融点
254−257℃（分解） (41) １−ベンジル−２，５−ジメチル−Ｎ−
（１−フエネチル−４−ピペリジル）インドー
ル−３−カルボキサミド (42) １−ベンジル−５−メトキシ−２−メチル
−Ｎ−（１−フエネチル−４−ピペリジル）イ
ンドール−３−カルボキサミド（融点196〜198
℃） (43) １−ベンジル−５−ベンジルオキシ−２−
メチル−Ｎ−（１−フエネチル−４−ピペリジ
ル）インドール−３−カルボキサミド・塩酸
塩、融点184〜189℃ (44) ５−ヒドロキシ−１−イソプロピル−２，
６−ジメチル−Ｎ−（１−フエネチル−４−ピ
ペリジル）インドール−３−カルボキサミド・
塩酸塩・1/2水和物融点264−269℃（分解） (45) １−ベンジル−５−ヒドロキシ−２，７−
ジメチル−Ｎ−（１−フエネチル−４−ピペリ
ジル）インドール−３−カルボキサミド (46) １−ベンジル−５−ヒドロキシ−２−メチ
ル−Ｎ−（１−フエネチル−３−ピロリジニル）
インドール−３−カルボキサミド (47) １−ベンジル−５−ヒドロキシ−２−メチ
ル−Ｎ−（１−フエネチル−４−ヘキサヒドロ
アゼピニル）インドール−３−カルボキサミド (48) ６−ブロモ−１−ブチル−５−ヒドロキシ
−２−メチル−Ｎ−（１−フエネチル−４−ピ
ペリジル）インドール−３−カルボキサミド・
塩酸塩、融点263〜265℃ (49) １−ベンジル−６−クロロ−５−ヒドロキ
シ−２−メチル−Ｎ−（１−フエネチル−４−
ピペリジル）インドール−３−カルボキサミド (50) ５−ヒドロキシ−１−イソプロピル−６−
メトキシ−２−メチル−Ｎ−（１−フエネチル
−４−ピペリジル）インドール−３−カルボキ
サミド
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R1は炭素数１〜８のアルキル基、炭素
数１〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８のシ
クロアルキルアルキル基、アリル基、プロパルギ
ル基、またはベンゼン環上ハロゲン、トリフルオ
ロメチル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基
で置換されていてもよいフエニル基もしくはフエ
ニル低級アルキル基を、R2は水素または炭素数
１〜６のアルキル基を、R3は水素、ハロゲン、
低級アルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ
基、低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、水酸
基または低級アルキル基を、R4は水素、ハロゲ
ン、低級アルキル基、低級アルコキシ基または水
酸基を、R5は水素または低級アルコキシ基を、
Ａは低級アルキル基で置換されていてもよいエチ
レンまたはトリメチレン基を、ｎは０、１または
２を、ｍは０または１を示す。） で表わされる３−インドールカルボキサミド類ま
たはその酸付加塩。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58170061A JPS6084281A (ja) | 1983-09-14 | 1983-09-14 | ３−インド−ルカルボキサミド類 |
| EP84108884A EP0137163A3 (en) | 1983-09-14 | 1984-07-26 | 3-indolecarboxamide derivatives |
| KR1019840004499A KR850002268A (ko) | 1983-09-14 | 1984-07-28 | 3-인돌카르복스아미드 유도체의 제조방법 |
| CA000460799A CA1230332A (en) | 1983-09-14 | 1984-08-10 | 3-indolecarboxamide derivatives |
| US06/639,292 US4576940A (en) | 1983-09-14 | 1984-08-10 | Anti-allergic 3-indolecarboxamides |
| ES535826A ES8505993A1 (es) | 1983-09-14 | 1984-09-11 | Un metodo para preparar un derivado de 3-indolcarboxamida |
| PT79199A PT79199B (en) | 1983-09-14 | 1984-09-13 | Process for preparing 3-indolecarboxamide derivatives and of pharmaceutical compositions containing the same |
| GR80371A GR80371B (en) | 1983-09-14 | 1984-09-14 | 3-indolecarboxamide derivatives |
| AU33045/84A AU563515B2 (en) | 1983-09-14 | 1984-09-14 | 3-indolecarboxamide derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58170061A JPS6084281A (ja) | 1983-09-14 | 1983-09-14 | ３−インド−ルカルボキサミド類 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6084281A JPS6084281A (ja) | 1985-05-13 |
| JPS6320824B2 true JPS6320824B2 (ja) | 1988-04-30 |
Family
ID=15897899
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58170061A Granted JPS6084281A (ja) | 1983-09-14 | 1983-09-14 | ３−インド−ルカルボキサミド類 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4576940A (ja) |
| EP (1) | EP0137163A3 (ja) |
| JP (1) | JPS6084281A (ja) |
| KR (1) | KR850002268A (ja) |
| AU (1) | AU563515B2 (ja) |
| CA (1) | CA1230332A (ja) |
| ES (1) | ES8505993A1 (ja) |
| GR (1) | GR80371B (ja) |
| PT (1) | PT79199B (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3604949A1 (de) * | 1986-02-17 | 1987-08-20 | Merck Patent Gmbh | Hydroxyindolester |
| US5036067A (en) * | 1990-03-14 | 1991-07-30 | Merck & Co., Inc. | Dibenzoheterocyclic hydroxamic acids and hydroxy ureas as inhibitors of 5-lipoxygenase |
| JPH0764841B2 (ja) * | 1990-10-03 | 1995-07-12 | ファイザー製薬株式会社 | インドール誘導体およびその用途 |
| US5739135A (en) * | 1993-09-03 | 1998-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
| US5885983A (en) * | 1996-05-10 | 1999-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
| US5827875A (en) * | 1996-05-10 | 1998-10-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
| US5883109A (en) * | 1996-07-24 | 1999-03-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for lowering serum lipid levels employing an MTP inhibitor in combination with another cholesterol lowering drug |
| US5760246A (en) | 1996-12-17 | 1998-06-02 | Biller; Scott A. | Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL100127C (ja) * | 1954-04-28 | |||
| US3238215A (en) * | 1963-10-17 | 1966-03-01 | Sterling Drug Inc | 1-[(3-, 2-, and 1-indolyl)-lower-alkyl-, lower-alkenyl-, and lower-alkynyl]piperidines |
| GB1345872A (en) * | 1970-09-03 | 1974-02-06 | Wyeth John & Brother Ltd | Amino-and acylamino-pyridine and hydropyridine derivatives |
| US3869463A (en) * | 1973-01-17 | 1975-03-04 | Wyeth John & Brother Ltd | N-phenyl derivatives of alkanoylamido piperidines |
| FR2334358A1 (fr) * | 1975-12-12 | 1977-07-08 | Sogeras | Nouveaux medicaments derives de l'indole |
| DE2557342A1 (de) * | 1975-12-19 | 1977-06-30 | Hoechst Ag | Basisch substituierte indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| FR2531083B1 (fr) * | 1982-06-29 | 1986-11-28 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de la piperidine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
-
1983
- 1983-09-14 JP JP58170061A patent/JPS6084281A/ja active Granted
-
1984
- 1984-07-26 EP EP84108884A patent/EP0137163A3/en not_active Withdrawn
- 1984-07-28 KR KR1019840004499A patent/KR850002268A/ko not_active Withdrawn
- 1984-08-10 CA CA000460799A patent/CA1230332A/en not_active Expired
- 1984-08-10 US US06/639,292 patent/US4576940A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-09-11 ES ES535826A patent/ES8505993A1/es not_active Expired
- 1984-09-13 PT PT79199A patent/PT79199B/pt unknown
- 1984-09-14 GR GR80371A patent/GR80371B/el unknown
- 1984-09-14 AU AU33045/84A patent/AU563515B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT79199B (en) | 1986-08-14 |
| CA1230332A (en) | 1987-12-15 |
| JPS6084281A (ja) | 1985-05-13 |
| US4576940A (en) | 1986-03-18 |
| PT79199A (en) | 1984-10-01 |
| AU563515B2 (en) | 1987-07-09 |
| EP0137163A3 (en) | 1987-04-15 |
| KR850002268A (ko) | 1985-05-10 |
| AU3304584A (en) | 1985-03-21 |
| GR80371B (en) | 1985-01-15 |
| ES535826A0 (es) | 1985-06-16 |
| EP0137163A2 (en) | 1985-04-17 |
| ES8505993A1 (es) | 1985-06-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW530048B (en) | New hydroxyindoles, their use as inhibitors of phosphodiesterase 4 and processes for their preparation | |
| JP4619371B2 (ja) | 脂質低下剤として有用な４−［（ヘテロシクロアルキルまたはヘテロ芳香環）置換フェニル］−２−アゼチジノン | |
| TW450961B (en) | Substituted N-(indole-2-carbonyl)-β-alanimamides and derivatives as antidiabetic agents | |
| US4209623A (en) | Pyrimidine-5-N-(1H-tetrazol-5-yl)-carboxamides | |
| CN1504462A (zh) | 作为白细胞介素抑制剂的嘧啶基衍生物 | |
| CN1226292C (zh) | 二氮杂环庚烷衍生物或其盐 | |
| JPH0739412B2 (ja) | 新規なスルホキシド | |
| JP4056977B2 (ja) | 睡眠障害治療薬 | |
| JPH06239817A (ja) | カルボン酸誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製方法 | |
| US4313947A (en) | Platelet aggregation inhibiting 2-oxyindoles, their compositions and method of use | |
| JP2001512716A (ja) | Ｍｃｐ−１受容体アンタゴニストとしてのインドール誘導体 | |
| TW200402416A (en) | Novel piperidine derivatives | |
| JPH11292839A (ja) | メタロプロテア―ゼ阻害剤 | |
| CA2094073A1 (en) | Indole derivatives | |
| JP2002515400A (ja) | ある種のジアリールイミダゾール誘導体；新規なクラスのｎｐｙ特異的リガンド | |
| JPS61249960A (ja) | Ｎ―インドリルエチル―スルホン酸アミド類、その製法及び用途 | |
| JPS6348272B2 (ja) | ||
| CN1202895A (zh) | 含咪唑取代基的巯基烷基肽基化合物及其用作基质金属蛋白酶(mmp)和/或肿瘤坏死因子(tnf“抑制剂” | |
| JP2006517201A (ja) | アミド及びエステルマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤 | |
| JPS6320824B2 (ja) | ||
| JP3068458B2 (ja) | クロモン誘導体 | |
| CN1057772C (zh) | 治疗免疫调节的炎症的化合物和组合物 | |
| JPH08143525A (ja) | ヒドロキシ安息香酸アミド誘導体を有効成分とする骨疾患の予防・治療剤 | |
| JPH01157979A (ja) | １―アシル―３―［４―（２―ピリミジニル）―１―ピペラジニル］プロパン類 | |
| SA99200109B1 (ar) | مشتقات إندول مفيدة، ضمن أغراض أخرى في علاج مساميه العظام |