JPS632265B2

JPS632265B2 -

Info

Publication number: JPS632265B2
Application number: JP55077919A
Authority: JP
Inventors: Horosukii Rainharuto; Keea Uorufugangu; Zauaa Geruharuto; Eedaa Ururitsuhi; Peetaa Roorentsu Hansu
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1979-06-13
Filing date: 1980-06-11
Publication date: 1988-01-18
Also published as: DE2924102A1; JPS562982A

Description

[Detailed description of the invention]

本発明は、一般式：〔式中、Ｒは２〜６個のＣ原子を有するアルキ
ル基及び−（CH₂）_o−CH＝CH₂基、−（CH₂）_o−Ｃ
≡CH基、−（CH₂）_o−COOR′基、−（CH₂）_o−CN基
及び The present invention is based on the general formula: [In the formula, R is an alkyl group having 2 to 6 C atoms and a -(CH ₂ ) _o -CH=CH ₂ group, -(CH ₂ ) _o -C
≡CH group, −(CH ₂ ) _o −COOR′ group, −(CH ₂ ) _o −CN group and

【式】（この場合、ｎは１及び２であり、ｍは０及び１であり、R′は
６個までのＣ原子を有する低級アルキル基を表わ
す）を表わし、is represented by the formula: where n is 1 and 2, m is 0 and 1, and R' represents a lower alkyl group having up to 6 C atoms;

【式】はCC−単結合又はCC−二重結合を表わし、８位の尿素基はα−
又はβ位であつてもよい〕で示される新規の（エ
ルゴリン−イル）−N′・N′−ジエチル尿素誘導体
及び公知方法によるその製造法に関する。６個までのＣ原子を有するアルキル基は、該基
が、N⁶−原子に存在するが、酸官能基、例えば
R′−オキシカルボニル基又はカルボニトリル基
（この場合、R′は低級アルキル基を表わす）によ
つて置換されていてもよい限り、脂肪族炭化水素
から誘導される、例えばエチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル
基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基等のようなか
かるアルキル基である。本発明による化合物の塩は、酸付加塩であり、
生理学的に危険のない酸から誘導される。このよ
うな生理学的に危険のない酸は、例えば塩酸、硝
酸、燐酸、硫酸、臭化水素酸、沃化水素酸、亜硝
酸又は亜燐酸のような無機酸、又は例えば脂肪族
モノ−又はジカルボン酸、フエニル置換アルカン
カルボン酸、ヒドロキシアルカンカルボン酸又は
アルカンジカルボン酸、芳香族酸又は脂肪族又は
芳香族のスルホン酸のような有機酸である。従つ
て、これらの酸の生理学的に危険のない塩は、例
えば硝酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、
重亜硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、燐酸−水素塩、燐
酸二水素塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、クロリ
ド、ブロミド、ヨージド、フルオリド、酢酸塩、
プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、ア
クリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸
塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、マロン酸
塩、スクシン酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸
塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、
ブチン−１・４−ジオエート、ヘキシン−１・６
−ジオエート、安息香酸塩、クロル安息香酸塩、
メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロ
キシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸
塩、テレフタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ト
ルオールスルホン酸塩、クロルベンゼンスルホン
酸塩、キシロールスルホン酸塩、フエニル酢酸
塩、フエニルプロピオン酸塩、フエニル酪酸塩、
クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グ
リコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンス
ルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタリン
−１−スルホン酸塩又はナフタリン−２−スルホ
ン酸塩である。本発明による化合物は、著しいドーパミン様作
用を有し、意外なことに、公知のリスリド−マレ
イン酸水素塩よりもその作用の点で卓越してい
る。本発明による物質の作用を、腹腔内投与後に齧
歯類小動物の血清中のプロラクチン濃度を測定す
ることによつて放射線免疫学的に測定し、試験動
物の動作を分析した。アンデン（Anden）の他の
試験により、マウス及びラツトにおいてこれらが
咀嚼し、齧りかつ舐るような立体型の運動経過を
とることは、貯蔵モノアミンをレセルピン（５
mg／Kg、復腔内、試験の24時間前）で排泄した後
にも、レセルピンによつて惹起された不動性を高
めることと一緒に直接ドーパミン受容体−刺激作
用の微候として評価することができる（Ande´n、
N.−E.、Strombom、U.及びSvensson、T.H.：
“Dopamine and noradrenaline receptor
stimulation：reversal of reserpine−induced
suppression of motor activity、
Psychopharmacologia”、第29巻：第289頁、
1973年）。従つて、本発明による化合物は、例えば乳汁分
泌抑制及びパーキンスン様症状の治療に好適であ
る。本発明による化合物を医薬として使用するため
には、該化合物を、作用物質以外に経腸的又は非
経腸的投与に好適な製薬学的の有機又は無機の不
活性担持剤、例えば水、ゼラチン、アラビアゴ
ム、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、植物油、ポリアルキレングリコール等を含
有する製薬学的調製物の形にする。製薬学的調製
物は、固体の形で、例えば錠剤、施糖衣錠、坐
薬、カプセルとしてあるいは液体の形で、例えば
溶液、懸濁液又は乳濁液として存在することがで
きる。場合によつては、該調製物は、その際に助
剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、
浸透圧を変化させるための塩又は緩衝剤を含有す
る。更に、本発明は、本発明による化合物の製造法
に関し、この方法は、自体公知の方法でN⁶−ア
ルキル化リゼルギン酸メチルエステルをヒドラジ
ンと反応させてヒドラジドにし、これを亜硝酸で
アジドに変え、これを加熱することによつてイソ
シアネートを形成し、引続きこれをジエチルアミ
ンと反応させ、場合によつては９・10−二重結合
を水素添加し、必要な場合にはこうして得られた
化合物を塩に変えることを特徴とする。本発明方法を実施するためには、第１工程でＮ
−アルキル化リゼルギン酸メチルエステルを無水
ヒドラジンと反応させて相応するヒドラジドにす
るが、この場合異性体の分離は省略する。第２工程では、こうして得られたヒドラジドを
亜硝酸で酸アジドに変え、この含水反応混合物に
緩衝剤、例えば炭酸水素ナトリウム、燐酸水素二
ナトリウム、酢酸ナトリウム、硼酸カリウム又は
アンモニアを添加し、これをトルオールで抽出す
る。第３工程では、トルオール相を室温以上の温
度、有利に70℃ないしは反応混合物の沸騰温度ま
でに加熱し、この場合相応するイソシアネートが
形成する。第４反応工程では、こうして形成されたイソシ
アネートをジエチルアミンと室温で反応させ、こ
の場合N′・N′−ジエチル尿素誘導体の異性体混
合物が生成され、この混合物は有利にクロマトグ
ラフイーにより溶離される。場合によつては、９・10位で飽和化合物が得ら
れる場合には、先に得られた反応生成物を自体公
知の方法で水素添加する。適当な方法は、石炭又
は他の適当な担体例えば石灰上のパラジウムの存
在下、例えば白金黒の形の白金の存在下又は例え
ばラニー・ニツケルの形のようなニツケルの存在
下で水素で水素添加することである。引続き、ク
ロマトグラフイーにより精製するかあるいは異性
体に分離する。こうして得られた化合物は、遊離塩基として再
結晶及び／又はクロマトグラフイーによつて精製
されるか又は必要な場合には生理学的に認容性の
酸、例えば酒石酸、マレイン酸又は安息香酸と反
応させることによつて得られる酸付加塩の形で再
結晶及び／又はクロマトグラフイーによつて精製
される。塩を形成するためには、得られた化合物を僅少
量のメタノールに溶解し、これにメタノール中の
所望の有機酸の濃厚溶液を室温で添加する。本発明方法に対する出発物質は、これが公知で
ない限り、公知方法と同様にして製造することが
できる（T.Fehr他、“Helv.Chim.Acta”、第53
巻、1970年、第2197頁又はJ.Krepelka他、“Coll.
Czech.Chem.Commun.”、第42巻、1977年、第
1209頁）。公知でない出発物質は、例えば次の一般的な作
業法により製造することができる：６−ノル−リゼルギン酸メチルエステル１ミリ
モルをジメチルホルムアミド、ニトロメタン又は
アセトニトリル10mlに溶解し、これに無水炭酸カ
リウム420mg（３ミリモル）及びアルキル化剤1.6
ミリモルを、例えばハロゲン化物ＲHalとして
添加し、これを１〜８時間50℃までの温度に加熱
する。次に、溶剤を真空中で十分に留去し、残滓
をクロロホルムと水との間に分配し、水相をクロ
ロホルムで数回振出する。該有機相を、水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、かつ濃縮する。
該粗製生成物は、多くの場合８異性体の油状混合
物であり、該混合物は、次の反応にとつて十分に
純粋である。珪酸ゲルを介して濾過することによ
つて、暗色の含分が除去される。赤外スペクトルをKBr中で測定し、紫外スペ
クトルを溶剤としてのメタノール中で測定し、か
つ核磁気共鳴スペクトルを、特に記載しない限り
CDCl₃中で測定した。例１６−ノル−６−エチル−（イソ）−リゼルギン酸
メチルエステル2.9ｇを無水ヒドラジン100mlに溶
解し、これを１時間50℃に加熱する。次に、該混
合物を、冷却し、クロロホルム300mlで稀釈し、
かつ飽和食塩溶液で振出する。該有機相を乾燥し
かつ濃縮する。異性体の６−ノル−６−エチル−
（イソ）−リゼルギン酸−ヒドラジドが得られ、該
ヒドラジドを後処理することなしに0.2n塩酸50ml
に溶解し、これに氷冷却下で1n亜硝酸ナトリウ
ム溶液10ml及び0.2n塩酸55mlを添加する。約５分
後、該混合物をトルオールと炭酸水素ナトリウム
溶液との間に分配し、水相を他のトルオールで振
出しかつ硫酸ナトリウムで乾燥させる。次に、該
トルオール相を15分間80℃に加熱し、蒸留ジエチ
ルアミン10mlと一緒に室温で１時間撹拌する。濃
縮後、異性体の３−（９・10−ジデヒドロ−６−
エチル−８−エルゴリニル）−１・１−ジエチル
−尿素3.8ｇが残留する。異性体混合物を分離するためには、珪酸ゲルに
つきメタノールとクロロホルムとの勾配を用いて
クロマトグラフイーにより溶離し、迅速に展開す
る成分を得、この成分は8α−配置の化合物の３
−（９・10−ジデヒドロ−６−エチル−8α−エル
ゴリニル）−１・１−ジエチル−尿素である：赤外スペクトル：3250、1638、1505cm^-1、紫外スペクトル：λ_nax＝219（15700）、225
（15700）、241（14800）、310（6150）、核磁気共鳴スペクトル：δ＝１、11（ｔ、Ｊ＝７
Hz、9H）、6.51（ｍ、1H）、6.88（ｍ、1H）、8.52
（ｓ、1H）。該尿素を僅少量のメタノールに溶解し、これに
メタノール中のマレイン酸0.6ｇの濃厚溶液を室
温で添加する。結晶の３−（９・10−ジデヒドロ
−６−エチル−8α−エルゴリニル）−１・１−ジ
エチル尿素−マレイン酸水素塩1.4ｇが単離され
る。クロマトグラフイーで緩慢に展開する成分
（8β−配置の化合物の３−（９・10−ジデヒドロ
−６−エチル−8β−エルゴリニル）−１・１−ジ
エチル尿素としての粗生成物1.1ｇ：赤外スペクトル：3240、1625、1510cm^-1、紫外スペクトル：λ_nax＝241（14200）、310（6150）、核磁気共鳴スペクトル：δ＝6.30（ｍ、1H）、6.87
（ｍ、1H）、8.36（ｓ、1H））を同様に僅少量のメタノールに溶解し、これにマ
レイン酸0.6ｇの濃厚溶液を添加し、かつ結晶さ
せる。３−（９・10−ジデヒドロ−６−エチル−
8β−エルゴリニル）−１・１−ジエチル尿素−マ
レイン酸水素塩1.0ｇが得られる。例２６−ノル−６−ｎ−プロピル−（イソ）−リゼル
ギン酸メチルエステル3.1ｇから、無水ヒドラジ
ン水和物100ml中に室温で１時間放置した際に例
１に記載したように１時間後処理した後、異性体
の６−ノル−６−ｎ−プロピル−（イソ）−リゼル
ギン酸−ヒドラジド3.2ｇが得られ、このヒドラ
ジドを試験１に記載したように反応させかつ後処
理し、この場合には異性体の３−（９・10−ジデ
ヒドロ−６−ｎ−プロピル−８−エルゴリニル）
−１・１−ジエチル尿素3.2ｇが得られる。この異性体混合物を珪酸ゲルにつきメタノール
及びクロロホルムを用いてクロマトグラフイーに
より溶離し、この場合迅速に展開する含分は再び
8α−化合物の３−（９・10−ジデヒドロ−６−ｎ
−プロピル−8α−エルゴリニル）−１・１−ジエ
チル尿素：赤外スペクトル：3420、1630、1505cm^-1、紫外スペクトル：λ_nax＝216（17900）、240
（16900）、310（7140）、核磁気共鳴スペクトル：δ＝6.54（ｍ、1H）、6.88
（ｍ、1H）、7.97（ｓ、1H）を含有する。該ジエチル尿素を僅少量のメタノー
ルに溶解し、これにＬ−酒石酸0.5ｇの溶液を添
加し、これを０℃で結晶させる。３−（９・10−
ジデヒドロ−６−ｎ−プロピル−8α−エルゴリ
ニル）−１・１−ジエチル尿素酒石酸塩1.2ｇが得
られる。３−（９・10−ジデヒドロ−６−ｎ−プロピル
−8β−エルゴリニル）−１・１−ジエチル尿素で
ある緩慢に展開する含分を、同様にＬ−酒石酸
0.5ｇで３−（９・10−ジデヒドロ−６−ｎ−プロ
ピル−8β−エルゴリニル）−１・１−ジエチル尿
素酒石酸塩に変える。赤外スペクトル：1614、1525cm^-1、核磁気共鳴スペクトル：（ｄ−MeOH）δ＝4.02
（ｍ、1H）、4.43（ｍ、1H）、6.40（ｍ、1H）、
7.03（ｍ、1H）。例３例１に記載したのと同じ方法で６−ノル−６−
イソプロピル−（イソ）−リゼルギン酸メチルエス
テル310mgから所望の異性体の６−ノル−６−イ
ソプロピル−（イソ）−リゼルギン酸ヒドラジドを
収量290mgで得、該ヒドラジドを例１の記載と同
様にして反応させかつ後処理し、この場合例１に
記載の試薬の1/10を使用する。３−（９・10−ジ
デヒドロ−６−インプロピル−８−エルゴリニ
ル）−１・１−ジエチル尿素335mgの粗製生成物を
調製薄層クロマトグラフイーによつて分離する。
迅速に展開する含分（98mg）を、マレイン酸50mg
で３−（９・10−ジデヒドロ−６−イソプロピル
−8α−エルゴリニル）−１・１−ジエチル尿素−
マレイン酸水素塩として結晶させる。３−（９・10−ジデヒドロ−６−イソプロピル
−8β−エルゴリニル）−１・１−ジエチル尿素で
ある緩慢に展開する物質を、メタンスルホン酸で
３−（９・10−デジヒドロ−６−イソプロピル−
8β−エルゴリニル）−１・１−尿素−メタンスル
ホン酸塩として結晶させる。例４６−ノル−６−ｎ−ブチル−（イソ）−リゼルギ
ン酸メチルエステル324mgを例３の記載と同様に
反応させてヒドラジドの異性体混合物にし、６−
ノル−６−ｎ−ブチル−（イソ）−リゼルギン酸ヒ
ドラジド330mgの粗収量を得、該ヒドラジドを例
３の記載と同様にして３−（９・10−ジデヒドロ
−６−ｎ−ブチル−８−エルゴリニル）−１・１
−ジエチル尿素の混合物に変え、これをクロマト
グラフイーにより溶離する。３−（９・10−ジデ
ヒドロ−６−ｎ−ブチル−8α−エルゴリニル）−
１・１−ジエチル尿素：赤外スペクトル：3250、1650、1505cm^-1 紫外線スペクトル：λ_nax＝241（17100）、310
（7130）核磁気共鳴スペクトル：δ＝1.08（ｔ、Ｊ＝７Hz、
6H）、1.17（ｔ、Ｊ＝７Hz、3H）、6.58（ｍ、
1H）、6.93（ｍ、1H）、8.28（ｓ、1H）である迅速に展開する成分からマレイン酸50mgで
３−（９・10−ジデヒドロ−６−ｎ−ブチル−8α
−エルゴリニル）−１・１−ジエチル尿素−マレ
イン酸水素塩103mgが得られる。クロマトグラフイーにより、３−（９・10−ジ
デヒドロ−６−ｎ−ブチル−8β−エルゴリニル）
−１・１−ジエチル尿素：赤外スペクトル：3270、1660、1505cm^-1、紫外スペクトル：λ_na＝219（21300）、225（21200）、
241（19500）、310（8390）、核磁気共鳴スペクトル：δ＝6.36（ｍ、1H）、6.93
（ｍ、1H）、8.20（ｓ、1H）を示す緩慢に展開する成分は、メタノール中の酒
石酸で３−（９・10−ジデヒドロ−６−ｎ−ブチ
ル−8β−エルゴリニル）−１・１−ジエチル尿素
−酒石酸塩を提供する。例５３−（９・10−ジデヒドロ−６−エチル−8β−
エルゴリニル）−１・１−ジエチル尿素1.0ｇをメ
タノール20mlに溶解し、これにパラジウム／石炭
100mgを添加し、これを室温で及び常圧で計算量
の水素が吸収されるまで水素添加する。該触媒を
濾別し、濃縮し、明らかに酸反応が生じるまで
2n燐酸を添加する。メタノールからの再結晶後、
３−（６−エチル−8β−エルゴリン−Ｉ−イル）
−１・１−ジエチル尿素−燐酸塩0.9ｇが得られ
る。赤外スペクトル：1620cm^-1、紫外スペクトル：λ_nax：225（27000）、285（6200）。例６３−（９・10−ジデヒドロ−６−エチル−8α−
エルゴリニル）−１・１−ジエチル尿素1.0ｇをメ
タノール30mlに溶解し、これにラニー・ニツケル
触媒約１ｇを添加し、これを室温で35atm（ゲー
ジ圧）の水素圧下で水素添加する。該触媒を濾別
し、濃縮し、粗製生成物を珪酸ゲルにつきクロロ
ホルムとメタノールとの勾配を用いてクロマトグ
ラフイーにより溶離した後に３−（６−エチル−
8α−エルゴリン−Ｉ−イル）−１・１−ジエチル
尿素0.5ｇを得、該ジエチル尿素を燐酸で結晶塩
に変える。メタノールからの再結晶後、３−（エ
チル−8α−エルゴリン−Ｉ−イル）−１・１−ジ
エチル尿素−燐酸塩0.4ｇが得られる。赤外スペクトル：1620cm^-1。紫外スペクトル：λ_nax＝223（28000）、281（6100）、
292（5450）。例７例５の記載と同様にして、ジオキサン中の３−
（９・10−ジデヒドロ−６−ｎ−プロピル−8β−
エルゴリニル）−１・１−ジエチル尿素1.0ｇを水
素添加しかつ後処理し、この場合には３−（６−
ｎ−プロピル−8β−エルゴリン−Ｉ−イル）−
１・１−ジエチル尿素−酒石酸塩0.8ｇが単離さ
れる。赤外スペクトル：1620cm^-1、紫外スペクトル：λ_nax＝225（27000）、285（6200）。例８例６の記載と同様にして、３−（９・10−ジデ
ヒドロ−６−ｎ−プロピル−8α−エルゴリニル）
−１・１−ジエチル尿素2.0ｇを水素添加し、後
処理し、かつ燐酸の塩として単離する。３−（６
−ｎ−プロピル−8α−エルゴリン−Ｉ−イル）−
１・１−ジエチル尿素−燐酸塩0.8ｇが得られる。
酒石酸で相応する酒石酸の３−（６−ｎ−プロピ
ル−8α−エルゴリニル）−１・１−ジエチル尿素
−酒石酸塩が得られる：赤外スペクトル：1620cm^-1、紫外スペクトル：λ_nax＝223（28900）、281（6400）、
292（5390）、核磁気共鳴スペクトル：（ｄ−Py）：δ＝0.88（ｔ、
Ｊ＝７Hz、3H）、1.12（ｔ、Ｊ＝７Hz、6H）、
5.41（ｍ、1H）、11.55（ｓ、1H）。例９例５の記載と同様にして、３−（９・10−ジデ
ヒドロ−６−イソプロピル−8β−エルゴリニル）
−１・１−ジエチル尿素1.0ｇを水素添加し、マ
レイン酸で３−（６−イソプロピル−8β−エルゴ
リン−Ｉ−イル）−１・１−ジエチル尿素−マレ
イン酸水素塩を収量0.8ｇで得る。例 10 例６の記載と同様にして３−（９・10−ジデヒ
ドロ−６−イソプロピル−8α−エルゴリニル）−
１・１−ジエチル尿素を水素添加すると、クロマ
トグラフイー後に３−（６−イソプロピル−8α−
エルゴリン−Ｉ−イル）−１・１−ジエチル尿素
を生じ、これを燐酸で結晶させた後に３−（６−
イソプロピル−8α−エルゴリン−Ｉ−イル）−
１・１−ジエチル尿素−燐酸塩0.5ｇを得る。例 11 例５の記載と同様にして３−（９・10−ジデヒ
ドロ−６−ｎ−ブチル−8β−エルゴリニル）−
１・１−ジエチル尿素0.5ｇを水素添加しかつ結
晶させる。収量：３−（６−ｎ−ブチル−8β−エ
ルゴリン−Ｉ−イル）−１・１−ジエチル尿素−
燐酸塩0.5ｇ：赤外スペクトル：1625cm^-1、紫外スペクトル：λ_nax＝225（26500）、286（6100）。例 12 例６の記載と同様にして３−（９・10−ジデヒ
ドロ−６−ｎ−ブチル−8α−エルゴリニル）−
１・１−ジエチル尿素1.5ｇを水素添加しかつ結
晶させ、この場合には３−（ｎ−ブチル−8α−エ
ルゴリン−Ｉ−イル）−１・１−ジエチル尿素−
燐酸塩0.6ｇが得られる。赤外スペクトル：1620cm^-1、紫外スペクトル：λ_nax＝223（28000）、280（6200）、
292（5400）。例 13 化合物を次の一般的な方法により製造する：出発物質として使用したN⁶−アルキル−リゼ
ルギン酸メチルエステル（異性体混合物）10ミリ
モルを無水ヒドラジン100mlに溶解し、これを16
時間50℃に加熱する。次に、該混合物を、冷却
し、クロロホルム300mlで稀釈し、かつ飽和食塩
溶液で振出する。該有機相を乾燥しかつ濃縮す
る。こうして得られたヒドラジドは異性体混合物
であり、これを精製することなしに第１工程で使
用する。ヒドラジド１ｇをテトラヒドロフラン10mlに溶
解し、これに氷冷却下で1n塩酸12mlを添加し、
10分間撹拌した後に１ｍ亜硝酸ナトリウム溶液
3.6ml及び1n塩酸7.2mlを添加し、これをさらに10
分間氷浴中で撹拌する。該混合物にトルオール
100mlを供給し、強力撹拌下に飽和炭酸水素ナト
リウム溶液50mlを滴加し、有機相を分離する。該
水相をトルオール50mlで２回振出し、全ての有機
相を乾燥させ、合し、アルゴン雰囲気下で15分間
100℃の浴中で加熱する。その後に、該溶液を室
温に冷却し、これにジエチルアミン３mlを添加
し、これを室温で１時間撹拌する。濃縮後、異性
体の３−（９・10−ジデヒドロ−６−アルキル−
８−エルゴリニル）−１・１−ジエチル尿素を得
る。該異性体混合物を分離するためには、珪酸ゲ
ルにつきメタノールとテトラクロルメタンとの勾
配を用いてクロマトグラフイーを実施し、この場
合迅速に展開する成分は、8α−化合物であり、
緩慢に展開する成分は、8β−化合物である。詳細には、次のものを製造する：９・10−ジデヒドロ−６−（２−プロペン−１
−イル）−エルゴリン−８−カルボン酸メチルエ
ステル赤外スペクトル：3405、1730cm^-1 核磁気共鳴スペクトル：δ＝3.78（ｓ、3H）又は
3.85（ｓ、3H）、6.61（ｍ、1H）、6.92（ｍ、1H）、
8.07（ｓ、1H）からの３−（９・10−ジデヒドロ−６−（２−プロ
ペン−１−イル）−8α−エルゴリニル）−１・１
−ジエチル尿素、収率：理論値の52％赤外スペクトル：3300、1630、1505cm^-1 紫外スペクトル：λ_nax＝216（17000）、241
（15100）、310（6900）核磁気共鳴スペクトル：δ＝6.55（ｍ、1H）、6.90
（ｍ、1H）、8.20（ｓ、1H）及び３−（９・10−ジデヒドロ−６−（２−プロペ
ン−１−イル）−8β−エルゴリニル）−１・１−
ジエチル尿素、収率：理論値の15％赤外スペクトル：3300、1625、1505cm^-1 紫外スペクトル：λ_nax＝241（16500）、310（6500）核磁気共鳴スペクトル：δ＝6.43（ｍ、1H）、6.92
（ｍ、1H）、8.05（ｓ、1H）；９・10−ジデヒドロ−６−（２−プロピン−１
−イル）−エルゴリン−８−カルボン酸−メチル
エステル赤外スペクトル：3410、1725cm^-1 核磁気共鳴スペクトル：δ＝3.73（ｓ、3H）又は
3.81（ｓ、3H）、6.57（ｍ、1H）、6.90（ｍ、1H）、
7.98（ｍ、1H）からの３−（９・10−ジデヒドロ−６−（２−プロ
ピン−１−イル）−8α−エルゴリニル）−１・１
−ジエチル尿素、収率：48％赤外スペクトル：3250、1638、1505cm^-1、紫外スペクトル：λ_nax＝240（14000）、310（5900）核磁気共鳴スペクトル：δ＝6.50（ｍ、1H）、6.90
（ｍ、1H）、8.10（ｓ、1H）及び３−（９・10−ジデヒドロ−６−（２−プロピ
ン−１−イル）−8β−エルゴリニル）−１・１−
ジエチル尿素、収率：15％赤外スペクトル：3250、1650、1510cm^-1 紫外スペクトル：λ_nax＝219（21000）、225
（20800）、241（18800）、310（8100）；３−（９・10−ジデヒドロ−８−メトキシカル
ボニル−６−エルゴリン）−プロピオン酸エチル
エステル赤外スペクトル：3405、1730cm^-1 紫外スペクトル：λ_nax＝222（20600）、309（6700）核磁気共鳴スペクトル：δ＝1.33（ｔ、Ｊ＝７Hz、
3H）、3.75（ｓ、3H）又は3.82（ｓ、3H）、6.57
（ｍ、1H）、6.92（ｍ、1H）、7.97（ｓ、1H）からの３−（９・10−ジデヒドロ−8α−（３・３
−ジエチルウレイド）−６−エルゴリン）−プロピ
オン酸エチルエステル、収率：36％赤外スペクトル：3290、1655、1505cm^- 紫外スペクトル：λ_nax＝240（18000）、310（7500）及び３−（９・10−ジデヒドロ−8β−（３・３−
ジエチルウレイド）−６−エルゴリン）−プロピオ
ン酸エチルエステル、収率：15％赤外スペクトル：3270、1650、1510cm^-1 紫外スペクトル：λ_nax＝241（16900）、310
（6000）；３−（8α−（３・３−ジエチルウレイド）−６−
エルゴリン）−プロピオン酸エチルエステル、収
率：45％赤外スペクトル：1625cm^-1 紫外スペクトル：λ_nax＝225（26500）、281（5500）、
290（5200）核磁気共鳴スペクトル：δ＝6.92（ｍ、1H）、8.30
（ｓ、1H）；３−（8β−（３・３−ジエチルウレイド）−６−
エルゴリン）−プロピオン酸エチルエステル、収
率：72％赤外スペクトル：3300、1630cm^-1 紫外スペクトル：λ_nax＝224（25000）、285
（5800）；６−（２−シアンエチル）−９・10−ジデヒドロ
−エルゴリン−８−カルボン酸メチルエステル赤外スペクトル：3410、2250、1730cm^-1 紫外スペクトル：λ_nax＝223（22000）、307（7350）核磁気共鳴スペクトル：δ＝3.72（ｓ、3H）又は
3.80（ｓ、3H）、6.51（ｍ、1H）、6.87（ｍ、1H）、
7.95（ｓ、1H）からの３−（９・10−ジデヒドロ−8α−（３・３
−ジエチルウレイド）−６−エルゴリン）−プロピ
オニトリル、収率：43％赤外スペクトル：3420、2245、1630、1505cm^-1 紫外スペクトル：λ_nax＝220（21000）、307（7100）核磁気共鳴スペクトル：δ＝6.54（ｍ、1H）、6.95
（ｍ、1H）、8.10（ｓ、1H）及び３−（９・10−ジデヒドロ−8β−（３・３−
ジエチルウレイド）−６−エルゴリン）−プロピオ
ニトリル、収率：19％赤外スペクトル：3400、2250、1640、1505cm^-1 紫外スペクトル：λ_nax＝223（20100）、310
（7000）；６−シクロプロピル−９・10−ジデヒドロ−エ
ルゴリン−８−カルボン酸メチルエステル赤外スペクトル：3400、1735cm^-1 紫外スペクトル：λ_nax＝225（20500）、230
（19100）、310（7900）核磁気共鳴スペクトル：δ＝3.79（ｓ、3H）、6.55
（ｍ、1H）、6.90（ｍ、1H）、8.10（ｓ、1H）からの３−（６−シクロプロピル−９・10−ジデ
ヒドロ−8α−エルゴリニル）−１・１−ジエチル
尿素、収率：35％赤外スペクトル：3250、1635、1505cm^-1 紫外スペクトル：λ_nax＝218（18300）、241
（16900）、310（6500）及び３−（６−シクロプロピル−９・10−ジデヒ
ドロ−8β−エルゴリニル）−１・１−ジエチル尿
素、収率：18％赤外スペクトル：3250、1630、1505cm^-1 紫外スペクトル：λ_nax＝242（17000）、310
（6300）；３−（６−シクロプロピル）−8α−エルゴリニ
ル）−１・１−ジエチル尿素、収率：40％赤外スペクトル：3350、1620cm^-1 紫外スペクトル：λ_nax＝224（26000）、281（6200）、
292（5200）；及び３−（６−シクロプロピル−8β−エルゴリニ
ル）−１・１−ジエチル尿素、収率：68％赤外スペクトル：3300、1615cm^-1 紫外スペクトル：λ_nax＝225（27000）、283（5800）、
295（5100）；６−シクロブチル−９・10−ジデヒドロ−エル
ゴリン−８−カルボン酸メチルエステル赤外スペクトル：3300、1740cm^-1 紫外スペクトル：λ_nax＝227（21000）、240
（17300）、310（6900）核磁気共鳴スペクトル：δ＝3.70（ｓ、3H）又は
3.78（ｓ、3H）、6.57（ｍ、1H）、6.87（ｍ、1H）、
8.05（ｓ、1H）からの３−（６−シクロブチル−９・10−ジデヒ
ドロ−8α−エルゴリニル）−１・１−ジエチル尿
素、収率：39％赤外スペクトル：3350、1640、1505cm^-1 紫外スペクトル：λ_nax＝219（19400）、241
（17000）、310（7050）及び３−（６−シクロブチル−９・10−ジデヒド
ロ−8β−エルゴリニル）−１・１−ジエチル尿
素、収率：13％赤外スペクトル：3250、1640、1510cm^-1 紫外スペクトル：λ_nax＝241（14300）、310
（6150）；６−（シクロプロピル−メチル）−９・10−ジデ
ヒドロ−エルゴリン−８−カルボン酸−メチルエ
ステル赤外スペクトル：3270、1740cm^-1 紫外スペクトル：λ_nax＝226（19500）、240
（17100）、310（7050）からの３−（（６−シクロプロピル−メチル）−
９・10−ジデヒドロ−8α−エルゴリニル）−１・
１−ジエチル尿素、収率：40％赤外スペクトル：3220、1630、1505cm^-1 紫外スペクトル：λ_nax＝216（17800）、240
（16900）、310（7040）及び３−（（６−シクロプロピル−メチル）−９・
10−ジデヒドロ−8β−エルゴリニル）−１・１−
ジエチル尿素赤外スペクトル：3280、1630、1505cm^-1 紫外スペクトル：λ_nax＝219（21200）、225
（21100）、241（19500）、310（8100）比較例次の化合物について比較試験を行なつた：[Formula] represents a CC-single bond or a CC-double bond, and the urea group at the 8th position is α-
The present invention relates to a novel (ergolin-yl)-N'.N'-diethylurea derivative represented by the formula "(ergolin-yl)-N'.N'-diethylurea (which may be at the β-position)" and a method for producing the same by a known method. Alkyl radicals with up to 6 C atoms, which are present at the N ⁶ -atom, may also contain acid functions, e.g.
Derived from aliphatic hydrocarbons, for example ethyl, n-propyl, as long as they may be substituted by R'-oxycarbonyl or carbonitrile groups (in which case R' represents a lower alkyl group). and such alkyl groups such as isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, n-pentyl, and the like. The salts of the compounds according to the invention are acid addition salts;
Derived from physiologically non-hazardous acids. Such physiologically non-hazardous acids are, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydriodic acid, nitrous acid or phosphorous acid, or e.g. aliphatic mono- or dicarboxylic acids. acids, phenyl-substituted alkanecarboxylic acids, hydroxyalkanecarboxylic acids or alkanedicarboxylic acids, aromatic acids or organic acids such as aliphatic or aromatic sulfonic acids. Physiologically non-hazardous salts of these acids are therefore, for example, nitrates, pyrosulfates, bisulfates, sulfites,
Bisulfite, nitrate, phosphate, phosphate-hydrogen salt, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate, chloride, bromide, iodide, fluoride, acetate,
Propionate, decanoate, caprylate, acrylate, formate, isobutyrate, caproate, heptanoate, propionate, malonate, succinate, suberate, sebacate , fumarate, maleate, mandelate,
Butyne-1,4-dioate, hexyne-1,6
- dioate, benzoate, chlorbenzoate,
Methylbenzoate, dinitrobenzoate, hydroxybenzoate, methoxybenzoate, phthalate, terephthalate, benzenesulfonate, toluolsulfonate, chlorbenzenesulfonate, xylolsulfonate, Phenyl acetate, phenyl propionate, phenyl butyrate,
Citrate, lactate, β-hydroxybutyrate, glycolate, malate, tartrate, methanesulfonate, propanesulfonate, naphthalene-1-sulfonate or naphthalene-2-sulfonate. be. The compounds according to the invention have a pronounced dopamine-like action and are surprisingly superior in their action to the known lisuride hydrogen maleate salts. The action of the substances according to the invention was determined radioimmunologically by measuring the prolactin concentration in the serum of small rodents after intraperitoneal administration, and the behavior of the test animals was analyzed. Other studies by Anden have shown that in mice and rats, these three-dimensional locomotor processes, such as chewing, gnawing, and licking, release stored monoamines from reserpine (5
mg/Kg, intraluminally, 24 hours before testing), can be assessed as a sign of direct dopamine receptor-stimulating effects as well as enhancing reserpine-induced immobility. Can (Ande´n,
N.-E., Strombom, U. and Svensson, T.H.:
“Dopamine and noradrenaline receptor
stimulation: reversal of reserpine-induced
suppression of motor activity,
Psychopharmacologia”, Volume 29: Page 289,
(1973). The compounds according to the invention are therefore suitable for example for the treatment of galactosuppression and parkinsonian symptoms. In order to use the compounds according to the invention as medicaments, they must be combined, in addition to the active substance, with pharmaceutical organic or inorganic inert carriers suitable for enteral or parenteral administration, such as water, gelatin, etc. , gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oil, polyalkylene glycol and the like. The pharmaceutical preparations can be present in solid form, eg as tablets, dragees, suppositories, capsules, or in liquid form, eg as solutions, suspensions or emulsions. Optionally, the preparation may contain auxiliaries, such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers,
Contains salts or buffers to change osmotic pressure. Furthermore, the present invention relates to a process for preparing the compounds according to the invention, which process comprises reacting N ⁶ -alkylated lysergic acid methyl ester with hydrazine to give the hydrazide, which is converted to the azide with nitrous acid in a manner known per se. , by heating it to form an isocyanate, which is subsequently reacted with diethylamine, optionally hydrogenating the 9-10-double bond, and optionally converting the compound thus obtained. It is characterized by being converted into salt. In order to carry out the method of the present invention, in the first step, N
- Reacting the alkylated lysergic acid methyl ester with anhydrous hydrazine to form the corresponding hydrazide, without separating the isomers. In the second step, the hydrazide thus obtained is converted to the acid azide with nitrous acid, and a buffer such as sodium bicarbonate, disodium hydrogen phosphate, sodium acetate, potassium borate or ammonia is added to the aqueous reaction mixture and this is Extract with toluol. In the third step, the toluene phase is heated to a temperature above room temperature, preferably 70° C. or up to the boiling temperature of the reaction mixture, in which case the corresponding isocyanate is formed. In a fourth reaction step, the isocyanate thus formed is reacted with diethylamine at room temperature, in which case an isomeric mixture of N'·N'-diethylurea derivatives is formed, which mixture is preferably eluted by chromatography. . If a saturated compound is obtained at the 9- and 10-positions, the reaction product obtained previously is hydrogenated in a manner known per se. Suitable methods include hydrogenation with hydrogen in the presence of palladium on coal or other suitable carriers such as lime, e.g. in the presence of platinum in the form of platinum black or in the presence of nickel, e.g. in the form of Raney-nickel. It is to be. Subsequently, it is purified by chromatography or separated into isomers. The compounds thus obtained are purified as free bases by recrystallization and/or chromatography or, if necessary, reacted with physiologically tolerable acids, such as tartaric acid, maleic acid or benzoic acid. The resulting acid addition salt form is purified by recrystallization and/or chromatography. To form the salt, the compound obtained is dissolved in a small amount of methanol and to this is added a concentrated solution of the desired organic acid in methanol at room temperature. The starting materials for the process of the invention, insofar as they are not known, can be prepared analogously to known processes (T. Fehr et al., "Helv. Chim. Acta", vol. 53).
Vol. 1970, p. 2197 or J. Krepelka et al., “Coll.
Czech.Chem.Commun.”, Volume 42, 1977, No.
1209 pages). Unknown starting materials can be prepared, for example, by the following general procedure: 1 mmol of 6-nor-lysergic acid methyl ester is dissolved in 10 ml of dimethylformamide, nitromethane or acetonitrile, and 420 mg of anhydrous potassium carbonate ( 3 mmol) and alkylating agent 1.6
Millimoles are added, for example as halide RHal, and this is heated to a temperature of up to 50° C. for 1 to 8 hours. The solvent is then thoroughly distilled off in vacuo, the residue is partitioned between chloroform and water, and the aqueous phase is shaken out several times with chloroform. The organic phase is washed with water, dried over magnesium sulphate and concentrated.
The crude product is often an oily mixture of eight isomers, which is sufficiently pure for the next reaction. Dark content is removed by filtration through silicic acid gel. Infrared spectra were measured in KBr, ultraviolet spectra in methanol as solvent, and nuclear magnetic resonance spectra, unless otherwise stated.
Measured in CDCl ₃ . Example 1 2.9 g of 6-nor-6-ethyl-(iso)-lysergic acid methyl ester are dissolved in 100 ml of anhydrous hydrazine and heated to 50° C. for 1 hour. The mixture was then cooled and diluted with 300 ml of chloroform,
and shaken out with saturated saline solution. The organic phase is dried and concentrated. Isomers of 6-nor-6-ethyl-
(Iso)-lysergic acid-hydrazide was obtained without working up the hydrazide with 50 ml of 0.2N hydrochloric acid.
10 ml of 1N sodium nitrite solution and 55 ml of 0.2N hydrochloric acid are added to this under ice cooling. After about 5 minutes, the mixture is partitioned between toluene and sodium bicarbonate solution, the aqueous phase is shaken out with more toluene and dried over sodium sulfate. The toluene phase is then heated to 80° C. for 15 minutes and stirred for 1 hour at room temperature with 10 ml of distilled diethylamine. After concentration, the isomer 3-(9,10-didehydro-6-
3.8 g of ethyl-8-ergolinyl-1,1-diethyl-urea remain. To separate the isomer mixture, chromatography is performed using a gradient of methanol and chloroform on a silicic acid gel to obtain a rapidly evolving component, which is the 3rd component of the compound in the 8α-configuration.
-(9,10-didehydro-6-ethyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethyl-urea: Infrared spectrum: 3250, 1638, 1505 cm ^-1 , Ultraviolet spectrum: λ _nax = 219 (15700), 225
(15700), 241 (14800), 310 (6150), Nuclear magnetic resonance spectrum: δ = 1, 11 (t, J = 7
Hz, 9H), 6.51 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 8.52
(s, 1H). The urea is dissolved in a small amount of methanol and to this is added a concentrated solution of 0.6 g of maleic acid in methanol at room temperature. 1.4 g of crystalline 3-(9.10-didehydro-6-ethyl-8α-ergolinyl)-1.1-diethylurea-hydrogenmaleate are isolated. Component that evolves slowly in chromatography (1.1 g of crude product as 3-(9,10-didehydro-6-ethyl-8β-ergolinyl)-1,1-diethylurea of a compound with 8β-configuration: infrared Spectrum: 3240, 1625, 1510cm ^-1 , Ultraviolet spectrum: λ _nax = 241 (14200), 310 (6150), Nuclear magnetic resonance spectrum: δ = 6.30 (m, 1H), 6.87
(m, 1H), 8.36 (s, 1H)) is similarly dissolved in a small amount of methanol, a concentrated solution of 0.6 g of maleic acid is added thereto and crystallized. 3-(9・10-didehydro-6-ethyl-
1.0 g of 8β-ergolinyl)-1,1-diethylurea-hydrogenmaleate is obtained. Example 2 From 3.1 g of 6-nor-6-n-propyl-(iso)-lysergic acid methyl ester, when left for 1 hour at room temperature in 100 ml of anhydrous hydrazine hydrate, after 1 hour as described in Example 1 After working up, 3.2 g of isomeric 6-nor-6-n-propyl-(iso)-lysergic acid-hydrazide are obtained, which hydrazide is reacted and worked up as described in Test 1, in this case is the isomer 3-(9,10-didehydro-6-n-propyl-8-ergolinyl)
3.2 g of -1.1-diethylurea is obtained. This isomer mixture is eluted by chromatography on a silicic acid gel with methanol and chloroform, in which case the rapidly developing fraction is again
8α-Compound 3-(9・10-didehydro-6-n
-propyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethylurea: Infrared spectrum: 3420, 1630, 1505 cm ^-1 , Ultraviolet spectrum: λ _nax = 216 (17900), 240
(16900), 310 (7140), Nuclear magnetic resonance spectrum: δ = 6.54 (m, 1H), 6.88
(m, 1H), 7.97 (s, 1H). The diethyl urea is dissolved in a small amount of methanol, a solution of 0.5 g of L-tartaric acid is added thereto, and this is crystallized at 0°C. 3-(9・10-
1.2 g of didehydro-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethylurea tartrate are obtained. The slowly developing component, 3-(9,10-didehydro-6-n-propyl-8β-ergolinyl)-1,1-diethylurea, was similarly treated with L-tartaric acid.
0.5 g is converted into 3-(9.10-didehydro-6-n-propyl-8β-ergolinyl)-1.1-diethylurea tartrate. Infrared spectrum: 1614, 1525 cm ^-1 , Nuclear magnetic resonance spectrum: (d-MeOH) δ = 4.02
(m, 1H), 4.43 (m, 1H), 6.40 (m, 1H),
7.03 (m, 1H). Example 3 6-nor-6-
The desired isomeric 6-nor-6-isopropyl-(iso)-lysergic acid hydrazide was obtained in a yield of 290 mg from 310 mg of isopropyl-(iso)-lysergic acid methyl ester, and the hydrazide was reacted as described in Example 1. 1/10 of the reagents described in Example 1 are used. 3-(9.10-didehydro-6-inpropyl-8-ergolinyl)-1.1-diethylurea 335 mg of the crude product are separated by preparative thin layer chromatography.
Rapidly developing content (98mg), maleic acid 50mg
3-(9,10-didehydro-6-isopropyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethylurea-
Crystallizes as hydrogen maleate. A slowly developing substance, 3-(9,10-didehydro-6-isopropyl-8β-ergolinyl)-1,1-diethylurea, was reacted with 3-(9,10-didihydro-6-isopropyl-
8β-ergolinyl)-1,1-urea-methanesulfonate. Example 4 324 mg of 6-nor-6-n-butyl-(iso)-lysergic acid methyl ester were reacted as described in Example 3 to give an isomeric mixture of hydrazide, 6-
A crude yield of 330 mg of nor-6-n-butyl-(iso)-lysergic acid hydrazide was obtained and the hydrazide was prepared as described in Example 3 to prepare 3-(9.10-didehydro-6-n-butyl-8- Ergolinil)-1・1
- diethyl urea mixture, which is eluted by chromatography. 3-(9,10-didehydro-6-n-butyl-8α-ergolinyl)-
1,1-Diethylurea: Infrared spectrum: 3250, 1650, 1505 cm ^-1 Ultraviolet spectrum: λ _nax = 241 (17100), 310
(7130) Nuclear magnetic resonance spectrum: δ=1.08 (t, J=7Hz,
6H), 1.17 (t, J=7Hz, 3H), 6.58 (m,
1H), 6.93 (m, 1H), 8.28 (s, 1H) from the rapidly developing components 3-(9,10-didehydro-6-n-butyl-8α) with 50 mg of maleic acid.
-ergolinyl)-1,1-diethylurea-hydrogenmaleate 103 mg are obtained. By chromatography, 3-(9,10-didehydro-6-n-butyl-8β-ergolinyl)
-1,1-diethyl urea: Infrared spectrum: 3270, 1660, 1505 cm ^-1 , Ultraviolet spectrum: λ _na = 219 (21300), 225 (21200),
241 (19500), 310 (8390), Nuclear magnetic resonance spectrum: δ = 6.36 (m, 1H), 6.93
(m, 1H), 8.20 (s, 1H) was obtained with tartaric acid in methanol. Diethylurea-tartrate is provided. Example 5 3-(9・10-didehydro-6-ethyl-8β-
Dissolve 1.0 g of ergolinyl)-1,1-diethyl urea in 20 ml of methanol, and add palladium/coal to this.
100 mg are added and this is hydrogenated at room temperature and atmospheric pressure until the calculated amount of hydrogen has been absorbed. The catalyst is filtered off and concentrated until an obvious acid reaction occurs.
Add 2N phosphoric acid. After recrystallization from methanol,
3-(6-ethyl-8β-ergolin-I-yl)
0.9 g of -1.1-diethylurea phosphate is obtained. Infrared spectrum: 1620cm ^-1 , UV spectrum: λ _nax : 225 (27000), 285 (6200). Example 6 3-(9・10-didehydro-6-ethyl-8α-
1.0 g of (ergolinyl)-1,1-diethylurea is dissolved in 30 ml of methanol, about 1 g of Raney-Nickel catalyst is added thereto, and this is hydrogenated at room temperature under a hydrogen pressure of 35 atm (gauge pressure). The catalyst was filtered off, concentrated and the crude product was chromatographed on a silicic acid gel using a gradient of chloroform and methanol before being purified with 3-(6-ethyl-
0.5 g of 8α-ergolin-I-yl)-1,1-diethylurea is obtained, which is converted into a crystalline salt with phosphoric acid. After recrystallization from methanol, 0.4 g of 3-(ethyl-8α-ergolin-I-yl)-1.1-diethylurea-phosphate are obtained. Infrared spectrum: 1620cm ^-1 . Ultraviolet spectrum: λ _nax = 223 (28000), 281 (6100),
292 (5450). Example 7 Analogously to the description in Example 5, 3-
(9,10-didehydro-6-n-propyl-8β-
1.0 g of 3-(6-
n-propyl-8β-ergolin-I-yl)-
0.8 g of 1,1-diethylurea-tartrate is isolated. Infrared spectrum: 1620 cm ^-1 , UV spectrum: λ _nax = 225 (27000), 285 (6200). Example 8 As described in Example 6, 3-(9,10-didehydro-6-n-propyl-8α-ergolinyl)
2.0 g of 1.1-diethylurea are hydrogenated, worked up and isolated as the salt of phosphoric acid. 3-(6
-n-propyl-8α-ergolin-I-yl)-
0.8 g of 1,1-diethylurea phosphate is obtained.
The corresponding 3-(6-n-propyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethylurea-tartrate salt of tartaric acid is obtained with tartaric acid: infrared spectrum: 1620 cm ^-1 , ultraviolet spectrum: λ _nax = 223 (28900 ), 281 (6400),
292 (5390), Nuclear magnetic resonance spectrum: (d-Py): δ = 0.88 (t,
J=7Hz, 3H), 1.12(t, J=7Hz, 6H),
5.41 (m, 1H), 11.55 (s, 1H). Example 9 As described in Example 5, 3-(9,10-didehydro-6-isopropyl-8β-ergolinyl)
- Hydrogenate 1.0 g of 1,1-diethylurea and obtain 3-(6-isopropyl-8β-ergolin-I-yl)-1,1-diethylurea hydrogen maleate in a yield of 0.8 g with maleic acid. . Example 10 3-(9,10-didehydro-6-isopropyl-8α-ergolinyl)-
Hydrogenation of 1,1-diethylurea results in 3-(6-isopropyl-8α-) after chromatography.
This yields 3-(6-
Isopropyl-8α-ergolin-I-yl)-
0.5 g of 1,1-diethylurea phosphate is obtained. Example 11 3-(9,10-didehydro-6-n-butyl-8β-ergolinyl)-
0.5 g of 1,1-diethylurea is hydrogenated and crystallized. Yield: 3-(6-n-butyl-8β-ergolin-I-yl)-1,1-diethylurea-
0.5 g of phosphate: Infrared spectrum: 1625 cm ^-1 , Ultraviolet spectrum: λ _nax = 225 (26500), 286 (6100). Example 12 3-(9,10-didehydro-6-n-butyl-8α-ergolinyl)-
1.5 g of 1,1-diethylurea are hydrogenated and crystallized, in this case 3-(n-butyl-8α-ergolin-I-yl)-1,1-diethylurea-
0.6 g of phosphate is obtained. Infrared spectrum: 1620cm ^-1 , Ultraviolet spectrum: λ _nax = 223 (28000), 280 (6200),
292 (5400). Example 13 The compound is prepared by the following general method: 10 mmol of N ⁶ -alkyl-lysergic acid methyl ester (mixture of isomers) used as starting material are dissolved in 100 ml of anhydrous hydrazine;
Heat to 50 °C for an hour. The mixture is then cooled, diluted with 300 ml of chloroform and shaken out with saturated saline solution. The organic phase is dried and concentrated. The hydrazide thus obtained is a mixture of isomers, which is used in the first step without purification. Dissolve 1 g of hydrazide in 10 ml of tetrahydrofuran, add 12 ml of 1N hydrochloric acid to this under ice cooling,
After stirring for 10 minutes, add 1M sodium nitrite solution.
Add 3.6 ml and 7.2 ml of 1N hydrochloric acid, and add 10 ml of this.
Stir in the ice bath for a minute. toluol to the mixture
100 ml are fed, 50 ml of saturated sodium bicarbonate solution are added dropwise under vigorous stirring and the organic phase is separated. The aqueous phase was shaken twice with 50 ml of toluene, all organic phases were dried, combined and incubated under argon atmosphere for 15 min.
Heat in a 100°C bath. Afterwards, the solution is cooled to room temperature, 3 ml of diethylamine are added to it and it is stirred for 1 hour at room temperature. After concentration, the isomer 3-(9,10-didehydro-6-alkyl-
8-ergolinyl)-1,1-diethylurea is obtained. To separate the isomer mixture, chromatography is carried out on a silicic acid gel using a gradient of methanol and tetrachloromethane, in which the rapidly evolving component is the 8α-compound;
The slowly developing component is the 8β-compound. In particular, the following is produced: 9,10-didehydro-6-(2-propene-1
-yl)-ergoline-8-carboxylic acid methyl ester Infrared spectrum: 3405, 1730 cm ^-1 Nuclear magnetic resonance spectrum: δ = 3.78 (s, 3H) or
3.85 (s, 3H), 6.61 (m, 1H), 6.92 (m, 1H),
3-(9.10-didehydro-6-(2-propen-1-yl)-8α-ergolinyl)-1.1 from 8.07(s, 1H)
-diethylurea, yield: 52% of theory Infrared spectrum: 3300, 1630, 1505 cm ^-1 Ultraviolet spectrum: λ _nax = 216 (17000), 241
(15100), 310 (6900) Nuclear magnetic resonance spectrum: δ = 6.55 (m, 1H), 6.90
(m, 1H), 8.20 (s, 1H) and 3-(9,10-didehydro-6-(2-propen-1-yl)-8β-ergolinyl)-1,1-
Diethyl urea, yield: 15% of theory Infrared spectrum: 3300, 1625, 1505 cm ^-1 Ultraviolet spectrum: λ _nax = 241 (16500), 310 (6500) Nuclear magnetic resonance spectrum: δ = 6.43 (m, 1H) , 6.92
(m, 1H), 8.05 (s, 1H); 9,10-didehydro-6-(2-propyne-1
-yl)-ergoline-8-carboxylic acid-methyl ester Infrared spectrum: 3410, 1725 cm ^-1 Nuclear magnetic resonance spectrum: δ = 3.73 (s, 3H) or
3.81 (s, 3H), 6.57 (m, 1H), 6.90 (m, 1H),
3-(9.10-didehydro-6-(2-propyn-1-yl)-8α-ergolinyl)-1.1 from 7.98 (m, 1H)
-Diethyl urea, yield: 48% Infrared spectrum: 3250, 1638, 1505 cm ^-1 , Ultraviolet spectrum: λ _nax = 240 (14000), 310 (5900) Nuclear magnetic resonance spectrum: δ = 6.50 (m, 1H), 6.90
(m, 1H), 8.10 (s, 1H) and 3-(9,10-didehydro-6-(2-propyn-1-yl)-8β-ergolinyl)-1,1-
Diethyl urea, yield: 15% Infrared spectrum: 3250, 1650, 1510 cm ^-1 Ultraviolet spectrum: λ _nax = 219 (21000), 225
(20800), 241 (18800), 310 (8100); 3-(9・10-didehydro-8-methoxycarbonyl-6-ergoline)-propionic acid ethyl ester Infrared spectrum: 3405, 1730 cm ^-1 Ultraviolet spectrum: λ _nax = 222 (20600), 309 (6700) Nuclear magnetic resonance spectrum: δ = 1.33 (t, J = 7Hz,
3H), 3.75 (s, 3H) or 3.82 (s, 3H), 6.57
(m, 1H), 6.92 (m, 1H), 7.97 (s, 1H)
-diethylureido)-6-ergoline)-propionic acid ethyl ester, yield: 36% Infrared spectrum: 3290, 1655, 1505 cm -UV spectrum: λ _nax = 240 (18000), 310 (7500) ^and 3-(9・10-didehydro-8β-(3・3-
Diethylureido)-6-ergoline)-propionic acid ethyl ester, yield: 15% Infrared spectrum: 3270, 1650, 1510 cm ^-1 Ultraviolet spectrum: λ _nax = 241 (16900), 310
(6000); 3-(8α-(3,3-diethylureido)-6-
ergoline)-propionate ethyl ester, yield: 45% Infrared spectrum: 1625 cm ^-1 Ultraviolet spectrum: λ _nax = 225 (26500), 281 (5500),
290 (5200) Nuclear magnetic resonance spectrum: δ = 6.92 (m, 1H), 8.30
(s, 1H); 3-(8β-(3,3-diethylureido)-6-
Ergoline)-propionic acid ethyl ester, yield: 72% Infrared spectrum: 3300, 1630 cm ^-1 Ultraviolet spectrum: λ _nax = 224 (25000), 285
(5800); 6-(2-cyanethyl)-9,10-didehydro-ergoline-8-carboxylic acid methyl ester Infrared spectrum: 3410, 2250, 1730 cm ^-1 Ultraviolet spectrum: λ _nax = 223 (22000), 307 (7350) Nuclear magnetic resonance spectrum: δ=3.72 (s, 3H) or
3.80 (s, 3H), 6.51 (m, 1H), 6.87 (m, 1H),
3-(9,10-didehydro-8α-(3,3) from 7.95(s, 1H)
-diethylureido)-6-ergoline)-propionitrile, yield: 43% Infrared spectrum: 3420, 2245, 1630, 1505 cm ^-1 Ultraviolet spectrum: λ _nax = 220 (21000), 307 (7100) Nuclear magnetic resonance Spectrum: δ = 6.54 (m, 1H), 6.95
(m, 1H), 8.10 (s, 1H) and 3-(9・10-didehydro-8β-(3・3-
Diethylureido)-6-ergoline)-propionitrile, yield: 19% Infrared spectrum: 3400, 2250, 1640, 1505 cm ^-1 Ultraviolet spectrum: λ _nax = 223 (20100), 310
(7000); 6-cyclopropyl-9,10-didehydro-ergoline-8-carboxylic acid methyl ester Infrared spectrum: 3400, 1735 cm ^-1 Ultraviolet spectrum: λ _nax = 225 (20500), 230
(19100), 310 (7900) Nuclear magnetic resonance spectrum: δ = 3.79 (s, 3H), 6.55
3-(6-cyclopropyl-9,10-didehydro-8α-ergolinyl)-1,1-diethylurea from (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), yield: 35% Infrared spectrum: 3250, 1635, 1505 cm ^-1 Ultraviolet spectrum: λ _nax = 218 (18300), 241
(16900), 310 (6500) and 3-(6-cyclopropyl-9,10-didehydro-8β-ergolinyl)-1,1-diethylurea, yield: 18% Infrared spectrum: 3250, 1630, 1505 cm ^{- 1} UV spectrum: λ _nax = 242 (17000), 310
(6300); 3-(6-cyclopropyl)-8α-ergolinyl)-1,1-diethylurea, yield: 40% Infrared spectrum: 3350, 1620 cm ^-1 Ultraviolet spectrum: λ _nax = 224 (26000), 281 (6200),
292 (5200); and 3-(6-cyclopropyl-8β-ergolinyl)-1,1-diethylurea, yield: 68% Infrared spectrum: 3300, 1615 cm ^-1 Ultraviolet spectrum: λ _nax = 225 (27000) , 283 (5800),
295 (5100); 6-cyclobutyl-9,10-didehydro-ergoline-8-carboxylic acid methyl ester Infrared spectrum: 3300, 1740 cm ^-1 Ultraviolet spectrum: λ _nax = 227 (21000), 240
(17300), 310 (6900) Nuclear magnetic resonance spectrum: δ = 3.70 (s, 3H) or
3.78 (s, 3H), 6.57 (m, 1H), 6.87 (m, 1H),
3-(6-cyclobutyl-9,10-didehydro-8α-ergolinyl)-1,1-diethylurea from 8.05 (s, 1H), yield: 39% Infrared spectrum: 3350, 1640, 1505 cm ^-1 UV Spectrum: λ _nax = 219 (19400), 241
(17000), 310 (7050) and 3-(6-cyclobutyl-9,10-didehydro-8β-ergolinyl)-1,1-diethylurea, yield: 13% Infrared spectrum: 3250, 1640, 1510 cm ^-1 Ultraviolet spectrum: λ _nax = 241 (14300), 310
(6150); 6-(Cyclopropyl-methyl)-9,10-didehydro-ergoline-8-carboxylic acid-methyl ester Infrared spectrum: 3270, 1740 cm ^-1 Ultraviolet spectrum: λ _nax = 226 (19500), 240
(17100), 3-((6-cyclopropyl-methyl)- from 310(7050)
9.10-didehydro-8α-ergolinyl)-1.
1-Diethylurea, yield: 40% Infrared spectrum: 3220, 1630, 1505 cm ^-1 Ultraviolet spectrum: λ _nax = 216 (17800), 240
(16900), 310 (7040) and 3-((6-cyclopropyl-methyl)-9.
10-didehydro-8β-ergolinyl)-1,1-
Diethyl urea infrared spectrum: 3280, 1630, 1505 cm ^-1 UV spectrum: λ _nax = 219 (21200), 225
(21100), 241 (19500), 310 (8100) Comparative Examples Comparative tests were conducted on the following compounds:

【表】リニル）−１，１−
ジエチル尿素
下記した表には、化合物〜をマウスに腹腔
内投与した後の運動作用が記載されている。この
ために、試験動物を物質の投与直後に個別的に環
状光電セル型運動用檻に入れ、光バリヤ一帯をマ
ウスが通過する10分間隔で集計した回数を２時間
に亙つて計数する。下記した表中の値は、本発明による化合物のド
ーパミン様運動刺激作用が９、10位での飽和化合
物の場合にも不飽和化合物の場合にも比較可能な
用量で公知の６−メチル化合物に比して著しく顕
著であり及び／又は長く持続されていることを示
す。公知の飽和メチル化合物を本発明による飽和
エチル化合物と比較した場合には、公知の化合
物の作用は、全ての測定時間で僅かであり、この
作用は低い程度に開始しかつ時間の経過とともに
なお減少する。これとは異なり、相応する本発明
による飽和エチル化合物は、短時間後に強い作
用を有する。更に、作用は時間の経過とともに単
調に減少する。すなわち、飽和エチル化合物
は、短い作用時間と関連した、極めて高い値での
作用開始によつて特徴づけられる。本発明によるプロピル化合物およびの値
は、エチル化合物の卓越した作用が一連の類似し
た６−アルキル化合物にも相応するものであるこ
とを示す。[Table] Linyl)-1,1-
Diethyl urea The table below describes the locomotor effects of compounds ~ after intraperitoneal administration to mice. For this purpose, the test animals are placed individually in ring photocell exercise cages immediately after administration of the substance and the number of passages of the mice across the light barrier at 10 minute intervals is counted over a period of 2 hours. The values in the table below show that the dopamine-like locomotor stimulating effect of the compounds according to the invention in the 9- and 10-positions is greater than that of the known 6-methyl compounds at comparable doses both in the case of saturated compounds and in the case of unsaturated compounds. This indicates that it is significantly more pronounced and/or lasts for a longer time. When comparing the known saturated methyl compound with the saturated ethyl compound according to the invention, the effect of the known compound is slight at all measurement times, and this effect starts to a low extent and still decreases over time. do. In contrast, the corresponding saturated ethyl compounds according to the invention have a strong effect after a short time. Moreover, the effect decreases monotonically over time. Thus, saturated ethyl compounds are characterized by a very high onset of action associated with a short duration of action. The values of and for the propyl compounds according to the invention show that the outstanding effect of the ethyl compounds is also commensurate with a series of analogous 6-alkyl compounds.

【表】リスリドに対して（ｔ分布試験、片
側のすそ）
＊＊：ｐ＜0.05）
[Table] Against lisuride (t-distribution test, one side hem)
**: p<0.05)

Claims

[Claims] 1. General formula: [In the formula, R is an alkyl group having 2 to 6 C atoms (however, in the case of an ethyl group, except when the bond at the 9th and 10th positions is unsaturated) and -(CH ₂ )
n-CH= _CH2 group, -( _CH2 )n-C≡CH group, -
(CH ₂ )n-COOR' group, -(CH ₂ )n-CN group and [Formula] (in this case, n is 1 and 2, m is 0 and 1, and R' is up to 6 (represents a lower alkyl group having a C atom)
[Formula] represents a C-C- single bond or a C-C- double bond, and the urea group at the 8th position is α-
or the β-position] and salts thereof. 2 General formula: [In the formula, R is an alkyl group having 2 to 6 C atoms (however, in the case of an ethyl group, except when the bond at the 9th and 10th positions is unsaturated) and -(CH ₂ )
n-CH= _CH2 group, -( _CH2 )n-C≡CH group, -
(CH ₂ )n-COOR' group, -(CH ₂ )n-CN group and [Formula] (in this case, n is 1 and 2, m is 0 and 1, and R' is up to 6 is a lower alkyl group having a C atom), [Formula] represents a C-C- single bond or a C-C- double bond, and the urea group at the 8th position may be at the α- or β-position. ] In order to produce (ergolin-yl)-N′·N′-diethylurea derivatives and salts thereof, N ⁶ -alkylated lysergic acid methyl ester is reacted with hydrazine to form hydrazide by a method known per se. , which is converted to the azide with nitrous acid, which is heated to form the isocyanate, which is subsequently reacted with diethylamine, optionally hydrogenating the 9-10-double bond, to form the necessary 1. A process for producing (ergolin-yl)-N'·N'-diethylurea derivatives and salts thereof, characterized in that, if necessary, the compound thus obtained is converted into a salt. 3. The compound according to claim 1, which is 3-(9,10-didehydro-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethylurea and its tartrate. 4. The compound according to claim 1, which is 3-(9,10-didehydro-6-n-propyl-8β-ergolinyl)-1,1-diethylurea and its tartrate. 5. The compound according to claim 1, which is 3-(9,10-didehydro-6-isopropyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethylurea and its hydrogen maleate salt. 6. The compound according to claim 1, which is 3-(9,10-didehydro-6-isopropyl-8β-ergolinyl)-1,1-diethylurea and its methanesulfonate. 7. The compound according to claim 1, which is 3-(9,10-didehydro-6-n-butyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethylurea and its hydrogen maleate salt. 8. The compound according to claim 1, which is 3-(9,10-didehydro-6-n-butyl-8β-ergolinyl)-1,1-diethylurea and its tartrate. 9. The compound according to claim 1, which is 3-(6-ethyl-8β-ergolin-I-yl)-1,1-diethylurea and its phosphate. 10 3-(6-ethyl-8α-ergoline-I-
1. The compound according to claim 1, which is 1,1-diethylurea and its phosphate. 11 The compound according to claim 1, which is 3-(6-n-propyl-8β-ergolin-I-yl)-1,1-diethylurea and its tartrate. 12 The compound according to claim 1, which is 3-(6-n-propyl-8α-ergolin-I-yl)-1,1-diethylurea and its phosphate. 13 The compound according to claim 1, which is 3-(6-isopropyl-8β-ergolin-I-yl)-1,1-diethylurea and its hydrogen maleate salt. 14. The compound according to claim 1, which is 3-(6-isopropyl-8β-ergolin-I-yl)-1,1-diethylurea and its phosphate. 15 3-(6-n-butyl-8β-ergoline-
1-yl)-1,1-diethylurea and its phosphate. 16 3-(6-n-butyl-8α-ergoline-
1-yl)-1,1-diethylurea and its phosphate. 17 3-(9.10-didehydro-6-(2-propen-I-yl)-8α-ergolinyl)-1.1
-diethyl urea. 18 3-(9.10-didehydro-6-(2-propen-I-yl)-8β-ergolinyl)-1.1
-diethyl urea. 19 3-(9・10-didehydro-6-(2-propyn-I-yl)-8α-ergolinyl)-1・1
-diethyl urea. 20 3-(9・10-didehydro-6-(2-propyn-I-yl)-8β-ergolinyl)-1・1
-diethyl urea. 21 3-(9・10-didehydro-8α-(3・3
-diethylureido)-6-ergoline)-propionic acid ethyl ester. 22 3-(9・10-didehydro-8β-(3・3
-diethylureido)-6-ergoline)-propionic acid ethyl ester. 23 3-(8α-(3,3-diethylureido)-
2. A compound according to claim 1, which is ethyl ergoline-propionic acid ester. 24 3-(8β-(3,3-diethylureido)-
6-Ergoline)-propionic acid ethyl ester. 25 3-(9・10-didehydro-8α-(3・3
-diethylureido)-6-ergoline)-propionitrile. 26 3-(9・10-didehydro-8β-(3・3
-diethylureido)-6-ergoline)-propionitrile. 27 The compound according to claim 1, which is 3-(6-cyclopropyl-9,10-didehydro-8α-ergolinyl)-1,1-diethylurea. 28 The compound according to claim 1, which is 3-(6-cyclopropyl-9,10-didehydro-8β-ergolinyl)-1,1-diethylurea. 29 The compound according to claim 1, which is 3-(6-cyclopropyl-8α-ergolinyl)-1,1-diethylurea. 30 The compound according to claim 1, which is 3-(6-cyclopropyl-8β-ergolinyl)-1,1-diethylurea. 31 The compound according to claim 1, which is 3-(6-cyclobutyl-9,10-didehydro-8α-ergolinyl)-1,1-diethylurea. 32 The compound according to claim 1, which is 3-(6-cyclobutyl-9,10-didehydro-8β-ergolinyl)-1,1-diethylurea. 33 3-((6-cyclopropyl-methyl)-
9.10-didehydro-8α-ergolinyl)-1.
A compound according to claim 1, which is 1-diethylurea. 34 3-((6-cyclopropyl-methyl)-
9.10-didehydro-8β-ergolinyl)-1.
A compound according to claim 1, which is 1-diethylurea.